JPS6133007B2

JPS6133007B2 -

Info

Publication number: JPS6133007B2
Application number: JP56179085A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Nara; Tokuo Hatori; Hisashi Hayashi; Osamu Tanaka
Original assignee: Toa Eiyo Ltd
Current assignee: Toa Eiyo Ltd
Priority date: 1981-11-10
Filing date: 1981-11-10
Publication date: 1986-07-31
Also published as: JPS5883613A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は硝酸イソソルビトール（以下ISDNと
呼ぶ）の持続放出性製剤に関する。持続放出性製剤の製造法に関しては従来多くの
方法が知られている。しかし製剤に含まれる主薬
はその性質によつて消化管内における溶解性、吸
収部位などが異なるため各々の薬物に必要とされ
る血中濃度曲線を得るためにはその薬物に最も適
した製剤設計を行う必要がある。 ISDNは労作性狭心症、心筋硬塞に伴う狭心症
などの治療薬として、広く使用されているが、
ISDNの肝における初回通過効果が大きいため、
従来の製剤では経口剤投与後15分で最高血中濃度
を示し、約４時間で血液中から消失してしまう。
このため頻回投与を必要とし、また一時的に
ISDNの血中濃度が極端に増加し、激しい頭痛、
急激な血圧下降などの副作用が生ずる。そこでこ
れらの副作用が少なく、かつ有効な血中濃度を長
時間持続する徐放性製剤の開発が望まれていた。 ISDNは融点（70℃）が低く、高温で気化し分
解しやすく、急速に加熱するか又は衝撃を与える
と爆発するおそれがあるので、その製剤化には特
に注意を要する。また、徐放性製剤を製造する場
合は溶媒として四塩化炭素、クロロホルム等のハ
ロゲン化炭化水素、ヘキサン、ベンゼン等の炭化
水素、低級アルコール、アセトンなどが常用され
ているが、環境汚染の問題を考慮せねばならな
い。最近は、ISDN製剤に対して投与後直ちに有効
血中濃度に到達し、かつ長時間一定の有効血中濃
度を維持する製剤が望まれている。従来からの各種方法により製造されたISDN持
続性製剤では、人に投与したとき崩壊せずに原形
を残したまま排泄されたり、ISDNの放出が一過
性となつたりして、持続効果が不充分であつた。
また、単にISDNの溶出を抑制し、その結果とし
て血中濃度を持続させたとしても投与後吸収が開
始するまでの時間がかかり血中濃度の上昇が遅く
なつたり、同一投与量の非持続性製剤と比べて吸
収率が著しく劣るという欠点がある。本発明者らは、持続性ISDN製剤において従来
方法の欠点を除きISDNの放出を確実に調節する
ことができ、しかも製造の容易な製剤を得るため
種々検討した。その結果、ISDN、特定の合成高
分子物質及び硬化油及び／又はワツクス類（以下
脂質と呼ぶ）を必須成分とする遅溶性組成物と
ISDN含有速溶性組成物とを一定の比率で組合せ
ることにより、ISDNの放出速度が自由に調節で
きること及び人に投与したときの血中濃度の維持
が治療に適した製剤にできることを見出して、本
発明を完成した。本発明は、速溶性硝酸イソソルビトール組成物
ならびに遅溶化成分としてエチルセルロース及
び／又はアクリル酸・メタアクリル酸エステル共
重合体と硬化油及び／又はワツクス類とを含有す
る遅溶性硝酸イソソルビトール組成物を、含量換
算重量比30：70〜60：40での範囲内で組合せて含
有し、遅溶性組成物の重量に対し、エチルセルロ
ース及び／又はアクリル酸・メタアクリル酸エス
テル共重合体の量が１〜20重量％、そして硬化油
及び／又はワツクス類の量が10〜50重量％で、か
つ両者の配合比率が１：１〜40であることを特徴
とする、硝酸イソソルビトール製剤である。本発明の製剤は、疎水性物質として特定の合成
高分子物質及び脂質を用いた遅溶性組成物と速崩
壊性のない速溶性顆粒からなる組成物を一定の比
率で混合した製剤であつて、経口投与後謂腸内で
徐々に崩壊し、その後も顆粒の形でとどまり、薬
物を緩徐に放出する。また、水不溶性でかつ水浸
透性を有するフイルム形成性合成高分子物質と撥
水性を有する脂質とがISDNに適当に作用して、
ISDNの放出をコントロールする形態を有する新
規な薬学的調合剤である。本発明の製剤は、２種の組成物すなわち、
ISDNを含有する速溶性組成物（粒状物Ａ）と、
ISDN、合成高分子物質及び脂質を含有する遅溶
性組成物（粒状物Ｂ）を常法により混合し、打錠
して錠剤とするか、それぞれ別の層として打錠し
て多層錠又は有核錠とすることにより錠剤化する
ことができる。本発明の製剤を製造するに際しては、まず粒状
物Ａ及び粒状物Ｂを製造する。粒状物ＡはISDNと経口投与剤に一般に使用さ
れる添加剤とを混合し、得られた混合物を造粒す
ることにより得られる。造粒法としては、押出造
粒法、破砕造粒法、転動造粒法、噴霧造粒法、流
動層造粒法、乾式造粒法等が用いられる。粒状物Ｂは、ISDNに合成高分子物質及び脂質
を加えて混合したのち、練合・造粒した粒状物
（Ｂ−１）又はISDNを含有する小粒子を合成高分
子物質及び脂質の混合溶液で被覆した粒状物（Ｂ
−２）のいずれでもよく、この両者の混合物でも
よい。粒状物（Ｂ−１）はISDN又はISDNと添加剤を
混合した粉末に、あらかじめ合成高分子物質と脂
質を溶媒に溶解した液状混合物を加え、撹拌練合
したのち造粒することにより得られる。造粒する
ためには、噴霧造粒装置や遠心流動造粒装置を用
いることもできる。しかし練合物の溶媒量を調節
したのち、操作が簡単で高価な装置を必要としな
い湿式造粒法によつて造粒し、次いで乾燥・整粒
することが好ましい。粒状物（Ｂ−２）は粒状物（Ｂ−１）をコーチ
ングパンに入れ、合成高分子物質と脂質を有機溶
媒に溶解したのち、必要に応じ付着防止剤として
タルク等を懸濁した混合溶液で被覆することによ
り得られる。合成高分子物質の量は粒状物Ｂの１〜20重量
％、好ましくは２〜10重量％である。脂質の量は
粒状物Ｂの10〜50重量％である。溶媒量は合成高分子物質及び脂質を溶解できる
量でよい。合成高分子物質と脂質の比率は１：１〜40、好
ましくは１：３〜20である。コーチング量は粒状
物Ｂの10重量％以下である。本発明に用いられるエチルセルロース及びアク
リル酸・メタアクリル酸エステル共重合体は、エ
チルアルコールに可溶であつて、溶解性がPHに依
存しない。両者は混合物としても用いられる。エ
チルセルロースは20℃で５〜100cpsの粘度を有
するもの（エトキシ基含量44〜51重量％）、特に
25℃で50cpsの粘度を有するもの（エトキシ基含
量48〜49重量％）が好ましい。また、アクリル
酸・メタアクリル酸エステル共重合体としてはオ
イドラギツトリタード（オイドラギツトRL、オ
イドラギツトRS）が好ましい。脂質として用いられる硬化油又はワツクス類
は、融点が50〜90℃でエタノールへの溶解性が高
いものが好ましい。硬化油は水素添加した植物性
油又は水素添加した動物性油である。ワツクス類
としては、パラフインワツクス、石油ワツクス、
ユタワツクス、モンタンワツクス等のミネラルワ
ツクス類、みつロウ、白みつロウ等の昆虫ワツク
ス、カルナウバロウ、木ロウ等の植物性ワツクス
が好ましい。これらは混合して用いることもでき
る。添加剤としては、経口投与剤に一般に使用され
るもの、例えば賦形剤、可塑剤、結合剤、滑沢
剤、着色剤、矯味矯臭剤等が用いられる。賦形剤
としては例えば乳糖、殿粉、白糖、結晶セルロー
ス、タルク等、結合剤としては例えば殿粉、ヒド
ロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、
ゼラチン等、滑沢剤としては例えばタルク、ステ
アリン酸マグネシウム、無水珪酸等が用いられ
る。有機溶媒は、揮発性を有し、亜硝酸エステル誘
導体に対し非反応性のもので合成高分子物質及び
脂質を溶解する溶媒であればよい。これらの条件
に適合する溶媒としてはメチレンクロライド、ク
ロロホルム、メチルエチルケトン、アセトン、メ
チルアルコール、エチルアルコール等があげられ
る。毒性の少ないエチルアルコールが最も好まし
い。次いで粒状物Ａ及び粒状物Ｂを含量換算重量比
30：70〜60：40の割合で混合し、常法により圧縮
成形すると、本発明の製剤が得られる。本発明の製剤は、粒状物Ａと粒状物Ｂの比率を
変えることによつて、溶出速度及び持続時間を調
節することができる。また粒状物Ａと粒状物Ｂの
含量換算重量比を30：70〜60：40とすることによ
り、投与後すばやく血中濃度が上昇し、しかも有
効血中濃度を長時間にわたり維持することができ
る。さらに本発明の製剤は、粒状物の大きさ、調製
法、錠剤の硬度等の変動による放出速度の変化が
少なく、このため放出速度の再現性が極めてよい
ので大量生産にも適している。また粒状物の調製
から圧縮成形に至るまでの操作は、従来の製造装
置を用いて行うことができる。実施例１ (イ) 速溶性ISDN組成物の製法： ISDN200ｇに乳糖570ｇ、コーンスターチ150
ｇ及び結晶セルロース80ｇを加えて混合機でよ
く混合する。次いでメチルセルロース10ｇを蒸
留水に溶解した液を練合液として練合する。こ
れを造粒・乾燥・整粒して粒状物（粒度分布32
〜16メツシユ）とする。 (ロ) 遅溶性ISDN組成物の製法： ISDN200ｇに乳糖440ｇ及び結晶セルロース
70ｇを加えて混合機でよく混合する。次いで温
エタノールにエチルセルロース40ｇ及び硬化油
250ｇを溶解した液を加え撹拌練合する。この練合物をペレツターで造粒したのち、乾
燥・整粒して粒状物（粒度分布32〜16メツシ
ユ）とする。 (ハ) 被覆組成物の製法： (ロ)で得られた粒状物900ｇをコーチングパン
に入れエチルセルロース５ｇ、硬化油25ｇ及び
エタノールからなるコーチング液でスプレーコ
ーチングする。 (ニ) 速溶性組成物と遅溶性組成物からなる持続性
製剤の製法：各粒状物を第１表に示す含量換算重量比で混
合し、滑沢剤としてタルク及び無水珪酸を適量
加えて錠剤とする。

【表】実施例２ (イ) 遅溶性ISDN組成物の製法：下記の成分を実施例１−(ロ)と同様に造粒する ISDN 200ｇ乳糖 350ｇ結晶セルロース 70ｇエルチセルロース 30ｇ硬化油 150ｇタルク 100ｇカルナウバロウ 100ｇ (ロ) 速溶性組成物と遅溶性組成物からなる持続性
製剤の製法：実施例１−(イ)の速溶性組成物及び前記の遅溶
性組成物の等量を混合し、滑沢剤としてタルク
及びステアリン酸マグネシウムを適量加えて１
錠当りISDN20mgの錠剤（Ｖ）とする。実施例３ (イ) 速溶性ISDN組成物の製法： ISDN200ｇに乳糖565ｇ、コーンスターチ150
ｇ及び結晶セルロース70ｇを加え混合機でよく
混合する。次いでハイドロキシプロピルセルロ
ース15ｇを水−エタノールに溶解した液を加え
練合する。これを造粒・乾燥・整粒して粒状物
とする。 (ロ) 遅溶性ISDN組成物の製法： ISDN200ｇに乳糖450ｇ及びタルク100ｇを加
え混合機でよく混合する。次いで温エタノール
にオイドラギツトRL−100を100ｇ及び硬化油
150ｇを混合・溶解した液を加え撹拌練合す
る。この練合物をペレツターで造粒する。 (ハ) 被覆組成物の製法： (ロ)で得られた粒状物800ｇをコーチング装置
に入れ、エチルセルロース10ｇ、硬化油30ｇ、
カルナウバロウ10ｇ及びタルク2.0ｇをエタノ
ールに溶解したコーチング液でコーチングす
る。 (ニ) 速溶性組成物と遅溶性組成物からなる持続性
製剤の製法： (イ)の速溶性組成物40部、(ロ)の遅溶性組成物20
部及び(ハ)の被覆組成物40部を混合し、滑沢剤と
してタルク及びステアリン酸マグネシウムの適
量を加えて１錠当りISDN20mgの錠剤（）と
する。試験例１日本薬局方に記載の崩壊試験器を用いて溶出試
験を行つた。ISDNを120mg含有する試料を均等に
補助筒に入れたのち、試験器を37℃の溶出液（第
１液）900ml中に浸漬し、毎分30往復の上下運動
をさせ、経時的に溶出液を採取してISDNの溶出
率を測定した。ISDNの定量は日本薬局方に記載
のISDN錠の定量法に従つた。その結果は第１図
に示すとおりである。図中，，及びは実
施例１、は実施例２、は実施例３の各製剤、
１−(イ)、１−(ロ)及び１−(ハ)はそれぞれ比較として
の実施例１の速溶性組成物、遅溶性組成物及び被
覆組成物を示す。遅溶性組成物の比率が増大するにしたがつて持
続時間は延長される。しかし、溶出試験と血中濃
度測定結果の関係から、投与後すばやく血中濃度
が上昇し持続時間も長く保たれるISDN製剤とす
るには、第２図に示したようにT₅₀（溶出率が50
％に達する時間）が１時間以上４時間以下が望ま
しいことから、通常、速溶性組成物と遅溶性組成
物との含量換算重量比は30：70〜60：40の範囲内
で組合せるのがよいことが知られる。試験例２ ISDN製剤を健常人被験者３名に経口投与して
ISDNの血漿中濃度を調べた。試験例１と同じ試
料を20.0mg／ヒト（１−(イ)のみ5.0mg／ヒト）の
割合で経口投与したのち、経時的に採血し、この
血液から分離した血漿中のISDNをガスクロマト
グラフイー法により定量した。その結果は第３〜
５図に示すとおりである（図中の記号は第１図と
同じ）。各組成物単独については第３図に示すとおりで
ある。粒状物Ａ（実施例１−(イ)）ではすばやく血
中濃度が上昇し、投与後15分にピークを示し、２
〜４時間で血中から消失している。粒状物Ｂ−１
（実施例１−(ロ)）では３〜４時間にピークを示
し、12時間で血中から消失している。粒状物Ｂ−
２（実施例１−(ハ)）では血中濃度は徐々に上昇し
て４〜６時間にピークを示し、12時間で血中から
消失している。第４図に前記速溶性組成物（粒状物Ａ）と遅溶
性組成物（粒状物Ｂ）とをそれぞれ30：70、45：
55及び60：40の含量比率に組合せた製剤
（ISDN20mg含有）、また第５図に実施例１、２及
び３の製剤の一回投与によつて得られた血中濃度
の時間推移を示す。 ISDNの有効血中濃度は約１nｇ/mlであり、粒
状物Ａと粒状物Ｂを含量換算重量比30：70〜60：
40の範囲で含有する本発明の製剤は、投与後すみ
やかに有効血中濃度に達し、しかも長時間にわた
り有効血中濃度を維持していることが知られる。また試料１−(イ)と試料との間における最高血
漿中濃度（Ｃ_nax）、最高血漿中濃度に達するに要
する時間（Ｔ_nax）及び血漿中濃度−時間曲線下
の面積（AUC）を第２表に示す。この成績によ
つて、本発明の試料は有効血中濃度の持続時間が
長いにもかかわらず、全吸収量については速溶性
の試料１−(イ)と有意差が認められず、加工により
吸収率が損なわれていないことが知られる。

【表】比較例１ ISDN200ｇ、乳糖730ｇ及び結晶セルロース50
ｇからなる混合物に、ヒドロキシプロピルセルロ
ース20ｇを蒸留水に溶解した液を加え撹拌練合す
る。これを造粒・乾燥・整粒して粒状物（粒度分
布32〜16メツシユ）とする。ヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレート70ｇを塩化メチレ
ン／アセトン混液に溶解した被覆液を用いて、こ
の粒状物を被覆する。得られた粒状物は硬化油を
含有しない、。比較例２ ISDN100ｇ、乳糖450ｇ、結晶セルロース70
ｇ、タルク300ｇ及びメタケイ酸アルミン酸マグ
ネシウム50ｇからなる混合物に、エチルセルロー
ス30ｇをエタノールに溶解した液を加え、撹拌練
合する。これを造粒・乾燥・整粒して粒状物（粒
度分布32〜16メツシユ、硬化油不含）とする。比較例３ ISDN100ｇ、乳糖80ｇ、結晶セルロース70ｇ、
タルク300ｇ及びメタケイ酸アルミン酸マグネシ
ウム50ｇからなる混合物に、硬化油400ｇをエタ
ノールに溶解した液を加え、撹拌練合する。これ
を比較例２と同様にして粒状物（合成高分子物質
不含）とする。比較例４ ISDN200ｇ、乳糖530ｇ、結晶セルロース70ｇ
及びタルク100ｇからなる混合物に、エチルセル
ロース50ｇ及び硬化油50ｇ（10％より少ない）を
エタノールに溶解した液を加え、撹拌練合する。
これを比較例２と同様にして粒状物とする。比較例５ ISDN200ｇ、乳糖322ｇ及び結晶セルロース70
ｇからなる混合物に、エチルセルロース８ｇ及び
硬化油400ｇ（両者の比は１：50）をエタノール
に溶解した液を加え、撹拌練合する。これを比較
例２と同様にして粒状物とする。試験例３比較例１〜５の粒状物を健常人被験者に経口投
与してISDNの血漿中濃度を調べた。試料をISDN
として20.0mg／ヒト（比較例１のみ7.0mg／ヒ
ト）の割合で経口投与したのち、経時的に採血
し、この血液から分離した血漿中のISDNを、ガ
スクロマトグラフイにより定量した。その結果を
第３表に示す。比較例１〜５の製剤の場合は、投
与後６時間以後のISDNの血漿中濃度は１nｇ/ml
以下であつて、実用価値の著しく劣ることが知ら
れる。

【表】

【表】【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１〜３で得られた試料の溶出試
験の結果を示すグラフ、第２図は粒状物Ａ及び粒
状物Ｂの配合比率とT₅₀の関係を示す図、第３図
は実施例１で得られた試料１−(イ)、１−(ロ)及び１
−(ハ)のヒト試験の血漿中ISDN濃度を示すグラ
フ、第４図は実施例１で得られた試料１〜及び
第５図は実施例１〜３で得られた試料〜のヒ
ト試験の血漿中ISDN濃度を示すグラフである。

Claims

【特許請求の範囲】１速溶性硝酸イソソルビトール組成物ならびに
遅溶化成分としてエチルセルロース及び／又はア
クリル酸・メタアクリル酸エステル共重合体と硬
化油及び／又はワツクス類とを含有する遅溶性硝
酸イソソルビトール組成物を、含量換算重量比
30：70〜60：40の範囲内で組合せて含有し、遅溶
性組成物の重量に対し、エチルセルロース及び／
又はアクリル酸・メタアクリル酸エステル共重合
体の量が１〜20重量％、そして硬化油及び／又は
ワツクス類の量が10〜50重量％で、かつ両者の配
合比率が１：１〜40であることを特徴とする、硝
酸イソソルビトール製剤。２剤形が錠剤である特許請求の範囲第１項に記
載の製剤。