JPS6153283A - ２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

ンスルホ／順誘導体（アゼチジン誘導体）およびその塩
に関する。 本発明の新規アゼチジノン誘導体は，次式（式中ｎは２
および３を意味する） で示される光学活性の化合物およびその医薬上許容され
る塩である。 本発明化合物は，式（ｌ］で示される通す。 アゼチジノン環の立体化学は３位のアシルアミノ基がβ
位に、４恒のフルオロメチルはα位に配位し、トランス
の構造を有している。また３位のアシルアミノ基部分の
オキソイミノはｇ　−ｔたは乙の幾何異性ヤ４造をとり
うるが１本発明化合物は１式〔１〕で示される通りＺの
構造を有している。 最近３位にアシルアミノ基、１位にスルホンＵｋ有する
２−アゼチジノン骨格の単環β−ラクタム抗閑性□１り
１實がＡ、　ＩｍａｄａらＣ，Ｎａｔｕｒｅ　＋　２８
９　＋５９０　（１９８１）　）およびＲ＋　Ｂ、５ｙ
ｋｅｓら（：　Ｎａｔｕｒｅ　＋二、　４８９　（１９
８１）　）の二つの／ループにより独立して発見でれ、
埃省によりモノバタタムと命名さね、た。以後天然のβ
−ラクタムから、あるいは什す又旧手段によりモノバク
タムヒ碑体が多数合成され、特開昭５５−１６４６’７
１　、＃開昭５５−１６４６７２　、　特開昭５６−１
２５３６２．　Ｌｒｆ＠昭５６−１３３２５９　、考゛
開昭５６−１３３２６０．待開陥５６−１３５４６５゜
府開昭５６−１３８１６９．時開昭５６−１３９４５４
．特開昭５’７−９８２５８．特開昭５７−１１８５６
０．特開昭　５７−１３１７５８、＋Ｐ開昭５７−１３
１７５９．特開昭５７−１”５１６２゜特開昭５７−２
１２１’７９．特開昭５８−８０６０．　　および特開
昭５８−１８３８１に開示されている。 本発明者は、アゼチジノン部分の４位にフルオロメチル
基がα配位に置換し、３位のアノルアミノ基とはトラン
ス（３Ｓ、４Ｒ＋の構造を有する化合物に関して鋭意研
究し、それらが強い抗菌活性を有して医薬品として有用
であることを見出し、すてに時計出願した（特開昭５８
−２０８２８８　）。本発明者らは同じ系列ＶＣ属する
（３８　、４Ｒ）−（−）−３−（（Ｚ！　−２−（２
−アミノ−４−チアゾリルＩ　−２−（１−カルボキシ
−１−シクロプロポキシイミノ）アセタミドクー４−フ
ルオロメチル−２−オキノー１−アゼチジンスルホン酸
および（３Ｓ、４Ｒ＋　−（−１−３−（（Ｚ　＋　−
２−（２−アミン−４−チアゾリル）　−２−（１−カ
ルボキン−１−シクロブトキシイミノ）アセタミド〕＝
４−フルオロメチル−２−オキソ−１−アゼチジンスル
ホン酸を新たに合成し、これら新規化合物が、極めて抗
菌性に秀れ１医薬として有用な化合物であることを見い
出して９本発明を完成した。即ち９本発明化合物は、前
記〔１３式で示される化合物で、（３Ｓ　、４Ｒ）−（
−）−３−（（Ｚ　）　−２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル＋　−２−（１−カルボキシ−１−シクロプロポ
キンイミノ）アセタミドクー４−フルオロメチル−２−
オキソ−１−アゼチジンスルホン酸および（３８、４Ｒ
＋−（−１−３−Ｃ（Ｚ　＋　−２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−（１−カルホキ７−１−７クロプ
トキシイミノ）アセタミド」−４−フルオロメチル−２
−オキノー１−アゼチジンスルホン葭の光学活性を持つ
医薬上許容される垣である、医薬上計容される堰とは、
？１１えばす）　ＩＪウム塩、カリウム塩などのアルカ
リ金属塩：　カル／ウム遜、マグネ・／ラム塩などのア
ルカリ土類金属塩：　アンモニウム塩などのような無機
アミン塩：　　トリメチルアミン堰、トリエチルアミン
ＷＩＮ、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩、プロピオ
ン酸のようなＭ機アミン堰：　塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、燐酸塩、硝酸塩などの無機酸塩：　酢酸塩、乳
酸塩、プロピオン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、酒
石酸塩１クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン
酸塩などの有機酸塩：　アルギニン塩、リジン塩、アス
パラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩などが
挙げらｉる。 次に本発明の中間体製造法について述べる。 本発明化合物の重要な中間体である（３Ｓ。 ４　Ｒ）　−（−）　−３−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−４−フルオロメチル−２−アゼチジノン［７）の
合成はＬ（−）−γ−フルオロスレオニン（２）ｌ：（
α）ｎ　　　１　ｓｏ　（ｃ＝５　、　ｆ−Ｉ２０１　
）を出発原料として＋　Ｍ、Ｊ、　Ｍｉ　Ｉ　ｌｅｒら
（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ。 Ｓｏｃ、　、　１０２　、　’７０２６　（１９８０１
〕の方云に従って合反出米る。Ｌ（−１−γ−フルオロ
スレオニン［２）をジオキサン中で２−　ｔ−ブトキシ
カルボニルチオ−４，６−シメチルビリミジン（以後Ｂ
ｏｃ−８と略す）を用いてｔ−ブトキシカルボニル（以
後Ｂｏｃ　（！：略す）化を行い、ＮＢｏｃ−γ−フル
オロスレオニンＣ３］　ｋｍ、６゜Ｎ　−Ｂｏｃ　−ｒ
−フルオロスレオニンＣ３）　ハｉ接Ｋｏ　−ベンジル
ヒドロキシルアミンとＮ、Ｎ−ジシクロへキフルカーポ
ジイミド（ＤＣＣ）の様な縮合剤の存在下にλａｌ！ｉ
合させるか、またはＮ−ヒドロキノコハク酸イミド（Ｈ
Ｏ８ｕ）あるいは１−ヒドロキシベンズトリアゾール（
ＨＯＢＩ　ＩとＤＣＣ存在下に反応させてＢｏｃ−γ−
フルオロスレオニ／の活性エステルに変えてから、Ｏ−
ベンジルヒドロキシルアミンと反応させてＯ−ベンジル
−Ｎ　−Ｂｏｃ　−ｒ−フルオロスレオニンヒドロキサ
メイト〔４〕を得る。ヒドロキサメイト〔４〕ハトリフ
エニルホヌフイン１四垣化炭系およびトリエチルアミン
の存在下に、あるいはジエチルアゾジカーボキ／レイト
（ＤｇＡＤｌとトリフェニルホスフィンの存在下に閉環
反応させて（３８，４几ノー（１３−Ｂｏｃ−アミノ−
１−ベンジルオキシ−４−フルオロメチル−２２〇 一オキノアゼチジン（５］’ａ−与える。〔〔α〕。 −４４，５°　（ｃ＝１　、０Ｈ３０１−目〕。〔５〕
をパラジウム炭素の存在下に接触還元すると１−ヒドロ
キシアゼチジノン〔６〕が得られる。ｌ−ヒドロキシア
ゼチジノン〔６〕を三塩化チタンで還元すると（３８、
４Ｒ）　　　（１−３−Ｂｏｃ　−アミノ−４−フルオ
ロメチル−２−オキソアセチジン〔７〕が得られる。〔
〔α：］Ｄ−１１０２゜（ｃ＝１　、　（３Ｉ（３０Ｈ
）　　〕。 Ｃ２〕［，３，］ （４］　　　　　　　　　　（５，１ （６３［７） 次に不発明の製法について述べる。 不発明化合物〔１〕は得られたアゼチジノン中間体〔７
〕ケ用いて次のように合成する。 ［：　７　］　ｙｘ　ト１／フルオロ酢酸で処理すると
（３Ｓ。 ４１％１−（−）−３−アミノ−４−フルオロメチル−
２−オキソアセチジン（８１与える。 化合物

〔９〕のＲはカルボキシルの保護基１例えばｔ−
ブチルあるいはベンズヒドリルを意味し、ｎは２２工び
３ケ意味する。例えば、（２）−２−１２−ト１）チル
アミノ−４−チアゾリル）−２−（１−１−）゛トキシ
カルボニル−１−シクロプロポキシイミノ）酢酸

〔９〕
に五塩化燐を作用させて酸クロライドに変換し、該アゼ
チジノン〔８〕とトリエチルアミンの存在下に反応させ
て、（３８，４ル）−１−１−３−（（Ｚ）−２−（２
−トリチルアミノ−４−チアゾリルｌ−２−（１−ｔ−
プチトキシカルボニルー１−シクロプロポキシイミノ）
アセタミドクー４−フルオロメチル−２−オキソアゼチ
ジン〔１０〕が得られる。化合物（１０）　盆ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦＩ中でピリジン−無水硫酸。 ！ｆｃｆ１２−ピコリンー無水硫酸コンプレックスでス
ルホン化して、（３Ｓ、４Ｒ１−（−）−３−［：　（
ｚ＋−２−（２−）リチルアミノー４−チアゾリル）−
２−（１−１−ブトキンカルボニル−１−シクロプロポ
キシイミノ）アセタミドクー４−フルオロメチル−２−
オキノー１−アゼチジンスルホン酸（１１）　ｋ得る。 化合物〔１１〕を水を含むギ酸、トリフルオロ酢酸りる
いにそれらの混合物で処理するとアミン保護基のトリチ
ルにもちろんのことカルボキシルの保護基のｔ−ブチル
も除去され（３８，４Ｒ）−（−１−３−（（Ｚ）　−
２−（２−アミン−４−チアゾリルｌ−２−（１−カル
ボキシ−１−シクロプロポキシイミノ）アセタミド〕−
４−フルオロメチル−２−オキソ−１−アゼチジンスル
ホン酸〔１〕の分子内塩？得ることができる。この分子
内塩全適当な苛性アルカ！ｊ　’Ｅ　ｆｃに炭酸アルカ
リなどで中和して凍結乾燥するとｏ＝２の目的化合物ｔ
３ｓ　、４Ｒ）−（−１−３−Ｃ（Ｚ）−２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリルｌ　−’２−（１−カルボキシ−
１−シクロフ。 ロボキンイミノンアセタミド−へ一フルオロメチルー２
−オキソー１−アゼチジンスルホン酸（］ｌ〕のカリウ
ム塩またはナトリウム塩が得られる。 また上記同様の操作を行ないｎ　＝　３の目的化合物（
３Ｓ　、４Ｉ（＋−１−１−３−［：　（Ｚ）　−２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（１−カルボキ
シ−１−７クロブトキシイミノ）アセタミド−牛−フル
オ口メチル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸（
１）のカリウム塩またはナトリウム塩が得られる。 〔７〕〔８〕 中間体〔７〕から出発して、アゼチジンの１位のスルｔ
ｊフン化を先に行い、テトラ−ｎ−ブチル−アンモニウ
ム（以後ＴＢＡと略す）塩としてからアシル化七行う方
法でも目的化合物〔１〕は合成できる。中間体〔７〕の
アミン保護基のＢｏｃ　ｆ　トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ
Ｊで除去し〔８〕に変換し、ペンジルクロロホンレメイ
トでアミン基をベンジルオキ７カーボニルｆｏｂ　ｔ　
）化し、（３３，４Ｒ１（−１−３−Ｃｂｚ−アミノ−
へ−フルオロメチル−２−オキソアゼチジン〔ｘｌ　を
得る。（１２）　Ｉｒｅピリジン−無水硫酸１次は２−
ピコリン−無水硫酸コンプレックスでスルホノ化し、　
　（３８，４Ｒ）−ｔ−１−３−Ｃｂｚ−アミノ−４−
フルオロメチル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン
酸トし、このものはＴＢＡ塩〔１３〕として単離する。 〔［α）Ｄ−１２，１°　（ｃ　＝１．０２Ｈ５０ＨＩ
　］。 〔１３〕ニハラジウム炭素存在下に接触還元して（３３
，４ルｌ　−（−１−３−アミノ−４−フルオロメチル
−２−オキノー１−アゼチジンスルホン［［Ｔ　Ｂ　Ａ
塩（１４）　を与える。化合物

〔９〕の几お工びｎに前
記と同意義である。例えば（Ｚ）−２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−（１−１−ブトキシカルボニル
−１−シクロプロボキフイミノ）酢酸

〔９〕の活性エス
テル、例えば（９）と１−ヒドロキシベンズトリアゾー
ル（ＨＯＢｔ）からＮ　、　Ｎ’−ジシクロへキシルカ
ーポジイミド＋ＤＣＣＩ存在下に得られる活性エステル
と反応させて（３Ｓ、４Ｒ）−（−）−３−（（Ｚ）　
−２−（２−アミノ−４６−チアゾリルｌ−２−（１−
１−ブトキシカルボニル−１−シクロプロボキフイミノ
）アセタミド〕−４−フルオロメチル−２−オキソ−１
−アゼチジンスルホン酸ＴＢＡ塩〔１５〕が得られる。 ＴＢＡ塩〔１５〕はトリフルオロ咋酸−アニソールで処
理し、トリフルオロ酢酸を溜去後。 酢酸エチルなどのＭ機溶媒処理にエリｎ　＝　２の目的
化合物〔１〕の分子内塩が得られる。分子内塩は適当な
苛性アルカリ６るいは炭酸アルカリで処理して凍結乾燥
することにエリナトソウ４塩’Ｅ７’（はカリウム塩に
変換することができる。 ’Ｅ７’（上記同様の操作を行ないｎ　＝−３の目的化
合物（３８，４Ｒ）　−（−）−３−（（Ｚ＋−２−（
２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（１−カルボキシ
−１−シクロブトキシイミノ）アセタミド〕−４−フル
オロメチルー２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸（
１）のカリウム塩またはナトＩＩウム塩に変換すること
ができる。 〔１５〕〔１４〕 〔１５〕 次に中間体の別途の製造法について述べる。 中間体（１３）　ＨＤ、Ｍ、　ＰＩ　ｏｙｄら（Ｊ、Ｏ
ｒｇ、Ｃｈｅｍ、　。 式、　１７６　（１９Ｂ２＋　）のＬ−スレオニンから
（３Ｓ。 ４　Ｓｌ　−３−Ｏｂｚ−アミノ−４−メチル−２−オ
キソ−１−アゼチジンスルホン酸ＴＢＡｔｉの製法に従
っても合成できる。Ｌ（−）−ｒ−フルオロスレオニン
（２）にペンジルクロロホルメイトを作用させてＮ　−
Ｏｂｚ　−Ｌ−γ−フルオロスレオニン（１６）に変換
し、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯ８ｕ）とＮ　
、　Ｎ’−ジシクロへキシルカーポジイミド（ＤＯＣり
と反応させ活性エステルとし、アンモニアを作用させて
Ｎ−０ｂｚ−Ｌ−γ−フルオロスレオニンアミド（１７
）’を得る。化合物〔１７〕ニピリジン中、メタンスル
ホニルクロライドを反応させてＮ　−Ｏｂｚ　−Ｑ−メ
シル−Ｌ−γ−フルオロスレオニンアミド〔１８〕に変
換し１次にピリジン−無水硫酸または２−ピコリン−無
水硫酸コンプレックスを用いて、アミドのスルホン（１
１行い、　Ｎ　−Ｃ！ｂｚ−〇−メシルーＬ−γ−フル
オロスレオニン（Ｎ−スルホ）アミドＴＢＡ塩〔１９〕
として単離する。化合物（ｘ９）ｔ！水−１，２−ジク
ロルエタン中、炭酸カリウムの存在下閉環させて中間体
〔１３〕　を得ることができる。 （２〕　　　　　　　　α６〕 〔１７〕〔１８〕 〔１９〕 不発明化合物〔１〕の抗菌活ＰｌｆＭＩＣ（最小阻止濃
度）Ｋ１って示す。ＭＩＯの１１ＴＬニ表１の通りであ
る。 表１に示した試験菌は、いずれも公知の標準物質でろる
β−ラクタマーゼ生産菌である。不発明化合物に、これ
らの菌株に対して、アズスレオナムよりも強い抗菌活性
を示し、抗菌剤として優れている。従って不発明化合物
は細菌による感染症の治療および予防に有用である。不
発明化合物を細菌感染症の予防あるいは　治療に用いる
にに、その１１．またに医薬上許容される塩として使用
する。不発明化合物、またはその塩ぽ単独１斤は薬剤的
に許容される担体と複合して、投与に適した剤形で、経
口、あるいは非経口的に投与される。 不発明化合物の製剤としては２例えば注射剤１錠剤、カ
プセル剤、顆粒剤、細粒剤、粉末剤。 液剤、懸濁剤、乳剤、７０ツブ剤、エリキシル剤、レモ
不−ド剤、坐剤等が挙げしれる。 さらに必要により前記製剤に溶解液、補助剤。 安定剤、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、崩壊剤等。 通常使用されるｔａ　７１０剤を配合しても工ぐ例えば
。 注射剤には通常、注射用蒸留水、生理食塩水。 ブドウ糖注射ｉ等の溶解液で用時調剤し、必要によりパ
ラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル
等の安定剤を含有してもよい。 錠剤、顆粒剤、細粒剤、およびカプセル剤には通常、ア
ラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリ
ビニルピロリドン、乳ｍ、シｘ糖、とうもろこしでんぷ
ん、リン酸カルンウム。 グリンン、ステアリン酸マグネシウム、メルク。 ポリエチレングリコール、シリカあるいはラウリル硫酸
ナトリウム等が用いられる。液状製剤には通常、ソルビ
ットシロップ、メチルセルロース、クルコース、　　し
１ｍシロップ、ゼラチン１ヒドロキシエチルセルロース
、カルボキンメチルセルロース、ステアリン酸アルミニ
ウムゲル。 食用油、レシチン、ンルビタンモノオレエート。 アラビアゴム、Ｊ４桃油、ココナツ油、油性エステル、
プロピレンクリコール、エチルアルコール、ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸メチル、プロピオン酸、ンルビン酸等のよ
うな慣用の添力ロ剤が用いられる。また坐剤には例えば
、カカオ脂２ｆｃはその他のグリセリドのような通常の
坐削基剤ケ含有してもよい。 不発明化合物およびその医薬上許容される塩の投与量は
患者の年令、症状、投与対象によって異なるが、一般的
には患者の体重Ｉ　Ｋ９に対して１〜１００グ、好１し
ぐに５〜３０１ｎ９を１日に２〜４回に分けて経口また
に非経口的に投与する。 不発明化合物・は細菌感染治療剤としであるいは予防の
ため９例えば哺乳動物の呼吸器感染症。 尿路感染症、化膿性疾患、胆道感染症、腸内感染症、産
婦人科感染症、外科感染症等の治療に用いることができ
る。 次に不発１．ＩＩＪ化合物の中：８１体の製造しＩＪ　
（ｚ参考例として示す。 参考例　ｌ。 ０−ベンジル−Ｎ−Ｂｏｃ−γ−フルオロスレオニンヒ
ドロキサメイト ａ）Ｌ−（−１−γ−フルオロスレオニン１ｊＪ　（’
′１２９ｍｍｏｌｌとトリエチルアミン１．５　ｍｌＶ
（ＩＱ９ｍｍｏｌ）ケ水４　ｒｎｌに溶解させた。この
溶液にＢｏｃ　−Ｓ　１．９９　（ａ０２ｍｍｏｌＪ　
ｆジオキサン４ｒｎＩ！に溶かし７？：、溶液を訓えて
、室温で約２０時間攪拌しに０この反応液に水１１ゴを
訓え、酢酸エチル１５　ｒｎｌで２回洗浄後、酢酸エチ
ル１ｌｒｎＩ！’（ｊ積層させて、６Ｎ１−ＩＣ〕でｐ
Ｈ２に調整した。酢酸エチル層を分離し、さらに酢酸エ
チル６ｄで２回抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせて
９食塩を飽和させた５％塩酸７ｒｒＬｔで２回洗浄後、
無水の硫酸ナトｌ）ラムで乾燥して減圧で蒸発乾固させ
ると１９３，９の油状Ｎ　−Ｂｏｃ−Ｌ−γ−フルオロ
スレオニンが得らｉｉ。 ６）０−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩２３２　、
ｊ９　（１４，６ｍｍｏｌ）　’ｌ：、水６４−に溶解
させ。 ６ＮＮａＯＨでｐＨ４５に調整した。この溶液にＮ−Ｂ
ｏｃ　−Ｌ−γ−フルオロスレオニンＬ９３．！９のテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ１１６−の溶ｇ！ｉ、ヲ加え
る。次に６Ｎ塩酸でｐＨ４，５に保ちなからＮ。 Ｎ′−ジシクロへキシルカーポジイミド（ＤＣＣ）３　
ｊｐ　（１４，６ｍｍｏｌ）のＴＨＥ’４８−溶Ｗ−を
攪拌しながら滴下した。ｌ）Ｈの変動がなくなる１で攪
拌を続けた後、減圧下にＴＨＦを蒸発させ、酢酸エチル
８０−を加えた。不溶のＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシル尿
素を濾過して除き、酢酸エチル層を分離し、さらに酢酸
エチル４０ｄで２回抽出しに０酢酸エチル抽出敲を台わ
せ、硫酸ナトＩＪウムで脱水し、減圧で濃縮し析出した
結晶を濾取し、エーテルで洗った。収ｉ１．９５ｇ（Ｌ
−ｒ−フルオロスレオニンからの収１７ａ１％）。 へＩｐ１２２〜工　２３　°Ｃ ＩＲ，（ＫＢｒｌ　：　　ｃｍ　’ ３３５０、１６６５．１５３０．１３７０．１３１０．
１２５０．１１７ＯＮ　ヘＩＲ（ＤＭＳ　　Ｏｄ６）　
　：　　　　　δ　　　ｉｎ　　　ｐｐｍ１４３（９１
（、ｓ　）、　１９〜４．７　（４Ｈ，ｍｌ、　４．８
３　（２Ｈ、ｓ　ｌ、　ａ４６　（ＬＨ。 ｄ　、Ｊ＝５Ｈｚｌ、　ａ４５　（ＩＩ−Ｉ、ｄ　、Ｊ
＝′１５Ｈｚｌ、　７４３（５Ｈ，ｓｌ。 １１．２８　［１１−１，ｓ　１ 参考例　２ （３Ｓ　、　４　Ｒｌ−（−）　−３−Ｂｏｃ−アミノ
−１−ベンジルオキ・／−４−フルオロメチル−２−オ
キソアゼチジン ａｌ　　Ｏ−ベンジル−Ｎ−ＢｏｃＴ−フルオロスレオ
ニンヒドロキサメイト１４６ｇ（４，２６ｍｍｏｌ）ｋ
無水のアセトニトリル４２ｍ１に溶解させ、ソこにトリ
フェニルホスフィンｈ５３ｉ９（ａ５４ｍｍｏｌ）、四
塩化炭素Ｑ　５４　ｍｌ　（５５４ｍｍｏｌ）とトリエ
チルアミン０５４　ｍｌ　（ａ４ｍｍｏｌ）　ｆ刀口え
。 窒素雰囲気Ｆ、室温で約１８時間攪拌した。 反応液は減圧下に濃縮し、シリカゲルフラノンユカラム
クロマトグラフイに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（
４：１）を用いて浴離し、痙縮し、桟面をイングロビル
エーテル（ＩＰＥ）から結晶化させると３９０　ＩＱ　
（２８３％　）の表題の化合物が得られた。　Ｍ９８６
〜８７ｃ〔α）Ｄ−４４，５°　（ｃｍ１　、　ＣＨ３
０Ｈ）元素分析値　０．６Ｈ２、ＦＮ２０４ 計算（［：　０，５９．２５：Ｈ，ａ５３：Ｎ、ａ６４
実測値：　０，５９．３２：Ｈ，ａ７５：Ｎ、ａ’７０
ＩＲ（ＫＢｒ）：　　ｃｍ　　’ ３３３０．１７６０．１’７１０，１５４０．１２Ｂ５
，１１７０．９９５ＮＭ几（ＤＭＳＯ−ｄ６１　：δ　
ｉｎ　ｐｐ”１４１　（９Ｈ，ｓ　）　　＋　３９＝４
．４　（２Ｈ，ｍ）　　、４．７　（２Ｈ、ｄ　ｄ　、
Ｊ＝４８＆３１−ｂ　ｌ　　。 ４．９９　（２Ｈ，ｓ　）　、″１４Ｂ（５１（Ｉｓ）
　、’！６７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈ２Ｊｂｌ　　Ｏ−ベ
ンジル−Ｎ　−Ｂｏｃ　−ｒ　−７ル、１−　。 スレオニンヒドロキサメイトｌ　′ｉ！　１５．ｊ９（
５Ｑ１ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン２１ｇ（６
几１ｍｍｏ　Ｉ　）を無水アセトニトリル４３０７ｔｌ
　ＶＣＭ解し。 ５Ｃに保ちながらジエチルアゾジカーボキシレイト（Ｄ
　Ｅ　Ａ　Ｄ　）　９．４１ｔｔｔｌ　（６几１ｍｍｏ
ｌｌの無水アセトニトリル２０＋πｅの溶液を２０分か
けて滴下した。反応欣は１５Ｃで４時間攪拌後、＄、正
圧下瘤縮し、ンリカゲルフラッシュ力ラムクロマトグラ
フイで分離し、ＩＰＥから結晶化させて、ａ７８！９（
４１７％）の表題の化合物を得た。 参考レリ　３ （３Ｓ、４几）　−（−）　−３−Ｂｏｃ−アミノ−４
−フルオロメチル−２−オキソアゼチジンａｌ　　（３
Ｓ　、　４　Ｒ，）　　　（１−３−Ｂｏｃ−アミノ−
１−ベンジルオキシ−４−フルオロメチル−２−オキソ
アゼチジンｌ　Ｏ９（３Ｑ８ｍｍｏｌ）をメタノール５
００　ｈＬｌに溶解させ、その溶液に１０％パラジウム
炭素１１に加え、冨圧で２時間水素化した。触媒を直利
し、〃どｉを減圧で蒸発させて（３８，４几）　　（）
　　３　　ｓａｃ　−アミノ−４−フルオロメチル−１
−ヒドロキシ−２−オキソアゼチジンを侍た。 ｂ）　参考り１ＪＳａｌで得られた１−ヒドロキシアゼ
チジノンのメタノール１５ｏｒｒｔｌと水１５０　！ｎ
ｌの浴液を１０％苛性ソーダでｌ）Ｈ７に調整し、この
溶液をｐＨ７に保ちながら１０Ｃで２０％三塩化チタン
水溶液１２８　ａｔを２時間かけて１Ｆ４下し。 さらに２時間攪拌した。反応液のｐＨを８にＡｑし、８
％Ｎ　ａ　Ｏ−６浴ｇ　６００　ｒｕｇと酊酸エチル１
２００ｉｄを加え、不溶物を濾過して除き、有機層は水
層から分離した。水層はさらに酊酸エチル６００ｄで抽
出した。抽出液を合わせて、硫酸ナトｉＪウムで乾燥後
、減圧で濃縮し、桟面をイングロビルエーテル（ＩＰｇ
）より結晶化さぞ１表題の化合物Ｌ８２ｇ（ｌ−ベンジ
ルオキシ化合物からの収率２７１％）を得た。 Ｍ９１８９〜１９０Ｃ（ｄｅＣｌ。 〔αＩＤ　　　１１α２（Ｃ−１，ＣＩ−■３０ＦＩ）
元素分析値　Ｃ０Ｈ１５ＦＮ２０３ 計算値：　０，４Ｑ５４：Ｈ，ａ９２：Ｎ、１２８４実
６１リ　）Ｉｌｌ　：　　Ｃ，４ａ９９：Ｈ，’Ｚｏｏ
：Ｎ、１２５６ＩＲ（ＫＢｒ）：　　ｃｍ−’ ３２’７０　、　ｌ’ｉ’６０　、１７５０　、１６８
５　、１５４０　、１２９５　、１１７０　、１０００
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　　δ　ｉｎ　ｐｐｍ１．
３９　（９１−１、ｓ　）　、　ａ３〜４．０　（１１
−１、ｍ）　、　４．２〜４．９　（３Ｈ、ｍ）　、　
’２５６（ＩＩ−Ｉ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚｌ　、Ｑ２（ＩＨ
，ｂｒ　　ｓｌ参考例　４゜ （３Ｓ　、　４　ＩＬ　）　　　（−）　−３−Ｃｂｚ
−アミノ−４−フルオロメチル−２−オキソアゼチジン
（３８，４几）　　　Ｉ　　ｌ　−３−Ｂｏｃ−アミノ
−４−フルオロメチル−２−オキソアゼチジン：！−０
９（１３，７ｍｍｏｌ）をＯＣに冷却したトリフルオロ
匪酸１５ｍ１Ｋ浴解させ、その浴液を同じ温要で１時間
醍拌した、反応液は減圧下で蒸発させ、残漬にベンゼン
を加えて蒸発させ、さらにこの操作を２回繰返した。残
渣を酢酸エテル１ＯＯｒｒｔｅＫ溶解させ、溶液はｏＣ
に冷却し、トリエチルアミンを５　ｔｎｌ加え１次にペ
ンジルクロロホルメイト２　Ｊ　（１：！ｈ　７ｍｍｏ
　ｌ　Ｉ　　を攪拌下に部下した。この７谷液を２時間
攪拌後に、冷水を加え。 目ト酸エチル層をとり１硫酸ナトリウムで脱水し。 減圧で績縮した。残漬はシリカゲルフラッシュカラムク
ロマトグラフィで酢酸エチル−ヘキサン（’７：３）を
用いて精製し、イソプロピルエーテルで結晶化させてＬ
８．ｊｉｌ（５２％）の表題化合物を得た。　Ｍｐ９８
〜１ＯＯｃ。 ＩＬ（ＫＢ　ｒ　）　：　　ｃｍ−１ ３２Ｂ０　、１７６０　、１７４５　、１６９０　、１
５４５　、１２７０　、１１４５　。 １０２０．１００Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳｌｏｏＯＮ　：δｉｎ　ｐｐｍＳ７〜４
．１　（ｌＨ，ｍ）　、　４．２−４．９　（３Ｈ，ｍ
）　、　ａｌｌ　（２Ｈ、ｓ　ｌ　、　Ｑ９６（ＩＨ＋
　ｄ　＋　Ｊ＝＝８Ｈｚ　）　、Ｑ６　（ＬＨ、ｓ　）
　、’ｌ　３６　（５Ｈ、ｓ　）参考例　５ （３Ｓ　、　４　Ｒ）　−（）　−３−Ｏｂｚ−アミノ
−４−フルオロメチル−２−オキソ−１−アゼテジ／ス
ルホン酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩 （３８，４几）　　　（）　−３−Ｃ！ｂｚ−アミノ−
４−フルオロメチル−２−オキソアゼチジンＬ　５１　
ｆｌ　（６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
）２０ｍｇ浴液にピリジン−無水硫酸コンプレツク、ス
Ｌ　９１　ｇ（１２ｍｍｏｌ　）　　をカロえて室温で
５日間攪拌した。反応液を、　ｐＨａ　５に調節した冷
０５Ｍ−リン酸−カリウム浴液３００　ｔｔｔｌの中に
注ぎ、メチレンクロライド１ｏ０ｔｔｔｌで３回洗伊し
、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムＺ　Ｏ４，
９（Ｑ６　ｍｍｏ　ｌ　）を加えた。この水溶液をメチ
レンクロライド１００ｍ／で４回抽出し・抽出液を８％
食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで脱水し１ｍｌλ碩し、
析出した結晶を酢酸エチルを加えて濾取し１表題の化合
物２．５．！７（７３チ）を得た。　　ＭｐＨ３〜１１
５　Ｃ。 〔α：］Ｄ−１２１６（Ｃ＝１．０２１−１，０８１元
素分析値　Ｃ２８Ｈ４８Ｎ３ＦＯ６Ｓ計真ｊｉ　：　Ｃ
，５ａ６１：Ｈ，８４３：Ｎ、′１３２実ｆｆｌリ　ｌ
直　：　　０．５ａ４３：Ｈ，Ｑ７９：Ｎ１４０１１”
ｔｌＫＩ）ｒ）、　　ｃｍ １７６５　、１７２０　、１５３０　、１２Ｂ０　、１
１３５　、１０４ＯＮｌ’Ｖｌ　　几　（１）ＭＳＯ（
＋６　　　）　　　’　　　δ　　ｉ’ｎ　　　ｐｐｍ
Ｑ９５　（１２１−１、ｔ　、　Ｊ＝ａ５１−１ｚ　）
　、　１．ＩＣｒ−Ｌ８０　（１６１−１、ｍ）　、　
Ｓ０５〜３４０（８Ｈ、ｍｌ　、　Ｑ９３　（１Ｎ　＋
ｍｌ　、　４．５３　（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝８７１−１ｚ
　ｌ　、４．７２（２１−１，ｄｄ　、Ｊ＝４２＆２［
−１ｚ）　　、Ｑ０８　（２Ｈ，ｓ　ｌ　　＋ｑ４０　
（５Ｈ，ｓ　ｉ　　。 ８０５　（１１−１、ｄ　、　Ｊ＝ａ７１−１ｚ　）参
考例　Ｇ Ｎ　−Ｏｂｚ　−Ｌ−γ−フルオロスレオニンアミドａ
）Ｌ（−）−γ−フルオロスレオニン１３７ｇ（α１ｍ
ｏｌ）とトリエチルアミン２Ｑ９ｄ（Ｑ１５ｍｏｌ）の
５０チジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）水浴液を冷却し
、５〜ｌＯ°Ｃに保ちながら、攪拌下にペンジルクロロ
ホルメイト２Ｌ６−（Ｑ１５ｍｏｌ）’ｉ滴下し、その
温度で１時間攪拌後１反応液を氷水３５０−に注ぎ、酢
酸エチル２００ｍＡ’で洗浄した。水層は６Ｎ塩酸でｐ
Ｈ２５に調整し。 酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧
で濃縮し、油状のＮ　−Ｏｂｚ　−Ｌ−γ−フルオロス
レオニン２５１’７ｇ（９５％）ｋ？４％ｔ。 ｂ　）　　Ｎ　−Ｃｂｚ　−Ｌ　−ｒ−フルオロスレオ
ニン２’２１ｇ（α１ｍｏｌ）　　とＮ−ヒドロキシコ
ハク酸イミ　ド（ＨＯ８ｕ　）ｌａｌ、ｊｉ’　　（Ｑ
ｌｌｍｏｌ　　）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２０
０−浴数に氷冷下Ｎ　、　Ｎ’−ジシクロへキシルカー
ポジイミド（ＤＣ！０）２１６，９　（α１０５ｍｏｌ
）ｉ加え、室温で２時間攪拌した後、析出し７ｔ　Ｎ　
、　Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素ヲ源別し２Ｎ液を氷冷
した７５Ｎアンモニア水３２　ｍｅとＴ　Ｉ−Ｉ　Ｆ　
３２　ｍｌの浴液に攪昨下禰下し、２時間醍拌した。反
応液は減圧で蒸発させ、残置を匪ばエチルに溶かし・５
悌炭竣水素ナトリウム水溶液および飽オロ食塩水で洗浄
し・減圧で匪咳エチルを蒸発させ、析出した結晶を少量
の酢酸エチルで洗浄して表題の化合９勿　２１２’？　
　（９０％ｌ　　を傅た。　Ｍｐ　　１４１〜１４５ｒ
〔α　　〕Ｄ　　　＋　　９．　４°　　　　　（ｃ＝
ｌ　　、Ｃ２Ｈ５０Ｈｌ■几（ＫＢｒ　ｌ　：　　ｃｍ
” ３４２０　、３３１０．３２２０　、１６９０　、１６
４０　、１５３５　、０２０　。 １３００．１２５０，１０６０，１０１５．８７０．６
９５ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｉｎ　ｐｐｍ４．０
＝４．３０（３１−１，ｍ、ｌ　、４．６０（ＩＨ＋ｍ
）　、５０Ｂ（２Ｈ，ｓｌ　、ａ４０（ＩＨ，ｄ　、Ｊ
＝５Ｈｚ）、ａｓｓ　（ＩＩ−１，ｄ　、Ｊ＝８Ｈ２）
、’２２０　（ｌＨ，ｂｒ−ｓ）。 ７３ト刊０（６１−１，５１ 参考例　７ Ｎ　−Ｏｂ　ｚ　−０−メシル−Ｌ−γ−フルオロスレ
オニンアミド Ｎ　−Ｃｂ　ｚ　−Ｌ−γ−フルオロスレオニンアミド
Ｃ３６，９（１３ｍｍｏｌｌ　ｆ無水ピリジン１３’ｒ
ｎｅニ浴かし、５Ｃ以下で攪拌下にメタンスルホニルク
ロライドＬ　２　ｒｎｌ　（１ａ３ｍｍｏｌｌを滴下し
、その温度で２時間攪拌を続けた。反応液を１２０ｍ１
！の氷水に注ぎ、３０分間攪拌後、析出した結晶を濾取
し２表題の化合物ａ７９．！９（８ａ７チ）を得た。 工Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　；　　ｃｒｎ−１３４３０，３
３２０、１６７０、１６２０、１５３５、１３５０、１
２５０、１１Ｂ５　。 １０７０．１０５０．９７０．９３０．８２０．　’７
５０．６９５ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ６＋　：δｉｎ　ｐ
ｐｍ５１６　（３Ｈ，ｓｌ　　、４．６０　（ＬＨ，ｄ
ｄ　、Ｊ＝９＆５［（ｚ）　　、４．７０（２ト１．ｄ
ｄ。 Ｊ＝５＆ａ７Ｈｚ　ｌ　、　４．トａ２　（３Ｈ，ｍ）
　、　’Ｚ易り５０　（６Ｈ，ｍ）　。 ７５５慌８０　（２Ｈ，ｍ） 参考例　ａ Ｎ　−ｃｂ　ｚ　−０−メシル−Ｌ−γ−フルオロスレ
オニン（Ｎ−スルホ］アミドテトラーｎ−ブチルアンモ
ニウム塩 ２−ピコリンａ８４ｍ／のメチレンクロライド４５１Ｉ
Ｌｅ溶液に、水冷下５ｃ以下に保ち、攪拌しながらクロ
ルスルホン酸２９９　ｍｌを滴下した。 この浴液をＮ　−Ｏｂｚ　−０−メシル−Ｌ−γ−フル
オロスレオニンアミド３７９Ｉのメチレンクロライド６
０　ｍｌの懸濁族に加え、１６時間還流煮沸した後１反
応液を冷却し、　（１５Ｍ　＋７７酸−ナトリウム溶液
（１））（４，５）　３０　ｏｚｇの中に注ぎ。 水層を分離して、水層に硫酸水素テトラ−ｎ−プチルア
ンモニウムａｏｓｙｌ加えて、その溶７ｆｆｌ　ｋメチ
レンクロライドフ４ｄで２回抽出した、抽出液は減圧下
に蒸発乾固させ９表題の化合物５６５ｇ（７４％）を泡
状の固体として得た。 ＮＭ几（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：δｉｎ　ｐｐｍＱ９４１
１２１−１　、　Ｌ　、　Ｊ＝ａ２１−１ｚ　）　、　
Ｌｌ−Ｌ８　（１６Ｈ、ｍｌ　、　ａｏｌｒ−ａ５０（
Ｉ　ＩＩ（１ｒｎ）　、４．５０　（ＬＨ、ｒｎ）　、
４．５２　（２Ｈ＋　ｄ　ｄ　、Ｊ＝４７５＆Ｘ７Ｈｚ
　ｌ　＋５０渇３０　（３１−１、ｍｌ　、　７３Ｃｈ
−’！５０　（６Ｈ，ｓ　ｌ　、　Ｑ９６　（ＩＨ、ｂ
ｒ　ｓ　Ｊ参考例　９゜ （３８、４Ｒ）　　　（）　　３−Ｃｂｚ−アミノ−４
−フルオロメチル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホ
ンばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムｒ皇 煮沸還流している炭酸カリウムａｏｇ、水７２ｍ１およ
び１．２−ジクロルエタン５Ｂ、ｍｅの混合液中にＮ　
−Ｏｂ　ｚ　−０−メシル−Ｌ−γ−フルオロスレオニ
ン（Ｎ−スルホ）アミドテトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ム塩１’１５９（！ＳＬ６ｍｍｏ目の１．２−ジクロル
エタン９　ａｔ浴溶液加え、２０分分点煮沸還流後反応
級を冷却し、その中にメチレンクロライドを加えて有機
層を分取し、減圧で蒸発させると油状の残漬を得た。こ
ね、を酢酸エチル−アセトン（４：１１を溶離剤とした
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィに付し、
目的物質の含まねるフラクションを集め。 減圧下に濃縮し、結晶性残渣を取り、少量の酢酸エチル
で洗浄し１表題の化合？Ｉａ　５１　ｊｉ（１５９係）
を傅た。 本発明の製造例を次に実施例として示す。 実施例　１ （３８、４Ｒ）−（−）　−３−Ｃ（Ｚ　）　−２−（
２−アミノ−４−チアゾリル）　−２−（１−カルボキ
シ−１−シクロプロポキシイミノ）アセタミド〕−４−
フルオロメチル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン
酸 参考？１１　！ｉで得た化合物１．３８．９　（２４ｍ
ｍｏｌｌｔ７）Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５０１ｔ
ｔｌ溶ｆｉを１０％パラジウム炭素４００ｍノの存在下
に室温で２時間接ＩＩＩ！ｌ！還元を行った。触媒をか
と別後。 （Ｚ）−２−Ｆ２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（
１−１−ブトキシカルボニル−１−シクロプロポキシイ
ミノｌ　酊’ＤＩＲ７９０７ｎｙ（２４ｍｍｏｌｌ。 ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール３６０　ｍｙ（２６
４ｍｍｏｌｌおよびＮ　、　Ｎ’−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド５２０　”９　（２４’ｍｍｏｌｌ　ｆ加
え。 室温で２０時間者押した。反応液を減圧下に蒸発乾固さ
せ、戊／五にメチレンクロライドを加えて不溶物を７１
・ご別裳、アセトン−メチレンクロライド（４５：ａ５
Ｊ’に用いてシリカゲルフラツ／ユカラムクロマトグラ
フイで分馳梢製し、＃ちれた１萌坏に、アニソール２４
．んｅを刃口え、−１５Ｃに冷２！−１Ｊ　Ｌ　、市ト
リフルオロ匪酸１４．４　ｎＬｌをカロえ・ＩＯＣで２
時間醍拌した。反応液に昨ばエチル５ｏｒｎｌ！および
メタノール１０　ｒｔｔｌ　ｋ加え減圧下に約５　ｒｎ
ｌ　’？で濃縮し、濃羅液に酢酸エチル３０ｒＩＬ１？
を加えて不溶物を濾取した。この物を９５％エタノール
５　ｒｔｔｌ中で３０分間攪拌後、メチｌ／７クロライ
ド５　ｒｔｔｅを加え、さらに３０分間階押した。析出
物を濾取し表題の化合物３９０ｍり（収率３６％）を得
た。 Ｍｐ　　１６４Ｃ（ｄｅｃ、１ 〔α）Ｄ　　　２７°　（ｃ　＝１　＋　８２０１１Ｒ
（ＫＢｒ）：　　ｃｍ １’７５０　、１６７０　、１６３０　、１５７０　、
１２５０　、１２４０　、１２００　、１０１０５ＯＮ
　（ＤＭＳＯ−ｄ６Ｊ　　：δｉｎ　ｐｐｍｈ３−Ｌ５
（４Ｈ、ｍ）　、　Ｓ’７〜４１　（ＩＨ、ｍ７　、４
．３〜ａｌ　（３Ｈ、ｍｌ　。 ”２１（ＬＨ＋　ｓ　）　、Ｃ４５（ＩＨｌｄ　１Ｊ＝
＝８１−Ｉｚ　）元素分析値　Ｃ１３Ｈ１４ＦＮ５０８
Ｓ２計算値：　０，３４．５９：Ｈ，１１３：Ｎ、１ａ
５１：Ｓ、ｉ、２１実測値：　Ｃ，３４，２５：Ｈ，２
９８：Ｎ、１ａ２９：Ｓ、１４．３０実施例　２ （３８、４Ｒ）−（−）　−３−Ｃ（Ｚ）　−２−（２
−アミノ−４−チアゾリル）　−２−（１−カルポキ／
−１−シクロプロポキシイミノ）アセタミドクー４−フ
ルオロメチル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸 （Ａｌ参考例５で得た化合物１４．９ｇ（２６ｍｍｏｉ
ｉのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｅ俗敵を１
０係パラジウム炭素４．５ｇの存在下に室温で２時間接
触還元金行った。触媒を濾別後、（ｚ　＋　　２　７２
−アミノ−４−チアゾリル）　−２−＋　１−ｔ−ブト
キシカルボニル−１−シクロプロポキシイミノＩ　Ｉｆ
　ａ　５１．５’（２６ｍｍｏｌｌ　　、　ｌ−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール５Ｂ　６，９　（２ａ６ｍｍａ
ｌｌおよびＮ　、　Ｎ’−ジシクロへキフル力ルポジイ
ミドａ−３６ｊｌ　（２６ｍｍｏｌｌを］川え、室温で
２０時同鰺件した。反応ｇを蒸発乾固させ、残６ｊにメ
チレンクロライドを加えて不浴物ヲ、囮別裳、アセトン
−メチレンクロライド（４，５：ａ５）’ｉ用いて／リ
カゲルフラッシュ力ラムクロマトグシフイで分離梢製し
、得られた固体にメチレンクロライド２５　、ｔＬｌ　
＋アニ７−　ル１３　、ｕｅ　’ｆ　／ＪＩＩえ、　１
５ｒＶ−冷却しＩ冷トリフルオロ酢酸７５７ａを加え５
Ｃで２時間攪拌した。反応液に匪酸エチル３００　ｍｌ
およびメタノール１００　ｎｔｇを加え減圧下に約３０
　ｎｔｇ　１でｃ４縮し、濃縮液に匪咳エチル２０　Ｏ
ｎｔｌを加えて不溶物を濾取し、粗粉末９．０５　ｇを
得た。母液および洗液をｄ縮し、Ｉ！ｒＩｌ：酸エチル
を加え不溶物を、暉取して更に０９７ｇ得た。 上記粗粉末１０．９を水１００ノ／ＬＩＶｃ溶解し、６
Ｎ−塩酸α５　ｒｔｔｌを加えたのち、三菱ダイヤイオ
ンＨＰ−２０（ｌ　１．　ｌに連歌し、水３ｔ、５係メ
タノール水２ｔおよび１５％メタノール水５１を流し、
目的’ｍを含むフラクション全果め。 減圧下にメタノールを除去後凍結乾燥して１表題の化合
物７１ｏｊｑ（収率６０チーを粉末で得た。 （Ｂ）上記粉末を水５　ｍｌ　Ｋ　ｔｇ　Ｉｎしイソプ
ロピルアルコール４３流ｅ全滴下し、詰晶化させ濾取し
て表題の化合物のトイングロビルアルコール和物７２８
．９を得た。 Ｍｐ　　１５８ｒ（ｄｅｃ、１ 〔α）２．。１４°　（Ｃ＝１計１２０）Ｔ　　Ｒ（Ｋ
　　Ｉ３　　ｒ　　）　　：　　　ｃｍ１７’７（１、
１６８５、１６２５、１５６（’Ｔ　、　１２５０　、
１２３０　、１１０４ＯＮ凡（ＤＭＳＯ−ｄ６１　：　
　δ　ｉｎ　ｐｐｍ１．０７　（６Ｎ　、　（１、Ｊ＝
＝６１−ＩＺｌ、　１．３−１．５　（４Ｈ，ｍｌ、　
：！、６−４．１　（２１−１、ｍｌ　。 ａ、３−ａｌ　Ｌ３０　、ｍ）、　’２０５　（１１１
，ｓ　ｌ、　９．４２　（ＬＨ、ｄ　、　Ｊ＝８ｔｌｚ
　）元素分析値　ＣＩ６■■２゜Ｉｉ’Ｎ５０．Ｓ２計
算（直　：　　０．３’！５７：ＩＩ、４．３４：Ｎ、
１１６９：Ｓ、１２．５４実測値：　０．３’！２０：
ＩＩ、４．１６：Ｎ、ｌ５９３：Ｓ、１２８７（Ｃ）上
記のトイノプロピルアルコールオ日物３２８ｇにアセト
ン３０＋＋＋Ｊ！Ｙ刀口え、５０’Ｃで２０分間攪拌後
、冷却し更に１時間攪拌したのち濾過して１表題の化合
物２．８５ｇｋ得た。 Ｍｐ　　　１６４°ｃ（ｄｅｃ、） 〔α〕Ｄ−２７°　（Ｃ＝１．Ｋ２０）Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ
　ｒ　ｌ　、Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ｓ　ｌ　
：共に実施例１で得た化合物と同じ 元素分析値　０１３Ｆ■、４ＦＮ５０８Ｓ２ｃ＋ｔｘ値
：　Ｃ，３４，５９：Ｉ−１，１１３：Ｎ、１ａ５１：
Ｓ、１４．２１実測頃：　Ｃｉ、３４．７４：Ｈ，ａ２
８：Ｎｊａ０６：Ｓ、１ａ９４実施例　３ （３Ｓ　、　４Ｒ）　−１−１−３−Ｃ（Ｚ）　−２−
（２−アミノ−４−チアゾリルｊ−２−１１−カルボキ
ン−１−シクロブトキシ）イミノアセタミド〕−４−フ
ルオロメチル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸
カリウム 参考例５で得た化合物５３１　ｎｌり（Ｌ　１ｍｍｏｌ
ｌのジメチルホルムアミド２０　ＷＬｅ　％　ｐ　ｋ　
１０　％　’ラジウム炭素１　ｇ　Ｑ　７＃りの存在下
に室温で２時間接触還元を行った。触媒を濾別後、（２
１−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（１−
ジフェニルメトキシカルボニル−１−シクロブトキシイ
ミノ）昨ｆｉ　４９７　Ｗ　（Ｌ　１ｍｍａｌｌ　。 ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール１６４　ｍｙ（Ｌ　
２ｍｍｏｌｌおよびＮ　、　Ｎ’−ジシクロヘキ／ル力
ルポジイミド２２　’ｌ”５１　（Ｌｌｍｍｏｌｌ　ｆ
加え１室温で２０時間１費拌した。反応液を減圧下に蒸
発乾固させ、残渣にメチレンクロライドを那えて不溶物
を濾別後、アセトン−メチレンクロライド（４５：ａ５
１’ｉ用いてシリカゲル７ラツシユカラムクロマトグラ
フイで分離精製し、得られ、た固体にアニソール２５＋
πｌ！を加え、−１５Ｃに冷却し、冷トリフルオロ酢酸
１２６　ｍｌを加えＯＣで１５分攪拌した。反応液に酢
酸エチル５０ｒｔ１１３およびメタノールｌｏｗ／を加
え減圧下に約５　、、Ｉ１才で濃Ｑ３’６　Ｌ　＋濃縮
液に酢酸エチル３０ｍｅを加えて不浴物をン慮取した。 この物を水２０　ｌｔｌに懸濁し、０５Ｎ−水酸化カリ
ウム水溶液でｐト１６とし凍結乾燥した。このｗＪを少
鼠の水に浴解後、ダイヤイオンＬＩＰ　−２０（２５ｎ
ｔｌ　）に通販し、水で浴出し。 目四ωを言むフラクションを果め凍結乾燥して。 表題の化合物１８０・グ（収率３ａ２％）を得た。 Ｍｐ　　１６４Ｃ（ｄｅｃ、） 〔α〕Ｕ−１５０°　（Ｃ＝１．ｌＩ２０）１　）ｔ　
（Ｋ１３　ｒ　ｌ　：　　ｃＩｎ−’１７７Ｑ、１６６
０．１５Ｂ５，１５３５，１３９５．１２７０．１２４
５゜１２０５．１１’７０．１１２０．１０５ＯＮ　Ｍ
　几　（Ｄｌ’ｖ［５Ｏ−ｄ６１　　　：　　　δ　　
ｉｎ　　　ｐｐｍ１．６−２５　（６１−１，ｍｌ　、
Ｓ８〜４．２　（ｉｔ−１，ｍｌ　、４゜３〜ａ２　（
３１（、ｍ　ｌ　。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは２および３を意味する）で示される光学活
   性の化合物およびその医薬上許容される塩。 ２）（３Ｓ，４Ｒ）−（−）−３−〔（Ｚ）−２−（２
   −アミノ−４−チアゾリル）−２−（１−カルボキシ−
   １−シクロプロポキシイミノ）アセタミド〕−４−フル
   オロメチル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸で
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）（３Ｓ，４Ｒ）−（−）−３−〔（Ｚ）−２−（２
   −アミノ−４−チアゾリル）−２−（１−カルボキシ−
   １−シクロプトキシイミノ）アセタミド〕−４−フルオ
   ロメチル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。