JPS6133838B2 - - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
本発明は、セフアロスポリン系抗生物質に関す
る。本発明は特に３位に置換カルボニルアミノ基
を有するセフアロスポリン類に関するものであ
る。このような基には、アルコキシカルボニルア
ミノが包含され、３−イソシアネートセフエム化
合物を適当な求核試薬と反応させることにより生
成される。本発明化合物は、製薬的に有用な抗生
物質もしくはこの種の抗生物質の製造における有
用な中間体である。 ３位に種々の置換基を有するセフアロスポリン
系抗生物質は数多く報告されている。 既知セフエム化合物の炭素３位置換基の代表的
なものとしては、ヒドロキシメチル、アルキルチ
オメチル、複素アリールチオメチル、メトキシメ
チル（米国特許第3665003号）；ブロモメチル
（米国特許第3647788号、同第3668203号、同第
3637678号）；ホルミル（米国特許第3351596
号）；およびカルボキシ（係属中の米国出願第
426459号）があげられる。 本発明の目的は、抗生物質もしくは抗生物質の
製造工程における中間体として有用な新規セフア
ロスポリン化合物を製造することである。 更に詳述すると、本発明の目的は、ジヒドロチ
アジン環の３位の炭素にイソシアネート誘導体が
結合している構造的に特徴的な新規セフアロスポ
リン化合物を製造することである。 本発明は、セフエム環の３位にイソシアネート
の一次誘導体を有するセフアロスポリン化合物に
関する。本発明の出発物質である７−アシルアミ
ノ−３−イソシアネートセフエム化合物は、対応
する７−アシルアミノ−３−カルボキシ−２（も
しくは３）−セフエム−４−カルボン酸エステル
から導いたアシルアジドを熱転位させることによ
つて好都合に得られる。３−イソシアネートセフ
エム化合物を分離または適当な求核試薬と直接反
応させると、本発明の７−アシルアミノ−３−
（置換）カルボニルアミノ−３（もしくは２）−セ
フエム−４−カルボン酸エステルが得られる。例
えば、３−イソシアネートセフエム誘導体をアル
コールと反応させると、炭素３位にアルコキシカ
ルボニルアミノ（ウレタンもしくはカルバメー
ト）を置換基として有する本発明セフエムが得ら
れる。カルボン酸エステル保護基を除去すると、
グラム陽性菌およびグラム陰性菌に起因する感染
症の防止または治療に用いることのできる本発明
の新規活性抗生物質が得られる。 本発明のセフアロスポリン化合物は、下記構造
式（）で示される。 〔式中、Ｚは
る。本発明は特に３位に置換カルボニルアミノ基
を有するセフアロスポリン類に関するものであ
る。このような基には、アルコキシカルボニルア
ミノが包含され、３−イソシアネートセフエム化
合物を適当な求核試薬と反応させることにより生
成される。本発明化合物は、製薬的に有用な抗生
物質もしくはこの種の抗生物質の製造における有
用な中間体である。 ３位に種々の置換基を有するセフアロスポリン
系抗生物質は数多く報告されている。 既知セフエム化合物の炭素３位置換基の代表的
なものとしては、ヒドロキシメチル、アルキルチ
オメチル、複素アリールチオメチル、メトキシメ
チル（米国特許第3665003号）；ブロモメチル
（米国特許第3647788号、同第3668203号、同第
3637678号）；ホルミル（米国特許第3351596
号）；およびカルボキシ（係属中の米国出願第
426459号）があげられる。 本発明の目的は、抗生物質もしくは抗生物質の
製造工程における中間体として有用な新規セフア
ロスポリン化合物を製造することである。 更に詳述すると、本発明の目的は、ジヒドロチ
アジン環の３位の炭素にイソシアネート誘導体が
結合している構造的に特徴的な新規セフアロスポ
リン化合物を製造することである。 本発明は、セフエム環の３位にイソシアネート
の一次誘導体を有するセフアロスポリン化合物に
関する。本発明の出発物質である７−アシルアミ
ノ−３−イソシアネートセフエム化合物は、対応
する７−アシルアミノ−３−カルボキシ−２（も
しくは３）−セフエム−４−カルボン酸エステル
から導いたアシルアジドを熱転位させることによ
つて好都合に得られる。３−イソシアネートセフ
エム化合物を分離または適当な求核試薬と直接反
応させると、本発明の７−アシルアミノ−３−
（置換）カルボニルアミノ−３（もしくは２）−セ
フエム−４−カルボン酸エステルが得られる。例
えば、３−イソシアネートセフエム誘導体をアル
コールと反応させると、炭素３位にアルコキシカ
ルボニルアミノ（ウレタンもしくはカルバメー
ト）を置換基として有する本発明セフエムが得ら
れる。カルボン酸エステル保護基を除去すると、
グラム陽性菌およびグラム陰性菌に起因する感染
症の防止または治療に用いることのできる本発明
の新規活性抗生物質が得られる。 本発明のセフアロスポリン化合物は、下記構造
式（）で示される。 〔式中、Ｚは
【式】または
【式】
を表わし、R2は水素を表わし、R3は−COOR4を
表わす（但しR4は炭素数１〜６個のアルキル、
炭素数３〜６個のアルケニル、炭素数１〜６個の
ハロアルキル、２・２・２−トリハロエチル、メ
トキシベンジル、ニトロベンジル、ベンジルもし
くはフエニルを表わす）； Ｒは水素またはカルボン酸保護エステルを形成
する基を；R1′は水素またはメトキシを表わす。
R1は水素あるいはR′−CO−で示されるアシル基
を表わす。但し、R′は (a) 炭素数１〜７個のアルキル、炭素数３〜７個
のアルケニル、シアノメチル、ハロメチル、４
−アミノ−４−カルボキシブチル、４−保護ア
ミノ−４−保護カルボキシブチル；あるいは (b) 炭素数１〜６のアルコキシ、ベンジルオキ
シ、４−ニトロベンジルオキシ、４−メトキシ
ベンジルオキシ；あるいは (c) −R″（但しR″は１・４−シクロヘキサジエ
ニル、フエニルもしくは置換フエニルを表わ
し、置換基としては１〜３ハロゲン、ヒドロキ
シ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、炭
素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜４個のア
ルコキシ、カルボキシ、カルボキシメチル、ヒ
ドロキシメチル、アミノメチルもしくは保護ア
ミノメチルがあげられる）；あるいは (d) R″−（Ｙ）n−CH2−で示されるアリールアル
キル基（但しR″は前記と同義であり、Ｙは酸
素原子もしくは硫黄原子であり、ｍは０もしく
は１である）；あるいは (e)
表わす（但しR4は炭素数１〜６個のアルキル、
炭素数３〜６個のアルケニル、炭素数１〜６個の
ハロアルキル、２・２・２−トリハロエチル、メ
トキシベンジル、ニトロベンジル、ベンジルもし
くはフエニルを表わす）； Ｒは水素またはカルボン酸保護エステルを形成
する基を；R1′は水素またはメトキシを表わす。
R1は水素あるいはR′−CO−で示されるアシル基
を表わす。但し、R′は (a) 炭素数１〜７個のアルキル、炭素数３〜７個
のアルケニル、シアノメチル、ハロメチル、４
−アミノ−４−カルボキシブチル、４−保護ア
ミノ−４−保護カルボキシブチル；あるいは (b) 炭素数１〜６のアルコキシ、ベンジルオキ
シ、４−ニトロベンジルオキシ、４−メトキシ
ベンジルオキシ；あるいは (c) −R″（但しR″は１・４−シクロヘキサジエ
ニル、フエニルもしくは置換フエニルを表わ
し、置換基としては１〜３ハロゲン、ヒドロキ
シ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、炭
素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜４個のア
ルコキシ、カルボキシ、カルボキシメチル、ヒ
ドロキシメチル、アミノメチルもしくは保護ア
ミノメチルがあげられる）；あるいは (d) R″−（Ｙ）n−CH2−で示されるアリールアル
キル基（但しR″は前記と同義であり、Ｙは酸
素原子もしくは硫黄原子であり、ｍは０もしく
は１である）；あるいは (e)
【式】で示される置換アリールアル
キル基（但しＲは前記R″と同義、２−チエニ
ル、３−チエニルを；Ｗはヒドロキシもしくは保
護ヒドロキシ、カルボキシもしくは保護カルボキ
シ、アミノもしくは保護アミノを表わす）；ある
いは (f) Ｒ〓−CH2−で示される複素アリールメチル
基（但しＲ〓は２−チエニル、３−チエニル、
２−フリル、３−フリル、２−チアゾリル、５
−テトラゾリル、１−テトラゾリルを表わ
す）； を表わす。Ｒが水素の場合、酸の製薬的に許容し
得る非毒性塩が示される。〕 本発明化合物の前記定義において用いた用語
は、次のような意味を有する： (1) “炭素数１〜６個のアルキル”は、 メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、シ
クロヘキシルおよび脂肪族炭化水素鎖を； (2) “炭素数３〜７個のアルケニル”は、 プロペニル（アリル）、ブテニル、ペンテニ
ル、ヘキセニル、ヘプテニルなどの不飽和炭化
水素鎖を； (3) “ハロメチル”は、 クロロメチル、ブロモメチル、あるいはヨー
ドメチルを； (4) “炭素数２〜６個のハロアルキル”は、 ２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−
ブロモプロピル、２−ヨードプロピル、２−ク
ロロブチル、２−ブロモ−２−メチルプロピ
ル、２−ブロモブチル、２−ブロモ−２−メチ
ルブチルなどを； 意味する。 前記−OR4の具体例としては、メトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、イソブ
トキシ、シクロヘキシルオキシ、２−メチルブト
キシ、２−ブロモエトキシ、ｎ−ブトキシ、２−
クロロエトキシ、３−ブロモブトキシ、２−クロ
ロプロポキシ、２・２・２−トリクロロエトキ
シ、４−メトキシベンジルオキシ、ベンジルオキ
シ、４−ニトロベンジルオキシ、フエノキシ、な
どがあげられる。 前記R″が置換フエニル基を表わす場合、R″は
４−クロロフエニル、２・６−ジクロロフエニ
ル、２・５−ジクロロフエニル、３・４−ジクロ
ロフエニル、３−クロロフエニル、３−ブロモフ
エニル、４−ブロモフエニル、３・４−ジブロモ
フエニル、３−クロロ−４−フルオロフエニル、
２−フルオロフエニルなどのモノもしくはジ置換
ハロフエニル基；４−ヒドロキシフエニル、３−
ヒドロキシフエニル、２・４−ジヒドロキシフエ
ニルなどのモノもしくはジヒドロキシフエニル
基；３−もしくは４−ニトロフエニルのようなモ
ノニトロフエニル基；４−シアノフエニルのよう
なシアノフエニル基；４−メチルフエニル、２・
４−ジメチルフエニル、２−メチルフエニル、４
−イソプロピルフエニル、４−エチルフエニル、
３−ｎ−プロピルフエニルなどのモノもしくはジ
置換低級アルキルフエニル基；２・６−ジメトキ
シフエニル、４−メトキシフエニル、３−エトキ
シフエニル、４−イソプロポキシフエニル、４−
ｔ−ブトキシフエニル、３−エトキシ−４−メト
キシフエニルなどのモノもしくはジ置換低級アル
キルフエニルエーテル；を表わす。また、
R″は、３−メチル−４−ヒドロキシフエニル、
３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル、２−メト
キシ−４−ブロモフエニル、４−エチル−２−ヒ
ドロキシフエニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロ
フエニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフエニル
などの異なつた置換基を有するジ置換フエニル基
を表わす。 前記定義における“保護アミノ”の保護基は、
次に記す様な通常使用されているアミノ保護基を
意味する。即ち、ｔ−ブトキシカルボニル基（ｔ
−BOC）、ベンジルオキシカルボニル基、４−メ
トキシベンジルオキシカルボニル基、４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル基、２・２・２−トリ
クロロエトキシカルボニル基、メチルアセトアセ
テートと結合した１−カルボメトキシ−２−プロ
ペニル基、トリメチルシリル基、など。このよう
なアミノ保護基の諸性質は、下記反応条件下にお
いて保護アミノ基が機能的に安定な限り問題でな
い。 “保護ヒドロキシ”は、ホルミルオキシ基、ク
ロロアセトキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、ト
リチルオキシ基、ｐ−ニトロベンジルオキシ基、
トリメチルシリル基など、ヒドロキシル基と結合
し容易に開裂し得る基を意味する。 “保護カルボキシ”は、化合物の他の官能基に
ついて反応を実施する間、カルボン酸を機能的に
防御もしくは保護するために通常使用するカルボ
ン酸保護エステル基の一つによつて保護されたカ
ルボキシ基を意味する。このように保護されたカ
ルボキシ基は、加水分解もしくは水素化分解する
と、容易に対応するカルボン酸に開裂する。カル
ボン酸保護基の具体例としては、tert−ブチル、
ベンジル、４−メトキシベンジル、ジメチルアリ
ル、炭素数２〜６個のアルカノイルオキシメチ
ル、β−ヨードエチル、４−ニトロベンジル、ジ
フエニルメチル（ベンズヒドリル）、フエナシ
ル、ｐ−ハロフエナシル、２・２・２−トリクロ
ロエチルおよび同様なエステル形成基があげられ
る。このようなエステル形成基の諸性質は、これ
らの基によつて形成されたエステルが下記反応条
件において安定な限り問題でない。好ましいカル
ボン酸保護基としては、ベンズヒドリル、４−メ
トキシベンジル、ジメチルアリル、およびtert−
ブチルがあげられる。 前記定義において、ヒドロキシ、アミノおよび
カルボキシ保護基が全て定義された訳ではない。
このような保護基の機能は、所望の生成物の製造
工程中に反応する基を保護することであり、反応
後、生成された化合物を変化させることなく除去
し得ることである。このような保護基の多くは公
知であり、本発明化合物およびその製法に適用で
きる他の基で好適と考えられるのは、マクオミ著
“有機化学における保護基”（J.F.W.McOmie、
“Protective Groups in Organic Chemistry”、
Plenum Press、1973）に記載されているような
基である。従つて、本明細書には“保護基”に関
しては新規性も発明性も主張していない。 前記アシル基R′−CO−の具体例としては、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、ヘキサノイ
ル、ヘプタノイル、２−ペンテノイル、アクリロ
イル、５−アミノアジポイル、クロロアセチル、
ブロモアセチルなどがあげられる。 また、アシル基R″−CO−の具体例としては、
ベンゾイル、２・６−ジメトキシベンゾイル、４
−クロロベンゾイル、４−メチルベンゾイル、
３・４−ジクロロベンゾイル、４−シアノベンゾ
イル、３−ブロモベンゾイル、３−アミノベンゾ
イル、４−ニトロベンゾイルなどがあげられる。 更に、R′がR″−（Ｙ）n−CH2−（但しｍは０）
で示される場合のアシル基R′−CO−の具体例と
しては、シクロヘキサ−１・４−ジエン−１−ア
セチル、フエニルアセチル、４−クロロフエニル
アセチル、３−ヒドロキシフエニルアセチル、３
−シアノフエニルアセチル、４−ヒドロキシ−３
−メチルフエニルアセチル、４−ブロモフエニル
アセチル、４−エトキシフエニルアセチル、４−
ニトロフエニルアセチル、３・４−ジメトキシフ
エニルアセチルなど；ｍが１、Ｙが酸素原子を表
わす場合の具体例としては、フエノキシアセチ
ル、３−ヒドロキシフエニルアセチル、４−クロ
ロフエノキシアセチル、３・４−ジクロロフエノ
キシアセチル、２−クロロフエノキシアセチル、
４−メトキシフエノキシアセチル、２−エトキシ
フエノキシアセチル、３・４−ジメチルフエノキ
シアセチル、４−イソプロピルフエノキシアセチ
ル、３−シアノフエノキシアセチル、３−ニトロ
フエノキシアセチルおよび同様な置換フエノキシ
アセチルなど；そしてｍが１、Ｙが硫黄原子を表
わす場合、フエニルチオアセチル基の具体例とし
ては、フエニルチオアセチル、２・５−ジクロロ
フエニルチオアセチル、３−クロロ−４−フルオ
ロフエニルチオアセチル、４−シアノフエニルチ
オアセチル、３−ブロモフエニルチオアセチル、
および同様なアシル基；があげられる。 R′が式
ル、３−チエニルを；Ｗはヒドロキシもしくは保
護ヒドロキシ、カルボキシもしくは保護カルボキ
シ、アミノもしくは保護アミノを表わす）；ある
いは (f) Ｒ〓−CH2−で示される複素アリールメチル
基（但しＲ〓は２−チエニル、３−チエニル、
２−フリル、３−フリル、２−チアゾリル、５
−テトラゾリル、１−テトラゾリルを表わ
す）； を表わす。Ｒが水素の場合、酸の製薬的に許容し
得る非毒性塩が示される。〕 本発明化合物の前記定義において用いた用語
は、次のような意味を有する： (1) “炭素数１〜６個のアルキル”は、 メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、シ
クロヘキシルおよび脂肪族炭化水素鎖を； (2) “炭素数３〜７個のアルケニル”は、 プロペニル（アリル）、ブテニル、ペンテニ
ル、ヘキセニル、ヘプテニルなどの不飽和炭化
水素鎖を； (3) “ハロメチル”は、 クロロメチル、ブロモメチル、あるいはヨー
ドメチルを； (4) “炭素数２〜６個のハロアルキル”は、 ２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−
ブロモプロピル、２−ヨードプロピル、２−ク
ロロブチル、２−ブロモ−２−メチルプロピ
ル、２−ブロモブチル、２−ブロモ−２−メチ
ルブチルなどを； 意味する。 前記−OR4の具体例としては、メトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、イソブ
トキシ、シクロヘキシルオキシ、２−メチルブト
キシ、２−ブロモエトキシ、ｎ−ブトキシ、２−
クロロエトキシ、３−ブロモブトキシ、２−クロ
ロプロポキシ、２・２・２−トリクロロエトキ
シ、４−メトキシベンジルオキシ、ベンジルオキ
シ、４−ニトロベンジルオキシ、フエノキシ、な
どがあげられる。 前記R″が置換フエニル基を表わす場合、R″は
４−クロロフエニル、２・６−ジクロロフエニ
ル、２・５−ジクロロフエニル、３・４−ジクロ
ロフエニル、３−クロロフエニル、３−ブロモフ
エニル、４−ブロモフエニル、３・４−ジブロモ
フエニル、３−クロロ−４−フルオロフエニル、
２−フルオロフエニルなどのモノもしくはジ置換
ハロフエニル基；４−ヒドロキシフエニル、３−
ヒドロキシフエニル、２・４−ジヒドロキシフエ
ニルなどのモノもしくはジヒドロキシフエニル
基；３−もしくは４−ニトロフエニルのようなモ
ノニトロフエニル基；４−シアノフエニルのよう
なシアノフエニル基；４−メチルフエニル、２・
４−ジメチルフエニル、２−メチルフエニル、４
−イソプロピルフエニル、４−エチルフエニル、
３−ｎ−プロピルフエニルなどのモノもしくはジ
置換低級アルキルフエニル基；２・６−ジメトキ
シフエニル、４−メトキシフエニル、３−エトキ
シフエニル、４−イソプロポキシフエニル、４−
ｔ−ブトキシフエニル、３−エトキシ−４−メト
キシフエニルなどのモノもしくはジ置換低級アル
キルフエニルエーテル；を表わす。また、
R″は、３−メチル−４−ヒドロキシフエニル、
３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル、２−メト
キシ−４−ブロモフエニル、４−エチル−２−ヒ
ドロキシフエニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロ
フエニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフエニル
などの異なつた置換基を有するジ置換フエニル基
を表わす。 前記定義における“保護アミノ”の保護基は、
次に記す様な通常使用されているアミノ保護基を
意味する。即ち、ｔ−ブトキシカルボニル基（ｔ
−BOC）、ベンジルオキシカルボニル基、４−メ
トキシベンジルオキシカルボニル基、４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル基、２・２・２−トリ
クロロエトキシカルボニル基、メチルアセトアセ
テートと結合した１−カルボメトキシ−２−プロ
ペニル基、トリメチルシリル基、など。このよう
なアミノ保護基の諸性質は、下記反応条件下にお
いて保護アミノ基が機能的に安定な限り問題でな
い。 “保護ヒドロキシ”は、ホルミルオキシ基、ク
ロロアセトキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、ト
リチルオキシ基、ｐ−ニトロベンジルオキシ基、
トリメチルシリル基など、ヒドロキシル基と結合
し容易に開裂し得る基を意味する。 “保護カルボキシ”は、化合物の他の官能基に
ついて反応を実施する間、カルボン酸を機能的に
防御もしくは保護するために通常使用するカルボ
ン酸保護エステル基の一つによつて保護されたカ
ルボキシ基を意味する。このように保護されたカ
ルボキシ基は、加水分解もしくは水素化分解する
と、容易に対応するカルボン酸に開裂する。カル
ボン酸保護基の具体例としては、tert−ブチル、
ベンジル、４−メトキシベンジル、ジメチルアリ
ル、炭素数２〜６個のアルカノイルオキシメチ
ル、β−ヨードエチル、４−ニトロベンジル、ジ
フエニルメチル（ベンズヒドリル）、フエナシ
ル、ｐ−ハロフエナシル、２・２・２−トリクロ
ロエチルおよび同様なエステル形成基があげられ
る。このようなエステル形成基の諸性質は、これ
らの基によつて形成されたエステルが下記反応条
件において安定な限り問題でない。好ましいカル
ボン酸保護基としては、ベンズヒドリル、４−メ
トキシベンジル、ジメチルアリル、およびtert−
ブチルがあげられる。 前記定義において、ヒドロキシ、アミノおよび
カルボキシ保護基が全て定義された訳ではない。
このような保護基の機能は、所望の生成物の製造
工程中に反応する基を保護することであり、反応
後、生成された化合物を変化させることなく除去
し得ることである。このような保護基の多くは公
知であり、本発明化合物およびその製法に適用で
きる他の基で好適と考えられるのは、マクオミ著
“有機化学における保護基”（J.F.W.McOmie、
“Protective Groups in Organic Chemistry”、
Plenum Press、1973）に記載されているような
基である。従つて、本明細書には“保護基”に関
しては新規性も発明性も主張していない。 前記アシル基R′−CO−の具体例としては、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、ヘキサノイ
ル、ヘプタノイル、２−ペンテノイル、アクリロ
イル、５−アミノアジポイル、クロロアセチル、
ブロモアセチルなどがあげられる。 また、アシル基R″−CO−の具体例としては、
ベンゾイル、２・６−ジメトキシベンゾイル、４
−クロロベンゾイル、４−メチルベンゾイル、
３・４−ジクロロベンゾイル、４−シアノベンゾ
イル、３−ブロモベンゾイル、３−アミノベンゾ
イル、４−ニトロベンゾイルなどがあげられる。 更に、R′がR″−（Ｙ）n−CH2−（但しｍは０）
で示される場合のアシル基R′−CO−の具体例と
しては、シクロヘキサ−１・４−ジエン−１−ア
セチル、フエニルアセチル、４−クロロフエニル
アセチル、３−ヒドロキシフエニルアセチル、３
−シアノフエニルアセチル、４−ヒドロキシ−３
−メチルフエニルアセチル、４−ブロモフエニル
アセチル、４−エトキシフエニルアセチル、４−
ニトロフエニルアセチル、３・４−ジメトキシフ
エニルアセチルなど；ｍが１、Ｙが酸素原子を表
わす場合の具体例としては、フエノキシアセチ
ル、３−ヒドロキシフエニルアセチル、４−クロ
ロフエノキシアセチル、３・４−ジクロロフエノ
キシアセチル、２−クロロフエノキシアセチル、
４−メトキシフエノキシアセチル、２−エトキシ
フエノキシアセチル、３・４−ジメチルフエノキ
シアセチル、４−イソプロピルフエノキシアセチ
ル、３−シアノフエノキシアセチル、３−ニトロ
フエノキシアセチルおよび同様な置換フエノキシ
アセチルなど；そしてｍが１、Ｙが硫黄原子を表
わす場合、フエニルチオアセチル基の具体例とし
ては、フエニルチオアセチル、２・５−ジクロロ
フエニルチオアセチル、３−クロロ−４−フルオ
ロフエニルチオアセチル、４−シアノフエニルチ
オアセチル、３−ブロモフエニルチオアセチル、
および同様なアシル基；があげられる。 R′が式
【式】
で示される置換アリールアルキル基を表わす場
合、アシル基の具体例としては、 式 で示される２−ヒドロキシ−２−フエニルアセチ
ル基のようなヒドロキシ置換アリールアルキル
基、あるいは 式 で示される２−ホルミルオキシ−２−フエニルア
セチル基があげられ、同様にフエニル環に置換基
を有する２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフ
エニル）アセチル、２−ヒドロキシ−２−（３−
クロロ−４−ヒドロキシフエニル）アセチル、２
−ホルミルオキシ−２−（４−ヒドロキシフエニ
ル）アセチル、２−ヒドロキシ−２−（３−ブロ
モフエニル）アセチル、２−ホルミルオキシ−２
−（３・５−ジクロロ−４−ヒドロキシフエニ
ル）アセチル、２−ホルミルオキシ−２−（３−
クロロ−４−メトキシフエニル）アセチル、２−
ヒドロキシ−２−（３−クロロフエニル）アセチ
ルなどがあげられる。 R′がカルボキシもしくはアルコキシカルボニ
ル置換換アリールアルキルを表わす場合のアシル
基の具体例としては、２−カルボキシ−２−フエ
ニルアセチル、２−tert−ブトキシカルボニル−
２−フエニルアセチル、２−ベンジルオキシカル
ボニル−２−（４−クロロフエニル）アセチル、
２−カルボキシ−２−（４−メトキシフエニル）
アセチル、２−カルボキシ−２−（３−ニトロフ
エニル）アセチルなどがあげられる。 また、R′がアミノ置換アリールアルキル基も
しくはその誘導体を表わす場合、アシル基の具体
例には２−アミノ−２−フエニルアセチル、２−
アミノ−２−（１・４−シクロヘキサジエン−１
−イル）アセチル、２−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ−２−フエニルアセチル、２−アミノ−
２−（４−ヒドロキシフエニル）アセチルなどが
包含される。 更に、R′が式Ｒ〓−CH2−で示される複素アリ
ールメチル基を表わす場合、アシル基
合、アシル基の具体例としては、 式 で示される２−ヒドロキシ−２−フエニルアセチ
ル基のようなヒドロキシ置換アリールアルキル
基、あるいは 式 で示される２−ホルミルオキシ−２−フエニルア
セチル基があげられ、同様にフエニル環に置換基
を有する２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフ
エニル）アセチル、２−ヒドロキシ−２−（３−
クロロ−４−ヒドロキシフエニル）アセチル、２
−ホルミルオキシ−２−（４−ヒドロキシフエニ
ル）アセチル、２−ヒドロキシ−２−（３−ブロ
モフエニル）アセチル、２−ホルミルオキシ−２
−（３・５−ジクロロ−４−ヒドロキシフエニ
ル）アセチル、２−ホルミルオキシ−２−（３−
クロロ−４−メトキシフエニル）アセチル、２−
ヒドロキシ−２−（３−クロロフエニル）アセチ
ルなどがあげられる。 R′がカルボキシもしくはアルコキシカルボニ
ル置換換アリールアルキルを表わす場合のアシル
基の具体例としては、２−カルボキシ−２−フエ
ニルアセチル、２−tert−ブトキシカルボニル−
２−フエニルアセチル、２−ベンジルオキシカル
ボニル−２−（４−クロロフエニル）アセチル、
２−カルボキシ−２−（４−メトキシフエニル）
アセチル、２−カルボキシ−２−（３−ニトロフ
エニル）アセチルなどがあげられる。 また、R′がアミノ置換アリールアルキル基も
しくはその誘導体を表わす場合、アシル基の具体
例には２−アミノ−２−フエニルアセチル、２−
アミノ−２−（１・４−シクロヘキサジエン−１
−イル）アセチル、２−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ−２−フエニルアセチル、２−アミノ−
２−（４−ヒドロキシフエニル）アセチルなどが
包含される。 更に、R′が式Ｒ〓−CH2−で示される複素アリ
ールメチル基を表わす場合、アシル基
【式】の具体例としては、２−チエニルア
セチル、３−チエニルアセチル、２−フリルアセ
チル、 式 で示される２−チアゾリルアセチル、 式 で示される１−テトラゾリルアセチル、 式 で示される５−テトラゾリルアセチル、などがあ
げられる。 本発明出発物質は、一般に７−アシルアミノ−
３−アジドカルボニル−２（もしくは３）−セフ
エム−４−カルボン酸エステルから導かれる。次
に、３−アジドカルボニル−３−セフエム化合物
から本発明出発物質３−イソシアネートセフエム
化合物およびその誘導体の製造工程を示す。 〔式中、R′、R1′およびR4は、前記と同義であ
り、ＲEはカルボン酸エステル保護基を表わす。
また、ＢはR4O−を表わす。〕 反応図のように、７−アシルアミノ−３−アジ
ドカルボニル−３−セフエム−４−カルボン酸エ
ステルを不活性有機溶媒中で徐々に加熱還流する
と、本発明出発物質である対応する７−アシルア
ミノ−３−イソシアネート−３−セフエム−４−
カルボン酸エステルが得られる。通常クルチウス
転位として知られているアシルアジドからイソシ
アネートへの変換は、アシルアジド類の一般反応
であり、脂肪族カルボン酸、脂環式カルボン酸、
複素環カルボン酸、不飽和カルボン酸および多く
の反応基を有するカルボン酸のアシルアジド誘導
体に応用されている。 生成された本発明出発物質であるセフエムイソ
シアネートを単離あるいは求核試薬で直接反応さ
せると、本発明の７−アシルアミノ−３−（置
換）カルボニルアミノ−３−セフエム−４−カル
ボン酸エステルが得られる。炭素４位のカルボン
酸エステル保護基および７位の置換基に存在する
他の保護基を除去すると、本発明の生物学的３−
（置換）カルボニルアミノセフエム化合物が得ら
れる。 本発明の７−アミノ−３−（置換）カルボニル
アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸およびそ
のエステルは、対応する７−アシルアミノ化合物
を標準の五塩化リンで開裂することにより、ある
いは対応する７−アルキル（もしくはアリールア
ルキル）オキシカルボニルアミノ化合物を水素化
分解もしくは酸加水分解することにより得られ
る。特に、７−アミノセフエム化合物の製造に好
ましい方法は、このような化合物の炭素３位に結
合している置換基の性質に依存する。炭素３位
に、アルコキシカルボニルアミノ置換基を有する
本発明の７−アミノセフエム化合物は、セフアロ
スポリンの当業者間では既知の、種々の側鎖開裂
工程により、元の７−アシルアミノセフエム化合
物から製造できるが、７−アミノ−３−アシルア
ミノ−３−セフエム−４−カルボン酸およびその
エステルは、対応する７−アルキル（もしくはア
リールアルキル）オキシカルボニルアミノセフエ
ム誘導体の酸加水分解もしくは水素化分解によつ
て好都合に製造できる。上記反応で生成された７
−アミノ誘導体を公知技術により再アシル化する
と、最大の生物学的活性度を有する好ましい７−
アシルアミノ側鎖が得られる。このように、本発
明化合物の製造工程は、反応条件に対する有効性
もしくは安定性のための準備工程に最適の側鎖を
有する出発物質を用いて実施することができ、更
に、好ましい最大の生物学的活性度を得るために
側鎖を他の７−アシルアミノ側鎖で置換すること
ができる。容易に除去し得るセフアロチンから導
かれた３−アジドカルボニルセフエムは、本発明
化合物の製造工程における反応条件下で安定な２
−チエニルアセトアミド側鎖を有する。７−（２
−チエニルアセトアミド）置換基を有する本発明
化合物のセフエムカルボン酸は抗菌作用を示す
が、２−チエニルアセチル基を例えば２−ホルミ
ルオキシ−２−フエニルアセチル、あるいは２−
カルボキシ−２−フエニルアセチル基で置き換え
ると、抗菌作用は増加する。 本発明化合物の直接の先駆物質の原料は、７−
アシルアミノ−３−アジドカルボニル−２（もし
くは３）−セフエム−４−カルボン酸エステルで
ある。以下、簡素化する意味で、本発明化合物の
製造に関する記述は、３−アジドカルボニル−２
−セフエムのみを出発物質の原料として用いる。
しかしながら、同族体の３−アジドカルボニル−
３−セフエム化合物を用いても、同様に好都合に
反応し得る、ということに注目すべきである。 本発明化合物の直接の先駆物質の原料で構造式
（）で示される７−アシルアミノ−３−アジド
カルボニル−２−セフエム−４−カルボン酸エス
テルの製法を以下の反応図に示す。 前記構造式（）で示される３−ホルミル−２
−セフエム化合物の製法は数多く報告されてい
る。この化合物は、最初セフアロスポリンＣの全
合成における中間体として報告されている
〔Woodward et al.、Journal of the American
Chemical Society、88、852（1966）〕。一般に３
−ホルミルセフエム化合物は、対応する公知３−
ヒドロキシメチルセフエム誘導体を二酸化マンガ
ンもしくは三酸化クロムで酸化すると得られる。
酸化剤としては三酸化クロムを用いることが好ま
しい。特に、三酸化クロムを硫酸／水系で用いる
場合には、“ジヨンズ試薬（Jones Reagent）”と
して知られている（米国特許第3351596号を参
照〕。 ７−アシルアミノ−７−メトキシ−３−ホルミ
ル−２−セフエム−４−カルボン酸およびそのエ
ステル誘導体は対応する公知７−アシルアミノ−
７−メトキシ−３−アセトキシメチルセフエム誘
導体から得られる。例えば、７−メトキシセフア
ロチンは非メトキシル化セフアロスポリンを各々
の出発物質３−ホルミルセフエムに変換する上記
方法と同じ方法で得られる。 中間体３−アジドカルボニルセフエム化合物の
製造工程における次の段階は、３−ホルミルセフ
エムを対応するアセタール誘導体に変換すること
である。アセタールとしては環式アセタール、特
にエチレングリコールと３−ホルミルセフエムと
の反応によつて得られるものが好ましい。７−ア
シルアミノ−３−ホルミルセフエム化合物のアセ
タール化の好ましい方法には、還流ベンゼン中の
触媒性ｐ−トルエンスルホン酸の存在下における
３−ホルミル誘導体と過剰のグリコールとの反応
が含まれる。水は、Dean−Stark Ｕ字管を用い
て還流反応混合物から除去する。約10時間後、あ
るいDean−Stark Ｕ字管内での水の生成がなく
なると、反応混液を冷却して重炭酸ナトリウム溶
液で洗浄し、得られたアセタールをシリカゲル上
にクロマトグラフして精製する。 エチレンアセタールを〔J.D.Prug and W.D.
McCarthy、Tetrahedron Letters、1351
（1966）に記載の方法により〕Ｎ−ブロモスクシ
ンイミドで酸化すると、対応する７−アシルアミ
ノ−３−（２−ブロモエトキシカルボニル）−２−
（もしくは３）−セフエム−４−カルボン酸エステ
ル（即ち、セフエム−３・４−ジカルボン酸ジエ
ステル）が得られる。アセタール−ジフエニル変
換は、アセタール誘導体をアゾビスイソブチロニ
トリル（AIBN）もしくはベンゾイルオキシドの
ような遊離ラジカル開始剤の存在の下で、1.0〜
1.2モル当量のＮ−ブロモスクシンイミドと不活
性有機溶媒中40〜100℃において反応させること
により、一般に実施される。 ７−アシルアミノ−３−（２−ブロモエトキシ
カルボニル）−２−セフエム−４−カルボン酸エ
ステルの製造における好ましい反応条件と反応工
程、および、本発明化合物の中間体として好まし
いジカルボン酸エステルについて以下に記述す
る。4′−ニトロベンジル・７−（２−チエニルア
セトアミド）−３−（２−ブロモエトキシカルボニ
ル）−２−セフエム−４−カルボキシレートを対
応する３−ホルミルセフエムエチレンアセタール
から得る方法： ４−ニトロベンジル・７−（２−チエニルアセ
トアミド）−３−（１・３−ジオキソラン−２−イ
ル）−２−セフエム−４−カルボキシレート５ｍ
mole、Ｎ−ブロモスクシンイミド５・５ｍ
mole、アゾビスイソブチロニトリル0.05ｍmole
およびベンゼン200mlから成る溶液を20〜25分間
加熱還流し、冷却して蒸発乾固する。生成した混
合物をトルエン−酢酸エチル（濃度勾配法）を用
いてシリカゲル上にクロマトグラフすると、4″−
ニトロベンジル・７−（２−チエニルアセトアミ
ド）−３−（２−ブロモエトキシカルボニル）−２
−セフエム−４−カルボキシレートが得られる。 前記７−アシルアミノ−３−セフエム−３・４
−ジカルボン酸ジエステル化合物は、本発明化合
物の合成における重要な中間体である。合成のこ
の段階においては、存在する７−アシルアミノ側
鎖を種々のアミド開裂方法を用いて容易に開裂す
ることができる。上記反応で得られる７−アミノ
セフエムジエステル誘導体を再アシル化して、７
−アミノ基がベンジルオキシカルボニル基、tert
−ブトキシカルボニル基もしくは同様の保護基に
よつて保護されている中間体を得ることができ
る。 セフエムジエステル中間体の７−アシルアミノ
側鎖を種々の公知開裂反応によつて開裂して、対
応する７−アミノ誘導体を得ることができる。こ
のような開裂は、公知五塩化リン／ピリジン：ア
ルコール：水法で実施することができる〔米国特
許第3697515号〕。選択的に、塩化ニトロシル開裂
法を用いることができる〔米国特許第3261832
号〕。 ７−アミノ−２−セフエム−３・４−ジカルボ
ン酸ジエステルをアシル化して選択的に本発明化
合物の中間体を得る反応は、７−ACAあるいは
７−ADCAのような他のセフアロスポリン核のア
シル化に用いられている公知反応方法で実施する
ことができる。ジエステル核をアシル化する方法
として好ましいのは、ジエステル核を重炭酸ナト
リウムとテトラヒドロフランの存在下で０〜５℃
において酸塩化物誘導体と反応させて対応する所
望のアシル基を得る方法である。同様に、ジエス
テル核をベンジルクロロホルメート（０〜10℃に
おいて、不活性有機溶媒中でベンジルアルコール
を過剰のホスゲンと反応させることによつて製
造）のようなハロホルメートとテトラヒドロフラ
ン中、重炭酸ナトリウムの存在下で０〜５℃にお
いて反応させ、７−アミノ基をベンジルオキシカ
ルボニルもしくはtert−ブトキシカルボニル基に
よつて保護することができる。 本発明化合物に適する２−セフエム−３・４−
ジカルボン酸ジエステル中間体の具体例には、以
下のものが包含される： ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−（２−ブロモエトキシカルボニル）−
２−セフエム−４−カルボキシレート、 tert−ブチル ７−フエニルアセトアミド−３
−（２−ブロモエトキシカルボニル）−２−セフエ
ム−４−カルボキシレート、 ４−メトキシベンジル ７−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−３−（２−ブロモエトキシカル
ボニル）−２−セフエム−４−カルボキシレー
ト、 ベンズヒドリル ７−（２−tert−ブトキシカ
ルボニル−２−フエニルアセトアミド）−３−（２
−ブロモエトキシカルボニル）−２−セフエム−
４−カルボキシレート、 tert−ブチル ７−（tert−ブトキシカルボニル
アミノ）−３−（２−ブロモエトキシカルボニル）
−２−セフエム−４−カルボキシレート、 ベンズヒドリル ７−（２−ホルミルオキシ−
２−フエニルアセトアミド）−３−（２−ブロモエ
トキシカルボニル）−２−セフエム−４−カルボ
キシレート、 ４−メトキシベンジル ７−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−３−（２−ブロモエトキシカル
ボニル）−２−セフエム−４−カルボキシレー
ト、 ベンズヒドリル ７−アセトアミド−３−（２
−ブロモエトキシカルボニル）−２−セフエム−
４−カルボキシレート、 tert−ブチル ７−（２・５−ジクロロフエニ
ルチオアセトアミド）−３−（２−ブロモエトキシ
カルボニル）−２−セフエム−４−カルボキシレ
ート、 ベンズヒドリル ７−（３−チエニルアセトア
ミド）−３−（２−ブロモエトキシカルボニル）−
２−セフエム−４−カルボキシレート、および対
応するセフエムジエステル類で更に７−メトキシ
置換基を有するもの。 本発明セフエム酸の最大の抗生物質作用を得る
ために望ましい炭素７位の側鎖は本発明工程のセ
フエム−３・４−ジカルボン酸フエニル段階にお
いて付加することができるが、一般には、炭素３
位の側鎖修飾が所望のとおり、官能化した後に実
施されることが好ましい。このように、出発物質
である３−ホルミルセフエムの側鎖は、一般には
炭素３位における所望の変換が完了しない限り修
飾されない。 構造式 で示される中間体７−アシルアミノ−３−カルボ
キシ−２−セフエム−４−カルボン酸エステル化
合物は、対応する３−（２−ブロモエトキシカル
ボニル）セフエム誘導体を脱エステル化すると得
られる。この脱エステル化工程には、２−ブロモ
エチルエステル基から対応する２−ヨードエステ
ルへの変換が含まれており、後者は０〜５℃にお
いて５〜15当量の亜鉛と過剰の酢酸で反応させる
と還元的に除去し得る。実際にセフアロスポリン
化合物の２−ブロモアルキルエステル基の除去に
上記二段階反応を応用した例は、オランダ特許第
7010475号に記載されている。２−ブロモエチル
エステルをアセトン中、30〜40℃において1.0−
4.0当量のヨウ化ナトリウムと15〜20時間反応さ
せると２−ヨードエチルエステルが得られる。こ
の反応はフインケルシユタイン反応
（Finkelstein reaction）として知られている変換
反応であり、第一級アルキル臭化物を用いると収
率が良い。 ３−（２−ブロモエトキシカルボニル）基の脱
エステル化は次のように実施することが好まし
い： (1) アセトン中、35℃において１〜４当量のヨウ
化ナトリウムと16時間反応させて対応する２−
ヨードエチルエステルに変換する。 (2) 生成されたヨードエチル基を還元することに
より除去する。 炭素４位のカルボン酸エステル保護基として
は、前記のようにtert−ブチル、ベンズヒドリ
ル、ジメチルアリル、および４−メトキシベンジ
ルが好ましい。このような保護基は、２−ヨード
エチルエステルの除去に用いる還元性開裂状態
（Zn／HOAc）に対して安定であるので好まし
い。このような還元状態において、炭素４位のカ
ルボン酸基はtert−ブチル、ベンズヒドリル、ジ
メチルアリルあるいは４−メトキシベンジル基で
保護されており、炭素３位のカルボン酸基は更に
反応させるために（例えば以下に記載するよう
に、対応するアシルアジドに変換するために）遊
離状態にある。上記以外の保護基で、還元条件下
で除去され得る炭素４位のカルボン酸エステル保
護基としては、２・２・２−トリクロロエチル、
２−ヨードエチルあるいは４−ニトロベンジルが
あるが、これらは本発明工程のこの段階における
保護基としては一般に不十分である。しかしなが
ら、このような保護基（還元により除去可能）お
よび関連性のあるオキシカルボニルアミン保護基
は、ジエステル中間体の炭素３位における２−ヨ
ードエチルエステル基の脱エステル化後、製造工
程のすべての点においてセフエム中間体に編み込
むことができる。還元条件に対して安定であり、
炭素３位の脱エステル化段階の際に必要なカルボ
ン酸エステル保護基で前記以外のものは、炭素４
位のカルボン酸保護基として用いることができる
ことに注目すべきである。 ３−（２−ブロモエトキシカルボニル）−２−セ
フエム−４−カルボン酸エステル類を脱エステル
化して得られる３−カルボキシ−２−セフエム−
４−カルボン酸エステル類は、対応する３−アジ
ドカルボニルセフエム誘導体、即ち本発明の３−
イソシアネートセフエム化合物に対する前駆物質
の製造に用いられる。対応するカルボン酸からの
アシルアジド誘導体を得る方法は、簡単な公知の
反応である。この反応には、アジドイオンと混合
無水物もしくはカルボン酸の酸ハロゲン化物誘導
体との反応が包含される。このように、アジ化ナ
トリウムもしくはテトラメチルグアニジニウムア
ジドを、酸塩化物（ジメチルホルムアミドの存在
下でオキサリールクロライドとカルボン酸を反応
させることにより製造）もしくは３−カルボキシ
−２−セフエム−４−カルボン酸エステルの混合
無水物誘導体（カルボン酸のトリエチルアミン塩
とアルキルクロロホルメート、例えばメチルクロ
ロホルメートとを反応させて製造）と室温におい
て不活性有機溶媒中（例えば、ジオキサン、テト
ラヒドロフランあるいはジメチルホルムアミド）
で反応させると、対応する３−アジドカルボニル
セフエム中間体が得られる。例えば、tert−ブチ
ル、７−フエノキシアセトアミド−３−カルボキ
シ−２−セフエム−４−カルボキシレートは、 (a) テトラヒドロフラン中で、１当量のトリエチ
ルアミンおよび約1.1当量のイソブチルクロロ
ホルメートで処理して対応する混合無水物を製
造し、 (b) 更にこの混合無水物を１当量のテトラメチル
グアニジニウムアジドと直接反応させることに
よつて、 対応するアシルアジド誘導体に変換し得る。 本発明化合物の製法において、適当に用いられ
る３−アジドカルボニルセフエム化合物の具体例
としては、以下のものがあげられる。 ベンズヒドリル ７−（tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−３−アジドカルボニル−２−セフ
エム−４−カルボキシレート、 tert−ブチル ７−（３−チエニルアセトアミ
ド）−３−アジドカルボニル−２−セフエム−４
−カルボキシレート、 4′−メトキシベンジル ７−（２−ホルミルオ
キシ−２−フエニルアセトアミド）−３−アジド
カルボニル−２−セフエム−４−カルボキシレー
ト、 ベンズヒドリル ７−フエノキシアセトアミド
−３−アジドカルボニル−２−セフエム−４−カ
ルボキシレート、 tert−ブチル ７−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−３−アジドカルボニル−２−セフエム−
４−カルボキシレート、 ベンズヒドリル ７−（２−tert−ブトキシカ
ルボニル−２−フエニルアセトアミド−３−アジ
ドカルボニル−２−セフエム−４−カルボキシレ
ート、 4′−メトキシベンジル ７−（２−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−２−フエニルアセトアミ
ド）−３−アジドカルボニル−２−セフエム−４
−カルボキシレート、 4′−メトキシベンジル ７−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−３−アジドカルボニル−２−セ
フエム−４−カルボキシレート、 ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−アジドカルボニル−２−セフエム−
４−カルボキシレート、 ベンズヒドリル ７−（２−クロロアセトアミ
ド）−３−アジドカルボニル−２−セフエム−４
−カルボキシレート、 4′−メトキシベンジル ７−ベンズアミド−３
−アジドカルボニル−２−セフエム−４−カルボ
キシレート、 tert−ブチル ７−（２・５−ジクロロフエニ
ルチオアセトアミド）−３−アジドカルボニル−
２−セフエム−４−カルボキシレート、 tert−ブチル ７−〔２−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−２−（２−チエニル）アセトアミ
ド〕−３−アジドカルボニル−２−セフエム−４
−カルボキシレート、 ベンズヒドリル ７−〔２−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−２−（４−ヒドロキシフエニ
ル）アセトアミド〕−３−アジドカルボニル−２
−セフエム−４−カルボキシレート、 4′−メトキシベンジル ７−（２−ホルミルオ
キシ−２−フエニルアセトアミド）−３−アジド
カルボニル−２−セフエム−４−カルボキシレー
ト、 ベンズヒドリル ７−〔２−tert−ブトキシカ
ルボニルアミド−２−（１・４−シクロヘキサジ
エン−１−イル）アセトアミド〕−３−アジドカ
ルボニル−２−セフエム−４−カルボキシレー
ト、 および対応する３−アジドカルボニルセフエム
化合物で、更に７−メトキシ置換基を有するも
の。 前記３−アジドカルボニルセフエム化合物を熱
分解すると、本発明の原料化合物３−イソシアネ
ートセフエム化合物が得られ、更に求核試薬と反
応させて３−（置換）カルボニルアミノセフエム
類に変換することができる。アシルアジド類の熱
分解は、ベンゼンもしくはトルエンのような好ま
しい不活性有機溶媒中でアジドカルボニル化合物
の溶液を還流することにより実施される。通常ク
ルチウス転位として知られている熱分解転位はア
シルアジド類の著名な反応であり、脂肪族、脂環
式、複素環式、不飽和および多くの官能基を有す
る種々のカルボン酸のアシルアジド誘導体に応用
されている。前記アジドカルボニル化合物を乾燥
ベンゼンに溶かした溶液を約30分間徐々に還流す
ると、例えば4′−メトキシベンジル ７−（２−
ホルミルオキシ−２−フエニルアセトアミド）−
３−アジドカルボニル−２−セフエム−４−カル
ボキシレートは4′−メトキシベンジル ７−（２
−ホルミルオキシ−２−フエニルアセトアミド）
−３−イソシアネート−２−セフエム−４−カル
ボキシレートに変換される。生成された３−イソ
シアネートセフエムは、反応溶媒を蒸発するだけ
で単離することができ、また、所望ならば適当な
求核試薬と直接反応させて本発明の３−（置換）
カルボニルアミノセフエム化合物を得ることがで
きる。 本発明の出発物質、即ち３−イソシアネートセ
フエム化合物を製造する方法として、他の方法を
用いてもよい。例えば、前記３−カルボキシセフ
エム化合物の対応するヒドロキサム酸誘導体は、
著名なロツセン転位の条件に基づいているとき３
−イソシアネートセフエムに転位する。選択的
に、３−カルボキシセフエムから３−イソシアネ
ートセフエム誘導体を得る方法は、３−カルボキ
シセフエム化合物をトリエチルアミンの存在下で
アジド移動剤としてのジフエニルホスホリルアジ
ドとの反応を含むクルチウス反応の変法により成
し遂げられる。クルチウス反応の変法は通常アル
コール存在下で実施される。アルコールは、出発
物質のイソシアネートと反応して対応するカルバ
メートを形成する。 前記の如く、本発明出発物質の３−イソシアネ
ートセフエム化合物は、本発明の生物学的に活性
なセフエム化合物の製造における中間体であり、
セフエム環の炭素３位に置換カルボニルアミノ基
を有する。イソシアネート誘導体をアルコールと
反応させると３−アルコキシカルボニルアミノ、
あるいはカルバメートセフエムが得られる。 炭素３位にカルバメート基を有する本発明のセ
フエムは、室温において３−イソシアネートセフ
エムを不活性溶媒（例えば、塩化メチレン、クロ
ロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ジオ
キサン、あるいはアセトニトリル）中でアルコー
ルと反応させると得られる。これはカルバメート
の標準製造法で化学文献に十分記載されている。
上述のクルチウス反応の変法を実施すると、７−
アシルアミノ−３−カルボキシ−２（もしくは
３）−セフエム−４−カルボン酸エステルから直
接３−アルコキシカルボニルアミノ−３−セフエ
ムが得られる。反応は一般に高温、即ち、反応媒
質の還流温度で実施する。反応時間は、使用する
基質、アルコールおよび溶媒の性質に従つて10〜
48時間の範囲で変化する。 本発明のカルバメートを製造する際に用いられ
るアルコールの具体例としては次のようなものが
あげられる： メタノール、エタノール、プロパノール、イソ
プロパノール、ブタノール、シクロヘキサノー
ル、２−クロロブタノール、２−ペンタノール、
トリクロロエタノール、４−メトキシベンジルア
ルコール、ベンジルアルコール、フエノールおよ
び４−ニトロベンジルアルコール。 例えば、還流ベンゼン中でベンズヒドリル ７
−アセトアミド−３−カルボキシ−２−セフエム
−４−カルボキシレートを、１〜２当量のイソプ
ロパノールの存在化で、約1.1当量のトリエチル
アミンおよびフエニルホスホリルアジドと反応さ
せると、ベンズヒドリル ７−アセトアミド−３
−イソプロポキシカルボニルアミノ−２−セフエ
ム−４−カルボキシレートが得られる。 前記セフエムカルバメートエステルの具体例と
しては、次のようなものがあげられる。 ベンズヒドリル ７−（４−クロロフエニルア
セトアミド）−３−メトキシカルボニルアミノ−
２−セフエム−４−カルボキシレート、 ベンズヒドリル ７−（２−クロロアセトアミ
ド）−３−イソプロポキシカルボニルアミノ−２
−セフエム−４−カルボキシレート、 ４−メトキシベンジル ７−（２−ホルミルオ
キシ−２−フエニルアセトアミド）−３−プロポ
キシカルボニルアミノ−２−セフエム−４−カル
ボキシレート、 tert−ブチル ７−（２−クロロフエノキシア
セトアミド）−３−エトキシカルボニルアミノ−
２−セフエム−４−カルボキシレート、 ベンズヒドリル ７−（２−tert−ブトキシカ
ルボニル−２−フエニルアセトアミド）−３−フ
エノキシカルボニルアミノ−２−セフエム−４−
カルボキシレート、 ベンズヒドリル ７−プロパミド−３−（２−
クロロエトキシ）カルボニルアミノ−２−セフエ
ム−４−カルボキシレート、 tert−ブチル ７−（４−メトキシベンジルオ
キシカルボニルアミノ）−３−メトキシカルボニ
ルアミノ−２−セフエム−カルボキシレート、お
よび対応するセフエム化合物で更に７−メトキシ
置換基を有するもの。 本発明の３−カルバメート−２−セフエム化合
物の特徴は、塩基性試薬（例えば、トリエチルア
ミン、Ｎ・Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−メチルモ
ルホリンおよび同様な三級アミン塩基）で処理す
る際の二重結合異性化に対する感受性に見られ
る。本発明の２−セフエムカルバメートを、室温
において、適当な不活性有機溶媒中（例えば、塩
化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラ
ヒドロフラン、ベンゼン、アセトニトリルなど）
で三級アミン塩基と反応させると、対応する３−
セフエム化合物が容易に得られる。このように、
２−セフエムカルバメートエステル類は三級アミ
ン塩基との反応により、本発明の生物学的活性酸
に対する前駆物質である３−セフエムエステル誘
導体に変換される。三級アミン塩基の存在下で、
３−イソシアネート−２−セフエムエステル中間
体をアルコールと反応させると、３−セフエムカ
ルバメートエステル誘導体が直接得られる。塩基
性触媒による２−セフフエムカルバメートの特徴
ある転位を更に明らかにするのは、前記クルチウ
ス転位の変法である。クルチウス転位反応の変法
においては、アルコールの存在下で３−カルボキ
シ−２−セフエム−４−カルボン酸エステルをト
リエチルアミンおよびジフエニルホスホリルアジ
ドと反応させると、対応する３−アジドカルボニ
ルおよび３−イソシアネート−２−セフエム化合
物を経て本発明の３−セフエムカルバメートエス
テルが得られる。 本発明の３−セフエムカルバメートエステル
は、アルコールと反応させることにより、対応す
る前記３−イソシアネート−３−セフエム出発物
質から直接製造することができる。しかしなが
ら、生成物の２−セフエムから３−セフエムへの
変換の容易さおよび２−セフエム出発物質の有用
性を考慮すると、以下に記載の方法を含む本発明
化合物の製造法は、２−セフエム中間体で実施す
るのが好ましい。２−セフエム中間体で実施する
と、製造工程における困難な標準酸化還元段階を
幾分早く除去し得る。 ３−カルバメート誘導体、とりわけ３−イソシ
アネートセフエムおよび４−ニトロベンジルもし
くは４−メトキシベンジルアルコールから誘導さ
れたものは、対応する生物学的に活性なセフエム
酸の中間体として有用である。 前述のように、炭素３位に置換カルボニルアミ
ノ基を有するセフエム−４−カルボン酸エステル
を対応する生物学的に活性な本発明の３−セフエ
ム−４−カルボン酸に変換する方法は常法によつ
て実施し、特殊な方法は存在する特定のエステル
保護基に基づいて使用する。すでに例示したよう
に、カルボン酸エステル保護基としてはtert−ブ
チル、ベンズヒドリル、ジメチルアリルおよび４
−メトキシベンジルが好ましい。これらの保護基
は、アニソールのようなカルボニウムイオンスタ
ピライザーの存在下でトリフルオロ酢酸もしくは
ギ酸のような酸で処理すると、容易に除去でき
る。この方法は、セフエム化合物のどこかに存在
する保護基を除去するために用いることができ
る、という点に注目すべきである。tert−ブトキ
シカルボニル基もしくは４−メトキシベンジルオ
キシカルボニル基で保護されたアミン官能基は、
０℃においてアニソールとトリフルオロ酢酸の等
容積混合液に溶解すると脱ブロツクされ得る。 生物学的に活性な、本発明の７−アシルアミノ
−３−（置換）カルボニルアミノ−３−セフエム
−４−カルボン酸の具体例としては、次のような
ものがあげられる： ７−（２−アミノ−２−フエニルアセトアミ
ド）−３−メトキシカルボニルアミノ−３−セフ
エム−４−カルボン酸、 ７−（２−チアゾリルアセトアミド）−３−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−３−セフエム−４
−カルボン酸、 ７−（２−ヒドロキシ−２−フエニルアセトア
ミド）−３−イソプロポキシカルボニルアミノ−
３−セフエム−４−カルボン酸、 ７−（２・５−ジクロロフエニルチオアセトア
ミド）−３−シクロヘキシルオキシカルボニルア
ミノ−３−セフエム−４−カルボン酸、 ７−（２−カルボン酸−２−フエニルアセトア
ミド）−３−エトキシカルボニルアミノ−３−セ
フエム−４−カルボン酸、 ７−（２−アミノ−２−フエニルアセトアミ
ド）−３−（２−メチルプロポキシ）カルボニルア
ミノ−３−セフエム−４−カルボン酸、 および対応するセフエム化合物で更に７−メト
キシ置換基を有するもの。 本発明化合物の製造工程を実施する場合、出発
物としては、反応条件に対する有効性と安定性と
いう点で、当該反応工程に最も好ましい側鎖で更
に最大の生物学的活性を得るために他の７−アシ
ルアミノ側鎖で置換し得るような側鎖を有する化
合物が好ましい。この種の側鎖修飾は、本発明の
活性なセフエム酸の製造において、一箇所もしく
は二箇所で実施するのが最も好都合である。修飾
は、前記セフエム ３・４−ジカルボン酸エステ
ル中間体あるいは本発明の生成物である３−（置
換）カルボニルアミノ−３−セフエム−４−カル
ボン酸エステルで製造することができる。前記３
−（置換）カルボニルアミノ−３−セフエムエス
テルの７−アシル基の修飾における中間体生成物
は、対応する７−アミノ−３−（置換）カルボニ
ルアミノ−３−セフエム−４−カルボン酸エステ
ル、即ち、本発明化合物である。７−アミノ−３
−（置換）−カルボニルアミノセフエムエステル類
は、一般に種々の公知アミド開裂反応の一つを用
いて各々の７−アシルアミノ化合物を開裂するこ
とによつて製造される。例えば、７−アシルアミ
ノ−３−（置換）カルボニルアミノ−３−セフエ
ム−４−カルボン酸エステルは、公知五塩化リ
ン／ピリジン：アルコール：水の方法を用いて開
裂することができる。従つて、tert−ブチル ７
−フエニルアセトアミド−３−（４−メトキシベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）−３−セフエム
−４−カルボキシレートを、 (a) 不活性有機溶媒中、好ましくは塩化メチレン
中、室温において約1.0〜1.2当量の五塩化リン
およびピリジンと反応させ、 (b) 形成されたイミノクロライド中間体を低温
（−10℃）でイソブタノールと反応させて対応
するイミノエーテルを製造し、 (c) 更に、イミノエーテルを水で加水分解する
と、 tert−ブチル ７−アミノ−３−（４−メトキ
シベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−セフ
エム−４−カルボキシレートが得られる。 ７−アミノ−３−（置換）−カルボニルアミノ−
３−セフエム−４−カルボン酸エステルの具体例
としては、次のものがあげられる。 tert−ブチル ７−アミノ−３−イソプロポキ
シカルボニルアミノ−３−セフエム−４−カルボ
キシレート、 4′−メトキシベンジル ７−アミノ−３−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−３−セフエム−４
−カルボキシレート、 4′−メトキシベンジル ７−アミノ−３−メト
キシカルボニルアミノ−３−セフエム−４−カル
ボキシレート、 および対応するセフエム化合物で更に７−メト
キシ置換基を有するもの。 ７−アミノ−３−（置換）カルボニルアミノ−
３−セフエム−４−カルボン酸などの遊離酸は、
各々のエステル誘導体から前記脱エステル化反応
により好都合に製造できる。これらのアミノ酸化
合物は、媒質のPHによつて双性イオンとして、あ
るいは選択的に酸付加塩もしくはアルカリ金属塩
として単離できる。 本発明の活性な抗生物質を製造する際に有用な
遊離酸の具体例としては、次のものがあげられ
る： ７−アミノ−３−エトキシカルボニルアミノ−
３−セフエム−４−カルボン酸、 ７−アミノ−３−（２−ブトキシカルボニルア
ミノ−３−セフエム−４−カルボン酸、 ７−アミノ−３−メトキシカルボニルアミノ−
３−セフエム−４−カルボン酸、 および対応するセフエム化合物で更に７−メト
キシ置換基を有するもの。 前記遊離酸およびそのエステルは、生物学的に
活性な本発明の７−アシルアミノ−３−（置換）
カルボニルアミノ−３−セフエム−４−カルボン
酸の製造における中間体として有用である。７−
アシルアミノ基は、炭素３位に（置換）カルボニ
ルアミノ基を有するセフエム化合物の製造工程に
対して、特に好ましい基ではないが抗菌作用に対
しては好ましい基である。 遊離酸あるいはそのエステルのアシル化は、７
−ACAもしくは７−ADCAのような他のセフア
ロスポリン核のアシル化に用いる公知常法に従つ
て行なう。 前記方法によつて得られる好ましい置換セフア
ロスポリン抗生物質の具体例としては、次のもの
があげられる： ７−〔２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフエニ
ル）アセトアミド〕−３−エトキシカルボニルア
ミノ−３−セフエム−４−カルボン酸、 ７−（２−ヒドロキシ−２−フエニルアセトア
ミド）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）−３−セフエム−４−カルボン酸、 ７−フエノキシアセトアミド−３−メトキシカ
ルボニルアミノ−３−セフエム−４−カルボン
酸、 ７−（２−ベンジルオキシ−２−フエニルアセ
トアミド）−３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−３−セフエム−４−カルボン酸、 ７−〔２−カルボキシ−２−（４−クロロフエニ
ル）アセトアミド〕−３−プロポキシカルボニル
アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸、 および対応するセフエム化合物で更に７−メト
キシ置換基を有するもの。 本発明の遊離酸は、種々の無機および有機塩と
カルボン酸塩を形成する。遊離酸を、水酸化ナト
リウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、カリ
ウム ２−エチルヘキサノエート、炭酸カルシウ
ム、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン
などの塩基と反応させると、製薬的に許容し得る
カルボン酸塩が得られる。カルボン酸塩としては
アルカリ金属塩が好ましい。カリウム塩の製造に
は、カリウム ２−エチルヘキサノエートが塩基
として好ましい。カルボン酸塩を酸性化すると遊
離酸に変換することができる。遊離酸およびその
カルボン酸塩は、本発明の目的に対して同等の重
要性を有する。 本発明のセフエム抗生物質は相対的に非毒性物
質で、製薬的に有効な非毒性錠剤の形で非経口法
によつて投与した後、恒温動物の感染を防ぐのに
有用である。本発明の７−アシルアミノ−３−
（置換）カルボニルアミノ−３−セフエム−４−
カルボン酸は、製薬的に水溶液の形（例えば水、
等張塩溶液など）に製剤して筋肉内もしくは静脈
内注射によつて投与する。約125mg〜16ｇ/day範
囲で、患者の体重、治療すべき病状および他の要
因を考慮して患者の担当医が投与量を定める。特
殊な宿主において感染をコントロールするには投
与量を少なくして繰返し投与すれば十分である
が、他の場合には所望のコントロールを達成する
にはより大きい非毒性投与量を投与する必要があ
る。このような投与量の変動は当業者間ではよく
知られていることである。本発明の抗生物質は、
遊離酸あるいはナトリウム塩もしくはカリウム塩
のような製薬的に許容し得る非毒性塩の形で投与
することができる。 以下の実施例および参考例は、本発明を更に説
明するものであるが、本発明はこれらの実施例の
範囲内に制限されるものではない。実施例におい
て赤外線吸収スペクトルおよび核磁気共鳴スペク
トルは各々IRおよびNMRと略されている。赤外
線吸収スペクトルでは、β−ラクタム環のカルボ
ニル基に帰するものおよび顕著な吸収を示す重要
な基のみを報告する。核磁気共鳴スペクトルは
Varian Associated Ｔ−60 Spectrometerで測定
し、テトラメチルシランを対照基準として用い
た。測定値はδ値（ppm単位）で示し、結合定
数（Ｊ）はHz（１秒あたりの振動数）で示した。 実施例 １ ベンスヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−メトキシカルボニルアミノ−３−
セフエム−４−カルボキシレート ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−カルボキシ−２−セフエム−４−カ
ルボキシレート0.376ｇ（0.702ｍmole）、ジフエ
ニルホスホリルアジド0.200ｇ（0.729ｍmole）、
トリエチルアミン0.071ｇ（0.702ｍmole）および
メタノール34mlから成る溶液を脱気し（アルゴン
−真空）、36時間還流した。反応混液を室温に冷
却し、更にジフエニルホスホリルアジド0.200ｇ
およびトリエチルアミン0.071ｇを加えて８時間
還流した。反応混液を再び室温に冷却し、酢酸エ
チルで稀釈して重炭酸ナトリウム溶液（２回）、
水、1N塩酸および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。反応混液を真空中で蒸発
乾固し、生成物をトルエン−酢酸エチル（濃度勾
配法）を用いてシリカゲル上にクロマトグラフす
ると、ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセ
トアミド）−３−メトキシカルボニルアミノ−３
−セフエム−４−カルボキシレート44mg（11.1
％）が得られた。 赤外線吸収スペクトル（CHCl3） 1785cm-1（β−ラクタム Ｃ＝Ｏ） 紫外線吸収スペクトル UVMAX（EtOH） 295ｍμ（ε＝7750） NMR（CDCl3） δ 3.52、4.35（AB、２、Ｊ＝16Hz、C2−
Ｈ） δ 3.76（一重線、３、Ｏ−CH3） δ 3.90（一重線、２、側鎖CH2） δ 5.02（二重線、１、Ｊ＝4.0Hz、C6−Ｈ） δ 5.58（四重線、１、Ｊ＝4.0、8.0Hz、C7−
Ｈ） 実施例 ２ ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−エトキシカルボニルアミノ−３−
セフエム−４−カルボキシレート ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−カルボキシ−２−セフエム−４−カ
ルボキシレート0.243ｇ（0.453ｍmole）、ジフエ
ニルホスホリルアジド0.137ｇ（0.50ｍmole）、ト
リエチルアミン0.05ｇ（0.50ｍmole）および2Bエ
タノール35mlから成る溶液を22時間還流した。反
応混液を室温に冷却し、酢酸エチルで稀釈して重
炭酸ナトリウム溶液（２回）、水、1N塩酸、およ
びブラインで十分洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥した。溶液を真空中で蒸発乾固し、トルエ
ン−酢酸エチル（濃度勾配法）を用いて生成物を
シリカゲル上にクロマトグラフすると、ベンズヒ
ドリル ７−（２−チエニルアセトアミド）−３−
カルボキシ−２−セフエム−４−カルボキシレー
ト0.089ｇ（34％）が得られた。 赤外線吸収スペクトル（CHCl3） 1783cm-1（β−ラクタム Ｃ＝Ｏ） NMR（CDCl3） δ 1.33（三重線、３、Ｊ＝7.0Hz、−CH2CＨ
３） δ 3.52、4.41（AB、２、Ｊ＝16Hz、C2−
Ｈ） δ 3.90（一重線、２、側鎖、CH2） δ 4.25（四重線、２、Ｊ＝7.0Hz、−ＣＨ
2CH3） δ 5.02（二重線、１、Ｊ＝4.0Hz、C6−Ｈ） δ 5.50（四重線、１、Ｊ＝4.0、8.0Hz、C7−
Ｈ） 実施例 ３ ７−（２−チエニルアセトアミド）−３−エトキ
シカルボニルアミノ−３−セフエム−４−カル
ボン酸 ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−エトキシカルボニルアミノ−３−セ
フエム−４−カルボキシレート0.085ｇをアニソ
ール約２mlに溶かして冷却（５℃）撹拌し、冷却
したトリフルオロ酢酸１mlを加えた。反応混液を
冷却しながら35分間撹拌し、ｎ−ヘプタン約40ml
を加えた。反応混液を真空中で濃縮し、再びｎ−
ヘプタン20mlを加えた。この反応で形成された白
色の固体を分離し、酢酸エチルに溶解して重炭酸
ナトリウム溶液で２回抽出した。抽出液を合し、
冷却した酢酸エチルを上層に加えて1Nの塩酸で
酸性にした。酢酸エチル層を分離し、食塩水で洗
浄して無水硫酸ナトリウム上で乾燥し真空中で蒸
発乾固すると７−（２−チエニルアセトアミド）−
３−エトキシカルボニルアミノ−３−セフエム−
４−カルボン酸13mgが白色の固体として得られ
た。生成物のバイオオートグラムは抗菌作用の単
一のスポツトを示した。 実施例 ４ ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）−３−セフエム−４−カルボキシ
レート ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−カルボキシ−２−セフエム−４−カ
ルボキシレート0.243ｇ（0.453ｍmole）、４−ニ
トロベンジルアルコール0.174ｇ（1.14のmole）、
トリエチルアミン0.050ｇ（0.50ｍmole）、ジフエ
ニルホスホリルアジド0.137ｇ（0.50ｍmole）お
よびベンゼン20mlからなる溶液を脱気し、17時間
還流した。反応混液を冷却乾燥し、酢酸エチルで
稀釈して重炭酸ナトリウム溶液、水、1N塩酸、
および食塩水で十分洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥した。溶液を真空中で蒸発乾固し、トル
エン−酢酸エチルで勾配を用いて生成物をシリカ
ゲル上にクロマトグラフすると、ベンズヒドリル
７−（２−チエニルアセトアミド）−３−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−
セフエム−４−カルボキシレート178mg（57.5
％）が得られた。 赤外線吸収スペクトル（CHCl3） 1785cm-1（β−ラクタム Ｃ＝Ｏ） NMR（CDCl3） δ 3.42、4.16（AB、２、Ｊ＝16Hz、C2−
Ｈ） δ 3.70（一重線、２、側鎖、CH2） δ 4.67（二重線、１、Ｊ＝４Hz、C6−Ｈ） δ 5.05（一重線、２、ニトロベンジルCH2） δ 5.32（四重線、１、Ｊ＝4.0、8.0Hz、C7−
Ｈ） 実施例 ５ ７−（２−チエニルアセトアミド）−３−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−３
−セフエム−４−カルボン酸 ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト0.339ｇをアニソール１mlに溶かして冷却（５
℃）撹拌し、冷却したトリフルオロ酢酸１mlを加
えた。反応混液を５℃において40分間撹拌し、ｎ
−ヘプタン30mlを加えた。反応混液を真空中で濃
縮し、ｎ−ヘプタンを更に200ml加えた。反応混
液を５分間撹拌し、生成された固体を濾取した。
固体を酢酸エチルに溶解し、溶液を重炭酸ナトリ
ウムで２回抽出した。生成された沈殿を濾取し、
酢酸エチルおよび1Nの塩酸から成るスラリーに
溶解して酢酸エチル層を分離し、食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥した
酢酸エチル溶液を真空中で蒸発乾固すると、７−
（２−チエニルアセトアミド）−３−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−セフエ
ム−４−カルボン酸178mg（43.4％）が白色の固
体として得られた。塩化メチレン−アセトンもし
くはヘキサン混合液から結晶化すると白色の小板
0.11ｇが得られた。 融点 149−150℃ 元素分析 C21H18N4O8S2 計算値 Ｃ、48.64；Ｈ、3.50；Ｎ、10.81 実験値 Ｃ、48.43；Ｈ、3.28；Ｎ、10.55 参考例 １ ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−ホルミル−２−セフエム−４−カ
ルボキシレート ジフエニルジアゾメタン19.4ｇ（0.1ｍmole）
を酢酸エチル50mlに溶かした溶液を、７−（２−
チエニルアセトアミド）−３−ヒドロキシメチル
−２−セフエム−４−カルボン酸23.6ｇ（67ｍ
mole）および酢酸エチル500mlから成るスラリー
状溶液に滴下し、15分間還流後、反応混液を室温
に冷却して真空中で蒸発乾固した。残渣をエチル
エーテル：石油エーテル（１：１）の混液１で
洗浄すると、ベンズヒドリル ７−（２−チエニ
ルアセトアミド）−３−ヒドロキシメチル−２−
セフエム−４−カルボキシレート33ｇ（収率94.2
％）が、桃色の固体として得られた。 アセトン１およびベンズヒドリルエステルか
ら成る溶液に、クロム酸33.6ml（76ｍmole、1.2
当量）を撹拌下に滴下して、室温において８分間
撹拌した。イソプロピルアルコール35mlを加えた
後、さらに５分間撹拌して真空中で濃縮し、酢酸
エチル（２×400ml）で抽出した。有機抽出液を
合して順次水（４×）、重炭酸ナトリウム溶液、
水、1Nの塩酸、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、真空中で蒸発乾固すると粗製のベ
ンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトアミ
ド）−３−ホルミル−２−セフエム−４−カルボ
キシレート31.3ｇ（95.4％）が得られ、トルエン
から結晶化（収率43％）もしくはベンゼン−酢酸
エチル（濃度勾配法）を用いてシリカゲル上（50
ｇ）にクロマトグラフすることにより精製した
（22ｇ、収率62％）。生成物を塩化メチレン−ヘキ
サンから再結晶すると白色の残渣が得られた。 mp.149〜150℃ 赤外線吸収スペクトル（CHCl3） 1785cm-1（β−ラクタム Ｃ＝Ｏ） 1680cm-1（アミド Ｃ＝Ｏ） 2830cm-1（ホルミル Ｃ＝Ｏ） NMR（CDCl3） δ 3.80（一重線、２、側鎖、CH2） δ 5.12（二重線、１、Ｊ＝4.0Hz、C6−Ｈ） δ 5.40（四重線、１、Ｊ＝4.0、8.0Hz、C7−
Ｈ） δ 5.51（一重線、１、C4−Ｈ） δ 9.20（一重線、１、CHO） 元素分析 C27H22N2O5S2 計算値 Ｃ、62.53；Ｈ、4.28；Ｎ、5.40 実験値 Ｃ、62.33；Ｈ、4.19；Ｎ、5.17 参考例 ２ ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−（１・３−ジオキソラン−２−イ
ル）−２−セフエム−４−カルボキシレート ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−ホルミル−２−セフエム−４−カル
ボキシレート21.5ｇ（41.5ｍmole）、エチレング
リコール11.6ml（0.2mole）、トルエンスルホン酸
モノヒドレート0.197ｇ（1.04ｍmole）およびベ
ンセン500mlから成る混液を、Dean−Stark Ｕ字
管（水1.5ml採水）を用いて10時間還流し、冷却
して真空中で蒸発乾固した。生成物を酢酸エチル
にとり、重炭酸ナトリウム溶液（２回）、水（２
回）および食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥した。反応混液を真空中で蒸発乾固し、
得られた生成物をベンセン−酢酸エチル（濃度勾
配法）を用いてシリカゲル（40ｇ）上にクロマト
グラフした。精製された生成物を塩化メチレン−
ヘキサン溶液から結晶化すると、ベンズヒドリル
７−（２−チエニルアセトアミド）−３−（１・
３−ジオキソラン−２−イル）−２−セフエム−
４−カルボキシレート15.07ｇ（64.2％）が無色
の残渣として得られた。 mp.142〜143℃ 赤外線吸収スペクトル（CHCl3） 1780cm-1（β−ラクタム Ｃ＝Ｏ） NMR（CDCl3） δ 3.3〜3.9（多重線、４、−CH2CH2−） δ 3.83（一重線、２、側鎖CH2） δ 5.10（二重線、１、Ｊ＝4.0Hz、C6−Ｈ） δ 5.17（一重線、１、アセタールCH） δ 5.21（一重線、１、C4−Ｈ） δ 5.45（四重線、１、Ｊ＝4.0、8.0Hz、C7−
Ｈ） 元素分析 C29H26O6S2 計算値 Ｃ、61.69；Ｈ、4.66；Ｎ、4.98 実験値 Ｃ、61.69；Ｈ、4.43；Ｎ、5.10 参考例 ３ ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−（２−ブロモエトキシカルボニル）
−２−セフエム−４−カルボキシレート ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−（１・３−ジオキソラン−２−イル）
−２−セフエム−４−カルボキシレート15.07ｇ
（26.8ｍmole）、Ｎ−ブロモスクシンイミド5.25ｇ
（29.5ｍmole）、アゾビスイソブチロニトリル36.5
mg（0.26ｍmole、0.01当量）およびベンゼン1200
mlから成る溶液を、20分間緩やかに還流し、冷却
して真空中で蒸発乾固すると濃い色の生成物が得
られた。トルエン−酢酸エチル（濃度勾配法）を
用いてシリカゲル（30ｇ）上にクロマトグラフす
ると、ベンスヒドリル ７−（２−チエニルアセ
トアミド）−３−（２−ブロモエトキシカルボニ
ル）−２−セフエム−４−カルボキシレート7.61
ｇ（44.4％）が得られた。 mp.129〜130℃ 赤外線吸収スペクトル（CHCl3） 1785cm-1（β−ラクタム Ｃ＝Ｏ） NMR（CDCl3） δ 3.25（三重線、２、Ｊ＝6.0Hz、CH2Br） δ 3.83（一重線、２、側鎖、CH2） δ 4.30（三重線、２、Ｊ＝6.0Hz、Ｏ−CH2
−） δ 4.95（二重線、１、Ｊ＝4.0Hz、C6−Ｈ） δ 5.45（四重線、１、Ｊ＝4.0、8.0Hz、C7−
Ｈ） δ 5.50（一重線、１、C4−Ｈ） δ 7.80（一重線、１、C2−Ｈ） 元素分析 C29H25BrN2O6S2 計算値 Ｃ、54.29；Ｈ、3.93；Ｎ、4.37 実験値 Ｃ、54.22；Ｈ、3.90；Ｎ、4.27 参考例 ４ ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−（２−ヨードエトキシカルボニル）
−２−セフエム−４−カルボキシレート ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−（２−ブロモエトキシカルボニル）−
２−セフエム−４−カルボキシレート7.61ｇ（12
ｍmole）、ヨウ化ナトリウム6.75ｇ（45mg当量）
およびアセトン100mlから成る溶液を脱気し、35
℃に加熱して16時間撹拌した。反応混液を濾去し
て蒸発乾固し、得られた残渣を酢酸エチルに溶か
して水（３回）および食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥した。反応混液を真空中で蒸発乾
固すると、ベンズヒドリル ７−（２−チエニル
アセトアミド）−３−（２−ヨードエトキシカルボ
ニル）−２−セフエム−４−カルボキシレート
7.78ｇ（95.5％）が得られた。 赤外線吸収スペクトル（CHCl3） 1785cm-1（β−ラクタム Ｃ＝Ｏ） NMR（CDCl3） δ 2.96（三重線、２、Ｊ＝7.0Hz、CH2I） δ 3.80（一重線、２、側鎖、CH2） δ 4.24（三重線、２、Ｊ＝7.0Hz、−OCH2
−） δ 4.95（二重線、１、Ｊ＝4.0Hz、C6−Ｈ） δ 5.24（四重線、１、Ｊ＝4.0 C7−Ｈ、C4−
Ｈによつて隠された吸収帯） δ 5.50（一重線、１、C4−Ｈ） δ 7.80（一重線、１、C2−Ｈ） 参考例 ５ ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−（２−ブロモエトキシカルボニル）
−３−セフエム−４−カルボキシレート ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−（２−ブロモエトキシカルボニル）−
２−セフエム−４−カルボキシレート0.29ｇ
（0.453ｍmole）をクロロホルム30mlにとかして５
℃に冷却撹拌して、３mlのクロロホルムに85％ｍ
−クロロペル安息香酸0.101ｇ（0.497ｍmole）を
とかした溶液を加えてさらに30分間冷却撹拌し、
重炭酸ナトリウム溶液（２回）および食塩水で洗
浄して硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空中で蒸
発すると△３スルホキシド301mgが得られた。こ
のスルホキシドをジメチルホルムアミド25mlに溶
解して徐々に冷却し、三塩化リン0.06ml（0.678
ｍmole、1.5ｇ当量）で処理した。混液を室温で
30分間撹拌後、酢酸エチルを加えて、水（２
回）、重炭酸ナトリウム水溶液（２回）および食
塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、真空中で蒸発乾固して得られる粗
生成物を、ベンゼン−酢酸エチル（濃度勾配法）
を用いてシリカゲル、（５ｇ）上にクロマトグラ
フすると、ベンズヒドリル ７−（２−チエニル
アセトアミド）−３−（２−ブロモエトキシカルボ
ニル）−３−セフエム−４−カルボキシレート
0.154ｇ（53％）が無色の固体として得られた。 赤外線吸収スペクトル（CHCl3） 1799cm-1（β−ラクタム Ｃ＝Ｏ） NMR（DMSO−d6） δ 3.34（多重線、２、CH2Br） δ 3.76（一重線、２、側鎖、CH2） δ 3.8〜4.4（多重線） δ 5.20（二重線、１、Ｊ＝5.0Hz、C6−Ｈ） δ 5.86（四重線、１、Ｊ＝5.0、9.0Hz、C7−
Ｈ） 参考例 ６ ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−（２−ヨードエトキシカルボニル）
−３−セフエム−４−カルボキシレート・１−
オキシド ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−（２−ヨードエトキシカルボニル）−
２−セフエム−４−カルボキシレート980mg
（1.42ｍmole）をクロロホルム70mlに溶解し、冷
却（氷浴で10分間）撹拌して85％ｍ−クロロペル
安息香酸0.319ｇ（1.56ｍmole）をクロロホルム
５mlに溶かした溶液を滴下した。反応混液は徐々
に室温に暖めながら一夜（11時間）撹拌し、重炭
酸ナトリウム水溶液（３回）、水および食塩水で
順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、真空中
で蒸発乾固した。トルエン−酢酸エチル（濃度勾
配法）を用いてシリカゲル（５ｇ）上にクロマト
グラフすると、出発物質0.219ｇおよびベンズヒ
ドリル ７−（２−チエニルアセトアミド）−３−
（２−ヨードエトキシカルボニル）−３−セフエム
−４−カルボキシレート・１−オキシド0.314ｇ
（42％、補正値）が得られた。 NMR（DMSO−d6） δ 3.03（多重線、CH2I） δ 3.8〜4.3（多重線、アミドの側鎖CH2、−
OCH2−、C2−Ｈ） δ 5.05（二重線、Ｊ＝4.0Hz、C6−Ｈ） δ 6.04（四重線、１、Ｊ＝4.0、8.0Hz、C7−
Ｈ） 参考例 ７ ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−（２−ヨードエトキシカルボニル）
−３−セフエム−４−カルボキシレート ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−（２−ヨードエトキシカルボニル）−
３−セフエム−４−カルボキシレート・１−オキ
シド0.314ｇ（0.445ｍmole）をジメチルホルムア
ミド20mlに溶かして冷却（氷浴で５分間）撹拌
し、三塩化リン0.116ml（1.34ｍmole、3.0ｇ当
量）を加えた。氷浴を取り除き、溶液を室温で45
分間撹拌した。反応混液に酢酸エチルを加え、重
炭酸ナトリウム溶液（２回）、水および食塩水で
洗浄して無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒
を真空中で蒸発して得られる生成物をトルエン−
酢酸エチル（濃度勾配法）を用いてシリカゲル上
にクロマトグラフすると、ベンズヒドリル ７−
（２−チエニルアセトアミド）−３−（２−ヨード
エトキシカルボニル）−３−セフエム−４−カル
ボキシレート0.207ｇ（68％）が得られた。 NMR（DMSO−d6） δ 3.0（三重線、CH2I） δ 3.80（一重線、２、側鎖CH2） δ 3.5−4.2（多重線、Ｏ−CH2−） δ 5.25（二重線、１、Ｊ＝5.0Hz、C6−Ｈ） δ 5.80（四重線、１、Ｊ＝5.0、8.0Hz、C7−
Ｈ） 参考例 ８ ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−カルボキシ−２−セフエム−４−
カルボキシレート 氷酢酸８mlおよびジメチルホルムアミド48mlか
ら成る混液に、ベンズヒドリル ７−（２−チエ
ニルアセトアミド）−３−（２−ヨードエトキシカ
ルボニル）−２−セフエム−４−カルボキシレー
ト2.79ｇ（4.05ｍmole）を０℃において溶解し、
亜鉛粉末2.79ｇ（10.5ｇ当量）と1.5時間反応させ
た。反応混液を酢酸エチルで稀釈し、シーライト
フイルターを用いて濾取して重炭酸ナトリウム溶
液（３回）、水、1Nの塩酸および食塩水で順次洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して真空中で蒸発
乾固すると、ベンズヒドリル ７−（２−チエニ
ルアセトアミド）−３−カルボキシ−２−セフエ
ム−４−カルボキシレート1.92ｇ（89％）が得ら
れた。 NMR（CDCl3） δ 3.84（一重線、側鎖、CH2） δ 4.99（二重線、１、Ｊ＝4.0Hz、C6−Ｈ） δ 5.45（多重線、C4−Ｈ、C7−Ｈ） δ 7.80（一重線、C2−Ｈ） 参考例 ９ ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−エチルカルボニルジオキシカルボ
ニル−２−セフエム−４−カルボキシレート ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−カルボキシ−２−セフエム−４−カ
ルボキシレート0.267ｇ（0.5ｍmole）を塩化メチ
レン20mlに溶かした溶液を冷却（−10℃）撹拌
し、アルゴンの存在下でトリエチルアミン0.051
ｇ（0.5ｍmole）を加えた。−10℃において数分間
撹拌後、混液を−20℃に冷却し、エチルクロロホ
ルメート0.162ｇ（1.5ｍmole）を加えた。反応混
液を−20℃において30分間撹拌後、０℃に暖め
た。冷却した酢酸エチルを加えて溶媒を冷水、冷
1N塩酸および冷食塩水で順次洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥して真空中で蒸発乾固すると、混
合無水物283mg（93.5％）が無色の泡として得ら
れた。 赤外線吸収スペクトル（CHCl3） 1798cm-1（β−ラクタム Ｃ＝Ｏ） NMR（CDCl3） δ 1.34（三重線、３、Ｊ＝7.0Hz、CH2、ＣＨ
３） δ 3.80（一重線、１、側鎖、CH2） δ 4.30（四重線、２、Ｊ＝7.0Hz、ＣＨ
2CH3） δ 5.02（二重線、１、Ｊ＝4.0Hz、C6−Ｈ） δ 5.40（四重線、１、Ｊ＝4.0、8.0Hz、C7−
Ｈ） δ 5.55（一重線、１、C4−Ｈ） δ 4.72（一重線、１、C2−Ｈ） 参考例 10 ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−アジドカルボニル−２−セフエム
−４−カルボキシレート ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−エチルカルボニルジオキシカルボニ
ル−２−セフエム−４−カルボキシレート0.283
ｇ（0.468ｍmole）およびテトラヒドロフラン20
mlからなる溶液を室温で撹拌し、アジ化ナトリウ
ム0.12ｇ（1.85ｍmole）を加えてさらに室温で10
分間撹拌し、酢酸エチルを用いて分液濾斗に移し
て水および食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上
で乾燥後、蒸発乾固するとアシルアジド265mgが
茶色の泡として得られた。 赤外線吸収スペクトル（CHCl3） 2143cm-1（CO−N3） 1785cm-1（β−ラクタム Ｃ＝Ｏ） NMR（CDCl3） δ 3.77（一重線、２、側鎖CH2） δ 4.95（二重線、１、Ｊ＝4.0Hz、C6−Ｈ） δ 5.35（四重線、１、Ｊ＝4.0、8.0Hz、C7−
Ｈ） δ 5.49（一重線、１、C4−Ｈ） δ 7.72（一重線、１、C2−Ｈ） 参考例 11 ７−（２−チエニルアセトアミド）−７−メトキ
シ−３−アセトキシメチル−２−セフエム−４
−カルボン酸 ７−（２−チエニルアセトアミド）−７−メトキ
シ−３−アセトキシメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸〔G.A.Koppel and R.E.Koehler、J.
Am.Chem.Soc.、95、2403（1973）に記載の方法
によりセフアロチンから製造〕7.75ｇおよび乾燥
ピリジン46mlから成る溶液を０℃に冷却撹拌し、
無水酢酸5.02mlを加えた。反応混液を２時間冷却
撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに
溶解して重炭酸ナトリウム水溶液で３回抽出し、
抽出液を合して酢酸エチルを上層に加え、冷却し
た1Nの塩酸で酸性にした。有機層を分離し、食
塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
真空中で蒸発乾固すると、７−（２−チエニルア
セトアミド）−７−メトキシ−３−アセトキシメ
チル−２−セフエム−４−カルボン酸5.29ｇ
（68.2％）が茶色の泡として得られた。ジアゾメ
タンから誘導されたメチルエステルのTLCは一
つのスポツトを示した。同定をするために、生成
された酸の一部をジフエニルジアゾメタンを用い
て対応するベンズヒドリルエステルに変換した。
小さいシリカゲルカラム上にクロマトグラフする
と、純粋なベンズヒドリル ７−（２−チエニル
アセトアミド）−７−メトキシ−３−アセトキシ
メチル−２−セフエム−４−カルボキシレートが
得られた。 赤外線吸収スペクトル（CHCl3） 1780cm-1（β−ラクタム） NMR（CDCl3） δ 1.92（一重線、３、OAc） δ 3.42（一重線、３、OCH3） δ 3.85（一重線、２、側鎖CH2） δ 4.55（一重線、２、−CH2OAc） δ 5.01（多重線、１、C4−Ｈ） δ 5.35（一重線、１、C6−Ｈ） δ 6.35（多重線、６、C2−Ｈ） 参考例 12 ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−７−メトキシ−３−ホルミル−２−セ
フエム−４−カルボキシレート ７−（２−チエニルアセトアミド）−７−メトキ
シ−３−アセトキシメチル−２−セフエム−４−
カルボン酸1.34ｇ、アセトン４mlおよび水40mlか
ら成る溶液に1Nの水酸化ナトリウム6.3mlを加
え、生成した茶色の溶液を45℃において15時間撹
拌した。〔Cocker et.al.、J.Chem.Soc.、1142
（1966）の方法による〕。反応混液を室温に冷却
し、酢酸エチル層にして冷却した1Nの塩酸で酸
性にした。水層を分離して再び酢酸エチルで抽出
し、抽出液を合して食塩水で２回洗浄後、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発乾固する
と、７−（２−チエニルアセトアミド）−７−メト
キシ−３−ヒドロキシメチル−２−セフエム−４
−カルボン酸1.06ｇ（87.5％）が茶色の泡として
得られた。粗生成物をアセトン200mlに溶解し、
1.15ｇ当量のクロム酸で酸化して室温で５分間撹
拌後、真空中で蒸発乾固した。得られた残渣を、
酢酸エチルおよび水から成るスラリー状溶液に溶
かし、酢酸エチル層を分離して食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、真空中で蒸発乾
固すると、７−（２−チエニルアセトアミド）−７
−メトキシ−３−ホルミル−２−セフエム−４−
カルボン酸637mgが泡として得られた。得られた
酸を、アセトン３mlおよび酢酸エチル100mlから
成る溶液に溶解し、過剰のジフエニルジアゾメタ
ンと反応させて加熱還流し、室温に冷却した。ト
ルエン−酢酸エチル（濃度勾配法）を用いてシリ
カゲル10.0ｇ上にクロマトグラフすると、白色の
泡0.509ｇ（33.8％）が得られた。NMRスペクト
ルにより、この生成物は出発物質３−アセトキシ
メチル−２−セフエムのベンズヒドリルエステル
およびベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセ
トアミド）−７−メトキシ−３−ホルミル−２−
セフエム−４−カルボキシレートの混合物である
ことが認められた。 NMR（CDCl3） δ 3.40（一重線、３、OCH3） δ 3.84（一重線、２、側鎖CH2） δ 4.60（一重線、２） δ 4.88（一重線、C2−Ｈ） δ 9.20（一重線、１、−CHO） 参考例 13 ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−イソシアネート−２−セフエム−
４−カルボキシレート ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−アジドカルボニル−２−セフエム−
４−カルボキシレートをトルエンに溶かした溶液
を脱気し（アルゴン−真空）、アルゴンの存在下
で30分間ゆるやかに還流した。反応混液を室温に
冷却し、真空中で蒸発乾固するとベンズヒドリル
７−（２−チエニルアセトアミド）−３−イソシ
アネート−２−セフエム−４−カルボキシレート
が得られた。 収率 90％以上 赤外線吸収スペクトル（CHCl3） 2260cm-1（−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ） 1780cm-1（β−ラクタム Ｃ＝Ｏ） NMR（CDCl3） δ 3.84（一重線、２、側鎖、CH2） δ 4.99（一重線、１、C4−Ｈ） δ 5.20（二重線、１、Ｊ＝4.0Hz、C6−Ｈ） δ 5.42（四重線、１、Ｊ＝4.0、8.0Hz、C7−
Ｈ） δ 5.99（一重線、１、C2−Ｈ）
チル、 式 で示される２−チアゾリルアセチル、 式 で示される１−テトラゾリルアセチル、 式 で示される５−テトラゾリルアセチル、などがあ
げられる。 本発明出発物質は、一般に７−アシルアミノ−
３−アジドカルボニル−２（もしくは３）−セフ
エム−４−カルボン酸エステルから導かれる。次
に、３−アジドカルボニル−３−セフエム化合物
から本発明出発物質３−イソシアネートセフエム
化合物およびその誘導体の製造工程を示す。 〔式中、R′、R1′およびR4は、前記と同義であ
り、ＲEはカルボン酸エステル保護基を表わす。
また、ＢはR4O−を表わす。〕 反応図のように、７−アシルアミノ−３−アジ
ドカルボニル−３−セフエム−４−カルボン酸エ
ステルを不活性有機溶媒中で徐々に加熱還流する
と、本発明出発物質である対応する７−アシルア
ミノ−３−イソシアネート−３−セフエム−４−
カルボン酸エステルが得られる。通常クルチウス
転位として知られているアシルアジドからイソシ
アネートへの変換は、アシルアジド類の一般反応
であり、脂肪族カルボン酸、脂環式カルボン酸、
複素環カルボン酸、不飽和カルボン酸および多く
の反応基を有するカルボン酸のアシルアジド誘導
体に応用されている。 生成された本発明出発物質であるセフエムイソ
シアネートを単離あるいは求核試薬で直接反応さ
せると、本発明の７−アシルアミノ−３−（置
換）カルボニルアミノ−３−セフエム−４−カル
ボン酸エステルが得られる。炭素４位のカルボン
酸エステル保護基および７位の置換基に存在する
他の保護基を除去すると、本発明の生物学的３−
（置換）カルボニルアミノセフエム化合物が得ら
れる。 本発明の７−アミノ−３−（置換）カルボニル
アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸およびそ
のエステルは、対応する７−アシルアミノ化合物
を標準の五塩化リンで開裂することにより、ある
いは対応する７−アルキル（もしくはアリールア
ルキル）オキシカルボニルアミノ化合物を水素化
分解もしくは酸加水分解することにより得られ
る。特に、７−アミノセフエム化合物の製造に好
ましい方法は、このような化合物の炭素３位に結
合している置換基の性質に依存する。炭素３位
に、アルコキシカルボニルアミノ置換基を有する
本発明の７−アミノセフエム化合物は、セフアロ
スポリンの当業者間では既知の、種々の側鎖開裂
工程により、元の７−アシルアミノセフエム化合
物から製造できるが、７−アミノ−３−アシルア
ミノ−３−セフエム−４−カルボン酸およびその
エステルは、対応する７−アルキル（もしくはア
リールアルキル）オキシカルボニルアミノセフエ
ム誘導体の酸加水分解もしくは水素化分解によつ
て好都合に製造できる。上記反応で生成された７
−アミノ誘導体を公知技術により再アシル化する
と、最大の生物学的活性度を有する好ましい７−
アシルアミノ側鎖が得られる。このように、本発
明化合物の製造工程は、反応条件に対する有効性
もしくは安定性のための準備工程に最適の側鎖を
有する出発物質を用いて実施することができ、更
に、好ましい最大の生物学的活性度を得るために
側鎖を他の７−アシルアミノ側鎖で置換すること
ができる。容易に除去し得るセフアロチンから導
かれた３−アジドカルボニルセフエムは、本発明
化合物の製造工程における反応条件下で安定な２
−チエニルアセトアミド側鎖を有する。７−（２
−チエニルアセトアミド）置換基を有する本発明
化合物のセフエムカルボン酸は抗菌作用を示す
が、２−チエニルアセチル基を例えば２−ホルミ
ルオキシ−２−フエニルアセチル、あるいは２−
カルボキシ−２−フエニルアセチル基で置き換え
ると、抗菌作用は増加する。 本発明化合物の直接の先駆物質の原料は、７−
アシルアミノ−３−アジドカルボニル−２（もし
くは３）−セフエム−４−カルボン酸エステルで
ある。以下、簡素化する意味で、本発明化合物の
製造に関する記述は、３−アジドカルボニル−２
−セフエムのみを出発物質の原料として用いる。
しかしながら、同族体の３−アジドカルボニル−
３−セフエム化合物を用いても、同様に好都合に
反応し得る、ということに注目すべきである。 本発明化合物の直接の先駆物質の原料で構造式
（）で示される７−アシルアミノ−３−アジド
カルボニル−２−セフエム−４−カルボン酸エス
テルの製法を以下の反応図に示す。 前記構造式（）で示される３−ホルミル−２
−セフエム化合物の製法は数多く報告されてい
る。この化合物は、最初セフアロスポリンＣの全
合成における中間体として報告されている
〔Woodward et al.、Journal of the American
Chemical Society、88、852（1966）〕。一般に３
−ホルミルセフエム化合物は、対応する公知３−
ヒドロキシメチルセフエム誘導体を二酸化マンガ
ンもしくは三酸化クロムで酸化すると得られる。
酸化剤としては三酸化クロムを用いることが好ま
しい。特に、三酸化クロムを硫酸／水系で用いる
場合には、“ジヨンズ試薬（Jones Reagent）”と
して知られている（米国特許第3351596号を参
照〕。 ７−アシルアミノ−７−メトキシ−３−ホルミ
ル−２−セフエム−４−カルボン酸およびそのエ
ステル誘導体は対応する公知７−アシルアミノ−
７−メトキシ−３−アセトキシメチルセフエム誘
導体から得られる。例えば、７−メトキシセフア
ロチンは非メトキシル化セフアロスポリンを各々
の出発物質３−ホルミルセフエムに変換する上記
方法と同じ方法で得られる。 中間体３−アジドカルボニルセフエム化合物の
製造工程における次の段階は、３−ホルミルセフ
エムを対応するアセタール誘導体に変換すること
である。アセタールとしては環式アセタール、特
にエチレングリコールと３−ホルミルセフエムと
の反応によつて得られるものが好ましい。７−ア
シルアミノ−３−ホルミルセフエム化合物のアセ
タール化の好ましい方法には、還流ベンゼン中の
触媒性ｐ−トルエンスルホン酸の存在下における
３−ホルミル誘導体と過剰のグリコールとの反応
が含まれる。水は、Dean−Stark Ｕ字管を用い
て還流反応混合物から除去する。約10時間後、あ
るいDean−Stark Ｕ字管内での水の生成がなく
なると、反応混液を冷却して重炭酸ナトリウム溶
液で洗浄し、得られたアセタールをシリカゲル上
にクロマトグラフして精製する。 エチレンアセタールを〔J.D.Prug and W.D.
McCarthy、Tetrahedron Letters、1351
（1966）に記載の方法により〕Ｎ−ブロモスクシ
ンイミドで酸化すると、対応する７−アシルアミ
ノ−３−（２−ブロモエトキシカルボニル）−２−
（もしくは３）−セフエム−４−カルボン酸エステ
ル（即ち、セフエム−３・４−ジカルボン酸ジエ
ステル）が得られる。アセタール−ジフエニル変
換は、アセタール誘導体をアゾビスイソブチロニ
トリル（AIBN）もしくはベンゾイルオキシドの
ような遊離ラジカル開始剤の存在の下で、1.0〜
1.2モル当量のＮ−ブロモスクシンイミドと不活
性有機溶媒中40〜100℃において反応させること
により、一般に実施される。 ７−アシルアミノ−３−（２−ブロモエトキシ
カルボニル）−２−セフエム−４−カルボン酸エ
ステルの製造における好ましい反応条件と反応工
程、および、本発明化合物の中間体として好まし
いジカルボン酸エステルについて以下に記述す
る。4′−ニトロベンジル・７−（２−チエニルア
セトアミド）−３−（２−ブロモエトキシカルボニ
ル）−２−セフエム−４−カルボキシレートを対
応する３−ホルミルセフエムエチレンアセタール
から得る方法： ４−ニトロベンジル・７−（２−チエニルアセ
トアミド）−３−（１・３−ジオキソラン−２−イ
ル）−２−セフエム−４−カルボキシレート５ｍ
mole、Ｎ−ブロモスクシンイミド５・５ｍ
mole、アゾビスイソブチロニトリル0.05ｍmole
およびベンゼン200mlから成る溶液を20〜25分間
加熱還流し、冷却して蒸発乾固する。生成した混
合物をトルエン−酢酸エチル（濃度勾配法）を用
いてシリカゲル上にクロマトグラフすると、4″−
ニトロベンジル・７−（２−チエニルアセトアミ
ド）−３−（２−ブロモエトキシカルボニル）−２
−セフエム−４−カルボキシレートが得られる。 前記７−アシルアミノ−３−セフエム−３・４
−ジカルボン酸ジエステル化合物は、本発明化合
物の合成における重要な中間体である。合成のこ
の段階においては、存在する７−アシルアミノ側
鎖を種々のアミド開裂方法を用いて容易に開裂す
ることができる。上記反応で得られる７−アミノ
セフエムジエステル誘導体を再アシル化して、７
−アミノ基がベンジルオキシカルボニル基、tert
−ブトキシカルボニル基もしくは同様の保護基に
よつて保護されている中間体を得ることができ
る。 セフエムジエステル中間体の７−アシルアミノ
側鎖を種々の公知開裂反応によつて開裂して、対
応する７−アミノ誘導体を得ることができる。こ
のような開裂は、公知五塩化リン／ピリジン：ア
ルコール：水法で実施することができる〔米国特
許第3697515号〕。選択的に、塩化ニトロシル開裂
法を用いることができる〔米国特許第3261832
号〕。 ７−アミノ−２−セフエム−３・４−ジカルボ
ン酸ジエステルをアシル化して選択的に本発明化
合物の中間体を得る反応は、７−ACAあるいは
７−ADCAのような他のセフアロスポリン核のア
シル化に用いられている公知反応方法で実施する
ことができる。ジエステル核をアシル化する方法
として好ましいのは、ジエステル核を重炭酸ナト
リウムとテトラヒドロフランの存在下で０〜５℃
において酸塩化物誘導体と反応させて対応する所
望のアシル基を得る方法である。同様に、ジエス
テル核をベンジルクロロホルメート（０〜10℃に
おいて、不活性有機溶媒中でベンジルアルコール
を過剰のホスゲンと反応させることによつて製
造）のようなハロホルメートとテトラヒドロフラ
ン中、重炭酸ナトリウムの存在下で０〜５℃にお
いて反応させ、７−アミノ基をベンジルオキシカ
ルボニルもしくはtert−ブトキシカルボニル基に
よつて保護することができる。 本発明化合物に適する２−セフエム−３・４−
ジカルボン酸ジエステル中間体の具体例には、以
下のものが包含される： ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−（２−ブロモエトキシカルボニル）−
２−セフエム−４−カルボキシレート、 tert−ブチル ７−フエニルアセトアミド−３
−（２−ブロモエトキシカルボニル）−２−セフエ
ム−４−カルボキシレート、 ４−メトキシベンジル ７−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−３−（２−ブロモエトキシカル
ボニル）−２−セフエム−４−カルボキシレー
ト、 ベンズヒドリル ７−（２−tert−ブトキシカ
ルボニル−２−フエニルアセトアミド）−３−（２
−ブロモエトキシカルボニル）−２−セフエム−
４−カルボキシレート、 tert−ブチル ７−（tert−ブトキシカルボニル
アミノ）−３−（２−ブロモエトキシカルボニル）
−２−セフエム−４−カルボキシレート、 ベンズヒドリル ７−（２−ホルミルオキシ−
２−フエニルアセトアミド）−３−（２−ブロモエ
トキシカルボニル）−２−セフエム−４−カルボ
キシレート、 ４−メトキシベンジル ７−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−３−（２−ブロモエトキシカル
ボニル）−２−セフエム−４−カルボキシレー
ト、 ベンズヒドリル ７−アセトアミド−３−（２
−ブロモエトキシカルボニル）−２−セフエム−
４−カルボキシレート、 tert−ブチル ７−（２・５−ジクロロフエニ
ルチオアセトアミド）−３−（２−ブロモエトキシ
カルボニル）−２−セフエム−４−カルボキシレ
ート、 ベンズヒドリル ７−（３−チエニルアセトア
ミド）−３−（２−ブロモエトキシカルボニル）−
２−セフエム−４−カルボキシレート、および対
応するセフエムジエステル類で更に７−メトキシ
置換基を有するもの。 本発明セフエム酸の最大の抗生物質作用を得る
ために望ましい炭素７位の側鎖は本発明工程のセ
フエム−３・４−ジカルボン酸フエニル段階にお
いて付加することができるが、一般には、炭素３
位の側鎖修飾が所望のとおり、官能化した後に実
施されることが好ましい。このように、出発物質
である３−ホルミルセフエムの側鎖は、一般には
炭素３位における所望の変換が完了しない限り修
飾されない。 構造式 で示される中間体７−アシルアミノ−３−カルボ
キシ−２−セフエム−４−カルボン酸エステル化
合物は、対応する３−（２−ブロモエトキシカル
ボニル）セフエム誘導体を脱エステル化すると得
られる。この脱エステル化工程には、２−ブロモ
エチルエステル基から対応する２−ヨードエステ
ルへの変換が含まれており、後者は０〜５℃にお
いて５〜15当量の亜鉛と過剰の酢酸で反応させる
と還元的に除去し得る。実際にセフアロスポリン
化合物の２−ブロモアルキルエステル基の除去に
上記二段階反応を応用した例は、オランダ特許第
7010475号に記載されている。２−ブロモエチル
エステルをアセトン中、30〜40℃において1.0−
4.0当量のヨウ化ナトリウムと15〜20時間反応さ
せると２−ヨードエチルエステルが得られる。こ
の反応はフインケルシユタイン反応
（Finkelstein reaction）として知られている変換
反応であり、第一級アルキル臭化物を用いると収
率が良い。 ３−（２−ブロモエトキシカルボニル）基の脱
エステル化は次のように実施することが好まし
い： (1) アセトン中、35℃において１〜４当量のヨウ
化ナトリウムと16時間反応させて対応する２−
ヨードエチルエステルに変換する。 (2) 生成されたヨードエチル基を還元することに
より除去する。 炭素４位のカルボン酸エステル保護基として
は、前記のようにtert−ブチル、ベンズヒドリ
ル、ジメチルアリル、および４−メトキシベンジ
ルが好ましい。このような保護基は、２−ヨード
エチルエステルの除去に用いる還元性開裂状態
（Zn／HOAc）に対して安定であるので好まし
い。このような還元状態において、炭素４位のカ
ルボン酸基はtert−ブチル、ベンズヒドリル、ジ
メチルアリルあるいは４−メトキシベンジル基で
保護されており、炭素３位のカルボン酸基は更に
反応させるために（例えば以下に記載するよう
に、対応するアシルアジドに変換するために）遊
離状態にある。上記以外の保護基で、還元条件下
で除去され得る炭素４位のカルボン酸エステル保
護基としては、２・２・２−トリクロロエチル、
２−ヨードエチルあるいは４−ニトロベンジルが
あるが、これらは本発明工程のこの段階における
保護基としては一般に不十分である。しかしなが
ら、このような保護基（還元により除去可能）お
よび関連性のあるオキシカルボニルアミン保護基
は、ジエステル中間体の炭素３位における２−ヨ
ードエチルエステル基の脱エステル化後、製造工
程のすべての点においてセフエム中間体に編み込
むことができる。還元条件に対して安定であり、
炭素３位の脱エステル化段階の際に必要なカルボ
ン酸エステル保護基で前記以外のものは、炭素４
位のカルボン酸保護基として用いることができる
ことに注目すべきである。 ３−（２−ブロモエトキシカルボニル）−２−セ
フエム−４−カルボン酸エステル類を脱エステル
化して得られる３−カルボキシ−２−セフエム−
４−カルボン酸エステル類は、対応する３−アジ
ドカルボニルセフエム誘導体、即ち本発明の３−
イソシアネートセフエム化合物に対する前駆物質
の製造に用いられる。対応するカルボン酸からの
アシルアジド誘導体を得る方法は、簡単な公知の
反応である。この反応には、アジドイオンと混合
無水物もしくはカルボン酸の酸ハロゲン化物誘導
体との反応が包含される。このように、アジ化ナ
トリウムもしくはテトラメチルグアニジニウムア
ジドを、酸塩化物（ジメチルホルムアミドの存在
下でオキサリールクロライドとカルボン酸を反応
させることにより製造）もしくは３−カルボキシ
−２−セフエム−４−カルボン酸エステルの混合
無水物誘導体（カルボン酸のトリエチルアミン塩
とアルキルクロロホルメート、例えばメチルクロ
ロホルメートとを反応させて製造）と室温におい
て不活性有機溶媒中（例えば、ジオキサン、テト
ラヒドロフランあるいはジメチルホルムアミド）
で反応させると、対応する３−アジドカルボニル
セフエム中間体が得られる。例えば、tert−ブチ
ル、７−フエノキシアセトアミド−３−カルボキ
シ−２−セフエム−４−カルボキシレートは、 (a) テトラヒドロフラン中で、１当量のトリエチ
ルアミンおよび約1.1当量のイソブチルクロロ
ホルメートで処理して対応する混合無水物を製
造し、 (b) 更にこの混合無水物を１当量のテトラメチル
グアニジニウムアジドと直接反応させることに
よつて、 対応するアシルアジド誘導体に変換し得る。 本発明化合物の製法において、適当に用いられ
る３−アジドカルボニルセフエム化合物の具体例
としては、以下のものがあげられる。 ベンズヒドリル ７−（tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−３−アジドカルボニル−２−セフ
エム−４−カルボキシレート、 tert−ブチル ７−（３−チエニルアセトアミ
ド）−３−アジドカルボニル−２−セフエム−４
−カルボキシレート、 4′−メトキシベンジル ７−（２−ホルミルオ
キシ−２−フエニルアセトアミド）−３−アジド
カルボニル−２−セフエム−４−カルボキシレー
ト、 ベンズヒドリル ７−フエノキシアセトアミド
−３−アジドカルボニル−２−セフエム−４−カ
ルボキシレート、 tert−ブチル ７−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−３−アジドカルボニル−２−セフエム−
４−カルボキシレート、 ベンズヒドリル ７−（２−tert−ブトキシカ
ルボニル−２−フエニルアセトアミド−３−アジ
ドカルボニル−２−セフエム−４−カルボキシレ
ート、 4′−メトキシベンジル ７−（２−tert−ブト
キシカルボニルアミノ−２−フエニルアセトアミ
ド）−３−アジドカルボニル−２−セフエム−４
−カルボキシレート、 4′−メトキシベンジル ７−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−３−アジドカルボニル−２−セ
フエム−４−カルボキシレート、 ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−アジドカルボニル−２−セフエム−
４−カルボキシレート、 ベンズヒドリル ７−（２−クロロアセトアミ
ド）−３−アジドカルボニル−２−セフエム−４
−カルボキシレート、 4′−メトキシベンジル ７−ベンズアミド−３
−アジドカルボニル−２−セフエム−４−カルボ
キシレート、 tert−ブチル ７−（２・５−ジクロロフエニ
ルチオアセトアミド）−３−アジドカルボニル−
２−セフエム−４−カルボキシレート、 tert−ブチル ７−〔２−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−２−（２−チエニル）アセトアミ
ド〕−３−アジドカルボニル−２−セフエム−４
−カルボキシレート、 ベンズヒドリル ７−〔２−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−２−（４−ヒドロキシフエニ
ル）アセトアミド〕−３−アジドカルボニル−２
−セフエム−４−カルボキシレート、 4′−メトキシベンジル ７−（２−ホルミルオ
キシ−２−フエニルアセトアミド）−３−アジド
カルボニル−２−セフエム−４−カルボキシレー
ト、 ベンズヒドリル ７−〔２−tert−ブトキシカ
ルボニルアミド−２−（１・４−シクロヘキサジ
エン−１−イル）アセトアミド〕−３−アジドカ
ルボニル−２−セフエム−４−カルボキシレー
ト、 および対応する３−アジドカルボニルセフエム
化合物で、更に７−メトキシ置換基を有するも
の。 前記３−アジドカルボニルセフエム化合物を熱
分解すると、本発明の原料化合物３−イソシアネ
ートセフエム化合物が得られ、更に求核試薬と反
応させて３−（置換）カルボニルアミノセフエム
類に変換することができる。アシルアジド類の熱
分解は、ベンゼンもしくはトルエンのような好ま
しい不活性有機溶媒中でアジドカルボニル化合物
の溶液を還流することにより実施される。通常ク
ルチウス転位として知られている熱分解転位はア
シルアジド類の著名な反応であり、脂肪族、脂環
式、複素環式、不飽和および多くの官能基を有す
る種々のカルボン酸のアシルアジド誘導体に応用
されている。前記アジドカルボニル化合物を乾燥
ベンゼンに溶かした溶液を約30分間徐々に還流す
ると、例えば4′−メトキシベンジル ７−（２−
ホルミルオキシ−２−フエニルアセトアミド）−
３−アジドカルボニル−２−セフエム−４−カル
ボキシレートは4′−メトキシベンジル ７−（２
−ホルミルオキシ−２−フエニルアセトアミド）
−３−イソシアネート−２−セフエム−４−カル
ボキシレートに変換される。生成された３−イソ
シアネートセフエムは、反応溶媒を蒸発するだけ
で単離することができ、また、所望ならば適当な
求核試薬と直接反応させて本発明の３−（置換）
カルボニルアミノセフエム化合物を得ることがで
きる。 本発明の出発物質、即ち３−イソシアネートセ
フエム化合物を製造する方法として、他の方法を
用いてもよい。例えば、前記３−カルボキシセフ
エム化合物の対応するヒドロキサム酸誘導体は、
著名なロツセン転位の条件に基づいているとき３
−イソシアネートセフエムに転位する。選択的
に、３−カルボキシセフエムから３−イソシアネ
ートセフエム誘導体を得る方法は、３−カルボキ
シセフエム化合物をトリエチルアミンの存在下で
アジド移動剤としてのジフエニルホスホリルアジ
ドとの反応を含むクルチウス反応の変法により成
し遂げられる。クルチウス反応の変法は通常アル
コール存在下で実施される。アルコールは、出発
物質のイソシアネートと反応して対応するカルバ
メートを形成する。 前記の如く、本発明出発物質の３−イソシアネ
ートセフエム化合物は、本発明の生物学的に活性
なセフエム化合物の製造における中間体であり、
セフエム環の炭素３位に置換カルボニルアミノ基
を有する。イソシアネート誘導体をアルコールと
反応させると３−アルコキシカルボニルアミノ、
あるいはカルバメートセフエムが得られる。 炭素３位にカルバメート基を有する本発明のセ
フエムは、室温において３−イソシアネートセフ
エムを不活性溶媒（例えば、塩化メチレン、クロ
ロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ジオ
キサン、あるいはアセトニトリル）中でアルコー
ルと反応させると得られる。これはカルバメート
の標準製造法で化学文献に十分記載されている。
上述のクルチウス反応の変法を実施すると、７−
アシルアミノ−３−カルボキシ−２（もしくは
３）−セフエム−４−カルボン酸エステルから直
接３−アルコキシカルボニルアミノ−３−セフエ
ムが得られる。反応は一般に高温、即ち、反応媒
質の還流温度で実施する。反応時間は、使用する
基質、アルコールおよび溶媒の性質に従つて10〜
48時間の範囲で変化する。 本発明のカルバメートを製造する際に用いられ
るアルコールの具体例としては次のようなものが
あげられる： メタノール、エタノール、プロパノール、イソ
プロパノール、ブタノール、シクロヘキサノー
ル、２−クロロブタノール、２−ペンタノール、
トリクロロエタノール、４−メトキシベンジルア
ルコール、ベンジルアルコール、フエノールおよ
び４−ニトロベンジルアルコール。 例えば、還流ベンゼン中でベンズヒドリル ７
−アセトアミド−３−カルボキシ−２−セフエム
−４−カルボキシレートを、１〜２当量のイソプ
ロパノールの存在化で、約1.1当量のトリエチル
アミンおよびフエニルホスホリルアジドと反応さ
せると、ベンズヒドリル ７−アセトアミド−３
−イソプロポキシカルボニルアミノ−２−セフエ
ム−４−カルボキシレートが得られる。 前記セフエムカルバメートエステルの具体例と
しては、次のようなものがあげられる。 ベンズヒドリル ７−（４−クロロフエニルア
セトアミド）−３−メトキシカルボニルアミノ−
２−セフエム−４−カルボキシレート、 ベンズヒドリル ７−（２−クロロアセトアミ
ド）−３−イソプロポキシカルボニルアミノ−２
−セフエム−４−カルボキシレート、 ４−メトキシベンジル ７−（２−ホルミルオ
キシ−２−フエニルアセトアミド）−３−プロポ
キシカルボニルアミノ−２−セフエム−４−カル
ボキシレート、 tert−ブチル ７−（２−クロロフエノキシア
セトアミド）−３−エトキシカルボニルアミノ−
２−セフエム−４−カルボキシレート、 ベンズヒドリル ７−（２−tert−ブトキシカ
ルボニル−２−フエニルアセトアミド）−３−フ
エノキシカルボニルアミノ−２−セフエム−４−
カルボキシレート、 ベンズヒドリル ７−プロパミド−３−（２−
クロロエトキシ）カルボニルアミノ−２−セフエ
ム−４−カルボキシレート、 tert−ブチル ７−（４−メトキシベンジルオ
キシカルボニルアミノ）−３−メトキシカルボニ
ルアミノ−２−セフエム−カルボキシレート、お
よび対応するセフエム化合物で更に７−メトキシ
置換基を有するもの。 本発明の３−カルバメート−２−セフエム化合
物の特徴は、塩基性試薬（例えば、トリエチルア
ミン、Ｎ・Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−メチルモ
ルホリンおよび同様な三級アミン塩基）で処理す
る際の二重結合異性化に対する感受性に見られ
る。本発明の２−セフエムカルバメートを、室温
において、適当な不活性有機溶媒中（例えば、塩
化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラ
ヒドロフラン、ベンゼン、アセトニトリルなど）
で三級アミン塩基と反応させると、対応する３−
セフエム化合物が容易に得られる。このように、
２−セフエムカルバメートエステル類は三級アミ
ン塩基との反応により、本発明の生物学的活性酸
に対する前駆物質である３−セフエムエステル誘
導体に変換される。三級アミン塩基の存在下で、
３−イソシアネート−２−セフエムエステル中間
体をアルコールと反応させると、３−セフエムカ
ルバメートエステル誘導体が直接得られる。塩基
性触媒による２−セフフエムカルバメートの特徴
ある転位を更に明らかにするのは、前記クルチウ
ス転位の変法である。クルチウス転位反応の変法
においては、アルコールの存在下で３−カルボキ
シ−２−セフエム−４−カルボン酸エステルをト
リエチルアミンおよびジフエニルホスホリルアジ
ドと反応させると、対応する３−アジドカルボニ
ルおよび３−イソシアネート−２−セフエム化合
物を経て本発明の３−セフエムカルバメートエス
テルが得られる。 本発明の３−セフエムカルバメートエステル
は、アルコールと反応させることにより、対応す
る前記３−イソシアネート−３−セフエム出発物
質から直接製造することができる。しかしなが
ら、生成物の２−セフエムから３−セフエムへの
変換の容易さおよび２−セフエム出発物質の有用
性を考慮すると、以下に記載の方法を含む本発明
化合物の製造法は、２−セフエム中間体で実施す
るのが好ましい。２−セフエム中間体で実施する
と、製造工程における困難な標準酸化還元段階を
幾分早く除去し得る。 ３−カルバメート誘導体、とりわけ３−イソシ
アネートセフエムおよび４−ニトロベンジルもし
くは４−メトキシベンジルアルコールから誘導さ
れたものは、対応する生物学的に活性なセフエム
酸の中間体として有用である。 前述のように、炭素３位に置換カルボニルアミ
ノ基を有するセフエム−４−カルボン酸エステル
を対応する生物学的に活性な本発明の３−セフエ
ム−４−カルボン酸に変換する方法は常法によつ
て実施し、特殊な方法は存在する特定のエステル
保護基に基づいて使用する。すでに例示したよう
に、カルボン酸エステル保護基としてはtert−ブ
チル、ベンズヒドリル、ジメチルアリルおよび４
−メトキシベンジルが好ましい。これらの保護基
は、アニソールのようなカルボニウムイオンスタ
ピライザーの存在下でトリフルオロ酢酸もしくは
ギ酸のような酸で処理すると、容易に除去でき
る。この方法は、セフエム化合物のどこかに存在
する保護基を除去するために用いることができ
る、という点に注目すべきである。tert−ブトキ
シカルボニル基もしくは４−メトキシベンジルオ
キシカルボニル基で保護されたアミン官能基は、
０℃においてアニソールとトリフルオロ酢酸の等
容積混合液に溶解すると脱ブロツクされ得る。 生物学的に活性な、本発明の７−アシルアミノ
−３−（置換）カルボニルアミノ−３−セフエム
−４−カルボン酸の具体例としては、次のような
ものがあげられる： ７−（２−アミノ−２−フエニルアセトアミ
ド）−３−メトキシカルボニルアミノ−３−セフ
エム−４−カルボン酸、 ７−（２−チアゾリルアセトアミド）−３−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−３−セフエム−４
−カルボン酸、 ７−（２−ヒドロキシ−２−フエニルアセトア
ミド）−３−イソプロポキシカルボニルアミノ−
３−セフエム−４−カルボン酸、 ７−（２・５−ジクロロフエニルチオアセトア
ミド）−３−シクロヘキシルオキシカルボニルア
ミノ−３−セフエム−４−カルボン酸、 ７−（２−カルボン酸−２−フエニルアセトア
ミド）−３−エトキシカルボニルアミノ−３−セ
フエム−４−カルボン酸、 ７−（２−アミノ−２−フエニルアセトアミ
ド）−３−（２−メチルプロポキシ）カルボニルア
ミノ−３−セフエム−４−カルボン酸、 および対応するセフエム化合物で更に７−メト
キシ置換基を有するもの。 本発明化合物の製造工程を実施する場合、出発
物としては、反応条件に対する有効性と安定性と
いう点で、当該反応工程に最も好ましい側鎖で更
に最大の生物学的活性を得るために他の７−アシ
ルアミノ側鎖で置換し得るような側鎖を有する化
合物が好ましい。この種の側鎖修飾は、本発明の
活性なセフエム酸の製造において、一箇所もしく
は二箇所で実施するのが最も好都合である。修飾
は、前記セフエム ３・４−ジカルボン酸エステ
ル中間体あるいは本発明の生成物である３−（置
換）カルボニルアミノ−３−セフエム−４−カル
ボン酸エステルで製造することができる。前記３
−（置換）カルボニルアミノ−３−セフエムエス
テルの７−アシル基の修飾における中間体生成物
は、対応する７−アミノ−３−（置換）カルボニ
ルアミノ−３−セフエム−４−カルボン酸エステ
ル、即ち、本発明化合物である。７−アミノ−３
−（置換）−カルボニルアミノセフエムエステル類
は、一般に種々の公知アミド開裂反応の一つを用
いて各々の７−アシルアミノ化合物を開裂するこ
とによつて製造される。例えば、７−アシルアミ
ノ−３−（置換）カルボニルアミノ−３−セフエ
ム−４−カルボン酸エステルは、公知五塩化リ
ン／ピリジン：アルコール：水の方法を用いて開
裂することができる。従つて、tert−ブチル ７
−フエニルアセトアミド−３−（４−メトキシベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）−３−セフエム
−４−カルボキシレートを、 (a) 不活性有機溶媒中、好ましくは塩化メチレン
中、室温において約1.0〜1.2当量の五塩化リン
およびピリジンと反応させ、 (b) 形成されたイミノクロライド中間体を低温
（−10℃）でイソブタノールと反応させて対応
するイミノエーテルを製造し、 (c) 更に、イミノエーテルを水で加水分解する
と、 tert−ブチル ７−アミノ−３−（４−メトキ
シベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−セフ
エム−４−カルボキシレートが得られる。 ７−アミノ−３−（置換）−カルボニルアミノ−
３−セフエム−４−カルボン酸エステルの具体例
としては、次のものがあげられる。 tert−ブチル ７−アミノ−３−イソプロポキ
シカルボニルアミノ−３−セフエム−４−カルボ
キシレート、 4′−メトキシベンジル ７−アミノ−３−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−３−セフエム−４
−カルボキシレート、 4′−メトキシベンジル ７−アミノ−３−メト
キシカルボニルアミノ−３−セフエム−４−カル
ボキシレート、 および対応するセフエム化合物で更に７−メト
キシ置換基を有するもの。 ７−アミノ−３−（置換）カルボニルアミノ−
３−セフエム−４−カルボン酸などの遊離酸は、
各々のエステル誘導体から前記脱エステル化反応
により好都合に製造できる。これらのアミノ酸化
合物は、媒質のPHによつて双性イオンとして、あ
るいは選択的に酸付加塩もしくはアルカリ金属塩
として単離できる。 本発明の活性な抗生物質を製造する際に有用な
遊離酸の具体例としては、次のものがあげられ
る： ７−アミノ−３−エトキシカルボニルアミノ−
３−セフエム−４−カルボン酸、 ７−アミノ−３−（２−ブトキシカルボニルア
ミノ−３−セフエム−４−カルボン酸、 ７−アミノ−３−メトキシカルボニルアミノ−
３−セフエム−４−カルボン酸、 および対応するセフエム化合物で更に７−メト
キシ置換基を有するもの。 前記遊離酸およびそのエステルは、生物学的に
活性な本発明の７−アシルアミノ−３−（置換）
カルボニルアミノ−３−セフエム−４−カルボン
酸の製造における中間体として有用である。７−
アシルアミノ基は、炭素３位に（置換）カルボニ
ルアミノ基を有するセフエム化合物の製造工程に
対して、特に好ましい基ではないが抗菌作用に対
しては好ましい基である。 遊離酸あるいはそのエステルのアシル化は、７
−ACAもしくは７−ADCAのような他のセフア
ロスポリン核のアシル化に用いる公知常法に従つ
て行なう。 前記方法によつて得られる好ましい置換セフア
ロスポリン抗生物質の具体例としては、次のもの
があげられる： ７−〔２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフエニ
ル）アセトアミド〕−３−エトキシカルボニルア
ミノ−３−セフエム−４−カルボン酸、 ７−（２−ヒドロキシ−２−フエニルアセトア
ミド）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）−３−セフエム−４−カルボン酸、 ７−フエノキシアセトアミド−３−メトキシカ
ルボニルアミノ−３−セフエム−４−カルボン
酸、 ７−（２−ベンジルオキシ−２−フエニルアセ
トアミド）−３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−３−セフエム−４−カルボン酸、 ７−〔２−カルボキシ−２−（４−クロロフエニ
ル）アセトアミド〕−３−プロポキシカルボニル
アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸、 および対応するセフエム化合物で更に７−メト
キシ置換基を有するもの。 本発明の遊離酸は、種々の無機および有機塩と
カルボン酸塩を形成する。遊離酸を、水酸化ナト
リウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、カリ
ウム ２−エチルヘキサノエート、炭酸カルシウ
ム、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン
などの塩基と反応させると、製薬的に許容し得る
カルボン酸塩が得られる。カルボン酸塩としては
アルカリ金属塩が好ましい。カリウム塩の製造に
は、カリウム ２−エチルヘキサノエートが塩基
として好ましい。カルボン酸塩を酸性化すると遊
離酸に変換することができる。遊離酸およびその
カルボン酸塩は、本発明の目的に対して同等の重
要性を有する。 本発明のセフエム抗生物質は相対的に非毒性物
質で、製薬的に有効な非毒性錠剤の形で非経口法
によつて投与した後、恒温動物の感染を防ぐのに
有用である。本発明の７−アシルアミノ−３−
（置換）カルボニルアミノ−３−セフエム−４−
カルボン酸は、製薬的に水溶液の形（例えば水、
等張塩溶液など）に製剤して筋肉内もしくは静脈
内注射によつて投与する。約125mg〜16ｇ/day範
囲で、患者の体重、治療すべき病状および他の要
因を考慮して患者の担当医が投与量を定める。特
殊な宿主において感染をコントロールするには投
与量を少なくして繰返し投与すれば十分である
が、他の場合には所望のコントロールを達成する
にはより大きい非毒性投与量を投与する必要があ
る。このような投与量の変動は当業者間ではよく
知られていることである。本発明の抗生物質は、
遊離酸あるいはナトリウム塩もしくはカリウム塩
のような製薬的に許容し得る非毒性塩の形で投与
することができる。 以下の実施例および参考例は、本発明を更に説
明するものであるが、本発明はこれらの実施例の
範囲内に制限されるものではない。実施例におい
て赤外線吸収スペクトルおよび核磁気共鳴スペク
トルは各々IRおよびNMRと略されている。赤外
線吸収スペクトルでは、β−ラクタム環のカルボ
ニル基に帰するものおよび顕著な吸収を示す重要
な基のみを報告する。核磁気共鳴スペクトルは
Varian Associated Ｔ−60 Spectrometerで測定
し、テトラメチルシランを対照基準として用い
た。測定値はδ値（ppm単位）で示し、結合定
数（Ｊ）はHz（１秒あたりの振動数）で示した。 実施例 １ ベンスヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−メトキシカルボニルアミノ−３−
セフエム−４−カルボキシレート ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−カルボキシ−２−セフエム−４−カ
ルボキシレート0.376ｇ（0.702ｍmole）、ジフエ
ニルホスホリルアジド0.200ｇ（0.729ｍmole）、
トリエチルアミン0.071ｇ（0.702ｍmole）および
メタノール34mlから成る溶液を脱気し（アルゴン
−真空）、36時間還流した。反応混液を室温に冷
却し、更にジフエニルホスホリルアジド0.200ｇ
およびトリエチルアミン0.071ｇを加えて８時間
還流した。反応混液を再び室温に冷却し、酢酸エ
チルで稀釈して重炭酸ナトリウム溶液（２回）、
水、1N塩酸および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。反応混液を真空中で蒸発
乾固し、生成物をトルエン−酢酸エチル（濃度勾
配法）を用いてシリカゲル上にクロマトグラフす
ると、ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセ
トアミド）−３−メトキシカルボニルアミノ−３
−セフエム−４−カルボキシレート44mg（11.1
％）が得られた。 赤外線吸収スペクトル（CHCl3） 1785cm-1（β−ラクタム Ｃ＝Ｏ） 紫外線吸収スペクトル UVMAX（EtOH） 295ｍμ（ε＝7750） NMR（CDCl3） δ 3.52、4.35（AB、２、Ｊ＝16Hz、C2−
Ｈ） δ 3.76（一重線、３、Ｏ−CH3） δ 3.90（一重線、２、側鎖CH2） δ 5.02（二重線、１、Ｊ＝4.0Hz、C6−Ｈ） δ 5.58（四重線、１、Ｊ＝4.0、8.0Hz、C7−
Ｈ） 実施例 ２ ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−エトキシカルボニルアミノ−３−
セフエム−４−カルボキシレート ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−カルボキシ−２−セフエム−４−カ
ルボキシレート0.243ｇ（0.453ｍmole）、ジフエ
ニルホスホリルアジド0.137ｇ（0.50ｍmole）、ト
リエチルアミン0.05ｇ（0.50ｍmole）および2Bエ
タノール35mlから成る溶液を22時間還流した。反
応混液を室温に冷却し、酢酸エチルで稀釈して重
炭酸ナトリウム溶液（２回）、水、1N塩酸、およ
びブラインで十分洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥した。溶液を真空中で蒸発乾固し、トルエ
ン−酢酸エチル（濃度勾配法）を用いて生成物を
シリカゲル上にクロマトグラフすると、ベンズヒ
ドリル ７−（２−チエニルアセトアミド）−３−
カルボキシ−２−セフエム−４−カルボキシレー
ト0.089ｇ（34％）が得られた。 赤外線吸収スペクトル（CHCl3） 1783cm-1（β−ラクタム Ｃ＝Ｏ） NMR（CDCl3） δ 1.33（三重線、３、Ｊ＝7.0Hz、−CH2CＨ
３） δ 3.52、4.41（AB、２、Ｊ＝16Hz、C2−
Ｈ） δ 3.90（一重線、２、側鎖、CH2） δ 4.25（四重線、２、Ｊ＝7.0Hz、−ＣＨ
2CH3） δ 5.02（二重線、１、Ｊ＝4.0Hz、C6−Ｈ） δ 5.50（四重線、１、Ｊ＝4.0、8.0Hz、C7−
Ｈ） 実施例 ３ ７−（２−チエニルアセトアミド）−３−エトキ
シカルボニルアミノ−３−セフエム−４−カル
ボン酸 ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−エトキシカルボニルアミノ−３−セ
フエム−４−カルボキシレート0.085ｇをアニソ
ール約２mlに溶かして冷却（５℃）撹拌し、冷却
したトリフルオロ酢酸１mlを加えた。反応混液を
冷却しながら35分間撹拌し、ｎ−ヘプタン約40ml
を加えた。反応混液を真空中で濃縮し、再びｎ−
ヘプタン20mlを加えた。この反応で形成された白
色の固体を分離し、酢酸エチルに溶解して重炭酸
ナトリウム溶液で２回抽出した。抽出液を合し、
冷却した酢酸エチルを上層に加えて1Nの塩酸で
酸性にした。酢酸エチル層を分離し、食塩水で洗
浄して無水硫酸ナトリウム上で乾燥し真空中で蒸
発乾固すると７−（２−チエニルアセトアミド）−
３−エトキシカルボニルアミノ−３−セフエム−
４−カルボン酸13mgが白色の固体として得られ
た。生成物のバイオオートグラムは抗菌作用の単
一のスポツトを示した。 実施例 ４ ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）−３−セフエム−４−カルボキシ
レート ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−カルボキシ−２−セフエム−４−カ
ルボキシレート0.243ｇ（0.453ｍmole）、４−ニ
トロベンジルアルコール0.174ｇ（1.14のmole）、
トリエチルアミン0.050ｇ（0.50ｍmole）、ジフエ
ニルホスホリルアジド0.137ｇ（0.50ｍmole）お
よびベンゼン20mlからなる溶液を脱気し、17時間
還流した。反応混液を冷却乾燥し、酢酸エチルで
稀釈して重炭酸ナトリウム溶液、水、1N塩酸、
および食塩水で十分洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥した。溶液を真空中で蒸発乾固し、トル
エン−酢酸エチルで勾配を用いて生成物をシリカ
ゲル上にクロマトグラフすると、ベンズヒドリル
７−（２−チエニルアセトアミド）−３−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−
セフエム−４−カルボキシレート178mg（57.5
％）が得られた。 赤外線吸収スペクトル（CHCl3） 1785cm-1（β−ラクタム Ｃ＝Ｏ） NMR（CDCl3） δ 3.42、4.16（AB、２、Ｊ＝16Hz、C2−
Ｈ） δ 3.70（一重線、２、側鎖、CH2） δ 4.67（二重線、１、Ｊ＝４Hz、C6−Ｈ） δ 5.05（一重線、２、ニトロベンジルCH2） δ 5.32（四重線、１、Ｊ＝4.0、8.0Hz、C7−
Ｈ） 実施例 ５ ７−（２−チエニルアセトアミド）−３−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−３
−セフエム−４−カルボン酸 ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト0.339ｇをアニソール１mlに溶かして冷却（５
℃）撹拌し、冷却したトリフルオロ酢酸１mlを加
えた。反応混液を５℃において40分間撹拌し、ｎ
−ヘプタン30mlを加えた。反応混液を真空中で濃
縮し、ｎ−ヘプタンを更に200ml加えた。反応混
液を５分間撹拌し、生成された固体を濾取した。
固体を酢酸エチルに溶解し、溶液を重炭酸ナトリ
ウムで２回抽出した。生成された沈殿を濾取し、
酢酸エチルおよび1Nの塩酸から成るスラリーに
溶解して酢酸エチル層を分離し、食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥した
酢酸エチル溶液を真空中で蒸発乾固すると、７−
（２−チエニルアセトアミド）−３−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−セフエ
ム−４−カルボン酸178mg（43.4％）が白色の固
体として得られた。塩化メチレン−アセトンもし
くはヘキサン混合液から結晶化すると白色の小板
0.11ｇが得られた。 融点 149−150℃ 元素分析 C21H18N4O8S2 計算値 Ｃ、48.64；Ｈ、3.50；Ｎ、10.81 実験値 Ｃ、48.43；Ｈ、3.28；Ｎ、10.55 参考例 １ ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−ホルミル−２−セフエム−４−カ
ルボキシレート ジフエニルジアゾメタン19.4ｇ（0.1ｍmole）
を酢酸エチル50mlに溶かした溶液を、７−（２−
チエニルアセトアミド）−３−ヒドロキシメチル
−２−セフエム−４−カルボン酸23.6ｇ（67ｍ
mole）および酢酸エチル500mlから成るスラリー
状溶液に滴下し、15分間還流後、反応混液を室温
に冷却して真空中で蒸発乾固した。残渣をエチル
エーテル：石油エーテル（１：１）の混液１で
洗浄すると、ベンズヒドリル ７−（２−チエニ
ルアセトアミド）−３−ヒドロキシメチル−２−
セフエム−４−カルボキシレート33ｇ（収率94.2
％）が、桃色の固体として得られた。 アセトン１およびベンズヒドリルエステルか
ら成る溶液に、クロム酸33.6ml（76ｍmole、1.2
当量）を撹拌下に滴下して、室温において８分間
撹拌した。イソプロピルアルコール35mlを加えた
後、さらに５分間撹拌して真空中で濃縮し、酢酸
エチル（２×400ml）で抽出した。有機抽出液を
合して順次水（４×）、重炭酸ナトリウム溶液、
水、1Nの塩酸、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、真空中で蒸発乾固すると粗製のベ
ンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトアミ
ド）−３−ホルミル−２−セフエム−４−カルボ
キシレート31.3ｇ（95.4％）が得られ、トルエン
から結晶化（収率43％）もしくはベンゼン−酢酸
エチル（濃度勾配法）を用いてシリカゲル上（50
ｇ）にクロマトグラフすることにより精製した
（22ｇ、収率62％）。生成物を塩化メチレン−ヘキ
サンから再結晶すると白色の残渣が得られた。 mp.149〜150℃ 赤外線吸収スペクトル（CHCl3） 1785cm-1（β−ラクタム Ｃ＝Ｏ） 1680cm-1（アミド Ｃ＝Ｏ） 2830cm-1（ホルミル Ｃ＝Ｏ） NMR（CDCl3） δ 3.80（一重線、２、側鎖、CH2） δ 5.12（二重線、１、Ｊ＝4.0Hz、C6−Ｈ） δ 5.40（四重線、１、Ｊ＝4.0、8.0Hz、C7−
Ｈ） δ 5.51（一重線、１、C4−Ｈ） δ 9.20（一重線、１、CHO） 元素分析 C27H22N2O5S2 計算値 Ｃ、62.53；Ｈ、4.28；Ｎ、5.40 実験値 Ｃ、62.33；Ｈ、4.19；Ｎ、5.17 参考例 ２ ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−（１・３−ジオキソラン−２−イ
ル）−２−セフエム−４−カルボキシレート ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−ホルミル−２−セフエム−４−カル
ボキシレート21.5ｇ（41.5ｍmole）、エチレング
リコール11.6ml（0.2mole）、トルエンスルホン酸
モノヒドレート0.197ｇ（1.04ｍmole）およびベ
ンセン500mlから成る混液を、Dean−Stark Ｕ字
管（水1.5ml採水）を用いて10時間還流し、冷却
して真空中で蒸発乾固した。生成物を酢酸エチル
にとり、重炭酸ナトリウム溶液（２回）、水（２
回）および食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥した。反応混液を真空中で蒸発乾固し、
得られた生成物をベンセン−酢酸エチル（濃度勾
配法）を用いてシリカゲル（40ｇ）上にクロマト
グラフした。精製された生成物を塩化メチレン−
ヘキサン溶液から結晶化すると、ベンズヒドリル
７−（２−チエニルアセトアミド）−３−（１・
３−ジオキソラン−２−イル）−２−セフエム−
４−カルボキシレート15.07ｇ（64.2％）が無色
の残渣として得られた。 mp.142〜143℃ 赤外線吸収スペクトル（CHCl3） 1780cm-1（β−ラクタム Ｃ＝Ｏ） NMR（CDCl3） δ 3.3〜3.9（多重線、４、−CH2CH2−） δ 3.83（一重線、２、側鎖CH2） δ 5.10（二重線、１、Ｊ＝4.0Hz、C6−Ｈ） δ 5.17（一重線、１、アセタールCH） δ 5.21（一重線、１、C4−Ｈ） δ 5.45（四重線、１、Ｊ＝4.0、8.0Hz、C7−
Ｈ） 元素分析 C29H26O6S2 計算値 Ｃ、61.69；Ｈ、4.66；Ｎ、4.98 実験値 Ｃ、61.69；Ｈ、4.43；Ｎ、5.10 参考例 ３ ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−（２−ブロモエトキシカルボニル）
−２−セフエム−４−カルボキシレート ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−（１・３−ジオキソラン−２−イル）
−２−セフエム−４−カルボキシレート15.07ｇ
（26.8ｍmole）、Ｎ−ブロモスクシンイミド5.25ｇ
（29.5ｍmole）、アゾビスイソブチロニトリル36.5
mg（0.26ｍmole、0.01当量）およびベンゼン1200
mlから成る溶液を、20分間緩やかに還流し、冷却
して真空中で蒸発乾固すると濃い色の生成物が得
られた。トルエン−酢酸エチル（濃度勾配法）を
用いてシリカゲル（30ｇ）上にクロマトグラフす
ると、ベンスヒドリル ７−（２−チエニルアセ
トアミド）−３−（２−ブロモエトキシカルボニ
ル）−２−セフエム−４−カルボキシレート7.61
ｇ（44.4％）が得られた。 mp.129〜130℃ 赤外線吸収スペクトル（CHCl3） 1785cm-1（β−ラクタム Ｃ＝Ｏ） NMR（CDCl3） δ 3.25（三重線、２、Ｊ＝6.0Hz、CH2Br） δ 3.83（一重線、２、側鎖、CH2） δ 4.30（三重線、２、Ｊ＝6.0Hz、Ｏ−CH2
−） δ 4.95（二重線、１、Ｊ＝4.0Hz、C6−Ｈ） δ 5.45（四重線、１、Ｊ＝4.0、8.0Hz、C7−
Ｈ） δ 5.50（一重線、１、C4−Ｈ） δ 7.80（一重線、１、C2−Ｈ） 元素分析 C29H25BrN2O6S2 計算値 Ｃ、54.29；Ｈ、3.93；Ｎ、4.37 実験値 Ｃ、54.22；Ｈ、3.90；Ｎ、4.27 参考例 ４ ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−（２−ヨードエトキシカルボニル）
−２−セフエム−４−カルボキシレート ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−（２−ブロモエトキシカルボニル）−
２−セフエム−４−カルボキシレート7.61ｇ（12
ｍmole）、ヨウ化ナトリウム6.75ｇ（45mg当量）
およびアセトン100mlから成る溶液を脱気し、35
℃に加熱して16時間撹拌した。反応混液を濾去し
て蒸発乾固し、得られた残渣を酢酸エチルに溶か
して水（３回）および食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥した。反応混液を真空中で蒸発乾
固すると、ベンズヒドリル ７−（２−チエニル
アセトアミド）−３−（２−ヨードエトキシカルボ
ニル）−２−セフエム−４−カルボキシレート
7.78ｇ（95.5％）が得られた。 赤外線吸収スペクトル（CHCl3） 1785cm-1（β−ラクタム Ｃ＝Ｏ） NMR（CDCl3） δ 2.96（三重線、２、Ｊ＝7.0Hz、CH2I） δ 3.80（一重線、２、側鎖、CH2） δ 4.24（三重線、２、Ｊ＝7.0Hz、−OCH2
−） δ 4.95（二重線、１、Ｊ＝4.0Hz、C6−Ｈ） δ 5.24（四重線、１、Ｊ＝4.0 C7−Ｈ、C4−
Ｈによつて隠された吸収帯） δ 5.50（一重線、１、C4−Ｈ） δ 7.80（一重線、１、C2−Ｈ） 参考例 ５ ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−（２−ブロモエトキシカルボニル）
−３−セフエム−４−カルボキシレート ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−（２−ブロモエトキシカルボニル）−
２−セフエム−４−カルボキシレート0.29ｇ
（0.453ｍmole）をクロロホルム30mlにとかして５
℃に冷却撹拌して、３mlのクロロホルムに85％ｍ
−クロロペル安息香酸0.101ｇ（0.497ｍmole）を
とかした溶液を加えてさらに30分間冷却撹拌し、
重炭酸ナトリウム溶液（２回）および食塩水で洗
浄して硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空中で蒸
発すると△３スルホキシド301mgが得られた。こ
のスルホキシドをジメチルホルムアミド25mlに溶
解して徐々に冷却し、三塩化リン0.06ml（0.678
ｍmole、1.5ｇ当量）で処理した。混液を室温で
30分間撹拌後、酢酸エチルを加えて、水（２
回）、重炭酸ナトリウム水溶液（２回）および食
塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、真空中で蒸発乾固して得られる粗
生成物を、ベンゼン−酢酸エチル（濃度勾配法）
を用いてシリカゲル、（５ｇ）上にクロマトグラ
フすると、ベンズヒドリル ７−（２−チエニル
アセトアミド）−３−（２−ブロモエトキシカルボ
ニル）−３−セフエム−４−カルボキシレート
0.154ｇ（53％）が無色の固体として得られた。 赤外線吸収スペクトル（CHCl3） 1799cm-1（β−ラクタム Ｃ＝Ｏ） NMR（DMSO−d6） δ 3.34（多重線、２、CH2Br） δ 3.76（一重線、２、側鎖、CH2） δ 3.8〜4.4（多重線） δ 5.20（二重線、１、Ｊ＝5.0Hz、C6−Ｈ） δ 5.86（四重線、１、Ｊ＝5.0、9.0Hz、C7−
Ｈ） 参考例 ６ ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−（２−ヨードエトキシカルボニル）
−３−セフエム−４−カルボキシレート・１−
オキシド ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−（２−ヨードエトキシカルボニル）−
２−セフエム−４−カルボキシレート980mg
（1.42ｍmole）をクロロホルム70mlに溶解し、冷
却（氷浴で10分間）撹拌して85％ｍ−クロロペル
安息香酸0.319ｇ（1.56ｍmole）をクロロホルム
５mlに溶かした溶液を滴下した。反応混液は徐々
に室温に暖めながら一夜（11時間）撹拌し、重炭
酸ナトリウム水溶液（３回）、水および食塩水で
順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、真空中
で蒸発乾固した。トルエン−酢酸エチル（濃度勾
配法）を用いてシリカゲル（５ｇ）上にクロマト
グラフすると、出発物質0.219ｇおよびベンズヒ
ドリル ７−（２−チエニルアセトアミド）−３−
（２−ヨードエトキシカルボニル）−３−セフエム
−４−カルボキシレート・１−オキシド0.314ｇ
（42％、補正値）が得られた。 NMR（DMSO−d6） δ 3.03（多重線、CH2I） δ 3.8〜4.3（多重線、アミドの側鎖CH2、−
OCH2−、C2−Ｈ） δ 5.05（二重線、Ｊ＝4.0Hz、C6−Ｈ） δ 6.04（四重線、１、Ｊ＝4.0、8.0Hz、C7−
Ｈ） 参考例 ７ ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−（２−ヨードエトキシカルボニル）
−３−セフエム−４−カルボキシレート ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−（２−ヨードエトキシカルボニル）−
３−セフエム−４−カルボキシレート・１−オキ
シド0.314ｇ（0.445ｍmole）をジメチルホルムア
ミド20mlに溶かして冷却（氷浴で５分間）撹拌
し、三塩化リン0.116ml（1.34ｍmole、3.0ｇ当
量）を加えた。氷浴を取り除き、溶液を室温で45
分間撹拌した。反応混液に酢酸エチルを加え、重
炭酸ナトリウム溶液（２回）、水および食塩水で
洗浄して無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒
を真空中で蒸発して得られる生成物をトルエン−
酢酸エチル（濃度勾配法）を用いてシリカゲル上
にクロマトグラフすると、ベンズヒドリル ７−
（２−チエニルアセトアミド）−３−（２−ヨード
エトキシカルボニル）−３−セフエム−４−カル
ボキシレート0.207ｇ（68％）が得られた。 NMR（DMSO−d6） δ 3.0（三重線、CH2I） δ 3.80（一重線、２、側鎖CH2） δ 3.5−4.2（多重線、Ｏ−CH2−） δ 5.25（二重線、１、Ｊ＝5.0Hz、C6−Ｈ） δ 5.80（四重線、１、Ｊ＝5.0、8.0Hz、C7−
Ｈ） 参考例 ８ ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−カルボキシ−２−セフエム−４−
カルボキシレート 氷酢酸８mlおよびジメチルホルムアミド48mlか
ら成る混液に、ベンズヒドリル ７−（２−チエ
ニルアセトアミド）−３−（２−ヨードエトキシカ
ルボニル）−２−セフエム−４−カルボキシレー
ト2.79ｇ（4.05ｍmole）を０℃において溶解し、
亜鉛粉末2.79ｇ（10.5ｇ当量）と1.5時間反応させ
た。反応混液を酢酸エチルで稀釈し、シーライト
フイルターを用いて濾取して重炭酸ナトリウム溶
液（３回）、水、1Nの塩酸および食塩水で順次洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して真空中で蒸発
乾固すると、ベンズヒドリル ７−（２−チエニ
ルアセトアミド）−３−カルボキシ−２−セフエ
ム−４−カルボキシレート1.92ｇ（89％）が得ら
れた。 NMR（CDCl3） δ 3.84（一重線、側鎖、CH2） δ 4.99（二重線、１、Ｊ＝4.0Hz、C6−Ｈ） δ 5.45（多重線、C4−Ｈ、C7−Ｈ） δ 7.80（一重線、C2−Ｈ） 参考例 ９ ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−エチルカルボニルジオキシカルボ
ニル−２−セフエム−４−カルボキシレート ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−カルボキシ−２−セフエム−４−カ
ルボキシレート0.267ｇ（0.5ｍmole）を塩化メチ
レン20mlに溶かした溶液を冷却（−10℃）撹拌
し、アルゴンの存在下でトリエチルアミン0.051
ｇ（0.5ｍmole）を加えた。−10℃において数分間
撹拌後、混液を−20℃に冷却し、エチルクロロホ
ルメート0.162ｇ（1.5ｍmole）を加えた。反応混
液を−20℃において30分間撹拌後、０℃に暖め
た。冷却した酢酸エチルを加えて溶媒を冷水、冷
1N塩酸および冷食塩水で順次洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥して真空中で蒸発乾固すると、混
合無水物283mg（93.5％）が無色の泡として得ら
れた。 赤外線吸収スペクトル（CHCl3） 1798cm-1（β−ラクタム Ｃ＝Ｏ） NMR（CDCl3） δ 1.34（三重線、３、Ｊ＝7.0Hz、CH2、ＣＨ
３） δ 3.80（一重線、１、側鎖、CH2） δ 4.30（四重線、２、Ｊ＝7.0Hz、ＣＨ
2CH3） δ 5.02（二重線、１、Ｊ＝4.0Hz、C6−Ｈ） δ 5.40（四重線、１、Ｊ＝4.0、8.0Hz、C7−
Ｈ） δ 5.55（一重線、１、C4−Ｈ） δ 4.72（一重線、１、C2−Ｈ） 参考例 10 ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−アジドカルボニル−２−セフエム
−４−カルボキシレート ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−エチルカルボニルジオキシカルボニ
ル−２−セフエム−４−カルボキシレート0.283
ｇ（0.468ｍmole）およびテトラヒドロフラン20
mlからなる溶液を室温で撹拌し、アジ化ナトリウ
ム0.12ｇ（1.85ｍmole）を加えてさらに室温で10
分間撹拌し、酢酸エチルを用いて分液濾斗に移し
て水および食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上
で乾燥後、蒸発乾固するとアシルアジド265mgが
茶色の泡として得られた。 赤外線吸収スペクトル（CHCl3） 2143cm-1（CO−N3） 1785cm-1（β−ラクタム Ｃ＝Ｏ） NMR（CDCl3） δ 3.77（一重線、２、側鎖CH2） δ 4.95（二重線、１、Ｊ＝4.0Hz、C6−Ｈ） δ 5.35（四重線、１、Ｊ＝4.0、8.0Hz、C7−
Ｈ） δ 5.49（一重線、１、C4−Ｈ） δ 7.72（一重線、１、C2−Ｈ） 参考例 11 ７−（２−チエニルアセトアミド）−７−メトキ
シ−３−アセトキシメチル−２−セフエム−４
−カルボン酸 ７−（２−チエニルアセトアミド）−７−メトキ
シ−３−アセトキシメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸〔G.A.Koppel and R.E.Koehler、J.
Am.Chem.Soc.、95、2403（1973）に記載の方法
によりセフアロチンから製造〕7.75ｇおよび乾燥
ピリジン46mlから成る溶液を０℃に冷却撹拌し、
無水酢酸5.02mlを加えた。反応混液を２時間冷却
撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに
溶解して重炭酸ナトリウム水溶液で３回抽出し、
抽出液を合して酢酸エチルを上層に加え、冷却し
た1Nの塩酸で酸性にした。有機層を分離し、食
塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
真空中で蒸発乾固すると、７−（２−チエニルア
セトアミド）−７−メトキシ−３−アセトキシメ
チル−２−セフエム−４−カルボン酸5.29ｇ
（68.2％）が茶色の泡として得られた。ジアゾメ
タンから誘導されたメチルエステルのTLCは一
つのスポツトを示した。同定をするために、生成
された酸の一部をジフエニルジアゾメタンを用い
て対応するベンズヒドリルエステルに変換した。
小さいシリカゲルカラム上にクロマトグラフする
と、純粋なベンズヒドリル ７−（２−チエニル
アセトアミド）−７−メトキシ−３−アセトキシ
メチル−２−セフエム−４−カルボキシレートが
得られた。 赤外線吸収スペクトル（CHCl3） 1780cm-1（β−ラクタム） NMR（CDCl3） δ 1.92（一重線、３、OAc） δ 3.42（一重線、３、OCH3） δ 3.85（一重線、２、側鎖CH2） δ 4.55（一重線、２、−CH2OAc） δ 5.01（多重線、１、C4−Ｈ） δ 5.35（一重線、１、C6−Ｈ） δ 6.35（多重線、６、C2−Ｈ） 参考例 12 ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−７−メトキシ−３−ホルミル−２−セ
フエム−４−カルボキシレート ７−（２−チエニルアセトアミド）−７−メトキ
シ−３−アセトキシメチル−２−セフエム−４−
カルボン酸1.34ｇ、アセトン４mlおよび水40mlか
ら成る溶液に1Nの水酸化ナトリウム6.3mlを加
え、生成した茶色の溶液を45℃において15時間撹
拌した。〔Cocker et.al.、J.Chem.Soc.、1142
（1966）の方法による〕。反応混液を室温に冷却
し、酢酸エチル層にして冷却した1Nの塩酸で酸
性にした。水層を分離して再び酢酸エチルで抽出
し、抽出液を合して食塩水で２回洗浄後、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発乾固する
と、７−（２−チエニルアセトアミド）−７−メト
キシ−３−ヒドロキシメチル−２−セフエム−４
−カルボン酸1.06ｇ（87.5％）が茶色の泡として
得られた。粗生成物をアセトン200mlに溶解し、
1.15ｇ当量のクロム酸で酸化して室温で５分間撹
拌後、真空中で蒸発乾固した。得られた残渣を、
酢酸エチルおよび水から成るスラリー状溶液に溶
かし、酢酸エチル層を分離して食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、真空中で蒸発乾
固すると、７−（２−チエニルアセトアミド）−７
−メトキシ−３−ホルミル−２−セフエム−４−
カルボン酸637mgが泡として得られた。得られた
酸を、アセトン３mlおよび酢酸エチル100mlから
成る溶液に溶解し、過剰のジフエニルジアゾメタ
ンと反応させて加熱還流し、室温に冷却した。ト
ルエン−酢酸エチル（濃度勾配法）を用いてシリ
カゲル10.0ｇ上にクロマトグラフすると、白色の
泡0.509ｇ（33.8％）が得られた。NMRスペクト
ルにより、この生成物は出発物質３−アセトキシ
メチル−２−セフエムのベンズヒドリルエステル
およびベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセ
トアミド）−７−メトキシ−３−ホルミル−２−
セフエム−４−カルボキシレートの混合物である
ことが認められた。 NMR（CDCl3） δ 3.40（一重線、３、OCH3） δ 3.84（一重線、２、側鎖CH2） δ 4.60（一重線、２） δ 4.88（一重線、C2−Ｈ） δ 9.20（一重線、１、−CHO） 参考例 13 ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−イソシアネート−２−セフエム−
４−カルボキシレート ベンズヒドリル ７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−アジドカルボニル−２−セフエム−
４−カルボキシレートをトルエンに溶かした溶液
を脱気し（アルゴン−真空）、アルゴンの存在下
で30分間ゆるやかに還流した。反応混液を室温に
冷却し、真空中で蒸発乾固するとベンズヒドリル
７−（２−チエニルアセトアミド）−３−イソシ
アネート−２−セフエム−４−カルボキシレート
が得られた。 収率 90％以上 赤外線吸収スペクトル（CHCl3） 2260cm-1（−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ） 1780cm-1（β−ラクタム Ｃ＝Ｏ） NMR（CDCl3） δ 3.84（一重線、２、側鎖、CH2） δ 4.99（一重線、１、C4−Ｈ） δ 5.20（二重線、１、Ｊ＝4.0Hz、C6−Ｈ） δ 5.42（四重線、１、Ｊ＝4.0、8.0Hz、C7−
Ｈ） δ 5.99（一重線、１、C2−Ｈ）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 で示される３−イソシアナトセフアロスポリン化
合物を求核試薬Ｂ：ＨもしくはＢ：−と反応さ
せ、要すれば、次いで７位側鎖を開裂および／ま
たは４位カルボン酸保護基を脱離して、 式 で示される３−（置換）カルボニルアミノ−３
（もしくは２）−セフエム化合物を得ることを特徴
とする新規セフアロスポリン誘導体の製造法。 〔式中、R2は水素を表わし、R3は−COOR4を表
わす（但し、R4は炭素数１〜６個のアルキル、
炭素数３〜６個のアルケニル、炭素数１〜６個の
ハロアルキル、２・２・２−トリハロエチル、メ
トキシベンジル、ニトロベンジル、ベンジルもし
くはフエニルを表わす）； Ｒは水素あるいはカルボン酸保護エステル形成
基を、ＲEはカルボン酸保護エステル形成基を表
わす；但し、Ｒが水素の場合は、製薬的に許容し
得る酸の非毒性塩であつてもよい。 R1は水素あるいは【式】で示されるア シル基を表わす；但し、R′は (a) 炭素数１〜７個のアルキル、炭素数３〜７個
のアルケニル、シアノメチル、ハロメチル、４
−アミノ−４−カルボキシブチル、４−保護ア
ミノ−４−保護カルボキシブチル；あるいは (b) 炭素数１〜６個のアルコキシ、ベンジルオキ
シ、４−ニトロベンジルオキシもしくは４−メ
トキシベンジルオキシ；あるいは (c) −R″ （但しR″は１・４−シクロヘキサジエニル、フ
エニルもしくは置換フエニルを表わし、置換基
としては１〜３ハロゲン、ヒドロキシ、ニト
ロ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素数１〜
４個のアルキル、炭素数１〜４個のアルコキ
シ、カルボキシ、カルボキシメチル、ヒドロキ
シメチル、アミノメチルもしくは保護アミノメ
チルを表わす）；あるいは (d) R″−（Ｙ）n−CH2−で示されるアリールアル
キル基（但しR″は前記と同義であり、Ｙは酸
素原子もしくは硫黄原子を表わし、ｍは０もし
くは１を表わす）；あるいは (e) 【式】で示される置換アリールアルキ ル基（但しＲは前記R″と同義、２−チエニル
もしくは３−チエニルを；Ｗはヒドロキシもしく
は保護ヒドロキシ、カルボキシもしくは保護カル
ボキシ、アミノもしくは保護アミノを；表わ
す。）；あるいは (f) Ｒ〓−CH2−で示される複素アリールメチル
基（但しＲ〓は２−チエニル、３−チエニル、
２−フリル、３−フリル、２−チアゾリル、５
−テトラゾリルもしくは１−テトラゾリルを表
わす） を表わす； R1′は水素あるいはメトキシを表わす； ＢはR4O−を表わす。〕
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