JPS61501634A - セフアロスポリン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 セファロスポリン類 この発明は、式 Ｒ１は、水素またはヒドロキシ保護基を表し、Ｒ２は、水素、カチオン、ピバロ イルオキシメチル基またはカルボキシ保護基を表し、 Ｒ３は、水素、アセトキシ基、カルバモイルオキシ基、基５−Ｙ（ここでＹは非 置換もしくは置換された複素環を表わす）または式（式中、Ｒ４およびＲ６は同 一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、カルボキ シアミド、アルコキシカルボニルアミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキ ルアミノを表すか、または−緒になって所望により置換された５−もしくは６員 炭素環を表す）で示される所望により置換されたピリジニウムを表す〕で示され る化合物の新規製造方法に関する。

式（Ｉ）の化合物は、広範囲に特許明細書および刊行物で記載されているセファ ロスポリン抗生物質〔例えばセファマンドール（Ｃｅｆａｍａｎｄｏｌｅ）、セ ファマンドール・ナファト（ｎａｆａｔ）、セフオニシト（Ｃｅｆｏｎｉｃｉｄ ）　）ならびにその保護形の公知の一群を表す。

これらの構造において、Ｒ３は水素であり得る。また、カルバモイルオキシでも あり得る。しかしながら、好ましくはアセトキシまたはＳ−Ｙを表す。Ｙが表す 適当な複索環は、例えば多くの刊行物からも公知である。好ましい複素環は、例 えばチアジアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、 チアトリアゾリル、オキサシリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルピリジル、 プリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびトリアジ ニルである。これらの複素環は非置換または例えば３箇所以下で置換され得る。

適当な置換基には、（ＣＩ−、）アルキル、（Ｃ□−４）アルコキシ、ハロゲン 、トリハロー（Ｃ＋　−、）アルキル、ヒドロキシ、オキ′へメルカプト、アミ ノ、カルボキン、カルバモイル、ジーＣＣ，、−、）アルキルアミノ、カルボキ シメチル、カルバモイルメチル、スルホメチルおよびメトキシカルボニルアミノ がある。文献で挙げられた複素環で特に好ましいものとしては、テトラゾリル、 特に１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イルおよび１−スルホメチル−ＩＨ −テトラゾール−５−イルがある。Ｒ８は、好ましくはアセトキシ、■−メチル ーＩＨ−テトラゾールー５−イルまたはｌ−スルホメチル−ＩＨ−テトラゾール −５−イルである。

セファロスポリン分野で公知のように、これらの化合物は遊離酸または塩、例え ばアルカリおよびアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩のようなアルカリ金属 塩の形をとり得る。さらに、またこれらの化合物はエステル形、例えばピバロイ ルオキシメチルエステル（Ｒ，＝ピバロイルオキシメチル）の形で存在し得る。

Ｒ３が表す他のカルボキシ保護基は一般に公知であり、例えばアセトキシメチル 、ｌ−アセトキシエチル、ｌ−エトキシカルボニルオキシエチル、５−インダノ イルまたは好ましくはヘキサノイルメチル、フタリジル、カルボエトキシメトキ シメチル、３−カルボエトキシ−１−アセトニルまたはトリアルキルシリル、特 にトリメチルシリルがある。

式（１）で示される化合物は、セフェム核の７位のアシルアミノ側鎖に不斉炭素 原子を有するためＤまたはＬ形で存在し得る。セファロスポリン化学においてし ばしば観察される事実であるが、２個のエピマー形の一方だけが所望の抗菌活性 を有している。

ここに記載した化合物の場合、好ましいのはＤ−（−）−マンデル酸の誘導体で ある。

前述のように、式（１）の化合物は一般に公知であり、これらの化合物の様々な 製造方法がすでに提案されてきたが、このような方法の１つに、式 （式中、Ｒ７およびＲ８は前記の意味）で示される、対応する所望により保護さ れた７−アミノセフアロスボラン酸誘導体を、対応するＤ−（−）−マンデル酸 誘導体の活性形によりアシル化することからなる方法がある。このようなアシル 化方法は公知であり、例えばオーストリア特許明細書３３０３４７および米国特 許明細書３６４１０２１に記載されている。

式 で示される無水−〇−カルボキシマンデル酸および０−ホルミルマンデル酸クロ ライドは例えばマンデル酸の反応性誘導体としてここで用いられる。しかしなが ら、この活性形は、ホスゲンまたはオキサリルクロライドを用いて活性化誘導体 の製造する時に塩化水素酸が遊離するという大きな欠点を有する。公知のように 、光学活性炭酸は強酸の存在でラセミ化する傾向がある。この結果、対応するＤ −（−）−マンデル酸誘導体から出発して製造された活性形は、またエピマー性 Ｌ　−（＋）誘導体の一部分を含有することになる。したがってマンデル酸のこ のような活性形を用いて式（ＩＩＩ）の化合物をアシル化すると、望ましくない Ｌ−（＋）ｉ導体の一部分を含有する式（１）の化合物を生成することになる。

この部分的ラセミ化を、例えば水冷しながらＮａＨＣＯ，を用いた加水分解して 例えば活性誘導体を穏やかな条件下で出発物質に転換することにより明らかにす ることができる。このような回収されたマンデル酸は、旋光度（α）”’；−１ ５００Ｃ（Ｈ！０％　Ｃ＝　２　、５　）を有するが、同じ条件り一 で測定した純Ｄ−（−）−マンデル酸の場合、旋光度−１５８°を有する。

これは再生された生成物におけるＬ＝（＋）−マンデル酸の≧２％の量に対応す る。

この発明は、式（１）で示される所望の化合物を高収率かつ高純度で得られる方 法を掛供する。

特にこの発明は、式（ｆｆ） にさらにｌまたは２個のへテロ原子、例えば０、ＮおよびＳを含むことができ、 また所望により置換されたベンゼン環により置換またはアネレート（ａｎａｌ　 １ａｔｅ、縮合）され得る５または６員複素環を表す〕で示される化合物を式（ ＩＩ［）の化合物と反応させ、また所望により得られた最終生成物を脱保護し、 また所望により得られた生成物を塩に変換（またはその逆）することを特徴とす る、式（Ｉ）の化合物およびその塩の製造方法に関する。この方法は非常に穏や かな、事実上中性の条件下で行なわれるため光学活性は充分に保持される。

この方法は好適には例えばジクロロメタンのような塩素化炭化水素または酢酸エ チルのようなエステルなど反応条件下不活性な溶媒またはこれらの溶媒の混合物 中で実施される。反応温度は好適には一４０〜＋６０℃、特に−１５〜＋２５℃ および好ましくは０〜２０℃であり、反応時間は１／２〜４８時間の範囲で変化 し得る。式（Ｉ［Ｉ）および（■）の反応物は化学量論的量で使用され得る。他 方、式（ＩＶ）の化合物は２５％以下の過剰量で用い得る。

Ｒ，が水素を表す化合物（およびその塩）を製造するとき、出発物質中のカルボ キシ基を保護するのが適当である。適当な保護基は公知であり、Ｒ２に対する前 述の意味だけでなく、シリルエステル保護基、特に例えば遊離酸をＮ、Ｏ−ビス トリメチルシリルアセトアミドと反応させることにより導入されるトリメチルシ リル保護基も包含する。

式（Ｉ）および（１’）で示される化合物の反応後任意の脱保護反応を公知方法 で実施することができる。

この工程に好んで用いられるヒドロキシ保護基の１つはホルミル基である。この ホルミル基を除去するためには、例えば西独特許明細書２０１８６００に記載さ れているように弱アルカリ性水溶液中でけん化するのが普通である。この結果、 副産物の部分的形成が起こり、普通反応溶液を黒く着色する。さらに、通常、長 い反応時間および室温より高い温度を必要とする。セファロスポリン誘導体はア ルカリ性媒質において不安定なことが知られている。式（Ｉ）で示されるホルミ ル保護化合物のけん化で用いるような弱アルカリ性媒質（ｐＨ値：８〜９）中で さえも酸性媒質中におけるよりもかなり不安定である。

またこの発明は、蟻酸エステル中のエステル基を式（Ｖ）１（０−Ｒｅ　（Ｖ） （式中、Ｒ８は低級の直鎖状または分枝状アルキル基を表す）で示される脂肪族 アルコールと穏やかに交換することを含む、このようなホルミル誘導体を脱保護 する方法を提供する。この方法は、穏やかな条件下酸性媒質中で実施するのが適 当であり、下記反応式で示されるもの化合物から、Ｒ２が水素を表す場合の式（ Ｉ）の化合物を、急速に失敗することなく事実上定量的に製造することができる 。酸性媒質中における穏やかな条件によって副産物または着色がほとんど生じず 、西ドイツ国特許明細書２０１８６００に記載されているようにアルカリ性けん 化に較べて重要な利点をもたらす。

この脱保護は例えば式（Ｉ　ａ）で示されるホルミル保護化合物を式（Ｖ）で示 されるアルコールに溶解し、酸で処理し、このような条件下で式（Ｉｂ）の化合 物を製造することにより実施される。この反応は通常、反応相手として使用され る過剰量の式（Ｖ）で示されるアルコールを溶媒として起こる。式（Ｖ）で示さ れる適当なアルコールは、１〜４個の炭素原子を有する脂肪族アルコールであり 、その脂肪鎖は分枝状であり得る。好ましいアルコールは、メタノール、エタノ ールおよびイソプロパツールであり、好ましくはメタノールが用いられる。強有 機酸または強鉱酸を、エステル交換の触媒に用いる酸として使用することができ る。好ましい酸は濃塩酸である。この反応は好ましくは酸性イオン交換剤、例え ばダウエックス（ＤＯＷＥＸ）５０ＷＸ４または８を用いて行なわれる。エステ ル交換の温度は厳密なものではないが、好適には−１ｏ〜＋５０’Ｃ１好ましく は室温である。

のではなく、製造の容易さおよび出発物質の有用性などのような要因に基づいて 決定される。この環は好ましくは２−ピリジルまたは特に２−ベンズチアゾリル またはチアゾリルを表す。またピリミジニル、トリアゾリルまたはチアゾリルで もあり得る。

■ 別の保護基Ｒ，としては、トリアルキルシリル、特にトリメチルシリル保護基が ある。

式（ＩＶ）で示される化合物は、式（Ｖｌ）で示される化合物を式（■） （式中、Ｒ工１は前記の意味） で示される化合物と反応させることにより製造される。

この方法は、好ましくはトリ（低級アルキル）またはトリ（アリール）ホスフィ ンもしくはホスファイトおよび第３級有機アミド例えばトリエチルアミンまたは Ｎ−メチルモルホリンの存在下で行なわれるが、この場合式（■）の化合物と等 量で用いることにより中性反応条件を確実なものにすることができる。ジクロロ メタン、クロロホルム、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドのようなヒ ドロキシ基を含有しない不活性溶媒が適当である。この製造を行う温度は一５０ 〜＋５０℃、好ましくは一２０〜＋２５℃である。

たいていの場合、特に例えばトリアルキルシリル保護基のように加水分解に対し て不安定な保護基を用いる際、式（ＩＶ）で示される活性化マンデル酸誘導体を 単離する必要はない。これらは好ましくは式（ＩＩＩ）で示される対応する７− アミノセフェムとそのままで反応させることができる。

アシル化の完了時に式（１）で示される所望の生成物が公知方法により単離され る。

既に述べたように、式（１）の化合物は一般に公知の抗生物質またはその保護形 である。特にこれらの抗生物質は、例えば０．０１〜５０μ９／ｘＱの濃度での 試験管内系列希釈試験および０．１〜１００１９７に９ｃマウス体重）の用量で の広範囲な菌、例えばスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏ ｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）、ストレプトコッカスφピオゲネス（Ｓ　ｔｒｅｐｔ ｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカス・フェカリス（Ｓ　 ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｆａｅｃａｌｉｓ）、エシェリヒア・コリ（Ｅ、ｃｏ ｌｉ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロ テウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・モル ガニイ（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ａ＋ｏｒｇａｎｉｉ）、シゲラ・ディセンチリア（Ｓ ｈｉｇｅｌｌａ　ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａ）、シゲラ・ソネイ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ 　５ｏｎｎｅｉ）、シゲラ・フレクシネリ（Ｓ　ｈｉｇｅｌｌａ　ｆｌｅｘｎｅ ｒｉ）、アルカリゲネス・フェカリス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ　ｆａｅｃａａ ｌｉｓ）、クレブシェラ・アエロゲネス（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ａｅｒｏｇｅ ｎｅｓ）、クレブシェラ・ニュウノミエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｎｏ ｍｉａｅ）、セラタ・マルセセンス（Ｓｅｒｒａｔａ　ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ） 、サルモネラ・ハイデルベルグ（Ｓ　ａｌｍｏｎｅｌｌａ　Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒ ｇ）、サルモネラ・チフイムリウム（Ｓ　ａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｉｍｕ ｒｉｕｏ＋）、サルモネラ・エンテリテイディス（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｅｎ ｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）およびネサリア・ゴノルホアエ（Ｎｅｓｓｅｒｉａ　ｇｏ ｎ。

ｒｒｈｏａｅ）に対する生体内試験による研究で明らかなように抗菌剤としての 用途に適している。

したがって、このような抗生物質は抗菌剤としても有用である。この用途の場合 、投与する用量は、用いられる化合物、投与方法および処置の性質によって異な る。−日用量として、約１〜６９を、好便には１日２〜４回、これに対応して０ ．２５〜３ｇの分割用量形態または持効性形態で投与すると満足すべき結果が得 られる。

以下の実施例によりこの発明を具体的に説明する。温度はすべて摂氏である。

実施例１ ７−（Ｄ−２−ヒドロキシ−２−フェニル）アセトアミド−３−（（Ｌ−メチル −ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチルクー３−セフェム−４−カルボン 酸・ナトリウム塩（セファマンドール−Ｎａ）Ｄ−（−）−マンデル酸８．４９ を、１００ｊ１１２の乾燥ジクロロメタン中でＮ、Ｏ−ビストリメチルシリルア セトアミド１２ｇにより処理し、室温で３０分間攪拌する。得られたＯ−）リメ チルシリルーＤ−（−）−マンデル酸の溶液を−１５°に冷却する。トリフェニ ルホスフィン１７．４ｇ、ビスベンズチアゾール−２−イルジスルフィド２２９ およびＮ−メチルモルホリン５９を加え、−１５°〜−１０″の温度で１時間攪 拌する。

７−アミノ−３−（（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル クー３−セフェム−４−カルボン酸１４．８９を乾燥ジクロロメタン１００ｘＱ に懸濁する。Ｎ、Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド１０゜２ｇを加え、澄 明な溶液になるまで室温で攪拌する。この溶液を−１５゜に冷却し、活性エステ ル溶液に加える。−１０°で２時間さらに０°で一夜攪拌を続ける。混合物を回 転蒸発器（Ｒｏｔａｖａｐｏｒ）上に広げて濃縮し、油状残留物を予め温めてお いたイソプロパツール２００ｘＱに４０６で溶かし、メチルベキサン酸ナトリウ ムとイソプロパツールからなる１モル溶液５０ｘσを添加し、２０°まで冷却す ると、最終生成物が沈澱し始める。１時間後混合物を０°に冷却し、２時間攪拌 することにより収率を増加させる。生成物を濾過しイソプロパツールで洗浄し、 ４０°で真空乾燥する。１９．４９の白色結晶状粉末（８９％）が得られる。米 国薬局方ＸＸの薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）方法により、この生成物は米 国薬局方−標準品と一致する。

実施例２ ７−（Ｄ−２−ホルミルオキシ−２−フェニル）アセトアミド−３−［（１−ス ルホメチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル］−３−セファムー４ −カルボン酸・ジナトリウム塩ビス−ベンズチアゾール−イルジスルフィド９， ６ｇおよびトリフェニルホスフィン７．６９を５０ｘＱのジクロロメタンに溶解 し、−１５℃に冷却する。０−ホルミル−Ｄ−（−）−マンデル酸５．２ｇを加 え、−１５℃で２時間攪拌する。７−アミノ−３−［（１−スルホメチル−ＩＨ −テトラゾール−５−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸・ナ トリウム塩１０．５９および２５ｉｄの乾燥ジメチルホルムアミドをトリエチル アミン３．２５ｘＱで処理すると、澄明な溶液が得られ、内部温度が００を越え ないように注意しながら前述の溶液に加える。０°で１２時間次いで室温で４時 間攪拌を行う。ジクロロメタンを回転蒸発器上で除去し、粘稠性残留物を予め４ ０ｘＱのエチルヘキサン酸ナトリウム１モル溶液で処理した２５０酎のイソプロ パツールに溶かす。０°で２時間攪拌を続け、次いで濾過し、イソプロパツール で洗浄する。標記化合物１３．５９（９３，３％）が白色粉末として得られる。

ＮＭＲ：８．３０（ｓ）ホルミルプロトン；７．３５（ｍ）フェニルプロトン； ６．０５（ｓ）ベンジルプロトン；　５．５（ｄ）Ｈｙ　；　５．０　（ｓ）Ｃ Ｈ，−８ｏ３：４．８５（ｄ）■、　；４．３０　（ｄ）ＣＴＩ、（エキソ）； ３．４５（ｄ）ＣＨｔ（環）。

実施例３ ７−（Ｄ−２−ヒドロキシ−２−フェニル）アセトアミド−３−［（１−スルホ メチルテトラゾール−５−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸 ・ジナトリウム塩（セフオニシト）７−（Ｄ−２−ホルミルオキシ−２−フェニ ル）アセトアミド−３−［（１−スルホメチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル ）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸・モノナトリウム塩１１．８９ をメタノール１００ｊ１１２に溶かし、濃塩酸２顧で処理する。この溶液を３０ 分間３０°に保つと、定量的膜ホルミル化が起こる。次に反応混合物のＩ）Ｈ値 を５Ｎ７ＮａＯＨにより２．５に固定し、次に反応混合物をおよそ５０ｉ１２に 減圧下濃縮し、濾過し、次いで充分に攪拌しながらイソプロパツール７００蛙に 滴下する。沈澱した固体を濾取し、イソプロパツールで洗浄し、減圧下乾燥する 。このようにして含水量的４％の標記生成物１０．９ｇが得られる（収率９３％ ）。

出発物質として使用したモノナトリウム塩は、次のようにしてジナトリウム塩か ら得ることができる。

ジナトリウム１０９（例えば実施例２にしたがい製造）を乾燥アセトン１００ａ ＋Ｃに懸濁し、予め乾燥アセトンで洗浄しておいた２０９のダウエックス（ＤＯ ＷＥＸ）５０ＷＸ８で処理する。室温で１時間攪拌を行い、次いでイオン交換剤 を濾去する。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による最初の成分測定機 澄明な溶液をイソプロパツールに溶かしたエチルヘキサン酸ナトリウムの１モル 溶液１当量で処理すると、そこにモノナトリウム塩が沈澱する。収率を増加させ るためにさらに１００ｘ９のイソプロパツールを加える。

実施例４ ７−（Ｄ−２−ホルミルオキシ−２−フェニル）−アセトアミド−３−［（１− メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−チオメチルコー３−セフェムー４− カルボン酸・モノナトリウム塩（セファマンドールナファト） ０−ホルミル−Ｄ−（−）−マンデル酸９９を乾燥ジクロロメタン！００ｘＱに 溶解し、−１５°に冷却する。トリフェニルホスフィン１　ｓ、７ｇ、ビスベン ズチアゾール−２−イルジスルフィド２０９およびトリエチルアミン５ｇを加え 、−ｔｓ’で１時間攪拌する。７−アミノ−３−［（１−メチル−ＩＨ−テトラ ゾール−５−イル）チオメチルコー３−セフェムー４−カルボン酸１４．８９を 乾燥ジクロロメタン１００ｚＱに懸濁する。

Ｎ、Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド１０．２９を加え、澄明な溶液とな るまで室温で攪拌する。この溶液を１５°に冷却し、次にマンデル酸活性エステ ルの溶液に加える。−１Ｏ°で１時間次いで０°で１２時間攪拌を行う。この混 合物を２０°で回転蒸発器上に広げて充分に濃縮し、油状残留物をイソプロパツ ール２００ｘＱに溶かす。エチルヘキサン酸ナトリウムの１モル溶液５０雇を加 えると、最終生成物の沈澱がほぼ完了する。０℃で２時間攪拌後、生成物を濾過 により単離し、冷イソプロパツールで洗浄し、乾燥する。標記化合物２１．６９ （９３，３％）を白色結晶状粉末の形で得る。

ＩＲ，ＵＶおよびＮＭＲは、文献中のデータに対応する。

実施例５ ７−（Ｄ−２−ヒドロキシ−２−フェニル）アセトアミド−３−［（１−スルホ メチルテトラゾール−５−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸 ・ナトリウム塩 乾燥ジメチルホルムアミド５０ＩＩＩＱに溶かした７−アミノ−３−［（１−ス ルホメチルテトラゾール−５−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボ ン酸・ナトリウム塩１９．３９をトリエチルアミン６　、７　ｘＱで処理すると 、澄明な溶液が得られるが、これを０−ホルミル−Ｄ−（−）−チオマンデル酸 −５−（ベンゾチアゾール−２−イル）−エステル１６゜５９およびジクロロメ タン［００ｘＱからなる溶液に加える。ｏｏで３時間および２０°で５時間攪拌 を行う。回転蒸発器上でジクロロメタンを除去し、粘稠性残留物をイソプロパツ ール３００ｘＱ中で攪拌すると、０−ホルミルセホニシドがＮａ−トリエチルア ミン塩として沈澱する。ホルミル基を除去するためには中間体を２００ｘ１２の メタノールに溶カル、３０ｇのダウエックス５０ＷＸ８すなわちＨ１１％酸性イ オン交換剤で処理する。２０°で１時間攪拌を行い、次にイオン交換剤を濾去す る。

反応混合物を約５０畦になるまで減圧濃縮し、イソプロパツールに溶かしたエチ ルヘキサン酸ナトリウム１モル溶液６ｏｘＱｓ次いでイソプロパツール３００ｚ （ｊで処理すると、最終生成物が晶出する。白色結晶状粉末２３９（９０，５％ ）が得られる。

実施例６ ７−ＣＤ−２−ヒドロキシ−２−フェニル）アセトアミド−３−［（１−メチル −ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン 酸・ナトリウム塩（セファマンドール−Ｎａ）セファマンドールナファト９．８ ９をメタノール６０ｘＱに溶かす。この溶液を室温で充分に攪拌しながら濃塩酸 で処理する。次にこの溶液を４０−５０分間放置すると定量的膜ホルミル化が起 こる。このようにして形成したセファマンドールは、公知方法（例えば西独国特 許明細書２０１８６００に記載）により単離することができる。このためには反 応混合物をＮａ−酢酸塩３９ａメタノール３０ｘ（ｌからなる溶液で処理し、２ ５０Ｈのイソプロパツールで沈澱させることによりセファマンドールのナトリウ ム塩を分離する。標記化合物８．８９が白色粉末（収率９１％）の形で得られる 。この分光測定データは文献に対応する。

実施例７ ７−（Ｄ−２−ヒドロキシ−２−フェニル）アセトアミド−３−［（１−メチル −ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン 酸・ナトリウム塩（セファマンドール−Ｎａ）０−ホルミルセファマンドール４ ．９９をメタノール３０１ｔ１２に溶かす。

５９のダウエックス５０ＷＸ４（Ｈ”″形強酸性イオン交換剤）を加え、２０° で１時間攪拌すると、ＴＬＣ−コントロールにより脱ホルミル化が完了する。イ オン交換剤を濾去し、少量のメタノールで充分洗浄し、濾液を合わせて回転蒸発 器上で２０πｅになるまで濃縮する。イソプロパツールに溶かしたエチルヘキサ ン酸ナトリウムの１モル溶液１１ｘＱを加えることによりセファマンドールのナ トリウム塩が沈澱する。収率を増加させるためにさらに５０戚のイソプロパツー ルを加える（収率９３％）。

実施例８ ０−ホルミル−Ｄ−（−）−チオマンデル酸−８（ベンゾチアゾール−２−イル ）エステル（式（■）の化合物）Ｏ−ホルミル−Ｄ−（−）−マンデル酸９ｇを １００＋１２のジクロロメタンに溶かし、−１５°に冷却する。トリフェニルホ スフィンｔｓ、７ｇ、ビスベンゾチアゾール−２−イルジスルフィド２０ｇおよ びトリメチルアミン５ｇを加え、−１５°で１時間攪拌すると、黄色の溶液が得 られる。この混合物を２０°で回転蒸発器を用いて濃縮乾固し、油状残留物を乾 燥ジエチルエーテル１００順と磨砕する。２−メルカプトベンゾチアゾールおよ びトリフェニルホスフィン酸オキシドからなる沈澱物を濾去し、濾液を濃縮乾固 する。残留物を少量の温メタノールに可能な限り迅速に溶かし、溶液を一１Ｏ″ に冷却する。沈澱物を１時間後濾取し、分析をするために再びメタノールから再 結晶する。０−ホルミル−Ｄ−（−）−チオマンデル酸−８（ベンゾチアゾール −２−イル）エステルが薄黄色結晶の形で得られる、ｍｐ６４−６７°。

ＮＭＲ：８２５（ｓ）ホルミルプロトン；　７　、９　（ａ＋）フェニル基のｏ 、ｏ’−プロトンニア。

４５（ｍ）フェニル基のｉｌｌ、ＩＩＩ、ｐ−プロトンおよび縮合フェニル環の プロトン；６．４５（ｓ）ベンジルプロトン光学的純度の評価 活性エステルと水／エタノール（１／１）からなる溶液を水冷下１当量の重炭酸 ナトリウムで処理し、０°で２時間攪拌する。沈澱したメルカプトベンゾチアゾ ールを濾去し、濾液を穏やかに濃縮する。残留物をエーテルに懸濁し、冷却しな がら１当量の５０％蟻酸で処理する。エーテル相を分離し、ＮａＣＱ溶液で洗浄 し、濃縮する。このようにして得たマンデル酸は１５８．５°の旋光度を示し、 光学的に純粋である。

国際調査報失 ｍ−１錘ｍＡｅｅｌｌａ−１１ａ　ＦＣ？／Ｉ！Ｐａ５１００１２２；１頁の続 き ■Ｉｎｔ、ＣＪ４　識別記号　庁内整理番号優先権主張　［相］１９８拝７月２ ４日［相］オーストリア（ＡＴ）［株］Ａ２３８６／８４［相］１９８４￥：９ 月１０日［相］オーストリア（ＡＴ）■Ａ２８８４７８４）発明者　シュツルム 、フベルト　オーストリア国アー旙 特我町６１−５０１６３４　（９） −６５００ランデツク、ウーリツヒストラッセ　１０

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 〔式中、 Ｒ１は、水素またはヒドロキシ保護基を表し、Ｒ２は、水素、カチオン、ピバロ イルオキシメチル基またはカルボキシ保護基を表し、 Ｒ３は、水素、アセトキシ基、カルバモイルオキシ基、基Ｓ−Ｙ（ここでＹは置 換もしくは置換された複素環を表す）または式▲数式、化学式、表等があります ▼ＩＩ〔式中Ｒ４およびＲ５は同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、 アルキル、ヒドキシ、カルボキシアミド、アルコキシカルボニルアミノ、モノア ルキルアミノまたはジアルキルアミノを表すか、または一緒になって所望により 置換された５もしくは６員炭素環を表す）で示される所望により置換されたビリ ジニウムを表す〕で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＶ）▲数式、化 学式、表等があります▼ＩＶ〔式中、Ｒｌは、ヒドロキシ保護基を表し、▲数式 、化学式、表等があります▼は、５もしくは６員複素環であって、窒素原子以外 に更に１または２個のヘテロ原子を含有していてもよく、また所望により置換さ れたベンゼン環により置換もしくは縮合されていてもよいものを表す〕で示され る化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、所望により得られた最終生成物を 脱保護し、また所望により得られた生成物を塩に変換（またはその逆）すること を特徴とする製造方法。
2. ２．Ｒｌがホルミルを表す、請求の範囲第１項記載の方法。
3. ３．式（Ｉａ） ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉａで示される化合物を、酸性条件下式（Ｖ ）ＨＯ−Ｒ６（Ｖ） で示される脂肪族アルコールで処理することにより、脱保護することからなる式 （Ｉｂ） Ｉｂ▲数式、化学式、表等があります▼で示される化合物の製造方法（ただし、 Ｒ２およびＲ３は請求の範囲第１項記載の意味であり、Ｒ８は低級の直鎖または 分枝鎖状アルキルを表す）。
4. ４．式（ＩＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ〔式中、Ｒ１はヒドロキシ保護基を表し 、▲数式、化学式、表等があります▼は５もしくは６員複素環であって、窒素原 子以外に更に１または２個のヘテロ原子を含有していてもよく、所望により置換 されたベンゼン環により置換もしくは縮合されていてもよいものを表す〕 で示される化合物。
5. ５．式（ＶＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ〔式中、▲数式、化学式、表等がありま す▼は前記の意味〕で示される化合物を、式（ＶＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩ〔式中、Ｒ１は前記の意味〕 で示される化合物と反応させることからなる、請求の範囲第４項記載の式（ＩＶ ）で示される化合物の製造方法。
6. ６．７−（Ｄ−２−ホルミルオキシ−２−フェニル）アセトアミド−３−［（１ −スルホメチルテトラソール−５−イル）チオメチル］−３−セフェム−４−カ ルボン酸およびその塩。
7. ７．ジナトリウム塩形である請求の範囲第６項記載の化合物。