JPS62138439A - 薬剤の皮膚浸透促進剤として使用されるピログルタミン酸エステル類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 タミン酸エステル類全混和することによって局所的に投
与される薬剤の透過全促進する新規な組成物および方法
に関する。

全身効果を得る経皮薬剤供給は最近非常に興味あるしか
も盛んな領域である。皮膚投与経路は、使用の容易さ、
患者が応諾し易い、最初の通過代謝の低下などの多くの
点で有利である一方、皮膚の浸れた障壁の性質がこｎま
で経皮供給に適当と見なさ扛る薬剤をごく少数に限定し
ていた。皮膚浸透促進剤として知られる補助化学薬品は
経皮薬剤供給の範囲を広くする。かかる１更用は、皮膚
の保護層、角質層の損傷を制御することを包含する。関
与するあらゆる生きている組織が，細胞損傷を生じ、刺
激あるいはアレルギ一応答に導くことがあるため、理想
的にはこの角質層以外の皮膚要素はかかる薬剤供、拾方
法に包含すべきではない。そのように、理想的な浸透促
進剤はそれ自身がこの障壁を越えることなく、薬剤が角
質層を透過する速，度全増し、あるいは越える場合には
皮膚の生存領域内で急速な代謝破壊および／または解毒
金堂けるものである。本発明は後者のタイプの浸透促進
剤の類似系を扱うものである。

多数の治療上有効な薬剤、例えばβ一遮断剤、抗高血圧
剤、抗不整脈剤、抗アンギナ剤、血管拡張剤、制吐剤、
抗菌剤、抗真菌剤、フルチコステロイド剤、抗炎症剤な
どが静脈注入、筋肉内注射、経口、直腸またはバッカル
経路のような多くの様々な経路で温血・助物に投与で６
る際に全身循環に入り、適当な全身系の治療効果を生じ
ることはよく知ら扛ている。また前述の投与方法がある
種の不利益全方していることも知られている。例えば静
脈および筋肉内経路は、患者にとって痛いばかりでなく
、養成さｎた人によって行われねばならない。

バッカルおよび直腸投与はしばしば患者に不快およびわ
ずられしさを生じる。経口投与は一般的に患者に受は入
れらｎるが、しばしば治療剤が体循環にほとんど供給さ
れない。この薬剤供給の減少は、通常胃腸管からの吸収
が不十分なことおよび／または胃の酸性媒質による、ま
たは胃腸管および周辺組織中の酵素による、または体循
環に入る前に薬剤が通過しなければならない肝酵素によ
る急速な代謝による薬剤の分解にある。例えば抗菌剤、
麻痺性鎮痛剤、β−遮断剤などは対応する著しい肝代謝
のために経口的に投与する場合比較的高い服用量全必要
とする。皮膚からのかかる薬剤の有効な供給は、いわゆ
る“−次通過“代謝が避けられるためにかなり低い服用
量となる。さらに薬剤の局所適用は、生体内のａ度の急
な上昇によって望ましくない生理作用を誘発する可能性
を避ける長い時間にわたって徐々に薬理作用が示される
利点がある。

しかしほとんどの薬剤が皮膚から薬理効果を示す十分な
濃度では吸収されない。これは皮膚が浸透に対して有効
な障壁であるからである。角質層と呼ばれる表皮の外層
は浸透に対して最大抵抗を示すが下の方の層は比較的透
過性である。皮膚症状の適当な治療のためには、有効薬
剤がそれが保持される角質贋金浸透することは重要であ
る。そうす′Ｊ１．げ、外層中のこの蓄積から治療４り
が徐々に放出さｎｌその下の領域に浸透して治療または
美容効果を示すこととなろう。外部因子（紫外線）から
基礎組織全保護するサンスクリーンのような皮膚科薬剤
を使用する場佇、角質層での最大保持が必須である。他
方、角質層より下の表皮層が比較的透過性であることも
また体循環への出入りを許すことができる。実際、皮膚
経路から全身系治療効果を提供するためには、治療剤が
角質層を浸透することは必要である。

局所的に有効な薬剤を皮膚全通ってさらに十分に供給す
るために並びに全身系に有効な治療剤を皮膚から全身循
環への吸収を促進するために、多くの研究者がジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド、種々の他の脂肪
族および芳香族アミド、環状アミド（アケルマン等、ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ　ｅｔ　Ｔｏｘｉｃｏｌ　、　ｌ　９
７９年。

第４５巻、５８頁）、メチルデシルスルホキシド（米国
特許第３．５２７．８６４号）、ジメチルアセトアミド
（米国特許第３．４７２．９３１号）などのような様々
な促進剤を調べている。米国特許第３．９８９．８１６
号Ｆｉｌ−置換アザシクロペンタン−２−オン誘導体が
生理的に有効な薬剤の皮膚からの浸透を促進することを
開示している。米国特許第３．９２０．８１７１号ばペ
ニシリンおよびセフェロスボリンのような抗生物質の抗
菌作用がピロリドンカルボン酸またはその塩誘導体と同
時投与することによって相乗することを開示している。

引例は経口および静脈内形態の投与に処方している。米
国特許第３．８３６．６６５号は皮膚科の不活性担体お
よび５−ピロリドン−２−カルボン酸のアルキルエステ
ルからなる皮膚の皮脂腺排出抑制升容処理または治療上
の消炎処置のための局所皮膚科組成物を開示している。

最後にヨーロッパ特許出願第０１２３９４８ＡＩ号白９
８・１年）は、浸透促進剤として以下で示さｎるように
一方または両方のグリセロールヒドロキシルがアルキル
またはアルケニル基とエーテル化さｎているピログルタ
ミン酸グリセロールをクレームしている。

上述出願の１１１１１鎖の非イオン界面活性剤との類似
性と温血・動物の枯、ｊ摸を通す投薬の浸透を促進する
かかる薬剤の用途はこ７″Ｌまでに研究されている。事
実、日本特許出願・■２９６１／１９８４号はピログル
タミン酸モノグリセリド類が界面活性作用を有し、有効
な乳化剤、浸透剤、洗浄剤、展着剤および帯電防止剤で
ちり、皮膚保護作用全方するとみなされること全教示し
ている。しかしながら非イオン界面活性剤様側鎖を有し
ないピログルタミン酸の簡単なアルキルおよびアルケニ
ルエステル類が皮膚浸透促進剤であるという我々の発見
は予期されず自明ではない。事実我々のｆヒ合物は、他
のものより特定の利点を有する。１）アルキルおよびア
ルケニルエステルは閉鎖塗布で２４時間皮膚刺激を示さ
ないが、グリセリドエステルは塗布で２４時間紅斑を示
す。

２）我々の化合物の加水分解から誘導されるアルコール
類、ば、無毒性であり、内因性物質または脂肪酸の代謝
＃小物質であるが、いくつかのグリセロールエーテルは
有力な変異誘発素であることが知られる（　Ｊ、　Ａｍ
、　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ。

１９８２年、第１０４巻、６１４９頁）。

本発明は、皮膚透過が不十分な治療剤のために皮膚浸透
促進剤として使用されるピログルタミン酸エステルに関
する。

従って本発明の目的は、薬剤供給を促進させる皮膚浸透
の新規な概念、即ち、皮膚組織の生存領域へ角質層を横
断する際に代謝破壊を受ける浸透促進剤の用途を提供す
るものである。

さらに本発明の目的は、角質層全通って薬剤または薬物
の透過を促進する作用全達した後、皮膚の生きている領
域に到達するやいなや無毒性代謝産物への急速な代謝分
解金堂ける新規な皮膚浸透促進剤全提供するものである
。

本発明の別の目的は、促進剤が皮膚を通っての全身に有
効な薬剤の全身循環への供給全改良することができる治
療または美容薬剤の皮膚吸収全促進する新規な浸透促進
剤全提供するものである。

別の目的は、生きている組織と接触する際に急速な代謝
分解の効能によって毒性の副作用のない浸透促進剤を提
供するものである。

なおさらに本発明の別の目的は、その分解産物が内因性
でるるかまたは体内で利用できる正常な経路によシ代謝
され得る内因曲物質の前駆物質であるような新規な浸透
促進剤を提供するものである。

さらに本発明の別の目的は、局所適用に前述の促進剤を
利用する新規な組成物および治療剤の皮膚浸透を促進す
る新規な方法を提供するものである。

本発明のこれらのおよび他の目的、利点は次の説明から
明白となる。

本発明は薬剤の皮膚浸透促進剤としてピログルタミン酸
エステルを混和することによって局所投与薬剤の透過を
促進する新規な組成物および方法に関する。皮膚浸透促
進剤・は次の一般式によって記載される。

式中、Ｒは直鎖または分枝鎖アルキル（Ｃａ−Ｃ２０）
例えばペンチル、ヘプチル、オクチル、デシノ呟　ドデ
シル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、ス
テアリル、エイコシルなど；１〜６個の二重結合ｋ”Ｎ
するアルケニル（Ｃ６〜Ｃ２ｏ　）　Ｎ　Ｌばペンテニ
ル、オクテニル、デセニル、ドデセニル、ファルネシノ
ペオレイルなど；１〜３個のヒドロキシ基を有するヒド
ロキシアルキル（Ｃａ−Ｃ２０）例えばヒドロキシペン
チル、ヒドロキシデシル、ヒドロキシヘキサデシル、ジ
ヒドロキシオクタデシルなど；ケトアルキル（Ｃ５〜Ｃ
２０）例えば２−ケタペンチル、ケトドデシル、ケトヘ
キサデシルなど；不飽和ヒドロキシアルキル（Ｃ６〜０
２０）例えばヒドロキシオクテニル、ヒドロキシドデセ
ニル、ヒドロキシへキサデセニルなど；カルボキシアル
キル（Ｃ，〜Ｃ２Ｑ　）例えばω−カルボキシオクチル
、ω−カルボキシヘキサデシルなどまたはアルコキシカ
ルボニルアルキル（Ｃ２〜Ｃ２０）例えばエトキシカル
ボニルヘキシル、エトキシカルボニルドデシルなどであ
る。

本発明のピログルタミン酸エステルは既知の化合物でる
り、その調製方法は当業界で既知である。

前述の目的により、本発明は少なくとも１種の薬剤また
は治療剤およびピログルタミン酸のエステル全包含して
いる局所適用のための材料の新規な組成物を提供し、さ
らに所望によシ、無毒性の局、斬件の医薬的に許容でき
る担体全包含する。治療剤は生物学的に有効な情、即ち
所望の生物学的効果を生じるのに十分な量で存在させる
。従って治療剤が皮膚科薬剤である場汗には、皮膚に有
効な量、即ち、所望の皮膚効果（種類が美容または治療
であることができる）を引き起こすのに十分な量で利用
する。他方、治療剤が全身に有効であり全身循環への薬
剤の導入が望まｎる場合には、全身に有効な量、即ち、
所望の全身応答を生じるのに有効な量で使用する。ピロ
グルタミン酸エステルは治療剤の皮膚透過を促進するの
に十分な量でかかる組成物に使用する。

種々の有効薬剤は患者に投与した時に有益な効未ヲ生じ
る。本発明に従って吸収を促進することによってさらに
有用にすることができるかかる薬剤は次の種類の薬剤に
例示さルるがこれらに限定さｎるもので汀ない。

Ａ）抗不整脈剤例えばブカイニド、ジイソビラミド、エ
ンカイニド、トカイニド、ヘラパミルなど； Ｂ）抗高血圧剤ｆＦＩＪえげクロニジン、エナラプリル
、ヒトララジン、ブラソシン、α−メチルドパなど； Ｃ）抗ウィルス剤例えばアシクロウィル、シタラビν、
エンピロキシム、フロキシウリジン、リババリン、ビダ
ラビン、ヨードキシウリジン、トリフルリジンなど； Ｄ）β−遮断剤　例えばプロプラノロール、ブプラノロ
ール、メトプロロール、アテノロール、ピンドロール、
ベタキサロール、チモロール、ソタロール、フルプレノ
ロール、ナドロール、オキシブレノロールなど；Ｅ）利
尿剤例えばアルダクトン、ヒドロクロロチアジド、チク
リナファなど； Ｆ）非ステロイド系抗炎症剤例えばインドメタシン、ナ
プロキセン、フェノプロフェン、イブプロフェン、アル
コルフェナック、フ工二九ブタソン、メフエナミックア
シッド、ジフルニサル、スリンダック、デツキシスリン
ダツク、アスピリン、サリチルアミド、サリチル酸、オ
キシフェンブタシン、アバシン、シンタゾン、フルツェ
ナミックアシッド、メクロフエナミックアシッド、フル
メタシン、シメファダン、インド主ソール、イントラゾ
ール、ミンバンヒドロクロリド、パラニレンヒドロクロ
リド、テトリダミン、ベンズインドビリンヒドロクロリ
ド、フルプロフェン、イブフェナック、ケトプロフェン
、ナブロキソール、フェンブフェン、シシコフエン、シ
フルミトンナトリウム、ツェナモール、フルチアジン、
メタザミド、レチミドヒドロクロリド、ネキセリシンヒ
ドロクロリド、オクタザミド、モリナゾールネオシンコ
フェン、ニマゾール、プロキサゾールシトレート、テシ
カム、テシミド、トルメチン、ドラマドール、トリフル
ミデートなど： Ｆ）ステロイド系抗炎症剤　即ち、ヒドロコルチゾン、
ヒドロコルチゾン１７−バレレート、ヒドロコルチゾン
１７−ブチレート、ヒドロコルチゾン２１−アセテート
、ベタメタシンバレレート、トリアムシノロンアセトニ
ド、フルオシノニド、デソニド、フルオシノロンアセト
ニド、デツキメタシン、プレドニゾロン、ハロブレドノ
ン、コルチゾンアセテート、コルチゾンシクロペンチル
プロビオネート、コルトドキソン、フルセトニド、フル
ドロコルチゾンアセテート、フルランドレノロンアセト
ニド、メドリソン、アムシナファル、アムシナフィド、
ベタメタシン、ベタメタシンベンゾエート、クロロプレ
ドニゾンアセテート、ウロコルトロンアセテート、デス
ジノロンアセトニド、デツキジメタシン、ジクロリシン
アセテート、ジフルプレドネート、フルクロロニド、フ
ルメタシン、フルニソリドアセテ−ト、フルオロメトロ
ン、フルオロメトロン、フルペロロンアセテート、フル
プレドニソロン、フルプレドニゾロンバレレート、メプ
レドニゾン、メチルプレドニゾロン、バラメタシンアセ
テート、プレドニゾラメート、プレドニゾン、プレドニ
ゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンヘキサセト
ニド、コルチルゾール、ホルモコルタル、ニバゾールな
どのようなコルチコステロイド類； Ｇ）筋弛緩剤　例えばテオフィリン、シクロベンザプリ
ン、アミノフィリン、ジフイリン、オキシトリフィリン
、アンプフィリン、フエネチリン、グアチリン、ペント
キシフィリン、キサンチノールニアシシネート、テオフ
ィリングリシネート、グルコフィリンなど； Ｈ）ポリペプチド類例えばシクロ−（Ｎ−Ｍｅ　−Ａｔ
ａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｔ−Ｐｈｅ　）
　７　ｔ　チー　ト、７マトスタチン、インシュリン、
ガストリン、カエルレイン、コレシストキニンなト；■
）冠動脈血管拡張剤　ｆｆ１Ｊえばジルチアゼム、ジビ
リダモール、エリスリトールテトラニトレート、ニフェ
ジピン；および Ｊ）プロスタノイド類　列えばりオブロスチル、ビプロ
スチル、ドキサブロスト、二二ソブ口スト、エンブロス
チルなど。

本発明による薬剤吸収の促進は上記の薬剤に決して限定
されるものではなくて一般に他の種類の薬剤例えば鎮痛
剤、同化剤、アンドロゲン剤、食欲欠乏剤、アドレナリ
ン作動剤、抗アドレナリン作動剤、抗アレルギー剤、抗
菌剤、抗コリン作動剤、抗抑制剤、抗糖尿病剤、抗真菌
剤、抗高血圧剤、抗新生物剤、抗精神病剤、鎮静剤、心
臓血管剤、抗潰瘍剤、抗凝固剤、駆虫剤などに適用する
ことができる。

薬剤の量は、広い範囲にわたって変化するが、一般に選
択された薬剤の治療上有効な単位用量は所望の結果を得
るための当業界で公知の量に依存する。

一般に本発明の実施で使用される促進剤の量は、各単位
服用量で０．７５１ｒＬｑ〜１ｙの範囲。

である。薬剤と促進剤の全混合物中の促進剤の重量％は
５〜９９％であり、好適には１０〜４０％である。

次の実施例は、本発明の種々の組成物の製造を例示する
。実施例（１、例示として解決さｎるべきであり、そｎ
らに限定されるものではない。

実施例１ ピログルタミン酸デシル ジクロロメタン（５０ｍｌ）中ピログルタミン酸（１，
３り）およびローデカノール（１，６ｆ）の水冷？＠濁
液に、シシクロヘキシル力ルボジイミＦ：（２，１ｙ　
）と４−ジメチルアミノピリジン（０，１ｆ　）を添加
した。水浴温度で２時間攪拌した後、冷却浴を取り除き
、混合液を室温で一晩攪拌した。ジクロロメタンを蒸発
除去した。残ＭＴｈエーテルに取り、濾過した。

ＦｉｆｆｉｔＮＨα、水、水性重炭酸塩および水で洗浄
した。次にＮａ２ＳＯ４で乾燥して蒸発させた。残渣の
重量は２．７５９であった。それをシリカゲル上でクロ
マトグラフィ処理しｆｃ。

純粋なデシルエステルを酢酸エチル−クロロホルム（１
：４）で溶離した。２．３ｒ、融点３１１〜３５゜ ピログルタミン酸ｎ−ドデシル、ファルネシルおよびオ
レイル全同様に製造し、クロマトグラフィによって精製
した。

実施例２ ピログルタミン酸デシルのラット血漿加水分解新しく調
製したラット血漿（２ｍｌ　）をピログルタミン酸デシ
ル（０，６ｍり）と混合し、３７℃に維持した。アリコ
ートを異なった時間間隔で除き、内標準としてドデカノ
ール全含有するヘプタン（Ｉ　ｍｌ　）と攪拌し之。酵
素加水分解によって生成したデカノールを１２５〜１７
５℃にプログラムされたガスクロムＱ（１００〜１２０
メツシユ）上ｏｖ−１０１（メチルシリコーン）で充填
した５’Ｘ　’ｌ　ｒｒｒｍ　（内径）カラムでガスク
ロマトグラフィ処理によって分析した。ピログルタミン
酸デシルは酵素加水分解によって１８分のｔし、でデカ
ノールを発生した。

実施例３ ピログルタミン酸エステルの皮膚刺激検討ストレート化
合物として皮膚刺＃全検討するために、１５０〜２００
ｙのファジーラット（テンプルユニバーシティ）全使用
した。

試験製剤（５０ｍ９）　２厚さ１叫直径１６咽の円形ガ
ーゼパッドに塗布し、閉鎖接着フィルム（パッチテスト
用アドヒシブブラスター、カネボウ、大阪日本）を動物
の背側面に貼付した。閉鎖包帯を３〜７日後に取９除い
た。

次に処理した皮膚面をドレイズスコリング変法によって
評価し、刺激指数を各試験部位に対して評価した。最初
のまたは“−次刺激指数“　（ＰＩＩ）は包帯除去直後
また７２時間後の刺激を表わす平均１直である。′二次
刺激指数″（ＳＩＩ）は包帯を取り除いた７日後に定量
した。

最大のＰＩＩ　’！たはＳＩＩは、紅斑の全最高スコア
が・１および浮腫の全最高スコアが４で、８であった。

以下のｆｆｌに示さ扛る通り、２より小さいかまたは２
に等しいＰＩＩまたはＳＩＩは緩和な刺激剤を示し、２
より大きく６よシ小さいかまたは６に等しいＰＩＩｔた
ばＳＩＩは中庸刺激剤を示し、６より大きいｐｒｒは強
い刺激剤ケ示し念。

表　１ ピログルタミン酸エステルに対する刺激データピログル
タミン酸オレイル　Ｏ，ｌ±０．３（４）　　　　　　
　０ピログルタミン酸ドデシル　　　　０　　　（２）
　　　　　　　０ピログルタミン酸７アルネシル　　Ｏ
（２）　　　　　　　０＊＊刺激指数±Ｓ　Ｄ　（ｎ） −害」【烈」− ピログルタミン酸エステルを使用する透過促進以下に示
す実施例では試験管内拡散セル操作を用いて透過促進を
定量した。大人のエラフエ　オブソレテ（ＥＩａｐｈｅ
　ｏｂｓｏｌｅｔｅ）　　（黒ネズミヘビ）の抜は殻を
角質膜（Ｒ，イブキ。

ｐＨ，Ｄ、テシス、カンサス大学、１９８５年）のモデ
ルとして使用した。脱皮したヘビの皮は、厚さ、成分の
組成および構造の点でヒトの皮膚に極めて相似性があり
、透過性の研究のためにヒトの角質層の最も適当なモデ
ルとして提言されている。

脱皮したヘビの皮膜により分離される供与体および受容
体セルからなるガラス拡散セルをスプリングクランプに
よって一緒に支持される球形の０−リングジヨイントを
用いて組み立てた。測定した拡散セルの露出膜面積は１
．８ｄであった。拡散セルに固定する前に、治療剤およ
び浸透促進剤を■有する軟膏約２５ｍりを膜に注意して
塗布し、所望の面積に広げた。受容体側をＮａＯＨでｐ
Ｈ７，２に調整した１、５　Ｘ　１０　’　ＭＮａＱ！
、５　Ｘ　１０　’　ＭＮａＨ２ＰＯ４および２．ＯＸ
　１０　’　ＭＮａ２ＨＰＯ，からなる緩衝成約８．５
ｍｌで充填した。拡散セルを３２±１℃に維持した水浴
に垂直に浸漬した。受容体セルを磁気攪拌機で絶えず攪
拌した。上部室からヘビの皮膜を通って浸透さｎる化合
物の量を測定するために０．２ｍｌ試料を注射器を用い
て受容体室から種々の間隔で回収した。同量の新しい緩
衝液を試料採取中に補充した。

各拡散セルに浸透した薬剤濃度を高圧液体クロマトグラ
フィを用いて測定した。各実験に報告される結果は５個
の複製拡散セルからの平均値である。

実験に使用した軟膏は種々の濃度の薬剤と浸透促進剤を
含有させた。薬剤を促進剤に分散させた後これを白色ワ
セリンＵＳＰと約５５℃でポルテックスミキサーを用い
て混合した。

軟膏は試験管内研究に使用する前３２±１℃で１日間水
浴中で維持した。浸透促進剤効果の結果は以下の表■お
よびＩＩ［’ｅ参照。

表　■ ｎ−デシル　　　　　　　　］、　５．０　　　　　　
０．４７７ビログルタミン酸 ｎ−ドデシル　　　　　　　　１５．０　　　　　　０
．６３０ピログルタミン酸 ファルネシル　　　　　　　　１５．０　　　　　　０
．３１７ビログルタミン酸 オレイル　　　　　　　　　　１５．　　ＯＯ，１１，
５０無　　　　　　　　　　　　　　　　検出不能衣　
　川

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　治療上有効な用量の薬剤および式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは直鎖または分枝鎖アルキル（Ｃ＿５〜Ｃ＿２
   ＿０）、１〜６個の二重結合を有するアルケニル（Ｃ＿
   ５〜Ｃ＿２＿０）、１〜３個のヒドロキシ基を有するヒ
   ドロキシアルキル（Ｃ＿５〜Ｃ＿２＿０）、ケトアルキ
   ル（Ｃ＿５〜Ｃ＿２＿０）、不飽和ヒドロキシアルキル
   （Ｃ＿５〜Ｃ＿２＿０）、カルボキシアルキル（Ｃ＿５
   〜Ｃ＿２＿０）またはアルコキシカルボニルアルキル（
   Ｃ＿５〜Ｃ＿２＿０）である。〕で表わされるピログル
   タミン酸エステル促 進剤を包含していることを特徴とする局所 的に投与される薬剤の皮膚吸収を促進する ための組成物。 ２　該薬剤が抗不整脈剤、抗高血圧剤、抗ウィルス剤、
   β−遮断剤、利尿剤、非ステロイド系抗炎症剤、ステロ
   イド系抗炎症剤、筋弛緩剤、冠動脈血管拡張剤およびプ
   ロスタノイド剤からなる群から選択され、該促進剤はＲ
   がア ルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ケトアルキ
   ル及びアルコキシカルボニルアルキルからなる群から選
   択されることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の
   組成物。 ３　Ｒがオクチル、デシル、ドデシル、テトラデシル、
   ヘキサデシルまたはエイコシル からなる群から選択されるアルキルあるい はデセニル、ドデセニル、ファルネシル、 ヘキサデセニル、オレイルまたはオクタデ カジエニルからなる群から選択されるアル ケニルであることを特徴とする特許請求の 範囲第２項記載の組成物。 ４　該アルキルがオクチル、デシルまたはドデシルであ
   ることを特徴とする特許請求の 範囲第３項記載の組成物。 ５　該アルケニルがファルネシルまたはオレイルである
   ことを特徴とする特許請求の範 囲第３項記載の組成物。 ６　さらに医薬的に許容できる賦形剤を包含しているこ
   とを特徴とする特許請求の範囲 第１項記載の組成物。 ７　治療上有効な用量の薬剤および式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは直鎖または分枝鎖アルキル（Ｃ＿５〜Ｃ＿２
   ＿０）、１〜６個の二重結合を有するアルケニル（Ｃ＿
   ５〜Ｃ＿２＿０）、１〜３個のヒドロキシ基を有するヒ
   ドロキシアルキル（Ｃ＿５〜Ｃ＿２＿０）、ケトアルキ
   ル（Ｃ＿５〜Ｃ＿２＿０）、不飽和ヒドロキシアルキル
   （Ｃ＿５〜Ｃ＿２＿０）、カルボキシアルキル（Ｃ＿５
   〜Ｃ＿２＿０）またはアルコキシカルボニルアルキル（
   Ｃ＿５〜Ｃ＿２＿０）である。〕で表わされるピログル
   タミン酸エステル吸 収促進剤を包含している局所的に投与され る組成物の皮膚吸収速度の増大方法。 ８　該薬剤が抗不整脈剤、抗高血圧剤、抗ウィルス剤、
   β−遮断剤、利尿剤、非ステロ イド系抗炎症剤、ステロイド系抗炎症剤、 筋弛緩剤、冠動脈血管拡張剤およびプロス タノイド剤からなる群から選択され、該促 進剤はＲがアルキル、アルケニル、ヒドロ キシアルキル、ケトアルキルおよびアルコ キシカルボニルアルキルからなる群から選 択されることを特徴とする特許請求の範囲 第７項記載の方法。 ９　該促進剤はＲがアルキルまたはアルケニルであるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲 第８項記載の方法。 １０　該アルキルがオクチル、デシルまたはドデシルで
   あり、該アルケニルがファルネシ ルまたはオレイルであることを特徴とする 特許請求の範囲第９項記載の方法。