JPS6210205B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は浸透破裂機構により作動する活性剤た
とえば薬品を長時間にわたつて連続的に水性環
境、たとえば体液中に放出する装置の製造方法に
関する。

連続的または計画的な活性剤放出投薬形態は主
として２つの放出機構………拡散放出または腐食
放出の１つを用いている。拡散放出機構では活性
剤はマトリツクス中に分散されまたは膜によつて
包囲されており、上記マトリツクスまたは膜を通
つて制御された速度で活性剤は拡散する。これに
よつて放出時間の長期化が可能になる。腐食放出
機構では、活性剤は長時間にわたつて除々にかつ
連続的に腐食される物質で被覆されるかまたはそ
の物質内に閉じ込められる。被覆または包囲物質
が腐食するにつれて、活性剤は放出される。

拡散放出機構を用いる持続的放出投薬形態は製
造するのがしばしば困難でありかつ正しい構造物
質の選択に実質的な実験をしばしば必要とすると
いう欠点を有する。腐食放出投薬形態はしばしば
望ましい一定速度の放出を与えずかつ一般に水性
環境に導入した際最初に多量の活性剤が投与され
るという問題を提起する。

本発明の供給装置は異なつた放出機構………浸
透圧破裂機構を用いる。浸透圧は従来技術の供給
装置に使用されている。たとえばヒグチおよびリ
ーパーによる1973年５月15日公告された米国特許
第3732865号明細書には、容器から活性剤を連続
的に押出させる移動隔壁を駆動させるために浸透
圧を用いる装置が開示されている。本発明の長期
放出形態は異なつた方法で浸透圧を使用し、移動
部材を有しない。

本発明は水性環境に活性剤を連続的にかつ持続
的に放出する装置の製造方法を提供するもので、
この方法は、 (a) 水溶性活性剤、または水不溶性活性剤と浸透
的に有効な物質との混合物よりなる浸透的に有
効な活性剤貯蔵体形成物質の１重量部を、ビニ
ル重合体または共重合体であつて、14〜700
Kg／cm²の引張強さ、10〜2000％の最大伸び、
2.5×10^-6〜2.5 水のc.c.・ミクロン／cm²・ｈｒ・ａｔｍ の水透過性および2.5×10^-9 貯蔵体形成物質のｇ・ミクロン／cm²・ｈｒ・ａｔｍ 以下の貯蔵体形成物質透過性を有する、貯蔵体
形成物質を実質的に通さず、少なくとも浸透的
に有効な活性剤が放出されている間は水性環境
に不溶性で、水を通しかつ個々の浸透的に有効
な活性剤貯蔵体の浸透圧発生能力より劣る凝集
強度を有するマトリツクス重合体の0.25〜５重
量部と混合し、、それによつて該貯蔵体形成物
質を該重合体中に分散させ、直径0.1〜100ミク
ロンを有する分離した形態の浸透的に有効な活
性剤貯蔵体とそれを包囲する重合体マトリツク
スとよりなる混合物を形成し、 (b) この混合物を成形または注形し、 (c) 得られた成形物を切断し、水性環境に導入す
るのに適した寸法および形状の単位体を形成す
ることを特徴とする。

マトリツクス重合体のビニル重合体および共重
合体は、ヒドロキシル化および非ヒドロキシル化
エチレン−酢酸ビニル共重合体、高度に可塑化さ
れたポリ塩化ビニル、アクリル酸およびメタクリ
ル酸のポリエステル、ポリビニルアルキルエーテ
ルおよびポリ弗化ビニルより成る。エチレン−酢
酸ビニル共重合体が単味でまたは他の物質との混
合物として破裂可能マトリツクス物質の形成に特
に有効である。エチレン−酢酸ビニル共重合体の
中でメルトインデツクス約20ｇ／分以上および酢
酸ビニル含量約20％以上たとえば20−45％のもの
が好ましい。

マトリツクス重合体は水不溶性であり、2.5×
10^-6〜2.5水のc.c.・ミクロン／cm²・ｈｒ・ａｔｍの水
透過性、14〜700 Kg／cm²（好ましくは35〜210Kg／cm²）の引張強度
および10〜2000％（好ましくは200〜1700％）の
最大伸びを有し、かつ貯蔵器の中味に対する高度
の不透過性（2.5×10^-9貯蔵器中身のｇ・ミクロン／cm²
・ｈｒ・ａｔｍ 以下の貯蔵器中味透過性）を有する。水透過性
は、水が装置中に入る速度を規制する。もし、こ
の値が下限値（2.5×10^-6）より低いときは、装置
は貯蔵器の中味を放出するのに時間がかかりす
ぎ、上限値（2.5）より高いときは、装置は速す
ぎた放出により制御された連続的放出の代りにパ
ルス放出型となる。

この装置は、水性環境に置いた場合に装置の外
部表面に最も近い貯蔵体に水が滲透的に吸収さ
れ、それにより周囲の重合体を破裂させるのに十
分な圧力が発生せしめられ、活性剤が放出され、
次の最も近い貯蔵体に水性環境が接近することに
なり、その後同様のことが続けられることを特徴
とする。

第１図を参照するに、より基本的な実施態様の
１つで本発明は複数の分離した浸透的に有効な活
性剤貯蔵体１１をマトリツクス１２に分散させた
制御された放出装置形態１０を包含する。マトリ
ツクス１２の物質は活性剤貯蔵体を包囲して収納
し、複数の貯蔵体を単位装置１０の中に拘束す
る。マトリツクス１２の物質は少なくとも活性剤
放出期間中使用される水性環境で不溶性である重
合体物質である。好ましくはおよび薬品を患者に
供給する装置では必然的にマトリツクス１２の物
質は無毒性である。マトリツクス１２は最初は活
性剤が単なる溶解（浸出）によつて失われないよ
うに実質的に穴が開いていない。マトリツクス１
２の物質は半透過性であり、すなわち水は通すが
しかし貯蔵体１１の中味は実際には通さない。貯
蔵体１１の中味は浸透的に有効な物質すなわち水
に溶解して使用される水性環境に対して水は通す
がこの物質を通さない障壁を超える滲透圧を示す
溶液を形成する化合物たとえば塩を含有する。貯
蔵体１１内の活性剤自身が滲透的に有効な物質で
あることが出来または活性剤と混合された添加物
質が滲透効果をもたらし得る。装置１０を使用水
性環境に置くと、装置は環境から水を吸収する。
第２図は装置１０を水性環境に置いてまもなくの
状態を示す。第２図に示されるように、最初は最
も外側の貯蔵体１１Ａのみが吸収された水を吸収
し、すべての貯蔵体の代りに水を等しく吸収す
る。水がマトリツクス１２を通過して最も外側の
貯蔵体１１Ａに入ると、滲透駆動機構により静水
圧が発生する。この圧力がこれらの最も外側の貯
蔵体を包囲しているマトリツクス１２の材料の凝
集強度を越えると、この材料が破壊され、破裂し
た貯蔵体１１Ｂによつて示されるように貯蔵体の
中味が水性環境に放出される。この破裂は貯蔵体
の中味を放出するばかりでなく、水性環境が移動
して内部の活性剤貯蔵体に到達し、浸透的に吸収
されそして貯蔵体を破裂させる通路を形成する。
最後には、第３図に示すように重合体物質の格子
が形成され、最も内部の貯蔵体に水性環境が到達
する。

連続放出を達成しようとする場合実質的に複数
の貯蔵体を用いることは必須である。たとえば貯
蔵体が１つしかない場合、その破裂により貯蔵体
の中味全部が瞬間的に放出される。貯蔵体の数は
装置の活性剤担持率および貯蔵体の寸法の関数で
ある。この点で、貯蔵体の直径は通常約0.1〜100
ミクロン、もつと普通には５〜50ミクロンであ
る。

貯蔵体担持率すなわち装置中の貯蔵体の割合
も、それが一部には装置または投薬形態の放出特
性を決定するので重要である。貯蔵体担持率は通
常15〜90重量％貯蔵体、もつと普通には20〜70重
量％貯蔵体である。装置が約85重量％以上のマト
リツクス重合体を含有する場合（したがつて滲透
性貯蔵体は15重量％以下）、恐らく重合体被覆の
厚さおよび凝集強度は余りに大き過ぎて所望の滲
透破裂を達成することは出来ないであろう。装置
が10重量％以下の重合体を含有する場合、本発明
方法によつて必要とされるように活性剤粒子を十
分に包囲して別個の分離した貯蔵体に分離するの
に十分な重合体は存在しないであろう。また、得
られた装置は非常に弱くて貯蔵体の破裂によつて
実質的に排出された後単位体形状を保持すること
は出来ないであろう。装置の位置および活性剤放
出の速度および位置をより正確に制御することが
出来るためには単位体形状の保持は望ましい。

本発明による装置の臨界的な内部構造をさらに
第４図および５図に、微細構造の電子顕微鏡写真
走査により示す。第４図は使用前の構造を示し、
第５図は滲透破裂が起つた後の構造を示す。第５
図において、領域Ａはなお活性剤を含有してい
る。領域Ｂは活性剤が失われている。第５図が示
すように、領域Ｂは活性剤粒子を含有しない。そ
れでも単位構造は保持される。

本発明の滲透的に有効な貯蔵体は最小限水溶性
活性剤（薬品）または水不溶性活性剤と滲透的に
有効な物質との緊密な混合物よりなる。本発明に
おいて「活性剤」とは施された場合に所定の有利
で有効な結果をもたらす化合物、または化合物の
混合物、それら混合物質の組成物を表わす。活性
剤として農薬、殺菌剤、殺生物剤（biocide）、殺
藻剤、殺鼠剤、抗徽剤、殺虫剤、酸化防止剤、植
物成長促進剤、植物成長抑制剤、保存剤、表面活
性剤、消毒剤、滅菌剤、触媒、化学試剤、発酵
剤、化粧品、食品、栄養剤、食物補給剤、薬品、
ビタミン、避妊薬、受精抑制剤、受精促進剤、空
気清浄剤、微生物減毒剤、および人間、動物、植
物または環境に利益ある他の試剤が挙げられる。
「薬品」とは好ましい種類の活性剤を意味するも
ので、診断、病気の治療または防止を助けまたは
病理的または生理学的状態を制御または改良する
ために患者に投与出来る化学的化合物または生物
学的試剤を包含するものとする。「薬品」として
限定的ではなく、催眠薬、鎮静剤、精神刺激剤、
トランキライザー、鎮痙剤、筋肉弛緩剤、鎮痛
薬、炎症防止剤、麻酔薬、鎮痙薬、潰瘍防止剤、
殺菌剤、標準試薬、心臓血管剤、利尿薬、および
腫瘍防止剤が挙げられる。薬品は種々の形たとえ
ば電荷のない分子、分子錯体の成分、薬学的に許
容し得る塩たとえばヒドロクロリド、ヒドロブロ
ミド、硫酸塩、燐酸塩、硝酸塩、硼酸塩、酢酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、およびサリチル酸
塩であることが出来る。酸性薬品の場合、金属
塩、アミン、または有機カチオン、たとえば第４
アンモニウムが使用出来る。さらに、薬品の簡単
な誘導体たとえばエステル、エーテルおよびアミ
ドが本発明の使用に適当である。

前述したように、活性剤は「水溶性」であるこ
とが出来または「制限溶解度」を有することが出
来る。「水溶性」活性剤は水に対して１重量％ま
たはそれ以上の溶解度を有するものである。「制
限溶解度」活性剤は１重量％以下の水溶解度を有
する。水溶性活性剤（薬品）は貯蔵体の内部と装
置の外側の水性環境間で水活性勾配（activity
gradient）を生ぜしめ得るのでそれ自身潜在的に
滲透的に有効な物質である。一般的な水溶性活性
剤として限定することなく有機および無機化合物
が挙げられる。一般的水溶性薬品として限定的で
はなく、エフエドリンヒドロクロリド、エフエド
リンサルフエート、ヒドロキシ−アンフエタミ
ン、イソプロターノールヒドロクロリド、カルバ
コール、プロカルピンヒドロクロリド、ピロカル
ピンナイトレート、デメカリウムブロミド、エコ
チオフエートヨージド、フイソスチグミンサリシ
レート、プロプラノールオールヒドロクロリド、
ホマトロピンヒドロクロリド、ホマトロピンメチ
ルブロミド、メトスコポラミンナイトレート、ア
ルベリンサイトレート、クロルフエノキサミンヒ
ドロクロリド、カルシウムパントテエート、エピ
ンフリンバイタートレート、クロルアンフエニコ
ールナトリウムサクシネート、ヒドロコルチゾン
ホスフエート、ヒドロコルチゾンナトリウムサク
シネート、ゲンタミシンサルフエート、ネオマイ
シンサルフエート、プレドニソロンナトリウムホ
スフエート、テトラサイクリンヒドロクロリドお
よびポリミキシンサルフエートが挙げられ、これ
らのものはすべて所望なら本発明の装置で滲透的
に有効な物質を添加しないで使用するのに適当な
らしめる溶解度特性を有する。

水不溶性である活性剤（薬品）は、浸透的に有
効な物質とともに用いて滲透的に有効な活性剤と
して作用させることが出来る。装置から放出され
ると活性剤は酵素により変換され、体のPHによつ
て加水分解されまたは他の方法によつて最初の活
性形に変えられる。

「制限溶解度」活性剤（および場合により「可
溶性」の活性剤の最合）、滲透的に有効な物質を
活性剤と緊密に混合する。「制限溶解度」活性剤
の場合、これによつて適当な滲透圧が発生せしめ
られる。「水溶性」活性剤の場合、これによつて
発生する滲透圧の量がより正確に制御され、その
結果、活性剤放出速度がより正確に制御される。
これらの添加される滲透的に有効な物質として、
水溶性無機および有機塩および化合物たとえば硫
酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリ
ウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、重炭酸
カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、
酸性燐酸カリウム、乳酸カルシウム、コハク酸マ
グネシウム、酒石酸、尿素、アセトアミド、塩化
コリン、可溶性炭水化物たとえばソルビツト、マ
ンニツト、ラフイノース、グルコース、サツカロ
ース、ラクトースおよびこれらの混合物が挙げら
れる。滲透的に有効な物質を活性剤に添加する場
合、活性剤と良く混合されることが必要である。
本発明の装置では活性剤貯蔵体は非常に小さい。
浸透的に有効な物質が必要な場合、各貯蔵体は滲
透的に有効であることが必要であり、したがつて
活性剤と浸透的に有効な物質を含有することが必
要である。このような滲透的に有効な物質の使用
によつて供給され得る一般的な「制限溶解度」薬
品は、ホルモンたとえば発情ホルモンおよび黄体
ホルモン；ステロイドたとえばヒドロコーチゾン
アルコールまたはアセテートおよびプレドニソロ
ンアセテート；および他の薬品たとえばバシトリ
シン、ヨードツクスウリジンおよびカタプレス
（catapres）である。

他の物質たとえば結合剤を滲透性貯蔵体に含ま
せることが出来る。貯蔵体物質は種々の形を取る
ことが出来たとえば溶液、分散液、ペースト、ク
リーム、粒子、顆粒、錠剤、エマルジヨン、懸濁
液、および粉末であることが出来る。しかしなが
ら、一般には製造および取扱いの容易さから固体
または半固体形が好ましい。

薬品供給装置として具体化して記載された簡単
な「連続滲透破裂性」供給装置（装置１０）は従
来の薬品投与形態より多くの利点を提供し得る。
一回の適用だけを必要とする単一装置では完全な
治療養生に十分な量の薬品が供給される。この多
量の薬品は装置のパンクにより全量が偶然に放出
される恐れなしに１時に安全に投与することが出
来る。装置は簡単でかつ廉価な構造とすることが
可能である。重要なことは、薬品供給実施態様で
装置は環境PH、酵素活性、他の特徴の不安定な変
化速度にもかかわらず水を含有する患者の肉体環
境で使用出来ることである。従来技術の腐食およ
び拡散装置では、装置を胃腸系統を通過させよう
とする際に起るような環境の変化たとえば環境PH
の変化が装置の薬品放出特性に大きな影響を及ぼ
す。

また、本発明による装置は長時間にわたつて薬
品放出を継続させることを可能にする。供給速度
はマトリツクスまたは膜重合体の強度および水透
過性を変化させるかまたは薬品貯蔵体の中味の滲
透効果を変化させることによつて容易に調節する
ことが出来る。

本発明はあらゆる薬品を患者のあらゆる水性肉
体環境に放出させるのに使用することが出来る。
前述で明白に定義したかつたが、水性肉体環境は
水性媒体を含有する任意の肉体組織または肉体の
空洞であることが出来る。一般的な水性肉体環境
として、眼嚢、胃腸管、膣または子宮、筋肉組織
または循環系が挙げられる。本発明の装置は当業
界で知られているようにこれらの異なつた水性肉
体環境への挿入、配置および注入または投与に対
して種々の形、寸法および形状を取ることが出来
る。

１つの好ましい実施態様では、本発明の方法は
薬品施与眼挿入物の製造に適用される。一般的な
眼挿入物は装置６０として第６図に示される。装
置６０は楕円形で拡大して説明されている。実
際、装置６０は目の上部または下部の盲嚢に挿入
して保持するのに適した寸法、すなわち長さ６−
25mm、幅４−10mm、厚さ100−750ミクロンであ
り、またこのような挿入および保持に資する任意
の形状を取ることが出来る。このような配置を第
７図に示す。

第７図で、本発明の方法による滲透破裂性楕円
形眼用装置６０が２つ目７０に薬品を投与するよ
うに位置して示されている。目７０は上眼瞼７
１、下眼瞼７２および後部分の大部分が鞏膜７４
によりまた中心部が角膜７５によつておおわれて
いる眼球７３からなる。眼瞼７１および７２は上
皮膜または眼瞼結膜（図示せず）が裏側にあり、
鞏膜７４の裏側には眼球７３の露出面をおおう球
状結膜が存在する。角膜７５は透明な上皮膜（図
示せず）でおおわれている。上眼瞼７１および球
状結膜の下部分の裏側にある眼瞼結膜の部分は点
線７６で示されるように上部盲嚢を構成し、下眼
瞼７２および球状結膜の下部分の裏側にある眼瞼
結膜の部分は点線７７で示されるように下部盲嚢
を構成する。浸透薬品供給装置６０は眼球７３の
鞏膜７４と上眼瞼７１間の結膜の盲嚢７６にまた
は眼球７３の鞏膜７４と下眼瞼７２間の結膜の盲
嚢７７に挿入するように設計されており、一般に
各眼瞼の自然圧によつて薬品投与位置に保持され
る。装置６０は薬品を含有する分離した浸透性貯
蔵体１１を複数個全体に分散させた半透過性マト
リツクス１２からなる。浸透性貯蔵体中の薬品は
それ自身浸透的に活性な水溶性眼薬たとえばピロ
カルピン塩（たとえば、硝酸塩およびヒドロクロ
リド）または制限溶解度薬品たとえば比較的滲透
的に不活性なヒドロコルチゾンアセテートと前述
の如き滲透的に有効な物質との緊密な混合物であ
ることが出来る。眼嚢は装置６０が作用するのに
適当な水性環境を与える。眼嚢に存在する涙液は
滲透駆動機構によつて半透過性重合体のマトリツ
クス１２を介して吸収される水を含有し、最も外
側の薬品貯蔵体内に圧力を発生せしめる。この圧
力は外側の貯蔵体の被覆を連続的に破裂させ、貯
蔵体内の薬品を遊離させ、下部に存在する貯蔵体
に涙液を接近させる。この連続浸透性破裂の外面
結果は眼に対する薬品の保持された連続供給であ
り、これは長時間にわたつて続けられる。

供給装置の形および寸法は活性剤が装置から放
出される速度に役割を演ずる要因である。前述し
たように浸透破裂性放出機構は内部に移動する滲
透破裂性表面または前面からの活性剤放出を包含
する。放出速度はこの表面または前面の面積の関
数である。装置６０の形状の薬品供給装置は比較
的薄いために実質的に２次元装置である。したが
つて、上記装置が薬品を放出する際実質的に一定
の表面積を提供する。マトリツクス１２中におけ
る薬品貯蔵体１１の分布が一定であると仮定する
と、この一定表面積は比較的一定の薬品放出速度
をもたらすであろう。

肥料または他の生物活性剤の放出または胃腸管
への薬品放出に使用されるかまたは挿入体として
使用されるように本発明を具体化する球形供給装
置では事情が異なる。球形装置を使用する場合、
滲透破裂性前面は常に内部へ移動する。球形前面
半径は一定の速度すなわち式 半径＝半径最初−〔Ｋ・時間〕 （Ｋは定数）に従つて減少する。この場合４π・
（半径）^２である滲透破裂性表面積は使用時間の
二乗に比例して減少する。破裂性表面積に結合さ
れる活性剤放出速度はしたがつて時間と共に急激
に低下する。一定放出速度が望ましい場合（すな
わち、時間の関数として変化しない活性剤の放出
速度………零オーダーの時間依存性を有する速
度、速度＝Ｋ・ｔ゜）、一定の薬品放出表面積を
もたらすことが必須である（もちろん破裂性面積
変化を補償するために装置内に活性剤濃度勾配が
形成されなければ）。装置６０によつて示される
ように、一定表面積装置を達成する１つの方法は
装置を実質的に２次元にすること、すなわち１つ
の寸法（厚さ）を他の寸法（長さおよび幅）の1/
１０以下にすることである。このような形状は約１
時間から最高数日または数週間たとえば20日の期
間薬品を一定の速度で放出されるのに有効であ
る。

装置６０のような装置の使用中、浸透破裂性前
面が移動する距離（厚さ）は小さいので、前面の
移動速度は特に供給が実質的に長期化される場合
非常に小さいに違いない。このようなゆつくりと
移動する前面は過度に妨害を受けやすい。第６図
の装置の潜在的欠点なしに浸透破裂に対して一様
な面積をもたらす本発明の方法による装置の形状
は第８図の装置８０である。装置８０は外面化さ
れた心８１すなわち表面の１部が装置の外部に露
出されかつ残りの表面は膜または被覆８２によつ
て被覆されている芯を包含する。心８１はマトリ
ツクス１２に分散されかつ包囲された複数個の滲
透性活性剤貯蔵体１１からつくられる。貯蔵体１
１およびマトリツクス１２は協働して第１，２お
よび３図で述べた「滲透破裂」機構により心８１
の露出域から活性剤を供給する作用をする。膜ま
たは被覆８２は貯蔵体１１の中味は実質的に通さ
ないが、しかも使用水性環境も通さない物質であ
る。装置８０では、装置が使用されると使用水性
環境は実質的に装置の２つの開放端部より芯に入
り、開放端部から内部に移動する２つの前面で浸
透破裂が生じる。滲透破裂前面の面積は装置８０
内を移動する際実質的に一定のままである。装置
８０は製造が簡単である。心８１を充填した長管
状の膜または被覆を押出して適当な長さに切断す
ることが出来る。装置８０のような簡単で廉価な
装置は広範囲のコストの低い非医薬活性剤を供給
するのに使用することが出来る。

本発明の方法による滲透破裂性活性剤供給装置
はさらに子宮内に薬物を施与する装置としての実
施態様を有する。第９および１１図は子宮保持装
置が取ることの出来る多くの技術で認められた形
態の中の２つとして本発明の装置を示す。第９図
の装置９０は頚管から子宮に挿入するのに適した
形および寸法のループ状装置である。第１１図の
装置１１０は子宮に配置するのに適した形および
寸法の「Ｔ」形装置である。装置９０は装置８０
と同じ構造を有する。第１０図に示されるように
（装置９０の１端の図）、装置９０は外側被覆８２
を結合させた心８１からなる。心８１は本発明に
よる滲透的に有効な薬品貯蔵体を含有する滲透破
裂性マトリツクスからなる。これらの詳細は第１
０図には示されていない。被覆８２は薬品貯蔵体
の中味２つの開放端部から装置９０に入つて滲透
薬品放出を起させる水性子宮液を通さない。開放
端部の各々は内部心を水性環境に露出させる。第
１１図の装置１０によつて示されるように、この
ような装置の両端が心を露出させるために開放し
ていることが必要でないことは言うまでもない。
装置１１０では、被覆された装置８０は横木１１
１に固定されて「Ｔ」を形成する。薬品貯蔵体は
装置８０内に存在する。これら貯蔵体の中味は子
宮液が装置１１０の軸方向アームの下部端に入
り、滲透破裂が起されることによつて連続的に放
出される。装置９０または１１０は連続的に長期
にわたる薬品放出を与える。この放出も実質的に
一定速度である。腐食前面が移動しなければなら
ない通路は比較的長いので（たとえば、装置９０
の長さ）、一年またはそれ以上の非常に長い期間
にわたつてさえもかなり急速な（したがつて敏感
性が低い）前面移動速度を使用出来る。したがつ
て、本発明の実施態様である子宮内装置は比較的
短い期間の薬品子宮投与たとえば0.5〜７日の抗
生物質または反対刺戟剤の投与に使用出来るが、
また１年またはそれ以上の長期間にわたつて子宮
に薬品を供給するのに使用することも出来る。こ
の後者の用途では、黄体ホルモン、発情ホルモン
および避妊ホルモン剤を好ましくは約２月〜２年
にわたつて供給するのに用いるのが好ましい。こ
れらのホルモンは水溶性でないので、前述したよ
うに装置のホルモン貯蔵体に滲透的に有効な物質
を緊密に添加することが一般に必要である。

装置９０および１１０は本発明の方法による装
置が子宮内で取り得る多くの可能な形の２つに過
ぎない。マサチユーセツツ工科大学より1971年発
行されたシユベツク他のテキスト子宮内避妊装置
に他の適当な形が示されており、このテキストを
こゝで引用した。

装置８０，９０および１１０を記載するに当つ
て、それらの水性環境を通さない外側壁または障
壁膜について参考とした。正確には、良好な障壁
膜は 2.5×10^-9c.c.・ミクロン／cm²・ｈｒ・雰囲
気 からの水透過性を示す。この基準を満たす物質と
して、ポリエチレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリ
塩化ビニル、天然ゴム、シリコーンゴム、ポリイ
ソプレン、ポリブタジエン、スチレン／ブタジエ
ン共重合体、エチレン／プロピレンゴムおよびテ
トラフルオロエチレン重合体が挙げられる。これ
らの膜または壁は穴が開いていないことおよび浸
透膨張または装置心内で起る破裂により穴が開か
ないほど十分厚いことが必要である。

第１−３および６−１１図に示した装置では、
試薬放出速度の減少または一定化が達成される。
このような装置の１つの実施態様を第１２および
１３図に装置１２０として示す。第１２図は装置
１１０の正面図で、第１３図は同装置の断面図で
ある。

装置１２０は実質的に台形断面の滲透破裂性心
８１を含有する活性剤貯蔵体を包含する。装置１
２０は活性剤と頂部、下部および心８１の１つの
側面を除くすべてを包囲する水性環境を通さない
外壁１２１を含有する。心８１は開口１２２で露
出される。

使用の際、水性環境からの流体は最初に開口１
２２の心８１に接触する。この開口で（ｔ゜で）
滲透破裂が最初に起る。破裂性前面は、各々連続
的時間t₁，t₂，t₃およびt₄において時間と共に内方
向に移動し、第１３図の点線で示される心の各点
に達する。破裂前面の幅は内方向への移動と共に
増大する。前面が比較的一定の速度で移動するの
で、これは活性剤の放出量が次第に増大し、放出
速度が増加することを意味する。

本発明の方法による装置では活性剤放出の一時
的パターンを変えるために多数の他の技術を用い
ることが出来る。たとえば、一定の活性剤含量貯
蔵体を破裂性マトリツクス中に均一に分布させる
代りに、単一マトリツクス内で貯蔵体の数または
活性剤含量を変化させ、放出速度を時間と共に増
大および（または）減少させる。また、１つ以上
の活性剤を装置の異なつた位置に含ませて、異な
つた時間に複数の異なつた活性剤を投与させるこ
とが出来る。

本発明の実施例を次に述べる。

実施例 １ 眼に薬品（ピロカルピンナイトレート）を長期
にわたつて放出させるための「滲透破裂性」供給
装置を次のようにしてつくりかつテストする。

(a) 滲透破裂性物質の製造 微粉ピロカルピンナイトレート７ｇを、約40
％酢酸ビニルを含有しかつメルトインデツクス
45−70ｇ／分（ASTMD1238−修正テスト）を
有するエチレン−酢酸ビニル共重合体（デユポ
ンエルバツクス40）３ｇと混合する。この共重
合体は引張強度約42−49Kg／cm²および破壊時伸
び1400−1500％を有する。この共重合体は半透
過性で、ピロカルピンナイトレートを通さない
が、しかし水は通す。ピロカルピンナイトレー
トは「水溶性」物質（水溶解度約25％）で滲透
的に有効な物質として作用する。ピロカルピン
ナイトレート粒子は平均直径〜40ミクロンであ
る。この混合物を120℃に加熱し、厚さ580ミク
ロンのフイルムに注形する。

(b) 眼挿入用の製造 眼嚢に位置させるのに適した寸法の６mm円板
を厚さ580ミクロンフイルムから多数切出す。
これらの円板の表面積は66mm²である。

(c) 挿入物のテスト 挿入物を凝装した眼の水性環境に置く。最も
外側の薬品貯蔵体が水を吸収し、膨潤し、周囲
の膜を破裂させ、薬品を放出しそして内部の貯
蔵体を露出する。薬品の放出量は215＋１メー
ター波長でセツトされたUV分光計によつて監
視される。比較的急速なピロカルピンナイトレ
ート放出が認められ始める。放出は約22時間
徐々に減少する速度で続けられ、最初の400ミ
クログラム／時から22時間後の約250ミクログ
ラム／時になる。22時間後放出速度は急速に低
下する。使用前後の装置の顕微鏡的および巨視
的比較により、装置は単位形状を保持し、しか
も薬品貯蔵体の周囲の膜を浸透的に破裂させる
ことによつて薬品を放出することが分る。第４
および５図はこの薬品含有マトリツクス物質を
各々薬品放出前後に取つた顕微鏡写真であり、
これは滲透破裂放出の効果を示す。

実施例 ２ 部分的に包囲された「滲透破裂性」眼薬供給装
置をつくる。

まず、実施例１でつくつた厚さ580ミクロンの
ピロカルピンナイトレート−エチレン−酢酸ビニ
ル共重合体滲透性マトリツクスから幅2500ミクロ
ン、長さ約20cmの帯状体を切断する。この帯状体
を水および薬品を通さない透明な重合体物質の２
放の75ミクロンシート間にはさむ。包囲されたマ
トリツクスを夾叉する積層体から楕円形の眼挿入
物をポンチで打抜く。この挿入物は軸６mm×13mm
で、長さ13mm、幅2500ミクロンおよび厚さ580ミ
クロンのマトリツクス帯状体が中心に存在する。
マトリツクスの580×2500ミクロン端部のみが露
出される。第１４および１５図はこのような装置
の正面および断面図で、装置１４０は内部マトリ
ツクス１４２および外側積層部分被覆１４１を示
す。

これらの挿入物の１つを凝装した眼の環境に置
く。ピロカルピンナイトレートは滲透破裂により
連続的に制御された速度で放出される。この装置
を視覚検査すると、薬品が存在する領域は不透明
な白色でかつ使用したマトリツクス領域は半透明
なので、破裂前面が徐々に移動するにつれて破裂
が起ることが分る。

最初の２日間放出量は約75ミクログラム／時か
ら約50ミクログラム／時に低下する。さらに６日
間の間では、薬品放出速度は約50〜約40ミクログ
ラム／時である。約200時間の全テスト後、薬品
含量は実質的に無くなり。薬品放出速度は小さく
なつて０ミクログラム／時になる。

実施例 ３〜６ 本発明の方法による制御放出装置の環境条件に
対する非敏感性を証明するために、実施例２でつ
くつた１つの装置を酸性水性環境（PH４）に置
き、他のものをアルカリ性水性環境（PH９）に置
き、１つは３℃水性環境に置き、そして１つは実
験室廃水の試料の中に置く。これらの条件下でさ
えも、すべての装置は実質的に実施例２と同様に
して活性剤を放出し続ける。

実施例 ７ 管状連続放出系を次のようにしてつくる。

80部の一塩基性燐酸アンモニウム肥料を微粉砕
して平均粒径40ミクロンにする。

10部のポリ塩化ビニル（ゲオン103）、10部の可
塑剤（サンチサイザー334）および162部のテトラ
ヒドロフランを肥料と混合し、この混合物を0.6
cmダイスから押出して連続棒とし、フラツシユ乾
燥してテトラヒドロフランを除去する。この棒に
水および肥料を通さない被覆を25ミクロンの厚さ
噴霧被覆し、次に切断して長さ１1/4cmの試片に
する。

次に、これらの試片を水性環境でテストし、そ
の結果試片の開放（切断）端部から水を滲透的に
吸収し、数時間にわたつて包囲された肥料を徐々
に放出することが分る。

人工的に潅漑された土壌に施すと、これらの試
片はあらゆる潅漑で水を滲透的に吸収し、潅漑期
間中ずうつと肥料を放出する。

実施例 ８および９ 40ｇのプロゲステロン（10μ粒子）を40ｇの重
炭酸ナトリウム（10μ粒子）と混合する。プロゲ
ステロンとNaHCO₃をＶ形乾式ブレンダーで24時
間混合する。この薬品／重炭酸塩混合物を小さな
囲い付きミキサー中の20ｇエルバツクス40に添加
し、約30分加熱混合する。ミキサーで混合後、緊
密に混合された溶融塊を押出して1.8mmIDポリエ
チレン管とする。この管の長さ６cmのものを１端
を密封し、加熱して第９図のようなループ形に曲
げる。長さ3.5cmのものを「Ｔ」形装置の中心棒
として用い、固体ポリエチレン腕棒に接合して第
１０図に示す装置を得る。人間の子宮に入れる
と、これらの装置は各々〜50ミクログラム／日の
速度でプロゲステロンを放出する。６cm長さのル
ープ装置はこの放出速度を約２年保持し、「Ｔ」
装置は１年保持する。これらの期間後放出速度は
低下する。

実施例 10 ３ｇのエルバツクス40を27ｇのテトラヒドロフ
ランと混合して均質溶液を得る。この重合体溶液
に７ｇのトリエチレンチオホスホルアミド（40μ
粒子）を混入する。薬品／重合体／溶剤混合物を
注形し、溶剤を追い出して厚さ750ミクロンの乾
燥シートを得る。重合体／薬品シートを幅2.4mm
の帯状体に切断し、次にこの帯状体を薬品および
水を通さない重合体物質の厚さ100ミクロンの２
枚のシートの間にはさむ。包囲されたマトリツク
スを夾叉する積層体から楕円形装置をポンチで打
ち抜く。長さ13mm、幅６mmのこの装置において、
幅2.4mm、厚さ750ミクロンのマトリツクス帯状体
が大きい軸の中心を走つている。マトリツクスの
両端だけが露出される。

この装置を癌成長位置に直接外科的に注入す
る。体液が露出マトリツクスにより吸収される
と、装置は約２mg／日の一定速度でトリエチレン
ホスホルアミドを放出し始める。10日後、薬品は
無くなり、装置を除去することが出来る。

実施例 11 ７ｇの微粉ピロカルピンナイトレートの代り
に、ヒドロコルチゾンアセテートと塩化ナトリウ
ムの緊密50／50混合物を薬品として用いて実施例
１の実験を繰り返えす。

実質的に不溶性のヒドロコルチゾンアセテート
のみでは滲透破裂は促進されない。しかしなが
ら、可溶性塩と組合せると滲透破裂放出が行われ
る。

実施例 12 (a) 滲透破裂性物質の製造 実施例１の共重合体37.5部を150部を塩化メ
チレンに溶解した。12.5部のテトラサイクリン
ヒドロクロリドを25部の塩化メチレンと超音波
混合した。次に、得られた２つの混合物を一緒
にし、これらを含む容器を10部の塩化メチレン
ですゝぎ、すゝぎ溶液を混合物に添加した。全
体の混合物を混合してスラリーが滑らかなきめ
をもつようにした。

このスラリーを注形し、250−300ミクロンフ
イルムとした。

(b) 眼挿入物の製造 上記フイルムから各々3.33mgのテトラサイク
リンヒドロクロリドを含有する三日月挿入物
（13.3mm×3.6mm）を多数ポンチで打ち抜いた。

また、上記フイルムから各々2.40mgのテトラ
サイクリンヒドロクロリドを含有する楕円形挿
入物（５mm×８mm）を多数ポンチで打ち抜い
た。

(c) 挿入物のテスト (b)の三日月形および楕円形挿入物を実施例
１、(c)の方法で356＋１メーター波長にセツト
されたUVモニターでテストした。

三日月形挿入物からの最初のテトラサイクリ
ンヒドロクロリド放出速度は約25μｇ／時であ
つた。40時間後この速度は８−９μｇ／時に減
少し、次いで一般に水平になつて徐々に減少す
る曲線を示した。160時間後、放出速度は４μ
ｇ／時であつた。

楕円形挿入物からの最初の放出速度は約17μ
ｇ／時であつた。この速度は15時間後に約８μ
ｇ／時に減少し、その後水平になつて徐々に減
少する曲線を示した。160時間後放出速度は約
２1/2μｇ／時であつた。

放出機構は実施例１の挿入物で観察されたも
のと同一であつた。

実施例 13 (a) 滲透破裂性物質の製造 実施例１の重合体６部をロールミルで混練
し、フイルムを形成した。さらに混練
（martication）しながら４部のジエチルカルバ
マジンサイトレート（＜５ミクロン粒径）をフ
イルムに徐々に添加した。この混合物をミルに
再び通してジエチルカルバマジンサイトレート
を重合体に分散させた滑らかな分散体を得る。
得られたシートをはさみ金に入れて55℃で５分
間加熱プレスし、500ミクロンフイルムを形成
した。

(b) 眼挿入物の製造 上記フイルムより多数の楕円形挿入物をポン
チで打ち抜いた。挿入物は5.8mm×13.5mmで、
表面積1.2cm²であつた。

(c) 挿入物のテスト 実施例１、(c)の方法により213.5＋１メータ
波長にセツトされたUVモニターで(b)の挿入物
をテストした。

ジエチルカルバマジンサイトレートの最初の
放出速度は約30μｇ／時であつた。この速度は
１日後約25μｇ／時になり、この速度は約５日
間でわずかに減少して保持された。５日後放出
速度は急速に減少した。

放出機構は実施例１の挿入物で観察されたも
のと同一であつた。

実施例 14 実施例13を繰り返えしたが、ただし滲透破裂性
物質は７部の重合体と３部のジエチルカルバマジ
ンサイトレートからつくつた。

最初の放出速度は約17−18μｇ／時であつた。
１日後放出速度は約10μｇ／時になり、この速度
は約８日間続き、次いで急速に減少した。

放出機構は実施例１の挿入物で観察されたもの
と同一であつた。

実施例 15 (a) 滲透破裂性物質の製造 実施例１の重合体８部とエピネフリンバイタ
ートレート（粒径５−50ミクロン）の混合物を
溶剤注形してフイルムを得た。このフイルムを
はさみ金に入れて50℃で溶融プレスして425ミ
クロンフイルムを得た。

(b) 眼挿入物の製造 上記フイルムより多数の円形挿入物（６mm
Ｄ）をポンチで打ち抜いた。

(c) 挿入物のテスト 実施例１、(c)の方法により279＋１メータ波
長にセツトしたUVモニターで(b)の挿入物をテ
ストした。エピネフリンバイタートレートの最
初の放出速度は32μｇ／時であつた。この速度
はテストの最初の日に約５μｇ／時に急速に減
少し、その後一様になつた。120時間後、速度
は２μｇ／時であつた。

放出機構は実施例１の挿入物について観察さ
れたものと同じであつた。

実施例 16 (a) 滲透破裂性物質の製造 実施例１の重合体85部とイソプロテレノール
ヒドロクロリド（粒径５−100ミクロン）15部
の混合物から実施例15、(a)の方法により厚さ
150ミクロンフイルムをつくつた。

実施例１の重合体70部とイソプロテレノール
ヒドロクロリド（粒径５−100ミクロン）30部
との混合物から実施例15、(a)の方法により厚さ
150ミクロンフイルムをつくつた。

(b) 眼挿入物の製造 上記フイルムより多数の６mmＤ円板をポンチ
で打ち抜いた。二つの85／15重合体／イソプロ
テレノールヒドロクロリド円板の間に70／30重
合体／イソプロテレノールヒドロクロリド円板
をはさみ、３つの円板を一緒に50℃で熱プレス
して厚さ450ミクロンの積層板をつくつた。

(c) 挿入物のテスト 実施例１、(c)の方法により279＋１メータ波
長にセツトされたUVモニターで(b)の挿入物を
テストした。

イソプロテレノールヒドロクロリドの最初の
放出速度は30μｇ／時であつた。この速度はテ
ストの最初の日の中に約７μｇ／時に低下し、
この速度で一様になつた。120時間後、放出速
度は依然として約７μｇ／時であつた。

放出機構は実施例１の挿入物について観察さ
れたものと同一であつた。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の方法による供給装置の拡大断
面図、第２および３図は２つの異なつた使用期間
後の第１図の拡大断面図、第４および５図は薬品
供給を行う前後で各々とつた本発明の方法による
薬品供給装置の内部構造の走査電子顕微鏡写真、
第６図は眼に薬品を放出するための本発明の方法
による楕円形実施態様の部分切断拡大斜視図、第
７図は第６図の装置の使用を説明する眼の正面
図、第８図は本発明の方法による装置の包囲され
た管状実施態様の部分切断斜視図、第９図および
１１図は薬品を子宮内に放出するための本発明の
方法による２つの装置の拡大正面図、第１０図は
第９および１１図の装置の露出端の端面図、第１
２および１３図は本発明の方法による実質的に包
囲された実施態様の正面および断面図、第１４お
よび１５図は本発明の方法による別の眼に用いる
供給実施態様の正面および断面図である。 １０……放出装置形態、１１……活性体貯蔵
体、１２……マトリツクス、６０……眼挿入物、
７０……眼、７３……眼球、８１……心、８２…
…被覆、９０……ループ形装置、１１０……Ｔ形
装置、１１１……腕棒、１２０……台形断面装
置、１２１……外壁、１２２……開口部、１４１
……被覆、１４２……マトリツクス。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ (a) 水溶性活性剤、または水不溶性活性剤と
   浸透的に有効な物質との混合物よりなる浸透的
   に有効な活性剤貯蔵体形成物質の１重量部を、
   ビニル重合体または共重合体であつて、14〜
   700Kg／cm²の引張強さ、10〜2000％の最大伸
   び、2.5×10^-6〜2.5 水のc.c.・ミクロン／cm²・ｈｒ・ａｔｍ の水透過性および2.5×10^-9 貯蔵体形成物質のｇ・ミクロン／cm²・ｈｒ・ａｔｍ 以下の貯蔵体成形物質透過性を有する、貯蔵体
   形成物質を実質的に通さず、少なくとも浸透的
   に有効な活性剤が放出されている間は水性環境
   に不溶性で、水を通しかつ個々の浸透的に有効
   な活性剤貯蔵体の浸透圧発生能力より劣る凝集
   強度を有するマトリツクス重合体の0.25〜５重
   量部と混合し、それによつて貯蔵体形成物質を
   マトリツクス重合体中に分散させ、直径0.1〜
   100ミクロンを有する分離した形態の浸透的に
   有効な活性剤貯蔵体とそれを包囲する重合体マ
   トリツクスとよりなる混合物を形成し、 (b) この混合物を成形または注形し、 (c) 得られた成形物を切断し、水性環境に導入す
   るのに適した寸法および形状の単位体を形成す
   ることを特徴とする、 水性環境に置いた場合に装置の外部表面に最も
   近い貯蔵体に水が浸透的に吸収され、それにより
   周囲の重合体を破裂させるのに十分な圧力が発生
   せしめられ、活性剤が放出され、次の最も近い貯
   蔵体に水性環境が接近することになり、その後同
   様のことが続けられることを特徴とする、活性剤
   を水性環境に連続的かつ持続的に放出する装置の
   製造方法。