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JPS6212717A - エリスロマイシン誘導体含有経口投与用固形医薬製剤及びその製造方法 - Google Patents

エリスロマイシン誘導体含有経口投与用固形医薬製剤及びその製造方法

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JPS6212717A
JPS6212717A JP61159913A JP15991386A JPS6212717A JP S6212717 A JPS6212717 A JP S6212717A JP 61159913 A JP61159913 A JP 61159913A JP 15991386 A JP15991386 A JP 15991386A JP S6212717 A JPS6212717 A JP S6212717A
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mixture
oral administration
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Dr Karl Thomae GmbH
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Publication date
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Publication of JPH0688905B2 publication Critical patent/JPH0688905B2/ja
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、９−デオキソ−１１−デオキシ−９゜１１−
〔イミノ［２−（２−メトキシエトキシ）−エチリデン
〕オキシ］−（９Ｓ）−エリスロマイシン、（以下Ａｓ
−Ｘ１３６とする）を含む新規の経口固形医薬製薬及び
その製造方法に関するものである。
ＤＥ−Ａニー２，５１５．０７５　（英国特許４１　５
２０　９６３も参照）中に、Ａｓ−Ｘ１３６が特に優れ
た抗菌作用を有する物質であることが記載されている。
特に、この物質を胃腸管を経由する溶液の形で、例えば
静脈経由で投与すると、優れた抗菌作用が発揮される。
Ａｓ−１１３６は、総服用量５００■以下で一日に一度
投与すれば良いので、他のマクロライド抗生物質と比べ
てかなり有利である。更に、Ａｓ−ｍ１３６は、その例
　゛外的に高くかつ長時間に渡る組織濃度により、同じ
構造の型を有する他の薬剤、例えばエリスロマイシンと
区別される。
しかしながら、従来の方法で調製された、本物質Ａ８−
Ｅ１３（Ｓを有する、経口投与用製剤は、投与後非常に
低くかつ一般的に変動の激しい組織濃度をもたらし、従
って、この製剤は、本活性物　　　□質の投与には不適
当とこれまでみなされてきた。
Ａｓ−Ｘ１３６を有する経口投与用医薬製剤で、　　　
□以上の不利な点をもたないものを見つけ開発する緊急
の必要があった。
Ａｓ−に１３６は、酸性媒体に対する顕著な感　　　゛
応性を特徴とし、その活性物質は、エリスロマイ　　　
）シンなどの他のマクロライド抗生物質と同様、通　　
　）常では、胃液（ｐＨ１，０〜２．０）の作用を受け
て短　　　′時間のうちに分解する。Ａ８−Ｘ１３６の
主要分解生成物は、エリスロマイシルアミンで、これは
、　　　゛実際には、Ａｓ−Ｂ１３６以上の抗菌作用を
有するが、人に経口投与すると、わずかしか吸収されず
、微生物学上有効な血液濃度を得るには、この物質を非
常に大量に服用しなくてはならず、さもなくば、有効な
血ｇ濃度は得られない。このことは、血漿濃度曲線下の
面積を求める目的で得た数値が、例証している。（ＡＵ
Ｇ−曲線上面積）。
エリメロマイシルアミン投与後のＡＵＧ値を第１表に示
す。
表　　１ 本錠剤を７被験者に経口投与後の血漿濃度のＡＵＧ値（
概数）。
被験者　　　　服用後２４時間までのＡＵ（３（ｍｃ９
　／ｍｊＸ　ｈ　）　Ｘ　１０００エリスロマイシンが
、吸収されるに十分な時間、化学的に安定であるｐＨ５
．５付近でさえも、ＡＳ−Ｋｌ　３６の加水分解性は、
不変のままである。下表２及び３に示す通り、Ａｓ−ｘ
１３６は、…７．Ｄ付近或いはそれ以上でのみ安定する
。
表　　２ 一値　　　無影響のエリスロマイシン塩基（憾）３０分
後　　６０分後 Ｌ３　　　　　　　　３０　　　　　１０４．５　　　
　　　　　５５　　　　　５０５．５　　　　　　　１
００　　　　　８５表　３ 一値　　　　　　無影響のＡｓ−１１３６（俤）６０分
後 １．０　　　　　　　　　　　１０ ６．０　　　　　　　　　　　２０ ６．５　　　　　　　　　　　２０ ７．０　　　　　　　　　　　５０ ７．５　　　　　　　　　　８０ ８．０　　　　　　　　　　　９５ Ａｓ−Ｂ１３６を、任意に、キャリアーや錠剤崩壊剤質
のような他のアジュバントと共に、胃液に対して耐性が
あり、ｐ）１７．０以上でのみ活性物質を放出するラッ
カーで単に被膜することもできない。なぜならば、吸収
が起こると考えられる胃腸管内では−はそのような範囲
内にはないのである。
このことは次のことより明らかである。即ち、人の腸内
の平均−は、５．０〜７．０の範囲内にあり、即ち、腸
の最上部（−二指腸）では、５．０であり、最下部（結
腸）では、７．０である。又、腸の下部においては吸収
の程度がかなり限定されているということも周知のこと
である。このことは、特にマクロライドＡｓ−Ｂ１３６
のような大きな分子に当てはまる。例えば胃液に反応し
易いエリスロマイシンのような活性物質に対し信頼性の
高い剤形な開発することは困難ではないであろう。なぜ
ならば、この活性物質は、腸上部（ｐＨ約５〜５．５）
で有意義に安定である。この場合には、活性物質を例え
ば賦形剤と共に圧縮して錠剤とし、アセチルフタルセル
ロース或いは、フタル酸ヒーロキシプロビルメチルセル
ロース等のいわゆる胃液耐性のラッカーで被膜すること
がよく知られている。
胃を通過後、このラッカーは、腸液中で溶解し、　　　
：活性物質が溶解し吸収される。この周知の原則は、　
　　：Ａ８−Ｂ１３＜ＳＫ：は適用できない。なぜなら
、こ　　　：の活性物質は、表２に示した通り、ｐＨ７
，５でのみ、　　　゛□、、ｉオ□□オう７、うアあ６
．７．０ケア８１゜ら、一般には、との−は腸内では達
成されないか　　　［□４よ、ああえ、よい、よ工おえ
、ア。４、□わぉ。　　Ｉしかしながら、この時点では
、医薬製剤は、厚い　　　°゛便中取り囲まれ、従って
吸収の程度はほんのわ　　　；ずかＫすぎない。
Ａｓ−ｘ１３６の吸収が、腸の各部におけるＰＨパや他
の理由で減少している腸下部忙おける吸収の程度に複雑
に関係していることは、使用した胃液耐性のラッカーに
より腸内の各箇所で活性物質を　　　″放出するＡｓ−
１製剤によって、正確に例証する　　　。
ことができる（表４参照） 異なる詣で活性物質を放つ各種薬剤の血漿濃度のＡＵＣ
値（概数） 最小値　　最大値 ｚｐ２３４／ｊ２　　５．０　　　　　　　　１．０−
　５６．０ｚｐ２３１／１３　　６．２−６．７　　　
６５０．０−１６５０．０ＺＰ２３４／１４　　７．０
−７．４　　　１３０．０−　３９０．０薬剤ＺＰ　２
３４／１２の組成は、スクロース７０優及びトウモロコ
シデンプン粉末３０係から成るスターターコアー２３．
５２係、活性物質４６．３７％、タルク１５．６５％、
ポリビニルピロリレン５．６５％、フタル酸ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース７．０５４及びひまし油１．
９６　％である。薬剤ＺＰ　２３４／１３は、ｚｐ　２
３４／１２の場合と同じ組成のスターターコアー２４．
９１係、活性物質４９．５４％、タルク１１．５２１ポ
リビニルピロリドン６．０５％、Ｅｕｄｒａｇｉｔ　ｓ
　４．３６　ｅｌｆｓ、Ｋｕｄｒａｇｉｔ　Ｌ　１．０
９％ひまし油１．６４４及びステアリン酸マグネシウム
０．９１％から成っている。薬剤ＺＰ　２３４／１４は
、上述と同じ組成のスターターコアー２３．５１活性物
質４６．７４係、タルク１１．６０優、ポリビニルｆｏ
す）’ン５．７１％、Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｓ　７．５９
　％、Ｆ！ｕｄｒａｇｉｔ　ＩＬ　１．０３　％、ひま
し油２．６７４及びステアリン酸マグネシウム０．８６
１から成っている。
（以上の百分率は、重量百分率であり、活性物質とは、
ＡＥＩ−１１５６である。） 上記の表かられかる通り、ｐＨ５．０（胃からの出口、
十二指腸におけるＰＨ）で活性物質を放出するラッカー
で被膜したペレットは、実際には、抗菌作用を有する血
液濃度を示さない。同じペレットがｐｋ４６．２〜６．
７（回腸へ向う十二指腸下部における一範囲）の範囲で
活性物質を放出する膜で被った場合には、変動があり、
かつ低い血液濃度しか得られないが、このペレットをｐ
Ｈ７，０〜７．４の範囲でのみ活性物質を放出する膜で
被うと、血液濃度は再び、有意に低下する。このよう忙
、ｐＨ５．０の腸管内で活性物質を放出するラッカーを
用いると、実際に、血液濃度が達成されない。即ち、活
性物質が、吸収されるよりも速かに１分解がおこってし
まう。一方、活性物質を、より安定に存在し得る一範囲
内（ｐＨ７，０〜７．４）で放出しても、腸管内のこの
部分（結腸）では、実際には、吸収が起こらないので、
血液濃度を達成しない。
ｐＨ６，２〜６．７の範囲にある腸内部分で活性物質を
放出するラッカーを用いて活性物質を放出する場合には
、表３に示す通り、吸収よりも、分解が速くすすむので
、非常に低い血液濃度しか得られない。以上を要約すれ
ば、各種の胃液耐性ラッカーを用いて、確実に吸収され
るＡｓ−ｚ１３６の適当な固体医薬製剤を調製すること
は不可能であると言える。
Ａｓ−ｘ１３６を含有し、高くかつ変動の少ない血液濃
度を保証する経口投与用の固体医薬展剤を、精細に分離
した活性物質と塩基性賦形剤を、少なくとも２グラム当
量の塩基性賦形剤に対して１モルの活性物質という割合
で、よく混合することにより得られるとい５ことは既知
のことである。
この混合物を、任意に、崩壊剤、結合剤、潤滑剤のよう
な他の賦形剤を添加後、顆粒状にし、圧縮して錠剤とす
るか、或いは、任意に添加物を添加後、例えば、糖衣ペ
レットにすることによって、′ペレット状にする。又、
この混合物を、任意に、更忙他の賦形剤を添加後、顆粒
状にする目的で、例えばローラーコンパクタ−な用いて
ブリケットに成形することもできる。又、この混合物を
、ステアリルアルコール或いはポリエチレングリコール
のような脂肪溶融物に懸濁後、冷却塔内で吹付け硬化し
均一な小粒子を得ることもできる。以上の手順で得た錠
剤、ペレット及μ顆粒のような製剤を、次に、ｐＨ５．
５〜６．８の範囲内で可溶或いは、ｐＨ５．５〜６．８
の範囲内で望ましくは、ＰＨ６，０〜６．４で、活性物
質を放出する胃液耐性ラッカーで被膜する。
本発明による製品の例を、例１に従って調整したＡｓ−
ｕ１３６　１００．ＳＦと炭酸マグネシウム１００Ｉか
ら成る混合物服用後の血漿濃度のＡＵＣ値を記載した表
５に示す。
表　　５ Ａｓ−ｉ１３６　５ｏｏＩ１１９を錠剤の形で１２被験
者に経口投与した後の血漿濃度のＡＵＯ値（概数）被験
者　　　投与後２４時間以内のＡＵＯ（ｍｅ９／ＭＸｈ
　）　Ｘ　１０００ 単独で或いは、他の賦形剤と共に用いられる塩基性賦形
剤として、例えば酸化マグネシウム、水酸化マグネシウ
ム、炭酸マグネシウム、炭酸水素マグネシウム、水酸化
カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウムアル
ミニウム、アルミン酸マグネシウム等のマグネシウム或
いはカルシウムの酸化物、水酸化物、或いは炭酸塩、或
いは、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム或いは水酸
化カリウム等のナトリウム或いはカリウムの炭酸塩、炭
酸水素化物、或いは水酸化物を用いる。又、リン酸三ナ
トリウム等の強塩基性アルカリ金属塩も用いることがで
きる。特に１炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム及び
炭酸ナトリウムが望ましい。
活性物質と、塩基性賦形剤は、２グラム当量の塩基性賦
形剤に対して少なくとも１グラムモルの活性物質という
割合で互いに混合する。塩基性賦形剤の上限は、得られ
る医薬製剤の大きさ及び賦形剤に対する生理的許容度、
或いはそのいずれかＫよって決まる。多量の医薬展剤は
、投与しくくい。一般的に、塩基性賦形剤の上限は２０
０グラム当量である。１５〜５０グラム当量の塩基性賦
形剤に対して１グラムモルの活性物質という割合が望ま
しい。
用いられる胃液耐性ラッカーとしては、フタル酸ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸及びメタ
クリル酸メチルのコ？リマ−（Ｅｕｄｒａｇｉｔ　ＬＲ
及びＥｕｄｒａｇｉｔ　８Ｒ）、アセチルフタルセルロ
ース、これらラッカーの混合物、及びｐＨ５．５〜６．
８の範囲内で可溶の他のラッカーも、望ましい。用いら
れるラッカー量は、当該ラッカー被膜製剤が３０分〜２
時間冑液に耐性でいられる程度である。即ち、小型の製
剤、例えば顆粒やペレットは、胃液に対し少なくとも３
０分間耐性でなくてはならず、一方、より大型の製剤は
２時間耐性でなくてはならない。冑ｆｉＫ対して耐性と
いうことは、この製剤を、人工の胃液中で試験した時、
実際に、上述の時間内では活性物質を放出しないことを
意味する。
崩壊剤を添加すると、特に大型の製剤の場合には、塩基
性賦形剤と共に、活性物質を、確実に速かに放出するよ
うになる。従って速かな吸収と作用を確実にする。例え
ば錠剤の場合には、崩壊剤は、粒子への分解を速かｋす
る。このことは、塩基性賦形剤が活性物質の吸収がおこ
るように１十分な時間酸性に感応し易〜・活性物質を保
護する一方で、医薬品の表面積を増加させる。崩壊剤の
量は、その作用の関数として計算され、医薬製剤の核例
えば錠剤核は、１時間以内望ましくは、３０分以内に分
解する。適当な崩壊剤としては、デンプン、クロスカル
メロースナトリウム （Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｏｓｅ　８ｏｄｉｕｍ　）　（
ＡＣ−ＤＴ−８ＱＬＲ）、デンプングリコール酸ナトリ
ウム（ＳｏｄｉｕｍＳｔａｒｃｈ　Ｇ４ｙｃｏｌａｔｅ
　）或いはクロスポビドン（０ｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ
　）のような従来用いられている賦形剤を、単独或いは
、互いに組み合わせて用いる。
本発明によるすべての医薬品製剤においては、　　　′
−７までの範囲では、感応しやすい活性物質を、常に塩
基性賦形剤とよ（結び付けておくことが重要である。こ
のことは、これら２つの物質をよく混合し、例えば、更
に賦形剤を任意に添加後、この混合物を圧縮して錠剤に
することで達成され得る。更に加える賦形剤としては、
特に、上述の崩壊剤及び、ポリビニルピロリドンのよう
な他の従来の添加物或いは、ステアリン酸マグネシウム
のような潤滑剤も文月いる。錠剤にする物質は、湿らせ
た後顆粒とし、更に乾燥させた顆粒を圧縮して錠剤とす
る。得られた錠剤を、本発明に従って例えば、適当なラ
ッカー溶液を吹付けることにより上述の胃液耐性ラッカ
ーの１つを被膜する。
他に、活性物質と塩基性賦形剤をよく混合したモノト、
ポリビニルピロリドンのような接着性物質を合わせ、こ
の混合物を、ペレット誘発剤核に付けるという可能性も
ある。ベレット銹発剤核として例えば、円形の糖衣ペレ
ットを使う。そして、活性物質、塩基性賦形剤及び接着
性物質の懸濁液をこれらのペレットスターターコアー上
に吹き付ける。上述の混合物を既知の、多くの他の方法
によってもペレットとすることができる。
一方、活性物質の顆粒を得るには、活性物質、塩基性賦
形剤及び、例えば、ポリビニルピロリドンのような接着
性物質等の他の添加剤をよく混合したものを、湿らせた
状態で、ローラーコンパクタ−な使ってブリケットにす
ることができる。このようＫして調製した粗粒子を粋砕
し、適当な大きさのものを選別し、残りを、ローラーコ
ンパクタ−に戻し再使用する。
例えば、医薬懸濁液用の、特に小さい粒子及び均一に大
きな粒子を調製するには、この場合には、直径０．２〜
０．５ｆｉの粒子が望ましいのだが、吹き付け硬化を好
んで用いる。この場合、活性物質を、塩基性賦形剤と共
に溶融物中に懸濁し、この溶融物を冷却塔で吹き付けす
る。適当な溶融物としては、例えば、脂肪、或いはステ
アリルアルコール等の融点のはつきりした脂肪アルコー
ル、及び例えばポリエチレングリコール等似かよった物
性を有する他の物質を用いる。
以上の手順で調製した粒子すべてを、次に、ｐＨ５．５
〜６．８の範囲内で可溶の胃液耐性ラッカーで被膜する
。
胃液耐性ラッカーが、腸管内で溶解した後、周囲よりも
−の高い塩基性ミクロスフェアが活性物質周囲に形成さ
れ、この範囲内で活性物質を安定化する。ミクロスフェ
アを伴った粒子は、優先的に腸内面に沿って移動する。
この短い拡散経路の結果、活性物質が、実質上分解せず
に吸収がおこることが可能である。この点が、この活性
物質は、その分解生成物であるエリスロマイシルアミン
と比べて、比較的吸収率が高いという一つの利点である
。
図は、例１に従って調製した錠剤が、ｐＨ６，０の人工
腸液中で溶解する様子を、塩基性賦形剤なしで調製した
錠剤と比較して示している。錠剤の核を、ｔｒｓｐｘｘ
機器中に置き、パドルと共に１１００ｒｐで攪拌する。
図中、縦軸は、時間の関数として未分解ＡＢ−１１３６
を示す。曲線ムは、例１で調製した錠剤に相当し、一方
曲線Ｂは塩基性賦形剤を添加せずに調製した比較錠剤に
相当する。
以下の例は、本発明の本質を例証しようと意図するもの
である。
例　　１ 錠剤の組成： Ａ８−ｚ　　１３６　　　　　　１００　　Ｍｇ　　（
１）炭酸マグネシウム　　　　　　　　　１００〜　　
（２）架橋ポリビニルぎロリドン　　　　　　４４．５
１１Ｉ９（３）ポリビニルピロリドン　　　　　　　　
　５．０１１１Ｆ　　　　（４）ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　　１．０１ｆｌ；’　　　（５）アセ
チルフタルセルロース　　　　　　２４．８１１Ｐ　　
　（６）フタル酸ジプチル　　　　　　　　　　　１．
２ダ　　　（７）２７６．５１！Ｉｇ 活性物質（１）、塩基性賦形剤（２）及び崩壊剤（３）
を特定の割合で互いに混合し、接着剤（４）で湿らせ、
インプロパツール中に溶解し、次いで顆粒としへ乾燥す
る。潤滑剤（５）を加えた後、物質を圧縮して錠剤とし
、エタノール／塩化メチレン中に溶解したラッカー成分
（６）及び（７）の混合物を吹付けて被膜する。
胃液耐性錠剤は、Ｕ８ＰＸＸ放出機器でテストする（パ
ドル法、１１００ｒｐ、３７℃）。次々に同じ裂創を各
媒体に入れてかきまぜる。
時間　　　　媒　体　　　−放出値（憾）１時間　　　
人工胃液　　　１．２０ １時間　　　人工腸液　　４．５０ １５分　　　人工腸液　　６．０　　２１．１３０分　
　　人工腸液　　６．０　　９８．４例　　２ 錠剤の組成： Ａｓ−Ｋ　　１３６　　　　　　１００　１１Ｉ９（１
）炭酸マグネシウム　　　　　　　　２５０〜　　（２
）崩壊剤、デンプン　　　　　　　　　４４．５　ＷＩ
９（３）ポリビニルピロリドン　　　　　　　　８．０
■　　（４）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　１
．０　！　　　（５）アセチル７タルセルロース　　　
　　２７．７　ｗ　　　（６）フタル酸ジプチル　　　
　　　　　　　１．４ダ　　（７）４３２．６１１ｊｇ この組成の錠剤を、例１と同様の方法で調製する。時間
と−の関数として求めた放出値は次の通りである。： 時間　　　　媒　体　　　　−放出値（憾）１時間　　
人工胃液　　　１．２０ １時間　　人工腸液　　　４．５０ １５分　　人工腸液　　　６．０　　１０．９３０分　
　人工腸液　　　６．０　　９９．２例　　３ 錠剤の組成： Ａ８−Ｅ　　１３６　　　　　　１００　１１９　　　
　（１）酸化マグネシウム　　　　　　　　１７５　　
ｍｙ　　　　　（２）崩壊剤、デンプン　　　　　　　
　６５　１ｖ　　　（３）微品質セルロース　　　　　
　　　１１０　　　＃　　　　　（４）ポリビニルピロ
リドン　　　　　　　　　２ｍｇ（４）ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　２．５　ＮＩＰ　　　　　（５
）アセチル７タルセルロース　　　　　３１．８Ｍ９　
　　　（６）フタル酸ジプチル　　　　　　　　　　１
．６ダ　　　　（７）この組成を有する胃液耐性錠剤を
、例１と同様の方法で調製する。時間と−の関数として
求めた放出値は次の通りである。： 時間　　　媒　体　　　−放出値（憾）１時間　　人工
胃液　　１．２０ １時間　　人工腸液　　４．５０ １５分　　人工腸液　　６．００ ２０分　　人工腸液　　６．８　　　７７．９３０分　
　人工腸液　　６．０　　９９．４例　　４ 錠剤の組成： Ａｓ−Ｋ　　１３６　　　　　　　１２５１＃ｇ　　（
１）水酸化アルミニウム　　　　　　　　　２０■　　
　（２）水酸化カルシウム　　　　　　　　　　１０１
１１０１１Ｉ崩壊剤、デンプン　　　　　　　　３５ダ
　　（３）ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　６
■　　　（４）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　
　１１９　　　　（５）メタクリル酸エステルのコポリ
マー　　１８■　　　（６）（Ｋｕｄｒａｇｉｔ　Ｌ　
） トリアセチン　　　　　　　　　　　２１ａｇ（７）２
１７ダ この組成を有する胃液耐性錠剤を、例１と同様の方法で
調製する。時間と−の関数として求めた放出値は次の通
りである。： ２時間　　人工胃液　　１．２０ １５分　　人工腸液　　６．２　　　３２３０分　　人
工腸液　　６．２　　　９６．４例　　５ 錠剤の組成： Ａｓ−ｘ　　１３６　　　　　　　１２５　　Ｉｆ　　
　（１）　　　　′炭酸ナトリウム　　　　　　　　　
　　１２５１１９　　　（２）　　　　　　’錠剤分解
物質スターチ　　　　　　　　５６１１？ｇ（３）ポリ
ビニルピロリドン　　　　　　　　　　６１１１？（４
）　　　　　　′ステアリン酸マグネシウム　　　　　
　　３　■　　（５）アセチルフタルセルロース　　　
　　　　３０１１Ｆ（５）　　　　　　″７タル酸ジプ
チル　　　　　　　　　　ｊ、６ｗ　　　（７）　　　
　　″この組成を有する胃液耐性錠剤を、例１と同様の
方法で調製する。時間と−の関数として求め九　　１放
出値は、次の通りである。： 時間　　　媒　体　　　−放出値（憾）２時間　　人工
胃液　　１．２０ １５分　　人工腸液　　６．０　　　２４．３３０分　
　人工腸液　　６．０　　　９８．２例　　６ Ａｓ−１１３６を有するペレット： Ａｓ−Ｆ！　　１３６　　　　　　　　　　２．８ｋｇ
（１）水酸化カルシウム　　　　　　　　　　　　４．
２　ｋｇ（２）崩壊剤、デンプン　　　　　　　　　１
．２ｋｇ（３）メチルセルロース　　　　　　　　　　
　　０．４　ｋｌＩ（４）ポリエチレングリコール　６
０００　　　　　１．４に９　　（５）７タル酸ヒＶロ
キシプロビルー メチルセルロース　　　　　　　　　　　　０．８ゆ　
　（６）ひまし油　　　　　　　　　　　　　　０．２
ゆ　（７）タルク　　　　　　　　　　　　　０．４　
ｋｇ　　（８）成分（１）〜（５）を互いに混合し、水
で湿らせる。
ふるいにかけた湿った塊を、メツシュサイズ０．８ｆｌ
のふるいを用いて押し出す。この押し出した細片を、Ｍ
ｅｒｕｍｅｒｉｚｅｒで丸める。成分（６）〜（８）ヲ
イソプロパノール／アセトン（体積比６：３）に溶解或
いは懸濁し、この溶液を乾燥したペレット上に吹き付け
る。時間と−の関数として求めた放出値は次の通りであ
る。： 時間　　　媒　体　　　−放出値（憾）２時間　　人工
胃液　　　１．２０ １５分　　人工腸液　　　６．４　　　４７．５３０分
　　人工腸液　　　６．４　　　９６．９例　　７ Ａ８−ｘ　　１５６顆粒： Ａ８−Ｋ　１３６　　　２．７２に９　　（１）炭酸水
素マグネシウム　　　　　　　　２．７２　ｋｇ９　　
　　（２）崩壊剤、デンプン　　　　　　　　０．９５
　ｋｇ（３）ポリビニルピロリドン　　　　　　　　０
．１４　ｋｌｉＪ　　　　（４）アセチルフタルセルロ
ース　　　　　３．３８　ｋ１９　　　　（５）フタル
酸ジプチル　　　　　　　　　０．０９ｋｌｉＦ　　　
　（６）成分（１）〜（４）を互いに混合し、ローラー
コンパクタ−な使うてブリケットにする。この物質を破
砕し０．２〜０．４５１ｍの断片をふるい分ける。細か
い断片及び粗い断片を再び成形し、破砕する。
０．２〜０．４５ｍｍの粒子を成分（５）及び（６）で
被膜し、エタノール／塩化メチレン（体積比１：１）Ｋ
溶解する。時間と−の関数として求めた放出値は次の通
りである。： 時間　　　媒　体　　　−放出値（係）１時間　　人工
胃液　　１．２　　　　＜３１５分　　人工腸液　　６
．０　　　６９３０分　　人工腸液　　６．０　　　９
９．３この顆粒の懸濁液： 被膜粒子を特定の添加物と混合し、水中Ｋｓ濁する。こ
の懸濁液２０３＋ｊ中には次のものが含まれム：胃液耐
性ＡＳＫｉ３，５顆粒　　９１９．２ダくえん酸　　　
　　　　　　　　１５０．０１！Ｉ９スクロース　　　
　　　　　　５０００．０ダサツカリンナトリウム　　
　　　　　　　５．０タオレンジ香料　　　　　　　　
　　６０．０１Ｒ９キサンガム　　　　　　　　　　１
２５．０ダ例　　８ ｉｓ−ｚ１３６ペＬ／７ト： ム１３−３１３（５１，８ｋｇ（１） リン酸三ナトリウム　　　　　　　　　　１．２　ｋｌ
Ｉ　　　　（２）ステアリルアルコール　　　　　　　
　６．０　）Ｃｆ、　　　　（３）ラクトース　　　　
　　　　　　　　　　　　０．５　ｋｇ（４）メタクリ
ル酸エステルのコポリマー （ｌｕｄｒａｇｉｔ　ｓ　）　　　　　　　　　　　２
．２　ｋｇ　　　　（５）７タル酸ヒｆロキシプロビル
メチル ーセルロース（ＨＰ５５）　　　　　　　　０．８ｋｌ
ｉ＋　　　（６）メルク　　　　　　　　　　３．０　
ｋｇ（７）ステアリルアルコール（３）を７５℃で溶融
し、成分（１）　（２）及び（４）をその中ではげしく
懸濁する。この懸濁液を単一物質相を経て、冷却塔内で
吹き付ける。吹き付け硬化した粒子（８０１以上が直径
０．２〜０．５ｍ範囲内）をラッカー成分（５）、（６
）及び（７）と共に注意しながら吹き付け、細かな粒子
ができるだけ互いにくっつき合わないようにイソプロパ
ツール／アセトン（体積比１：１）に溶解、或いは、懸
濁する。時間と−の関数として求めた放出値は次の通り
である。： 時間　　　媒　体　　　−放出値（係）３０分　　人工
胃液　　１．２　　　　＜３１５分　　人工腸ｆｉ　　
　６．５　　　７４３０分　　人工腸液　　６．５　　
　９９．１
【図面の簡単な説明】
図面は、本発明に係る錠剤の人工腸液中での溶解性を示
すグラフである。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）９−デオキソ−１１−デオキシ−９，１１−〔イ
    ミノ〔２−（２−メトキシエトキシ）エチリデン〕−オ
    キシ〕−（９Ｓ）−エリスロマイシンを活性物質として
    有する経口投与用固形医薬製剤であつて、この活性物質
    を、塩基性賦形剤と、少なくとも２グラム当量の塩基性
    賦形剤に対し１モルの活性物質という割合で、よく混合
    し、かつこの混合物、及び場合により他の賦形剤を加え
    て成る固形医薬製剤を、ｐＨ５．５〜６．８の範囲で活
    性物質を放出する胃液耐性ラツカーで被膜していること
    を特徴とする医薬製剤。
  2. （２）崩壊剤を含む特許請求の範囲第１項に記載の経口
    投与用固形医薬製剤。
  3. （３）活性物質及び塩基性賦形剤から成る混合物を圧縮
    して、通常の賦形剤と共に錠剤とし、かつ、活性物質を
    ｐＨ５．５〜６．８の範囲で放出するラツカーで被膜し
    てある、特許請求の範囲第１項及び第２項の何れか一つ
    に記載の経口投与用固形医薬製剤。
  4. （４）活性物質及び塩基性賦形剤から成る混合物をペレ
    ット状にし、かつ、活性物質をｐＨ５．５〜６．８の範
    囲で放出するラツカーで被膜してある特許請求の範囲第
    １項及び第２項の何れか一つに記載の経口投与用固形医
    薬製剤。
  5. （５）活性物質及び塩基性賦形剤から成る混合物を顆粒
    状にし、かつ活性物質をｐＨ５．５〜６．８の範囲で放
    出するラツカーで被膜してある特許請求の範囲第１項及
    び第２項の何れか一つに記載の経口投与用固形医薬製剤
    。
  6. （６）活性物質及び塩基性賦形剤から成る混合物を吹き
    付け硬化スフエロイド粒状にし、かつ活性物質をｐＨ５
    ．５〜６．８の範囲で放出するラツカーで被膜してある
    特許請求の範囲第１項及び第２項の何れか一つに記載の
    経口投与用固形医薬製剤。
  7. （７）活性物質をｐＨ６．０〜６．４の範囲で放出する
    ラツカーで被膜してある特許請求の範囲第１項〜第６項
    の何れか一つに記載の経口投与用固形医薬製剤。
  8. （８）塩基性賦形剤として、酸化マグネシウム、水酸化
    マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素マグネシウ
    ム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネ
    シウムアルミニウム、アルミン酸マグネシウム、炭酸ナ
    トリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
    素カリウム、水酸化ナトリウム或いは水酸化カリウム、
    リン酸三ナトリウムを、１グラムモルの活性物質に対し
    塩基性賦形剤２〜５０グラム当量の割合で用い、フタル
    酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸
    及びメタクリル酸メチルのコポリマー、アセチルフタル
    セルロース或いは、これら化合物の混合物から成るラツ
    カーで、被膜が、２時間まで胃液耐性を保ち続けられる
    量をもつて、被膜してあり、かつ、活性物質と塩基性賦
    形剤から成る混合物も、更に他のアジユバントを含んで
    いる、特許請求の範囲第１項から第７項の何れか一つに
    記載の経口投与用固形医薬製剤。
  9. （９）塩基性賦形剤として、異なる塩基性賦形剤の混合
    物を用いる、特許請求の範囲第８項に記載の経口投与用
    固形医薬製剤。
  10. （１０）９−デオキソ−１１−デオキシ−９，１１−〔
    イミノ−〔２−（２−メトキシエトキシ）エチリデン〕
    −オキシ〕−（９Ｓ）−エリスロマイシンを活性物質と
    して含む経口投与用固形医薬製剤の製造方法であつて、
    この活性物質を塩基性賦形剤と、少なくとも２グラム当
    量の塩基性賦形剤に対し１モルの活性物質という割合で
    よく混合し、かつ ａ）更に賦形剤を添加後、この混合物を顆粒状にし、更
    に圧縮して錠剤にする、或いは、 ｂ）この混合物を接着性物質と結合し、ペレット状にす
    る、或いは、 ｃ）この混合物を圧縮後、破砕して顆粒とし、希望の大
    きさのものをふるい分ける、或いは ｄ）この混合物を溶融物中に懸濁し、溶融物を冷却塔内
    で吹き付け特定な直径のスフエロイド粒とする そして、得られた製剤を次に、ｐＨ５．５〜６．８の範
    囲で活性物質を放出する胃液耐性ラツカーで被膜し、か
    つ希望によつては、ｃ）或いはｄ）に従つて得た粒子を
    、シロツプを調製する目的で、懸濁媒体に懸濁すること
    を特徴とする方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009502908A (ja) * 2005-07-29 2009-01-29 スティッチング グロニンゲン セントル フォー ドラッグ リサーチ ｐＨ制御パルス送達システム、その調製法及び使用法

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8628359D0 (en) * 1986-11-27 1986-12-31 Zyma Sa Galenical formulation
US4945080A (en) * 1987-05-26 1990-07-31 Eli Lilly And Company Dirithromycin metabolite
US5180589A (en) * 1988-03-31 1993-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pravastatin pharmaceuatical compositions having good stability
US5030447A (en) * 1988-03-31 1991-07-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical compositions having good stability
IT1230576B (it) * 1988-10-20 1991-10-28 Angeli Inst Spa Formulazioni farmaceutiche per via orale a liberazione selettiva nel colon
ZA922777B (en) * 1991-04-29 1993-10-15 Lilly Co Eli Pharmaceutical formulation containing dirithromycin
US5556839A (en) * 1991-04-29 1996-09-17 Eli Lilly And Company Form II Dirithromycin
IT1250701B (it) * 1991-07-24 1995-04-21 Angelini Francesco Ist Ricerca Composizione farmaceutica solida per uso orale a base di dapiprazolo
HU9203780D0 (en) * 1991-12-12 1993-03-29 Sandoz Ag Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them
IT1256386B (it) * 1992-11-13 1995-12-04 Luigi Boltri Composizioni farmaceutiche comprendenti un farmaco,una sostanza polimerica reticolata,un olio ed un agente tensioattivo
DK0744941T3 (da) * 1994-02-16 2003-09-29 Abbott Lab Fremgangsmåde til fremstilling af findelte farmaceutiske formuleringer
AU680356B2 (en) * 1994-05-06 1997-07-24 Pfizer Inc. Controlled-release dosage forms of azithromycin
US5853787A (en) * 1995-12-22 1998-12-29 Tamer International Method for reducing coffee acidity
US6066342A (en) * 1995-12-22 2000-05-23 Tamer International, Ltd. Antacid composition
US6045843A (en) * 1995-12-22 2000-04-04 Tamer International, Inc. Acid-reduced, whole bean coffee process
US6495180B1 (en) 1995-12-22 2002-12-17 Tamer International, Ltd. Acid reduced whole bean coffee and process
BE1011045A3 (fr) * 1997-03-14 1999-04-06 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques pour la liberation controlee de substances actives.
US20020018754A1 (en) * 1999-03-15 2002-02-14 Paul Albert Sagel Shapes for tooth whitening strips
US6096328A (en) 1997-06-06 2000-08-01 The Procter & Gamble Company Delivery system for an oral care substance using a strip of material having low flexural stiffness
US6582708B1 (en) 2000-06-28 2003-06-24 The Procter & Gamble Company Tooth whitening substance
CA2376202C (en) * 1999-06-07 2008-11-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound
DE19925710C2 (de) * 1999-06-07 2002-10-10 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue Zubereitung und Darreichungsform enthaltend einen säurelabilen Protonenpumpenhemmer
DE60016927T2 (de) 1999-07-02 2005-12-22 The Procter & Gamble Company, Cincinnati Zusammenstzungen enthaltend organosiloxan-harze zur freisetzung von mundpflegewirkstoffen und zur verlängerung der freisetzung
EP1118321A1 (fr) * 2000-01-14 2001-07-25 Ucb, S.A. Compositions pharmaceutiques solides pour la libération contrôlée de substances actives
US6565882B2 (en) 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US6242003B1 (en) 2000-04-13 2001-06-05 Novartis Ag Organic compounds
WO2002000182A2 (en) * 2000-06-28 2002-01-03 The Procter & Gamble Company Structures and compositions increasing the stability of peroxide actives
US20020068078A1 (en) 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
US6541014B2 (en) 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
US20060127474A1 (en) * 2001-04-11 2006-06-15 Oskar Kalb Pharmaceutical compositions comprising fluvastatin
US6949240B2 (en) * 2002-05-23 2005-09-27 The Procter & Gamble Company Tooth whitening products
US8524200B2 (en) 2002-09-11 2013-09-03 The Procter & Gamble Company Tooth whitening products
WO2005009364A2 (en) 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
US8313775B2 (en) 2003-07-21 2012-11-20 Shionogi Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
CA2533178C (en) 2003-07-21 2014-03-11 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
US8758820B2 (en) 2003-08-11 2014-06-24 Shionogi Inc. Robust pellet
WO2005016278A2 (en) 2003-08-12 2005-02-24 Advancis Pharmaceuticals Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
EP1658034A4 (en) 2003-08-29 2011-06-22 Middlebrook Pharmaceuticals Inc ANTIBIOTIC PRODUCT, ITS USE AND FORMULATION
CA2538064C (en) 2003-09-15 2013-12-17 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
EP1771158A4 (en) 2004-07-02 2008-03-12 Advancis Pharmaceutical Corp TABLET FOR PULSE DISTRIBUTION
WO2006100281A2 (en) 2005-03-22 2006-09-28 Losan Pharma Gmbh Solubilized ibuprofen
EP1951207A2 (en) * 2005-11-17 2008-08-06 Novartis AG Pharmaceutical composition
US8778924B2 (en) 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
WO2007126039A1 (ja) * 2006-04-28 2007-11-08 Shionogi & Co., Ltd. マクロライド系抗生物質の被覆製剤
US8299052B2 (en) * 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
WO2014062879A2 (en) 2012-10-17 2014-04-24 The Procter & Gamble Company Strip for the delivery of an oral care active and methods for applying oral care actives
GB2533593A (en) * 2014-12-22 2016-06-29 Parkside Flexibles (Europe) Ltd Package

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3081233A (en) * 1960-08-08 1963-03-12 Upjohn Co Enteric-coated pilules
US4000254A (en) * 1966-04-25 1976-12-28 Schmid Laboratories, Inc. Fungimycin compositions
US3784683A (en) * 1971-03-29 1974-01-08 Abbott Lab Tablet preparation
US3865935A (en) * 1972-08-10 1975-02-11 Abbott Lab Tableting of erythromycin base
US3891755A (en) * 1973-07-11 1975-06-24 Abbott Lab Dosage formulation for erythromycin cetyl sulfate
AT342770B (de) * 1975-04-07 1978-04-25 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer erythromycinderivate
US4127647A (en) * 1975-04-08 1978-11-28 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Process for preparation of stable amorphous macrolide antibiotic solids
JPS5840529B2 (ja) * 1975-09-29 1983-09-06 明治製菓株式会社 ケイコウヨウセイザイノセイホウ
US4289751A (en) * 1979-06-29 1981-09-15 Merck & Co., Inc. Effervescent enteric-coated formulation of soluble form of erythromycin and therapeutic use thereof
US4340582A (en) * 1981-01-15 1982-07-20 Abbott Laboratories Erythromycin base tablets
JPS59104326A (ja) * 1982-12-04 1984-06-16 Toyo Jozo Co Ltd マクロライド抗生物質の安定な経口用製剤および安定化法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009502908A (ja) * 2005-07-29 2009-01-29 スティッチング グロニンゲン セントル フォー ドラッグ リサーチ ｐＨ制御パルス送達システム、その調製法及び使用法
US11744803B2 (en) 2005-07-29 2023-09-05 Stichting Groningen Centre for Drug Rese PH-controlled pulsatile delivery system, methods for preparation and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
FI85649B (fi) 1992-02-14
EP0208971B1 (de) 1991-05-29
PT82949A (de) 1986-08-01
DE3524572A1 (de) 1987-01-15
AU5987686A (en) 1987-01-15
ATE63819T1 (de) 1991-06-15
PT82949B (pt) 1989-01-30
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HK79791A (en) 1991-10-18
IL79375A (en) 1990-01-18
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DK324786A (da) 1987-01-11
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HUT42945A (en) 1987-09-28
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DE3679463D1 (de) 1991-07-04

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