JPS62108859A - アミノフエノ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、アミンフェノール誘導体及びその塩に関する
。

従　　来　　の　　技　　術 本発明のアミンフェノール誘導体及びその塩は、文献宋
銭の新規化合物である。

発明が解決しようとする問題点 本発明は、後記するように医薬品として有用な化合物を
提供することを目的とする。

問題点を解決するための手段 本発明によれば、下記一般式（１）で表わされるアミノ
フェノール誘導体が提供される。

０ｆ−（ ＳＲ２ 〔式中Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、）工二ル低級
アルキル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキル
基又はフェニル基を有することのある２−チアゾリル基
、ベンゼンスルホニル基、低級アルキルスルホニル基、
ベンゾイル基又はベンゾイル基で置換されることのある
アミノチオカルボニル基を示す。Ｒ２は低級アルキル基
又は低級アルキル基で置換されることのあるフェニル基
を示す。Ｒ３はアルキル基、フェニル低級アルキル基又
はカルボキシ低級アルキル基を示す。） 本明細書において、低級アルキル基としては、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イン
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の
直鎖又は分校鎖状アルキル基を例示できる。アルキル基
としては、上記例示の低級アルキル基の他、例えばヘプ
チル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシ
ル基等を例示できる。フェニル低級アルキル基としては
、例えばベンジル、フェネチル、１−フェニルプロピル
、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、３−
フェニルブチル、４−フェニルブチル、２−メチル−３
−フェニルプロピル、５−フェニルペンチル、６−フェ
ニルヘキシル基等を例示できる。

低級アルキルカルボニル基としては、例えばアセチル、
エチルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブＯビルカ
ルボニル ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘ
キシルカルボニル基等を例示できる。低級アルキル基又
はフェニル基を有することのある２−チアゾリル基とし
ては、例えば２−チアゾリル、２−（４−メチルチアゾ
リル）、２−（４−エチルチアゾリル）、２−（４−プ
ロピルチアゾリル）、２−（４−イソプロピルチアゾリ
ル）、２−（４−ブチルチアゾリル）　、２　−　（４
−ｓｅｃ−ブチルチアゾリル）、２−（４−ペンチルチ
アゾリル）、２−（４−へキシルチアゾリル）、２−（
５−メチルチアゾリル）、２−（５−エチルチアゾリル
）、２−（５−プロピルチアゾリル）、２−（５−イソ
プロピルチアゾリル）、２−（５−ブチルチアゾリル）
　、２　−　（５−ｓｅｃ−ブチルチアゾリル）、２−
（５−ペンチルチアゾリル）、２−（５−へキシルチア
ゾリル）、２−（４−フェニルチアゾリル）　、２−　
（５−フェニルチアゾリル）基等を例示できる。低級ア
ルキルスルホニル基としては、例えばメタンスルホニル
、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパ
ンスルホニル、ブタンスルホニル基等を例示できる。

カルボキシ低級アルキル基としては、例えばカルボキシ
メチル、２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピ
ル、２−カルボキシプロピルカルボキシブチル、５−カ
ルボキシペンチル、６−カルボキシヘキシル基等を例示
できる。

上記一般式（１）で表わされる本発明の化合物及びその
塩は、プロスタグランジン類やロイコトリエン類生合成
の遮断作用や調節作用を有し、動物とりわけ補乳動物に
対して抗炎症、抗アレルギー、抗リウマチ、鎮痛、利尿
、血小板凝集阻止、血圧時下等の薬理作用を有し、従っ
て、抗炎症剤、抗アレルギー剤、抗リウマチ剤、鎮痛剤
、利尿剤、抗血栓剤、降圧剤等の医薬品として有用であ
る。

本発明のアミンフェノール誘導体（１）は、各種の方法
により製造することができる。その具体例を下記反応工
程式に示す。

く反応工程式−１〉 ＯＲ’　　　　　　　　　　ＯＲ’ （式中Ｒ２は前記に同じである。Ｒ４は低級アルキル基
を示す。） 上記反応工程式−１によれば、一般式（１）においてＲ
１が水素原子でＲ３が低級アルキル基である本発明化合
物が製造される。

上記において、１，４−ベンゾキノン（２）とチオール
類（３）との付加反応は、例えばメタノール、エタノー
ル等のアルコール等の適当な溶媒中、約り℃〜溶媒の沸
点範囲の温度条件下に実施される。ここでチオール類（
３〉の使用量は、特に限定されないが、通常１．４−ベ
ンゾキノン（２）に対して等モル量程度、好ましくは１
．０〜１．３モル倍程度とするのがよい。上記反応によ
り高収率で付加体であるヒドロキノン（４）を製造でき
る。該ヒドロキノン（４）は、精製してもよいが、通常
精製することなく引続くアルキル化反応に供することが
できる。

アルキル化反応は、常法に従い、例えば塩基の存在下、
不活性溶媒中で実施できる。用いられるアルキル化剤と
しては、通常のもの例えばヨウ化メチル、臭化メチル、
臭化エチル、臭化プロピル等の低級アルキルハライドや
ジメチル硫酸、ジエチル硫酸等のジ低級アルキル硫酸等
を例示できる。

之等のアルキル化剤は、ヒドロキノン（４）に対して通
常２倍モル吊、好ましくは約２〜２０倍モルｍで用いる
のがよい。塩基としては、例えば水酸化ナトリウム等の
水酸化アルカリ類、水素化ナトリウム等の水素化物、炭
酸カリウム等の金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド等のナトリウムアルコキシド等を使
用でき、之等はヒドロキノン（４）に対して通常的２〜
１０（８モル量で用いられる。不活性溶媒としては、例
えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）、水、アセトン、エタノール等
を使用できる。上記アルキル化反応はＯ′Ｃ〜溶媒の沸
点範囲の温度条件下に良好に進行し、かくして化合物（
５）を収得できる。

得られる化合物（５）のニトロ化反応は、通常の方法、
例えば硝酸と硫酸との混酸を用いる方法、酢酸中で硝酸
と硫酸との混合物を反応させる方法、酢酸中で硝酸を反
応させる方法等により、容易に実施でき、之等各反応の
条件も通常のそれらと同様のものとすることができる。

上記ニトロ化反応により得られる化合物（６）を、次い
で選択的に脱アルキル化反応させることにより化合物（
７）を得る。該脱アルキル化反応は、酸素原子との親和
性を有するルイス酸として知られている例えばＢＣＱ３
　、ＢＢｒ　３等のトリハロゲノボランを用いた酸素原
子近傍の酸素−炭素結合の切断反応〔例えばフイーザー （Ｆ　１ｅｓｅｒ　）らのリエイジエンツ　フォー　オ
ーガニツタ　シンセシス（Ｒｅａｇｅｎｔｓ　ｆｏｒ　
ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）　、　Ｖｏｌ、　
１　、６６−６７．　Ｖｏｌ。

２　、３３−３５　、　Ｗｉｌｅｙ、　ＮｅｗＹｏｒｋ
　Ｗ参照〕を応用して実施できる。即ち、例えばジクロ
ルメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒中
、化合物（６）に対して約１／３〜３倍モルｍ、好まし
くは約１〜１．５倍モル量のトリハロゲノボランを、−
８０〜３０℃の温度範囲で化合物（６）に作用させるこ
とにより、ニトロ基近傍のアルキル基の脱離反応を高選
択的に実施でき、かくして化合物（７）を収得できる。

化合物（７）のニトロ基の還元反応は、通常の方法に従
い、例えば化合物（７）に対して約１〜５０倍モル量の
ハイドロサルファイドナトリウム（Ｎａ　２８２０＆　
）を溶解した水溶液と、化合物（７）とを、エーテル、
ＴＨＦ、ジオキサン、エタノール、メタノール等の適当
な溶媒中で撹拌するか、或いは更に所望によりアンモニ
ア水を添加して撹拌することにより実施できる。

〈反応工程式−２〉 ＯＨ０Ｈ （ｇ）　　　　　　　　　　　　　（１０）ＯＲ５０Ｒ
３ （１１）　　　　　　　　　（１ｂ） 〔式中Ｒ２及びＲ３は前記に同じである。Ｒ５はアルキ
ル基、フェニル低級アルキル基、低級アルコキシカルボ
ニル低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基を示す
。〕 上記反応工程式−２に示す方法は、フジタ（Ｓ。

Ｆｕｊｉｔａ　）の電文〔シンセシス（Ｓ　ｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ）　。

１９８２年、６８〕に記載のベックマン転位を利用した
５−ヒドロキシベンズオキサゾール類を中間体とする２
−アミノ−４−アルコキシフェノール類の合成法に従う
ものであり、該方法によれば、一般式（１）においてＲ
１が水素原子である本発明化合物が製造される。

該反応工程式−２に示す方法において、ヒドロキノン（
４）のアセチル化反応は、常法に従い、例えば該ヒドロ
キノン（４）に対して約１〜１０倍モル量のＢＦ３　　
・エーテル溶液等の存在下に、酢酸中で室温から溶媒の
沸点温度範囲で実論できる。

上記により得られるアセチル体（８）のオキシム化反応
は、例えばピリジン、炭酸カリウム、トリエチルアミン
、炭酸水素ナトリウム等の適当な塩基の存在下に、化合
物（８）と塩酸ヒドロキシルアミンとを適当な溶媒中で
縮合反応させることにより実施される。ここで塩基及び
塩酸ヒドロキシルアミンは、各々原料化合物（８）に対
して通常約１〜５倍モル間の範囲で使用されるのがよい
。

溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ピリジ
ン、ＴＨＦ、クロロホルム、ベンゼン等を好ましく利用
できる。縮合反応は、通常Ｏ℃〜溶媒の沸点範囲の温度
下に行ない得る。

上記で得られるオキシム（９）のベックマン転位反応は
、上記電文に従い、例えばＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド（ＤＭＡ）とアセトニトリルとの混合溶媒中、オキシ
塩化リン（ＰＯＣＱ３）を、オキシム（９）に対して約
１〜１．１倍モル伍用いて、０〜３０℃の温度範囲で反
応させることにより実施され、この反応により５−ヒド
ロキシベンズオキサゾール誘導体（１０）を好適に製造
できる。

上記５−ヒドロキシベンズオキサゾール誘導体（１０）
のアルキル化反応は、通常のフェノールのアルキル化反
応と同様にして、例えば前記反応工程式−１に示したヒ
ドロキノン（４）から化合物（５）を得る反応と同様の
条件下に行なうことができる。ここで用いられるアルキ
ル化剤としては、前記例示の各種アルキルハライドの他
、例えばブロム酢酸メチル、ブロム酢酸エチル、２−ブ
ロムプロピオン酸エチル、３−ブロムプロピオン酸ブチ
ル、４−クロロブチリック酸プロピル、６−ブロムヘキ
サノイック酸メチル等の低級アルコキシカルボニル低板
アルキルハライドやベンジルクロライド、α−フェネチ
ルブロマイド、β−フェネチルクロライド、（３−クロ
ロプロピル）ベンゼン、（２−クロロプロピル）ベンゼ
ン、（１−クロロプロピル）ベンゼン、（４−ブロムブ
チル）ベンゼン、（２−ブロムブチル）ベンゼン、（５
−ブロムペンチル）ベンゼン、（６−ブロムへキシル）
ベンゼン等のフェニル低級アルキルハライド等を例示で
きる。

上記アルキル化反応により得られる化合物（１１）の加
水分解反応は、一般に酸による方法が好適に実施される
。該酸を用いる加水分解反応は、例えばメタノール、エ
タノール、ＴＨＦ、ジメトキシエタン等の水溶性有機溶
媒中、化合物（１１）に対して約１〜１０倍モル員の酸
、例えば塩酸、硫酸、ｏ−トルエンスルホン酸等を用い
て、約３０〜１２０℃の温度範囲で実施され、かくして
目的化合物（１ｂ）を収得できる。

また、化合物（１１）の有するＲ５基が低級アルコキシ
カルボニル低級アルキル基である化合物では、これをエ
タノール、メタノール、ＴＨＦ。

水等の適当な溶媒中、０．５〜３Ｎの水酸化アルカリを
用いて加水分解することにより、上記Ｒ５基がカルボキ
シ低級アルキル基である化合物（１１）に変換した後、
前記酸を用いる加水分解反応に付してＲ３がカルボキシ
低級アルキル基を有する目的化合物（１ｂ）を収得する
こともできる。

く反応工程式−３〉 （１（１）　　　　　　　　　　（１ｈ　）〔式中Ｒ２
及びＲ３は前記に同じである。Ｒ６はフェニル基又は低
級アルキル基を、Ｒ７はフェニル低級アルキル基又は低
級アルキル基を、Ｒ８はフェニル基又は低級アルキル基
を、またＲ９はフェニル基又は低級アルキル基を各々を
示す。〕 反応工程式−３に示す方法によれば、一般式（１）にお
いてＲ１が水素原子以外の基である本発明化合物が収得
される。

上記において化合物（１ｂ）のアシル化反応は、適当な
アシル化剤を用いて、不活性溶媒中で実施される。該ア
シル化剤としては、例えばアセチルクロライド、アセチ
ルブロマイド、プロピオニルクロライド、ブチリルクロ
ライド、イソブチリルクロライド、バレリルクロライド
、イソバレリルクロライド、ピバロイルクロライド、ヘ
プタノイルクロライド等の低級アルキルカルボニルハラ
イド及びベンゾイルクロライド等を使用できる。不活性
溶媒としては、例えばＴＨＥ、エーテル、クロロホルム
、ジクロルメタン、ＤＭＦ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミド（ＤＭＡ）等を使用できる。

また上記アシル化反応は、例えばピリジン、コリジン等
の溺当な塩基の存在下に良好に進行する。

アシル化剤及び塩基は通常原料化合物（１ｂ）に対して
それぞれ約１〜３倍モル旧、好ましくは約１〜１．１倍
モル量で用いられるのがよく、反応は一般に約−２０〜
３０℃の温度範囲で良好に進行する。

更に上記アシル化反応は、例えばエーテル、ＴＨＦ、ク
ロロホルム、ジクロルメタン等の不活性溶媒中で、例え
ば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ
吉草酸、ビバル酸、ヘキサン酸等とクロロ炭酸エチル及
びトリエチルアミンとを、約−２０〜３０℃、好ましく
は約−１０〜Ｏ℃の温度で、それぞれ等モル聞反応させ
て得られる低級アルキルカルボン酸の活性エステル類を
化合物（１ｂ）に対して等モル吊で用いて、約−２０〜
５０°Ｃの温度範囲で反応させることによっても実施す
ることができる。

かくして得られる化合物（１Ｃ）の還元反応は、例えば
エーテル、ＴＨＦ等の不活性溶媒中、１ｉＡＱＨｔを用
いて好適に行ない得る。用いられるＬｉＡＱＨｔの１は
、通常化合物（１Ｃ）に対して約１〜１０倍モル量の範
囲とするのがよく、反応はＯ℃付近〜溶媒の沸点範囲の
温度下に進行し、この還元反応により、化合物（１ｄ）
を収得できる。

また化合物（１ｂ）のスルホニル化反応は、適当なスル
ホニル化剤を用いて、上記した化合物（１ｂ）のアシル
化反応と同様の不活性溶媒中、同様の条件下に実施する
ことができ、該スルホニル化反応により化合物（１ｅ）
を収得できる。ここで用いられるスルホニル化剤として
は、例えばメタンスルホニルクロライド、エタンスルホ
ニルクロライド、プロパンスルホニルクロライド、ブタ
ンスルホニルクＯライト、ペンタンスルホニルクロライ
ド、ヘプタンスルホニルクロライド、等及びベンゼンス
ルホニルクロライド等を例示できる。

また化合物（１ｂ）のチオアミド化反応は、例えば公知
のベンゾイルイソチオシアネートを原料化合物（１ｂ）
に対して等モル凹用いて、アセトン、クロロホルム、Ｄ
ＭＦ、ＴＨＦ等の不活性溶媒中で、約り℃〜溶媒の沸点
範囲の温度条件下に実施することができる。

上記スルホニル化反応により得られる化合物（１ｆ〉は
、次いでこれを加水分解反応後、環化反応させることに
より化合物（１ｈ）に誘導できる。この化合物（１ｆ）
の加水分解反応は、通常のアルカリ加水分解反応と同様
にして行なうことができ、特に例えば５〜３０９Ｇ程度
の水酸化アルカリ水溶液を、化合物（１ｆ）に対して約
５〜３０倍モル吊用い、沸点に加熱した後、反応混合物
を酸性にする方法が好ましく適用できる。

上記加水分解反応により得られる化合物（１ｇ）の環化
反応は、適当な溶媒中で、該化合物（１９）を、例えば
クロロアセトアルデヒド、ジエチルアセクール、２−ク
ロロアセトフェノン、２−ブロモアセトフェノン、クロ
ロ−２−プロパノン、クロロ−２−ブタノン、クロロ−
２−ペンタノン、クロロ−３，３−ジメチル−２−ブタ
ノン、クロロ−２−ヘキサノン、クロロ−４−メチル−
２−ペンタノン、クロロ−２−ヘプタノン、クロロ−２
−オクタノン等の１−ハロー２−カルボニル低級アルキ
ル化合物、２−ハロアセトフェノン化合物又はハロアセ
トアルデヒド合成等何体と反応させることにより行なわ
れる。上記各反応試薬は、通常原料化合物（１ｇ）に対
して約１〜３倍モルｍの範囲で用いられる。溶媒として
は、例えばエタノール、メタノール、酢酸、水等の不活
性溶媒を好適に利用できる。反応は通常約り０℃〜溶媒
の沸点範囲にて進行し、かくして目的とする化合物（１
ｈ）を収得できる。

上記各反応工程式に示す反応により得られる目的化合物
及び本発明化合物は、慣用の分離手段により容易に単離
精製できる。該分離手段としては、例えば溶媒抽出、再
結晶、カラムクロマトグラフィー等を例示できる。

またかくして得られる本発明化合物は、容易に医薬的に
許容される酸付加塩とすることができ、該酸付加塩は遊
離形態の本発明化合物と同様の薬理活性を有しており、
本発明はかかる酸付加塩をも包含する。上記酸付加塩を
形成する酸性化合物としては、例えば塩酸、硫酸、リン
酸、臭化水素酸等の無礪酸及びマレイン酸、フマール酸
、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等の有Ｒ酸を
例示できる。

実　　　施　　　　例 以下、本発明を更に詳細に説明するため本発明化合物の
製造例を実流例として挙げる。

実施ＦＩＡ１ ２−アミノ−４−メトキシ−５−フェニルチオフェノー
ル・塩酸塩の製造 １−ａ　）　４−メトキシ−２−フェニルチオアニソー
ルの製造 １．４−ベンゾキノン７０ｇのエタノール１０１００Ｏ
溶液に、チオフェノール７７ｇを水冷撹拌下にゆっくり
加え、滴下後、更に２０分間撹拌を続けた。次いで、減
圧下にエタノールを留去し、油状の２−フェニルチオ−
１，４−ハイドロキノンを得た。このものに、硫酸ジメ
チル３５０戒を加え、水冷撹拌下に３０分間を要して水
酸化カリウム２８０ａの水４９０ｍＱ溶液を滴下し、更
に３０分間撹拌を続けた。その後、水約２０００−に反
応混合物を移し、エーテルにて抽出し、有機層を水洗し
、乾燥（ＭｇＳＯａ）後、濃縮して、４−メトキシ−２
−フェニルチオアニソール１５３りを油状物質として得
た。

そのＮＭＲ分析結果（δ＠（ｐｐｍ）、内部標準：テト
ラメチルシラン、以下同じ）は次の通りである。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）δ ７．１５−７．５０　（Ｉｌｌ　、５Ｈ）６．７０−６
．９０　（ｍ　、２Ｈ） ６．５５−６．６５　（ｍ　、１Ｈ） ３．８１　＜ｓ　、３Ｈ） ３．６２　（Ｓ　、３Ｈ） このものは、精製することなく次の反応に使用できる。

＋−ｂ　）　４−メトキシ−２−ニトロ−５−フェニル
チオアニソールの製造 ４〜メトキシ−２−フェニルチオアニソール１０ｇを酢
酸２５ｍ１２に溶解し、これに水冷撹拌下、製鎖Ｍ４ｇ
を滴下して黄色結晶を析出させる。至温にて更に１５分
間撹拌を続けた後、反応混合物を水に移し、結晶を枦取
し、更にエーテル：ｎ−ヘキサン−１：３混液で洗浄し
、減圧下に乾燥して黄色結晶９．６ｇを得た。

融点　１６４−１６５℃ １−ｃ　）　４−メトキシ−２−ニドｏ−５−フェニル
チオフェノールの製造 ４−メトキシ−２−ニトロ−５−フェニルチオアニソー
ル６ｇを、ジクロルメタン１３０鴨に溶解した後、−７
８℃にてＢＢｒ３５．７ｇを加え、更に撹拌を２０分間
続けた。この間反応温度は一２０℃以下であった。次い
で、反応混合物を水に移し、ジクロルメタンで抽出し、
有機層を水洗し、乾燥（ＭｇＳｏｔ　）Ｌ、ａ縮して黄
色結晶を得た。このものをエーテル：ｎ−ヘキサン−１
＝５混液で洗浄しながら戸数して黄色結晶の目的化合物
５ｇを得た。

融点　１５２−１５３℃ １−ｄ　）　２−アミノ−４−メトキシ−５−フェニル
チオフェノール・塩酸塩の製造 ４−メトキシ−２−ニトロ−５−フェニルチオフェノー
ル１．６ｇを、ＴＨＦ３０−及び溌アンモニア水２０−
に溶解し、これにＮａ　２　Ｓ２０ａ１０（ｌの水４０
１１１０溶液を、Ｖ温撹痒下に加え、反応混合物が赤色
から無色になるまで、約１０分間ＦＲ痒を続け、次いで
反応混合物を水に移し、エーテルで抽出し、有機層を飽
和食塩水で洗浄後、乾燥（ＭｇＳＯｔ）し、濃縮して、
油状物質を得た。

このものを再度エーテルで希釈した後、４Ｎ塩酸／酢酸
エチル３鵬を加え、析出した塩を枦取して、目的化合物
１．３ｇを得た。

得られた化合物の物性を第１表に実施例Ｎ　０．１とし
て示す。

実施例２ ２−アミノ−４〜メトキシ−５−ｎ−ブチルチオフェノ
ール・塩酸塩の製造 ２−ａ）２−ｎ−ブチルチオ−４−メトキシアニソール
の製造 １．４−ベンゾキノン２０ｇ、ｎ−ブタンチオール１８
ｇ及びエタノール３００ｍ１２から出発し、実施例１−
ａ）と同様の操作により、硫酸ジメチル１００ｍ１２及
び水酸化カリウム７６ａの水１４０−溶液を用いて目的
化合物を得、蒸留により情製した。

収量　２０ｇ 沸点　１２５−１３０℃１０．５ｍｍＨＱ２−ｂ）５−
ｎ−ブチルチオ−４−メトキシ−２−二トロアニソール
の製造 実施例１−ｂ）と同様の操作により、２−ｎ−ブチルチ
オ−４−メトキシアニソール７つ、酢酸２０１１＋１２
及び′ａ硝酸３ｇから、黄色結晶の目的化合物３．９０
を製造した。

融点　９３−９３．５℃ ２−ｃ）５−ｎ−ブチルチオ−４−メトキシ−２−ニト
ロフェノールの製造 実施例１−Ｃ）と同様の操作により、５−ｎ−ブチルチ
オ−４−メトキシ−２−ニトロアニソール３．８ｇ、Ｂ
ａｒ　３３．９（］及びジクロルメタｌ：／８０−から
、黄色結晶の目的化合物２ｇを製造した。

融点　１０９−１１０°Ｃ ２−ｄ　）　２−アミノ−４−メトキシ−５−ｎ　−７
チルチオフエノール・塩Ｍ塩の製造 実施例１−ｄ）と同様の操作により、５−ｎ−ブチルチ
オ−４−メトキシ−２−ニトロフェノール１．３２ｇ、
Ｎａ２Ｓ２０４１０ｇの水４０ｍ溶液、濃アンモニア水
２５１１＋１２及びＴＨＦ３０―を用い、４Ｎ塩酸／酢
酸工チル３ｍ１２添加により、目的化合物１．３ｇを製
造した。

１ｎられた化合物の物性を第１表に実施例Ｎｏ、２とし
て示す。

実施例３ ２−アミノ−４−メトキシ−５−〈４−メチルフェニル
チオ）フェノールの製造 ３−ａ　）　４−メトキシ−２−（４−メチルフェニル
チオ）アニソールの製）告 １．４−ベンゾキノン１８．７ｑ、ｐ−チオクレゾール
１６．３０及びエタノール３００ｍＱから出発し、実施
例１−ａ）と同様の操作により、硫酸ジメチル１００ｍ
＋２及び水酸化カリウム７６ｇの水１４０ｍ１２溶液を
用いて目的化合物を得、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：ｎ−ヘキサン＝３：５）により
ｆｉｔ製して、白色結晶の目的化合物２３ｇを得た。

融点　８６−８８℃ ３−ｂ　）　４−メトキシ−５−（４−メチルフェニル
チオ）−２−ニトロアニソールの製造 実施例１−ｂ）と同様の操作により、４−メトキシ−２
−（４−メチルフェニルチオ）アニソール１０ｇ、酸１
１３８噌及び１１１５１１酸３４８ｇから、黄色結晶の
目的化合物９．１９を製造した。

融点　１４３．５１４５．５℃ ３−ｃ　）　４−メトキシ−５−（４−メチルフェニル
チオ）−２−二トロフェノールの製造 実施例１−Ｃ）と同様の操作により、４−メトキシ−５
−（４−メチルフェニルチオ）−２−ニド０７二’／−
ル９．１０　、ＢＢｒ　３１２．１０及びジクロルメタ
ン３００−から、黄色結晶の目的化合物７ｇを製造した
。

融点　１２０−１２２℃ ３−ｄ　）　２−アミノ−４−メトキシ−５−（４−メ
チルフェニルチオ）フェノールの製造 実施例１−ｄ）と同様の操作により、４−メトキシ−５
−（４−メチルフェニルチオ）−２−ニトロフェノール
１．５ｇ、Ｎａ２Ｓ２０４１０（＋の水４０〜溶液、濃
アンモニア水１８鮪及びＴＨＦ２８ｍＱより、目的化合
物０．８ｇを製造した。

得られた化合物の物性を第１表に実施例Ｎｏ、３として
示す。

実施例４ ２−アミノ−４−ｎ−プロポキシ−５−フェニルチオフ
ェノール・塩酸塩の製造 ＩＬ−ａ　）２．５−ジヒドロキシ−４−フェニルチオ
アセトフェノンの製造 実施例１−ａ）ｔ”製造した２−フェニルチオ−１゜４
−ハイドロキノン９０（＋を酢１ｉ１ｔ２００ｍＱ及び
ＢＦ３　・Ｅｉ　２０２００−中で４８時間加熱還流し
た。その後、水に移し、ジクロルメタンで抽出し、有機
層を水洗し、乾燥（ＭＱ　ＳＯ２）し、１縮した後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロルメタン）
で精製し、更にジクロルメタン／ｎ−ヘキサンで再結晶
して、淡黄色結晶としての目的化合物２５ａを得た。

融点　１４９−１５１℃ ４−ｂ）２．５−ジヒドロキシ−４〜フエニルチオアセ
トフエノンオキシムのツノ造 ２．５−ジヒドロキシ−４−フェニルチオアセトフェノ
ン２５ｏを、エタノール４００ｍＱ及びジクロルメタン
１００ｍＱに溶解し、これにトリエチルアミン２５鴫及
び塩酸ヒドロキシルアミン１３ｑを７１０え、２０時間
全温で撹拌を続けた。その後、反応混合物を水に移し、
ジクロルメタンで抽出し、有機層を水洗し、乾燥（Ｍ（
１３０４）　Ｌ、、濃縮して１ｑられる結晶を、エーテ
ル／ｎ−ヘキサンから再結晶して白色結晶としての目的
化合物２０ＣＩを得た。

融点　１２３、−１２４℃ ４−ｃ　）　２−メチル−６−フェニルチオ−５−ベン
ズオキサゾロールの製造 ２．５−ジじドロキシ−４−ノＪニルチオアセトフェノ
ンオキシム６４９９を、ＤＭＡ５−及びアセトニトリル
１５園に溶解し、水冷下、撹拌下にオキシ塩化リン２６
４−を２０分間を要して滴ｒした後、至温にて更に３０
分間撹拌を続けた。

３％酢酸ナトリウム２００−を加えた後、酢酸エチルで
抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ
３）し、濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１
：５）にて精製して、白色結晶の目的化合物４．８ｇを
得た。

融点　１５６−１５７℃ ４−ｄ　）　２−メチル−６−フェニルチオ−５−〇−
プロポキシベンズオキサゾールの製造 ２−メチル−６−フェニルチオ−５−ベンズオキサゾロ
ール２ｇを、ＮａＨ３３０ｍｇのＤＭＦ４０ｍＱ懸濁液
中に、空温撹拌下に加え、次いでｎ−プロピルブロマイ
ド１．１ｇのＤＭＦ５ｍｉ２溶液を加え、更に反応混合
物を２０時間室温でＦｉｔ拌し、その後、水に移し、酢
酸エチルで抽出し、有様層を水洗し、乾燥（ＭＵ　Ｓｏ
ｔ　）　し、濃縮して得られる粗生成物を、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（エーテル：０−へキサン＝
１：５→１：３）でｖ３製して、油状の目的化合物１．
８ｇ＠得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）δ ７．２０−７．４０　（ｍ　、５Ｈ） ７．１７　（ｓ、１Ｈ） ７．１１　（ｓ、ＩＨ） ３．９８　（ｔ　、２Ｈ，Ｊ＝６．２＞２．５７　（ｓ
　、３Ｈ） １．６０−１．９０　（ｍ　、２Ｈ） ０．９７　（ｔ　、３Ｈ，Ｊ＝７．０）４−ｅ　）　２
−アミノ−４−ｎ−プロポキシ−５−７フェニルチオフ
ェノール・塩酸塩の製造 ２−メチル−６−フェニルチオ−５−ｎ−プロポキシベ
ンズオキサゾール１．８９を、エタノール７ｍ１２及び
濃塩酸１．３−と共に１．５時間加熱還流した後、５％
炭酸水素ナトリウム水溶液に移し、クロロホルムで抽出
し、有機層を水洗し、乾燥（ＭｇＳｏ□）し、濃縮して
得られる粗生成物に、４Ｎ塩酸／酢酸エチル３鵬を加え
、更にエーテル１００ｍＱを加え、析出した塩を瀘取し
、乾燥して、目的化合物１．５９を得た。

得られた化合物の物性を第１表に実施例Ｎ０１４として
示す。

実施例５ ２−アミノ−４−ｎ−ヘキシルオキシ−５−フェニルチ
オフェノール・塩酸塩の製造５−ｄ）５−ｎ−へキシル
オキシ−２−メチル−６−フェニルチオベンズオキサゾ
ールの製造実施例４で得た２−メチル−６−フェニルチ
オ−５−ベンズオキサゾロール２．３（１、ＮａＨ３８
０＋ｎｇ、ＤＭＦ４０ｍｉ２及び１−ブロモヘキサン１
．６ｇから、実施例４の４−ｄ）と同様にして、目的化
合物３ｇを油状物質として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３　）δ ７．１０−７．４０　（ｍ、５Ｈ） ７．１８　（ｓ、１Ｈ） ７、　１２（ｓ、　　１Ｈ） ４．００　　（ｔ　　、　　２Ｈ，Ｊ＝６．３）２、　
５７　　（ｓ　　、　　３Ｈ） １　、　○Ｏ−１，９０（ｍ　　、　　８Ｈ）０、　８
８　　（ｂｒ、　　ｔ　　、　　３Ｈ）５−ｅ　）　２
−アミノ−４−ｎ−へキシルオキシ−５−フェニルチオ
フェノール・塩酸塩の製造実施例４中４−ｅ〉と同様に
して、５−ｎ−へキシルオキシ−２−メチル−６−フェ
ニルチオベンズオキサゾール３ｇ、ａ塩ｉ１１．８ｍ１
２及びエタノール１０ｍＱから、目的化合物の塩酸塩１
．９９を得た。

得られた化合物の物性を第１表に実施例Ｎｏ、５として
示す。

実施例６ ２−アミノ−４−ｎ−デシルオキシ−５−フェニルチオ
フェノール・塩酸塩の製造 ６−ｄ　）　５−ｎ−デシルオキシ−２−メチル−６−
フェニルチオベンズオキサゾールのＭｕ実施例４で得た
２−メチル−６−フェニルチオ−５−ベンズオキサゾロ
ール１．５（１、ＮａＨ２５Ｏｎ＋ｇ、ＤＭＦ４０−及
び１−ブロモデカン１．４ｇから、実施例４の４−ｄ）
と同様にして、目的化合物１．８ｇを油状物質として得
た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱａ　）δ ７．１０−７．４０　（ｍ　、５Ｈ） ７．１８　（ｓ　、１Ｈ） ７．１１　（ｓ、１Ｈ） ４．００（ｔ　、２Ｈ，Ｊ＝６．２＞ ２．５７　（ｓ　、３Ｈ） １．００−１．９０（＋、８Ｈ） ０、８７　（ｂｒ、　ｔ　、　３Ｈ） ６−ｅ　）　２−アミノ−４−ｎ−デシルオキシ−５−
フェニルチオフェノール・塩１５！ｌ塩の製造実施例４
中４−ｅ）と同様にして、５−ｎ−デシルオキシ−２−
メチル−６−フェニルチオベンズオキサゾール１．ｓｇ
、ａｔＭＭｌｍＱ及びエタノール６−から、目的化合物
の塩酸塩１゜２９を得た。

得られた化合物の物性を第１表に実施例Ｎ０９６として
示す。

実流例７ ２−アミノ−４−フェネチルオキシ−５−フェニルチオ
フェノール・塩酸塩の製造 ７−ｄ　）　２−メチル−５−フェネチルオキシ−６−
フェニルチオベンズオキサゾールの製造実施例４で得た
２−メチル−６−フェニルチオ−５−ベンズオキサゾロ
ール３ｇ、に２　ＣＯ３２，６ａ　、ＤＭＦ４０ｍＱ及
びブロモエチルベンゼン２．４ｇを用い、実施例４の４
−ｄ）においてＮａＨをに２　ＣＯ２に代えた他は同様
にして、目的化合物２ｇを油状物質として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）δ ７．１０〜７．４０　（＋ａ　、ｌ０Ｈ）７．１７　（
ｓ、１Ｈ） ７、　１０（ｓ、　　１）−１＞ ４．２０　　（ｔ　　、２Ｈ，Ｊ＝７．０）３．０４　
　（ｔ　　、２Ｈ，Ｊ＝７．０）２、５６　　（ｓ　　
、３Ｈ） ７−ｅ　）　２−アミノ−４−フェネチルオキシ−５−
フェニルチオフェノール・塩酸塩の製造実施例４中４−
ｅ）と同様にして、２−メチル−５−フェネチルオキシ
−６−フェニルチオベンズオキサゾール２ｇ、濃塩酸１
．２−及びエタノール６閾から、目的化合物の塩酸塩］
、８Ｑを得た。

得られた化合物の物性を第１表に実施例Ｎｏ、７として
示す。

実施例８ ２−アミノ−４−カルボキシメチルオキシ−５−フェニ
ルチオフェノール・塩酸塩の製造８−ｄ　）　５−カル
ボキシメチルオキシ−２−メチル−６−フェニルチオベ
ンズオキサゾールの製造 実施例４で得た２−メチル−６−フェニルチオ−５−ベ
ンズオキサゾロール４ｇ、Ｋ２Ｃｏ３３。２ｇ及びブロ
モ酢酸エチル３．２ｇを、ＤＭＦ６０−に懸濁させ、室
温で２０時間撹拌した後、水に移し、酢酸エチルで抽出
し、゛石門層を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯｔ　）　し、濃
縮して得られる粗生成物を、エーテル／ｎ−ヘキサンか
ら再結晶して、５−エトキシカルボニルメチルオキシ−
２−メチル−６−フェニルチオベンズオキサゾール５ｇ
を白色結晶として１ｑた。

融点　８８−８９℃ 次いで、得られた化合物２．５９を、エタノール４０ｍ
１２に溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液３０譜を
加え、室温で１．５時間撹拌した後、２Ｎ−塩酸３０−
、次いで２０％酢酸４０鵬を加え、反応混合物をジクロ
ルメタンで抽出した。乾ｆｆｉ　（Ｍｏ　Ｓｏ．　）　
Ｌ、′ａ縮後、得られた結晶を、エーテル：ｎ−ヘキサ
ン＝１：１で洗浄しながらｉ戸数して、５−カルボキシ
メチルオキシ−チル−６−フェニルチオベンズオキサゾ
ール２ｇを白色結晶として得た。

融点　１８５−１８６℃ ８−ｅ　）　２−アミノ−４−カルボキシメチルオキシ
−５−フェニルチオフェノール・塩酸塩の製造 実施例４中４−ｅ）と同様にして、５−カルボキシメチ
ルオキシ−２−メチル−６−フェニルチオベンズオキサ
ゾール２ｑ　、Ｗ塩Ｍｌ。４ｍＱ及びエタノール１０ｍ
Ｑがら、目的化合物の塩酸塩１．２９を得た。

得られた化合物の物性を第１表に実施例Ｎｏ．８として
示す。

実施例９ ２−（３−ベンゾイルチオウレイド）　−４　−メトキ
シ−５−フェニルチオフェノールの製造 ２−アミノ−４−メトキシ−５−フェニルチオフェノー
ル５．４７ｑ及びベンゾイルイソチオシアネート４．１
１０を、アセトン１００ｍｆ２中で室温にて１時間撹拌
した。反応液に水を加え、析出した結晶をｉＰ取した。

乾燥後、アセトン／ヘキサンより再結晶して目的化合物
７．５ｇを得た。

得られた化合物の物性を第１表に実施例ＮＯ．９として
示す。

実施例１０ ２−チオウレイド−４−メトキシ−５−フェニルチオフ
ェノールの製造 ２−（３−ベンゾイルチオウレイド）−４−メトキシ−
５−フェニルチオフェノール１０（ｌに、水酸化ナトリ
ウム１０（ｌを溶解した水溶液５０１１１０を加え、３
０分間還流した。冷ｆｉＩｌ後、析出した結晶を濾過し
、ｔＰ液を希塩酸で酸性とした後、クロロホルムで抽出
した。乾燥後、濃縮し、得られた結晶をエーテルで洗浄
して、目的化合物５．３ｇを得た。得られた化合物の物
性を第１表に実施例Ｎｏ．１０として示す。

実施例１１ ２−（２−チアゾリルアミノ）−４−メトキシ−５−フ
ェニルチオフェノール・２塩酸塩の製造 ２−チオウレイド−４−メトキシ−５−７にルナオフエ
ノール１．２ａ、クロルアセトアルデヒドジエチルアセ
タール６００ｍｑ及びｐ−１−ルエンスルホンＭ３０ｍ
ｑを、酢酸１０閾中、９５〜１００℃で１．５時間撹拌
した。冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出した。乾
燥後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒ク
ロロホルム：酢酸エチル＝７：１）にて精製した。得ら
れた油状物をエーテル１０醇に溶かし、これに４Ｎ塩酸
−酢酸エチル溶液０．３−を加え、析出結晶として目的
化合ｍ１８０ｍｑを得た。

得られた化合物の物性を第１艮に実施例ＮＯ。

１１として示す。

実施例１２ ２−（４−メチル−２−チアゾリルアミノ）−４−メト
キシ−５−フェニルチオフェノールの製造 ２−チオウレイド−４−メトキシ−５−フェニルチオフ
ェノール１．５ｇ、クロロ−２−プロパノン１．３ｇ及
びエタノール１００ｍＱを用いて、実施例１１と同様の
操作を行ない、目的化合物０、７ｇを得た。得られた化
合物の物性を第１表に実施例ＮＯ．１２として示す。

実施例１３ ２−（４−フェニル−２−チアゾリルアミン）−４−メ
トキシ−５−・フェニルチオフェノールの製造 ２−チオウレイド−４−メトキシ−５−フェニルチオフ
ェノール２，１す、２−ブロモアセトフェノン１．４ｇ
及びエタノール１００ｍＧを用いて、実施例１１と同様
の操作を行ない、目的化合物０．７ｇを得た。得られた
化合物の物性を第１表に実施例Ｎｏ、１３として示す。

実施例１４ ４−メトキシ−２−メチルスルホニルアミノ−５−フェ
ニルチオフェノールの製造 ２−アミノ−４−メトキシ−５−フェニルチオフェノー
ル２．２３（］及びピリジン３．５７ｇをＤＭＡ１３．
５ｍＱに溶解し、メタンスルホニルクロライド１．０３
（ｌを空温にて加え、３時間撹拌した。反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出し、有機層を希塩酸次いで飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄した。乾燥後、
濃縮し、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒クロロホ
ルム：酢酸エチル−１０：１）にて［して、目的化合物
１ｇを得た。得られた化合物の物性を第１表に実施例Ｎ
０．１４として示す。

実施例１５ ４−メトキシ−２−フェニルスルホニルアミン−５−フ
ェニルチオフェノールの製造２−アミノ−４−メトキシ
−５−フェニルチオフェノール２．２３ｇ、ベンゼンス
ルホニルクロライド１．６０ＣＩ及びピリジン３．５７
ｇを用いて、実施例１４と同様の操作を行ない、目的化
合物１．３ｇを得た。

得られた化合物の物性を第１表に実施例Ｎｏ。

１５として示す。

実施例１６ ２−ベンゾイルアミノ−４−メトキシ−５＝フエニルチ
オフエノールの製造 安息ＩＭ１．１ａ及びトリエチルアミン９１０ｎｇをＴ
ＨＦ８ｍ１２に溶解し、Ｏ℃〜−５℃でクロロ炭酸エチ
ル９８０１１１０を加え、−５℃で２５分間撹拌した。

これに２−アミノ−４−メトキシ−５−フェニルチオフ
ェノール２．１９をＴＨＦ５−に溶解した溶液を、−５
°Ｃで加え、その後空温で２１時間撹拌した。反応液に
水を加え、酢酸エチルで抽出した。乾燥後、濃縮し、カ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒クロロホルム：酢酸
エチル＝２５　：　１　）にて精製して、目的化合物１
．９５９を寿だ。得られた化合物の物性を第１表に実施
例Ｎｏ、１６として示す。

実施例１７ ２−エチルカルボニルアミノ−４−メトキシ−５−フェ
ニルチオフェノールの製造 ２−アミノ−４−メトキシ−５−フェニルチオフェノー
ル３．１Ｑ、プロピオン！ｉ！２９８３ｍｑ、トリエチ
ルアミン１．３５ｇ、ＴＨＦｌ　２ｎ＋１２及びクロロ
炭酸エチル１．４５ｇを用い、実施例１６と同様の操作
により、目的化合物２．８ｇを得た。

得られた化合物の物性を第１表に実施例Ｎｏ。

１７として示す。

実施例１８ ２−ベンジルアミノ−４−メトキシ−５−フェニルチオ
フェノールの製造 Ｌｉ　ＡＧ！　Ｈａ　３８５ｍｑのＴＨＦ溶液６較に、
水冷下に２−ベンゾイルアミノ−４−メトキシ−５−フ
ェニルチオフェノール１．７１ＪのＴＨＦ溶ｉ夜３０−
を加え、その後空温にて６時間撹拌した。

反応液に水を加え、エーテルで抽出した。乾燥後、濃縮
し、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒エーテル：ヘ
キサン＝２　：　１　）にて精製した。１ｎられた油状
物をエーテル１０１Ｔｌ１２に溶解させ、１０％塩酸の
エタノール溶液１鵬を加えた。析出した結晶を清取して
、目的化合物８００ｍｑを得た。

得られた化合物の物性を第１表に実施例Ｎ０゜１８とし
て示す。

実施例１つ ４−メトキシ−５−フェニルチオ−２−プロピルアミン
フェノールの製造 Ｌｉ　ＡＱＨ４３８０ｍｑ、ＴＨＦ３０噌及び２−エチ
ルカルボニルアミノ− 工二ルチオフェノール１．５ｇを用い、実施例１８と同
様して、目的化合物０．８ｇを１ｑだ。

１ｑられた化合物の物性を第１表に実施例Ｎ０゜１９と
して示す。

実施例２０ ４−メトキシ−５−ｎ−プチルヂオー２−プロピルアミ
ノフェノール・塩酸塩の製造２−アミノ−５−ｎ−ブチ
ルチオ−４−メトキシフェノール２．６！Ｉｌｌ、プロ
ピオンＭ８６５ｍａ、トリエチルアミン１．１８ｇ、Ｔ
ＨＦ１６−及びクロロ炭酸エチル１．２７！１１を用い
、実施例１６と同様にして５−ｎ−ブチルチオ−２−エ
チルカルボニルアミノ−４−メトキシフェノール２．５
３０を製造し、次いでこれをｌ！Ａ＋！Ｈ４６８３ＩＩ
１ｇ及びＴＨＦ４０ｍＱを用い、実施例１８と同様に処
理して、目的化合物１ｇを得た。

得られた化合物の物性を第１表に実施例Ｎｏ。

２０として示す。

第　　１　　表 ○Ｒ３

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基、フエニル低
   級アルキル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキ
   ル基又はフエニル基を有することのある２−チアゾリル
   基、ベンゼンスルホニル基、低級アルキルスルホニル基
   、ベンゾイル基又はベンゾイル基で置換されることのあ
   るアミノチオカルボニル基を示す。 Ｒ＾２は低級アルキル基又は低級アルキル基で置換され
   ることのあるフエニル基を示す。 Ｒ＾３はアルキル基、フエニル低級アルキル基又はカル
   ボキシ低級アルキル基を示す。〕 で表わされるアミノフエノール誘導体及びその塩。