JPS61233698A - 新規ペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、利尿剤、高血圧症治療剤、心臓病治療剤、筋
弛緩剤等医薬として期待できる新規ペプチドに関する。

従来の技術 高血圧症の９５係が本態性高血圧であり、その半分がＮ
ａ感受性高血圧である。この種の高血圧は、生体内Ｎ＆
容量調節系によって制御されている可能性がある。この
Ｎａ利尿作用に関係する因子は、ＧＦＲ（糸球体涙過率
）、アルプストロン以外に未知の液性因子（第３因子）
の存在が推定されてきた。第３因子にはＮａ−ＫＡＴＰ
ｌａｅを阻害するものと阻害しないものがあり、これら
の解明は本態性筒面圧の原因解明及び治療に画期的な新
局面を開くものと期待される。

１９８３年秋より第３因子の一個（Ｎａ−ＫＡＴＰ１１
１６阻害能なし）で、心房より分泌されるＮａ利尿ホル
モンの構造決定が次々に発表された。本物質は強力なＮ
＆利尿作用と筋弛緩作用を有する。人心房より単離され
たＮａ利尿ホルモンの一種は、ｈＡＮＰ（ｈｕｍａｎ　
ａｔｒｌａｌ　ｎａｔｒｌｕｒｅｔｉａ　ｐｅｐｔｉｄ
ｅの略称）と呼ばれ、次の構造式を有する。

また、ラット心房より単離されたＮ１利尿ホルモンの一
種は、ｒＡＮＰ　（ｒａｔ　ａｔｒｌａｌ　ｎａｔｒｌ
ｕｒｅｔｌｃ−８＠ｒ−Ｐｈａ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＯＲ
発明が解決しようとする問題点 高血圧症の治療には、古くから降圧利尿剤が第一選択薬
剤として多用されてきた。しかるに近年、その心臓疾患
に及ぼす副作用が明らかに々す、見直しが求められてい
る。よシ安全性が高く、確実な作用を示す新しい薬剤の
開発が、臨床現場より強く求められている。

ｈＡＮＰは、内因性物質であシ、また、Ｊ７”チドでも
あり、その安全性は極めて高いと推定される。

しかるに、一方ではペプチドであるが由に、ベプチター
ゼによる分解、短い作用時間、不安定な物性等々そのま
ま薬剤として開発するには多くの問題点も考えられる。

本発明者らは新しい薬剤のリード化合物として期待され
るｈＡＮＰに注目し、それらの新規関連化合物を合成し
、よりすぐれたペプチド系循環器系薬剤の開発を試みた
。

本発明は、一般式 ％式％（ で示される新規ペプチドの合成に成功するとともに、こ
のペプチドが利尿剤、高血圧症治療剤、心臓病治療剤、
筋弛緩剤等の医薬として期待できることを見出し、この
発見に基づき本発明を完成するに至った。ただし、式中
、ＸはＭａｔ、ＩＩｓまたはＮｌｅ　ｆ、ＹＹは、シス
チン残基（Ｃｙｓ　　Ｃｙｓ　）またはα−アミノスペ
リン酸残基 １を、それぞれ表わし、ｒＡＮＰ［４−２８：］を含む
ものは除外される。

本発明のにゾチドにおいて、アミン基、カル？キシル基
、水酸基、グアニジル基等官能基を有する場合ペプチド
合成化学上慣用される保護基によりその°官能基のすべ
てまたは一部が保護されていテモヨく、本発明のペプチ
ドに含まれる。保護基による保護方法、保護している保
護基や脱離方法はペプチド合成上慣用されている手段を
採用すればよい。

本発明のペプチドの具体例は次の如くである。

ＯＨ［（Ａｓｕ７°２３）−α−ＡＮＰ（７−２８））
（（Ａ、ｕ７．２５）−γ−ＡＮＰ　（７−２８）　）
［（Ｎ　１　ｅ　　、　Ａ　８　ｕ　　）−α−ＡＮＰ
（７−２８））一８ｅｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｏ
Ｈ［α−ＡＮＰ（４−２８）：］本発明のペプチドを構
成するアミノ酸は、Ｌ一体、Ｄ一体のいずれであっても
よい。

本発明のペプチドは、ナトリウム、カリウム。

リチウム、カルシウム等の金属塩、有機塩基による塩の
形態であってもよい。有機塩基としては、アンモニア（
アンモニウム塩）、ジシクロヘキシルアミン等のアミン
や塩基性アミノ酸、例えばリジン、アルギニンを採用す
ることができる。

また、本発明のペプチドは塩酸＊ｆ＃Ｌ酸、リン酸等の
鉱酸、あるいは酢酸、マレイン酸等の有機酸との塩の形
態であってもよい。

もちろん、本発明のペプチドを利尿剤等の医薬に使用す
るときは、遊離形まだは医薬的に許容し得る塩あるいは
保護基を有するものは無毒性が要求される。

本発明のペプチドは後述の実施例に基づき、さらにペプ
チド合成において常用されている方法や公知文献、例え
ば赤堀ら共編タン・母タ質化学１アミノ酸・ペプチド、
共立出版（昭和４４年）を利用して製造することができ
る。

後述の実施例からも明らかな如く、本発明のペプチドが
利尿剤、心臓病治療剤等循環器系薬剤としての使用が期
待できる。

本願明細書において使用される略称、略号の意義は次の
如くである。

１、アミノ酸残基について、 Ｐｈａ　：フェニルアラニン、Ｇｌ）ｒ　ニゲリシン、
Ａｒｇ　：アルギニン、Ａｓｐ　：アスパラギン酸、Ｉ
ｌｅ：インロイシン、Ａｌｍ　：アラニン、Ｇｌｎ　：
グルタミン、Ｓｉｒ　：セリン、Ｌｅｕ　：　０イシン
、Ｍｅｔ：メチオニン、Ｍｅ　ｔ　（０）　：メチオニ
ンオキシド、Ｎｌｅ＊ノルロイシン、Ｃｙｓ　ニジステ
ィン、Ａｓｕ　：α−アミノスペリン酸ｓ　Ａｓｎ　：
アスノ９ラギン、Ｔｙｒ　：チローコ ロシン、Ｃｙｓ　　Ｃｙｓ　：シスチン２、保護基につ
いて、 Ｂｏａ　：　ｔ　−’；’チルオキシカルがニル、４−
　ＣＨａＢｚｌ　：　ｐ−メチルベンジル、Ｂｚｌ　：
ペンジル、Ｔｏｓ　：　）シル、Ｃｌ２ＢＺ１　：　２
１６−シクロルヘンノル、ＥＴ：エチル、Ｍｅ：メチル
、Ｐａｃ　：フェナシル、Ｓｕ　ニスクシイミド、Ｃｈ
ｘ　ニジクロヘキシル３、試薬について、 ＤＭＦ　ニジメチルホルムアミド、Ａｃ０Ｅｔ：酢酸エ
チル、ＴＦＡ　：　）リフルオロ酢酸、Ｅｔ２０：エー
テル、　ＨＯＢｔ　：　１−ハイドロキシベンゾトリア
ゾール、ＣＨ２Ｃｔ２Ｈ２Ｃ−ルメタン、ＷＳＣＩ　：
水溶性カルデジイミド、Ｃａ：カルシウム、ＡｃＯＨ：
酢酸、ＨＣｌ　：塩化水素または塩酸、ＴＦＥ　：　）
　！Ｊフルオロエタノール、ＮａＨＣＯ：重曹、ｎ−ｈ
ｅｘａｎｅ　：　ｎ　−ヘキサン、ＴａＯＨ：　ｐ　−
）ルエンスルホン酸、ＨＦ：フッ化水累、ＮａＯＨ：水
酸化ナトリウム、ＮＥｔ３ニトリエチルアミン、ＭｇＳ
Ｏ４：硫酸マグネシウム、ＭｅＯＨ：メタノール、ＣＨ
Ｃｌ５：クロロホルム、ｚｎ：亜鉛、ＮＭＰ：Ｎ−メチ
ル２−ピロリドン、Ｐ２Ｏ５：五酸化リン、ＣＨ，ＣＮ
　ニアセトニトリル、Ｎａ　２ＳＯ４：硫酸ナトリウム 実施例 以下、実施例により本発明の詳細な説明する。

実施例１ ［Ｎｅｔ　　、　Ａｓｕ　　］−ＡＮＰ（７−２８）の
合成（１）　　Ｂｏｅ−Ａｌａ−Ｇｉｎ−８ｅｒ（Ｂｚ
ｌ）−Ｇｌｙ−Ｌ＠ｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｕ（ＯＰａｃ）−
Ａｓｎ−８ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）
−Ｔｙｒ（Ｃ１２Ｂｚｌ）−０Ｂｚｌの合成 りｏｃ−Ａｓｕ（ＯＰａｅ）−Ａａｎ−８ｅｒ（Ｂｓｌ
　）−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｔｙｒ（Ｃ１２Ｂｚ
ｌ）−０Ｂｚｌ　　Ｏ，９５１１（０，６０ｍｍｏｌ）
をＣＦ、Ｃｏ２Ｈ４酎（７０倍モル）で冷却２０分、室
温で４０分処理した。５．９　Ｎ−）ＩＣＩ　／ジオキ
サ／　０．２ｔｎｅ　（１，５倍モル）添加し、過剰の
酸を留去した。

残渣にエーテルを加え、粉末とし、水酸化ナトリウム上
減圧乾燥した。

上記粉末およびＢｏａ−Ａｌａ−Ｇｉｎ−８ｅｒ（Ｂｚ
ｌ　）−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇ１７−ＯＨ０，４５５，９
（１，０５倍モル）、ＨＯｎｔ　９０■（１，１倍モル
）ｅ、Ｎ−メチルピロリドン／ＤＭＦ（２：１）の混合
溶媒１０ｍ１に溶解し、−２０℃冷却攪拌下に、ＷＳＣ
Ｉ　Ｏ，１２１ｍｅ　（１，１倍モル）全滴下した。Ｐ
Ｈさ５゜終夜攪拌した。

翌日、フルオロレスカミンテスト陰性であった。

反応液に水を加え、析出した固体ヲ炉取し、水洗、次い
でエーテルで洗浄した。クロロホルム−メタノール／エ
ーテルより再沈澱し、０．８８．９（６８％）得た。

加水分解物のアミノ酸分析 （６Ｎ−ＨＣｌ、　１１１０℃、２２時間、フェノール
添加）。

ＮＨ３１，１６Ｘ　２、ＡｒｇＯ，９４、Ａｓｐ　１．
００．５ｅｒＯ，９０Ｘ２、Ｇｌｕ　０．９８、Ｇｌｙ
　Ｏ，９８Ｘ２、Ａ１ｍ１．００、Ａａｕｌ、０２、Ｌ
ｅｕＯ，９８、Ｔｙｒ　Ｏ，９１、Ｐｈｅｏ、９７゜ ＯＨ （２）　　Ｂｏａ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−８ｏｒ（Ｂｚｌ）
−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｕ−Ａａｎ−８ｅｒ（
Ｂｚ　ｌ　）−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（Ｔｏｍ　）−Ｔｙｒ（
Ｃ１２Ｂｚ　ｌ　）−０Ｂｚ　ｌの合成 りｏａ−Ａｌａ−Ｇｉｎ−８ｉｒ（Ｂｚｌ　）−Ｇｌｙ
−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ａ＠ｕ（ＯＰａｅ）−Ａｓｎ−８ｅ
　ｒ　（Ｂｚ　１　）−Ｐｈｓ−Ａｒｇ（Ｔｏ　ｓ　）
−Ｔｙｒ　（Ｃ１２Ｂｚ　ｌ　）−０Ｂｚ　ｌ０．８４
　ｇ　（０，３８７ｍｍｏｌ　）　ｆ酢酸６０ｍ１に溶
解し、約４５℃に加温下にＺｎ−粉末２．２ｇ上、１時
間処理した。

触媒を炉去し、酢酸を留去した。残渣に水を加え、析出
した固体ｅＦ取し、水、次いでエーテルで洗浄した。

クロロホルム−メタノール／エーテル、ｌｈ＋再沈澱し
、０．６８．９（８６チ）得た。

（３）　　Ｂｏａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ（
Ｔｏｓ）−Ｍｅｔ−Ａｓｐ（ＯＣｈｘ）−Ａｒｇ（Ｔｏ
ｓ）−１１ｅ−Ｇｌｙ−ＯＰａｅの合成りｏｃ−Ａｒｇ
（Ｔｏａ）−Ｍｅｔ−Ａａｐ（ＯＣｈｘ）−Ａｒｇ（Ｔ
ｏａ）−１１ｅ−Ｇｌｙ−ＯＰａｅ　１．３５　ｇ　（
１，０ｍｍｏｌ　）を、ＣＦ３ＣＯ２ＣＦ３Ｃ０２Ｈ６
倍モル）で、冷却２０分、室温４０分処理した。５．９
Ｎ−塩酸／ジオキサン０．２１　ＴｎＥ（１，２倍モル
）添加したのち、過剰の酸を留去した。残渣にエーテル
を加え粉末化し、水酸化ナトリウム上減圧乾燥した。

上記粉末および、Ｂｏａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｏ
Ｈ０，４０１（１，０５倍モル）、ＨＯＢｔ　０１１５
＆（１，１倍モル）を、Ｎ−メチルピロリドン／ＤＭＦ
（１：２）の混合溶媒１５ｍεに溶解した。−２０℃冷
却攪拌下にＷＳＣＩ　Ｏ，２０１ｍｅ（１，１倍モル）
添加した。−サ５゜翌日、フルオロレスカミンテストは
陰性であった。

反応液を水に注ぎ、析出した固体を戸数し、水、エーテ
ルで洗浄した。

クロロホルム−メタノール／エーテルよす再沈澱し、１
．４８．９（９２係）得た。

Ｂ１０ （４）　　Ｂｏａ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−８ｅｒ−Ｇｌｙ−
Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｕ（Ｐｈｅ−ＧｌｙＯＰａｃ　０
．１４　ｇ　（８６，５μｍｏｔ）をＣＦ３Ｃｏ２Ｈ１
ｍｇ（１００倍モル）で冷却２０分、室温４０分処理し
た。５．９Ｎ＝塩酸／ジオキサンＱ、　ｌ　ｍｅ添加し
たのち、過剰の酸を留去した。残渣にエーテルを加え、
粉末とし、戸数した。水酸化す）　ＩＪウム上減圧乾燥
した。

門ｌ この粉末および、Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−８ｏｒ−Ｇ
ｌｙ−Ｌｅｕ−（１，０５倍モル）、ＨＯＢｔ１５＋ダ
（１，１倍１モル）を、Ｎ−メチルピロリドン／　ＤＭ
Ｆ　（５：　１　）の混合溶媒６　ｙｓｌに溶解した。

−２０℃冷却攪拌下に、ＷＳＣＩ　１８μｌ（１，１倍
モル）添加した。ＰＨな５゜翌日、反応液に、水を加え
析出した固体を戸数した。水、エーテルで洗浄した。

ＤＭＦ、／エーテルより再沈澱し、０．２５　ｌｌ（８
１％）得た。

加水分解物のアミノ酸分析、（６Ｎ−ＨＣｌ　、１１０
℃、２２時間、フェノール添加） ＮＨ，１，２２Ｘ２、Ａｒｇ　Ｏ，９６Ｘ　３、Ａｓｐ
　１．００　Ｘ　２、Ｓｅｒ　Ｏ，９８Ｘ　２、Ｇｌｕ
　１．１０．　Ｇｌｙ　Ｏ，９８Ｘ　５、Ａｌａｌ、１
０、ＭｅｔＯ，６６、Ａｓｕ　１．１０．１１ｅＯ，８
９、Ｌｅｕｌ、１７、Ｔｙｒ　１．０４、Ｐｈｅ　Ｏ，
９９Ｘ　２゜（５）　　　Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ｇｉｎ−８
ｏｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｕ（Ｐｈｅ−Ｇｌ
ｙＢｏａ−Ａｌａ−Ｇｉｎ−８ｅｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−
Ｇｌｙ−Ａ＠ｕ（Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−を、酢酸１０Ｔｎｌ
に浴解し、ｃａ　４５℃に加温しながら、Ｚｎ−粉末１
．ＯＩＩ上攪拌した。１時間後、触媒をい去し、酢酸を
留去した。残渣に水を加え、析出した固体ｔｌ−Ｆ取し
た。水、次いでエーテルで洗浄した。

ＤＭＦ　／エーテルよシ再沈澱して、０．２０＃（９５
％）得た。

Ｃ１２Ｂ　ｚ　１ ｌ −Ｔｙｒ　−０Ｂｚｌの合成 ＣＦ　Ｃｏ　Ｈ１ｍｌ　（２２０倍モル）で、冷却１０
分、室温で５０分処理した。５．９Ｎ−塩酸／ジオキサ
ン２０μｔ（２倍モル）添加し、過剰の酸を留去した。

残渣にエーテルを加え、粉末とした。戸数し、水酸化す
）　ＩＪウム上減圧乾燥した。

上記粉末およびＨＯＢｔ　１５〜（２倍モル）をＤＭＦ
３ＯＮｌに浴かし、−２０℃に冷却攪拌下にＷＳＣｌｌ
ｌ、１μｔ（１，１倍モル）添加した。ｐｉ（４〜５゜
２　ｈｒｓ、後、ＷＳＣＩ−ＨＣｔｌｌｍｇ（１倍モル
）追加した。

翌日、フルオロレスカミンテストは陰性テアった。

ＤＭＦ　ｆ、留去し、水を加え析出した固体ｔＦ’取し
た。水、次いでエーテルで洗浄した。

ＤＭＦ　／エーテルよし再沈澱し、０．１５１（８２％
）得た。

加水分解物のアミノ酸分析（６Ｎ−ＨＣｌ、１１０℃、
２２時間、フェノール添加） ＮＨ４Ｉ、２７、Ａｒｇ　Ｏ，９６Ｘ　３、Ａｓ＋ｐ　
１．００　Ｘ　２　．８ｅｒ　０．９８　Ｘ　２、Ｇｌ
ｕ　１．１０　、　Ｇｌｙ　Ｏ，９７Ｘ　５、Ａｌａ　
１．１１、ＭｅｔＯ，６３、Ａｓｕ　１．１２、ｌ１ｅ
Ｏ９８９、Ｌｅｕ　１．１６、Ｔｙｒ　ｉ、ｏ　１、Ｐ
ｈｅ　Ｏ，９９Ｘ２゜ （７）　　デアミノしＭｅｔ１２．　Ａｓｕ”　］−Ａ
ＮＰ（７−２８）の合成 保護・環状しＭｅｔ、ＡｓｕｌＡＮＰ（７−２８）　１
３０ｒｎ９（３９，１μｍｏｔ）　ｋアニンールＯ，１
ｇ（８０倍モル）存在下にＨＦ約５　ｍｇで、水冷、１
時間処理した。

ＨＦを留去し、残渣を５０％酢酸に溶解した。水層をエ
ーテル洗浄し、ダウエックス１×２（Ａ１ｏθ型、３　
Ｑ　ＭＥ　）に適用した。Ｎ　−Ａ’ＣＯＨで溶出し、
パウリ試験陽性の画分を集め凍結乾燥した。

１）　　ＣＭ−セルロース（φ２．Ｉ　Ｘ　２２ｚ　）
カラム精製０．０３　Ｍ　Ａｃ’０ＮＨ４（ｐＨ４，８
）　→０．３　、Ｍ　（各３００ｍｇ）のりニヤー・グ
ラジェントで溶出ル、約４０■得た。

２）ＨＰ−２０（φ２．ｌＸ２３譚）カラム精製θ％→
３０％ＣＨ３ＣＮ　／　Ｎ−ＡｍＯＨ（各４ｏｏｍｇ）
のリニヤ−・グラジェントで溶出し、１２１１Ｖｉ（１
３％）得た。

加水分解物のアミノ酸分析、（６Ｎ−ＨＣｔ。

１１０℃、２２時間、）・エノール添加）ＮＨ，１，８
９Ｘ　２、Ａｒｇ　Ｏ，９９Ｘ　３、Ａｓｐ　Ｏ，９９
Ｘ　２、Ｓｅｒ　Ｏ，８８Ｘ　２、ＧｌｕＯ，９８、Ｇ
ｌｙ　１．００　ｘ　５、Ａｌｍ　１．０２、Ｍｅｔ小
〜中ピーク、Ａａｕ　１．０５．１１ｅ１．０５、Ｌｅ
ｕｌ、１４、　ＴｙｒＯ，９３、Ｐｈｅ　０．９９Ｘ２
゜ 実施例２ ［ＩＩｓ　　、Ａｓｕ”］　−ＡＮＰ（７−２８）の合
成（１）　　Ｂｏａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ
（Ｔｏａ）−１１ｅ−Ａｓｐ（ＯＣｈｘ）−Ａｒｇ（Ｔ
ｏｓ　）−１１ｅ−Ｇｌｙ−ＯＰａｃの合成Ｈｏｅ−Ａ
ｒｇ（Ｔｏａ）−１１ｅ−Ａｓｐ（ＯＣｈｘ）−Ａｒｇ
（Ｔｏｓ）−１１ｅ−Ｇｌｙ−ＯＰａｅ　　Ｏ，５３５
１（０，４０ｍｍｏｔ）を、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ３ＩＩＩｅ
（７０倍モル）で、冷却１０分、室温５０分処理した。

５．９　Ｎ　−ＨＣ１／ジオキサ７０．１１１１Ｌｌ（
１，５倍モル）添加し、過剰の酸を留去した。残渣にエ
ーテルを加え粉末化７し、涙取した。ＮａＯＨ上、減圧
乾燥した。この粉末ダおよび、Ｂｏｃ−Ｐｈａ−Ｇｌｙ
−Ｇｌｙ　ｏ、　ｌ　６　、Ｐ　Ｃ１，０５倍モル）、
ＨＯＢｔ　６０１ｎ９（１，１倍モ＃　）　ｆ　ＤＭＦ
　１０　ｍｌに溶解した。−２０℃以下に冷却攪拌しな
がらＷＳＣＩ　８１μｔ（１，１倍モル）添加した。ｐ
Ｈさ６゜ 翌日、水を加え析出した固体をＦ取し、水、次いでエー
テルで洗浄した。

クロロホルム−メタノール／エーテルよす再沈澱し、０
．６１１ｉ（９５％）得た。

加水分解物のアミノ酸分析（６Ｎ−ＨＣｌ、（１１０℃
、２２時間） Ａｒｇ　Ｏ，９８Ｘ　２、Ａｓｐ　１．０３、ＧＩＹｌ
、００Ｘ３．１１ｅ０．９８Ｘ２　、　Ｐｈｅ　Ｏ，９
９゜０Ｐａｃ　　０．３１　Ｅｌ　（０，１９４ｍｍｏ
ｔ）を、ＣＦ３Ｃｏ□’ｆ（２ｍｌｌｌ（１００倍モル
）で、冷却１０分、室温５０分処理した。５．　ＯＮ−
Ｈｃｔ　／ジオキサ７０．１　ｍ／ｉ加え、過剰の酸を
留去した。残渣にエーテルを加え粉末とし、沖取した。

水酸化ナトリウム上、減圧乾燥した。

ｚｌ 上記粉末およびＢｏｅ−Ａｌｔ−Ｇｌｎ−８ｏｒ−Ｇｌ
ｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−倍モル）、ＨＯＢｔ　３　Ｑ■（
１，１倍モル）をＮ−メチルビロリド７　／　ＤＭＦ　
（４：　１　）５ｍｇに溶かし、−２０℃以下に冷却攪
拌し乍ら、ＷＳＣＩ　３９μｔ（１，１倍モル）添加し
た。ｐＨ＝５゜ 翌日、水を注ぎ、析出した固体を戸数し、水およびエー
テルで洗浄した。

ＤＭＦ　／エーテルより再沈澱し、０．６２．！ｉ＋（
９１％）得た。

（３）　　Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−８ｅｒ−Ｇｌｙ−
Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｕ（Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｂｏｃ−Ａ
ｌａ−Ｇｌ　ｎ−８ａｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｕ（Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−酢酸２Ｑｍｌに浴かしＺｎ−粉
末１．０．９上、約４５℃に加温した。１時間後、触媒
を戸先し、酢酸を留去した。残渣に、水を加え、析出し
た固体′ｆｔｐ取し、水、次いでエーテルで洗浄した。

　。

ＤＭＦ　／エーテルより再沈澱し、０．５５．＃　（９
４％）得た。

ＣＦ３Ｃｏ。Ｈ３ｍｌ　（２２０倍モル）で、冷却１０
分、室温５０分処理した。５．　ＯＮ−ＨＣｌ　／ジオ
キサン６０μｔ（２倍モル）添加したのち、過剰の酸を
留去した。残渣にエーテルを加え粉末とし、戸数した。

水酸化ナトリウム上、減圧乾燥した。

上記粉末およびＨｏＢｔ　２　ｓり（１，２倍モル）を
ＤＭＦ　５０　ｍｌに溶かし、−２０℃以下に冷却し、
ＷＳＣＩ　３３μｔ（１，２倍モル）添加した。−６〜
７゜１．５時間後、ＷＳＣＩ　、　ＨＣｌ　２９　ｍｇ
、　ＨＯＢｔ　２２＋１１＆（各１．０倍モル）追加し
た。更に２時間後、フルオロレスカミンテストは陰性で
あった。

ＤＭＦを留去し、水を加え析出した固体を戸数した。水
１次いでエーテルで順次洗浄した。

ＤＭＦ　／エーテルより再沈澱し、０．４４９　（８８
％）得ｆＣ６ 加水分解物のアミノ酸分析（６Ｎ−ＨＣｌ、１１０℃、
２２時間、フェノール添加）ＮＨ３１，２８Ｘ　２、Ａ
ｒｇ　Ｏ，９２Ｘ　３、Ａｓｐ　１．０ＯＸ２、Ｓｅｒ
　Ｏ，９１Ｘ　２、Ｇｌｕｌ、０１、Ｇｌｙ　Ｏ，９７
ｘ　５、Ａｌａｌ、０３、Ａｓｕ　Ｏ，９６，１１ｅ０
．８５Ｘ２、Ｌｅｕ０．９３、　Ｔｙｒ　　０．９　５
　、　Ｐｈｅ　Ｏ，９４Ｘ　２゜（５）デアミノ［ＩＩ
ｓ　　、Ａｓｕ　　］−ＡＮＰ（７−２８）の合成 保護ペプチド０．４０９　（０，１２ｍｍｏｔ）を、ア
ニソール１．０１１Ｊ（８０倍モル）存在下にＨＦ約１
０ｙｎｌで、水冷１時間処理した。

ＨＦｉ留去し、残渣を酢酸エチルでデカンテーションに
よシ洗浄した。５０％酢酸５１に溶解したのち、水で希
釈し、ダウエックス１　ｘ　２　（ＡＱＱＯ型、３０ｍ
＃）に適用した。

Ｎ−酢酸で溶出し、パウリ試験陽性の画分を集め、凍結
乾燥した。

１）ＣＭ−セルロース（φ２．２Ｘ２６ｃｒｎ）カラム
精製０．０３Ｍ　Ａ、０ＮＨ４（ＰＩ（４，８、４００
ｍ０→０．３Ｍ　ＡｅＯＮＨ４（ＰＨ４，８、４００ｍ
ののリニヤ−・グラジェントで溶出し、精製した。

２）ＨＰ−２０（φ２．ＩＸ２．３ｍ）カラム精製Ｎ　
−Ａｃ’ＯＨ（４００ＲＢ　）　→３０％ＣＨ３ＣＮ／
’１’Ｊ−Ａ　ｃ　ＯＨ（４ｏｏｍｇ）のアセトニトリ
ルのりニヤーグラジェントによりｇ出した。

高速液体クロマトグラフィーでフラクションをチェック
し、２０ｍ９（８％）得た。

加水分解物のアミノ酸分析（６Ｎ−ＨＣｔ。

１１０℃、２２時間、フェノール添加）ＮＨ３１，２３
Ｘ２、Ａｒｇ　Ｏ，９７Ｘ　３、Ａｓｐ　１．００、Ｓ
ｅｒ　Ｏ，９５Ｘ　２、Ｇｌｕ　Ｑ、９５、Ｇｌｙ　１
．００．　Ａｌａｌ、０２、Ａｇｕ　１．０６、ｌ１ｅ
１．０２Ｘ２、Ｌｅｕ　１．０３、Ｔｙｒ　Ｏ，９３、
Ｐｈｅ　Ｏ，９７Ｘ　２゜実施例３ ［Ｎ１ａ１２．　Ａｓｕ”］　−ＡＮＰ　（７−２８）
の合成（１）　　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａ
ｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｎｌｅ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ａｒｇ
（Ｔｏｉ）−１１ｅ−Ｇｌｙ−ＯＰａｃの合成りｏｃ−
Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｎｌｅ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ａｒ
ｇ（Ｔｏｓ）−１１ｅ−Ｇｌｙ−ＯＰａｃ　　Ｏ，４０
Ｊｉ’　（０，２９７ｍｍｏｔ）　ｋ、ＣＦ３Ｃｏ２Ｈ
２ｍｌ　（７０倍モル）で、冷却１０分、室温５０分処
理した。５．　ＯＮ−ＨＣｌ　／ジオキサン０．２ｍｇ
　（１，５倍モル）を添加したのち、過剰の酸を留去し
た。残渣にエーテルを加え、粉末とし、戸数した。水酸
化ナトリウム上、減圧乾燥した。

上記粉末および、Ｂｏａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ｃｔｙ　ｏ
、　１１７１１（１，０５倍モル）　、　ＨＯＢｔ　５
０■（１，１倍モル）をＤＭＦ　４　ｍｌに溶解し、−
２０℃以下に冷却した。

攪拌下にＷＳＣＩ　６０μＺ（Ｘ、を倍モル）を添加し
た。

Ｐｌ′（さ６゜ 翌日、水を注ぎ、析出した固体を戸数し、水、次いでエ
ーテルで洗浄した。

クロロホルム−メタノール／エーテルより再沈澱し、０
．３７Ｎ（７９チ）得た。

０Ｐａｃ　Ｏ，１９５Ｉｉ（０，１２１ｍｍｏｔ）　ｋ
ｃＦ、Ｃｏ２Ｈ１ｍ１（１００倍モル）で、冷却１ｏ分
、室温５０分処理した。５．　ＯＮ−ＨＣｌ　／ジオキ
サｙ５０μｔ（２倍モル）添加したのち、過剰の酸を留
去した。残渣にエーテルを加え、粉末とし、炉取した。

水酸化ナトリウム上、減圧乾燥した。

（１，０２倍モル）、Ｔ（０１３ｔ　２０■（１，１倍
モル）をＮ−メチルピロリドン／　ＤＭＦ　（２：　１
　）の混合溶媒６ｍｌに溶解した。−２０℃以下に冷却
し、攪拌し乍ら、ＷＳＣＩ　２４．４μｔ（１，１倍モ
ル）添加した。

ＰＩ（６〜７゜ 翌日、反応液に水を加え、析出した固体を戸数し、水、
次いでエーテルで洗浄した。

ＤＭＦ　／エーテルより再沈澱し、ｏ、３６４ｇ　（８
５％）得た。

加水分解物のアミノ酸分析、（６Ｎ−ＨＣｌ、１１０℃
、２２時間、フェノール添加）ＮＨ３１，２３Ｘ　２、
Ａｒｇ　Ｏ，９４Ｘ　３、Ａｓｐ　１．００Ｘ２、Ｓａ
ｒ　Ｏ，９４Ｘ　２、Ｇｌｕｌ、０４、Ｇｌｙ　Ｏ，９
９Ｘ　５、Ａ１ｍ１．０４、Ｎ１ｅＱ、９５、Ａｓｕ　
１．１２　、　Ｉｌａ　Ｏ，９２、Ｌａｕ　１．１１　
、　Ｔｙｒ　１．０２、　ＰｈａＯ，９６Ｘ２゜Ｂ７１ （３）　　　Ｂｏａ−Ａｌａ−Ｇｉｎ−８＠ｒ−Ｇｌｙ
−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｕ（Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−甲 Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−８ｅｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇ
ｌｙ−Ａｓｕ−（Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔ
ｙｒ　　−０Ｂｚｌ　　０．３４１／　（９６／Ｊｍｏ
ｌ　）　ｆ、酢酸２０１Ｉ＃に溶解し、約４２℃に加温
し乍ら、Ｚｎ−粉末１．Ｏｇ上攪拌した。

１．５時間後、触媒をＦ去し、酢酸を留去した。

残渣に水を加え、析出した固体をν取し、水、エーテル
で順次洗浄した。

ＤＭＦ　／エーテルより再沈澱し、０．２９ＩＩ（８９
％）得た。

Ｃ１２Ｂｚ　１ Ｔｙｒ　−０Ｂｚｌの合成 り７１ Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−８ｅｒ−Ｇｌｙ−Ｌａｕ−Ｇ
ｌｙ−Ａｓｕ（Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−１、３ｒｕｇ　（２２
０倍モル）で、冷却１０分、室温５０分処理した。５．
　ＯＮ−ＨＣＬ　／ジオキサン３１μｔ（２倍モル）添
加したのち、過剰の酸を留去した。

残渣にエーテルを加え、粉末とし、戸数した。水酸化ナ
トリウム上、減圧乾燥した。

上記粉末およびｎｏｎｔ　２１１１１９（２倍モル）を
ＤＭＦ　２５　ｍｌに溶解し、−２０℃以下に冷却し乍
ら、ＷＳＣＩ　１６．７μｔ（１，２倍モル）添加した
。

更にｗｓｃｒ−Ｈｃｔ　１２　ｍｙ　（ｏ、　ｓ倍モル
）添加した。

ＤＭＦ　ｉ留去し、水を加え析出した固体を戸数した。

水、エーテルで順次洗浄した。

ＤＭＦ　／エーテルより再沈澱し、０．２２．Ｐ（８８
チ）得た。

加水分解物のアミノ酸分析（６Ｎ−ＨＣｌ。

１１０℃、２２時間、フェノール添加）　。

ＮＨ，１，３１Ｘ　２、Ａｒｇ　０．９４Ｘ３、Ａｍｐ
　１．０ＯＸ２、Ｓａｒ　Ｏ，９４Ｘ２、Ｇｌｕｌ、０
５、Ｇｌｙ　Ｏ，９８Ｘ５、Ａ１ｍ１．０３、Ｎ１ｅＯ
，９９、Ａｓｕｌ、１６．１１ａ０．９７、Ｌａｕｌ、
１４、Ｔｙｒｌ、０３、Ｐｈｅ　Ｏ，９６Ｘ２゜（５）
　　デアミノ［Ｎｌｅ　　、　Ａｓｕ　　］−ＡＮＰ（
７２８）の合成 保護ペプチド０．２０９　（０，０６’Ｏｍｍｏｔ）を
アーｙ−ル０．５扉ｌ存在下にＨＦ約５１１４で、水冷
で１時間処理した。

ＨＦ′ｆｒ留去し、残渣を酢酸エチルでデカンテーショ
ンによシ洗浄した。２Ｎ−酢酸１０＋Ｊにとかし、ダウ
エックスｌＸ２（Ａ（ＩＱθ型、　ａｈ　３０肩ｌ）に
適用した。Ｎ−酢酸で溶出し、パウリ試験陽性の画分を
集め凍結乾燥した。

１）　　ＣＭ−セルロース（φ２．２Ｘ２６ｃｒｎ）カ
ラム精製０、０３　Ｍ−Ａ’ｃＯＮＨ４（ＰＩ（４，８
，４００’Ｒ’　）→０、３　Ｍ−ＡｃＯＮＨ４（ＰＦ
Ｉ４．８−４００　”　）のリニヤ−・グラジェントで
溶出し、精製した。

２）ＨＰ−２０（φ１．７５　Ｘ　２７ｍ　）カラム精
製Ｎ−ＡｃＯＨ（３００ｍｌ　）　→３０　ｔａ　ＣＨ
ｓＣＮ　／Ｎ−ＡｃＯＨ（３００ｒｕｇ　）のアセトニ
トリルのリニヤ−・グラジェントにより浴出した。

２８１ｎ９（２０％）ｉ＊。

加水分解物のアミノ酸分析（６Ｎ−ＨＣｌ。

１１０℃、２２時間、フェノール添加）ＮＨ３１，３３
Ｘ２、Ａｒｇ　１．００　Ｘ　３、Ａｓｐ　１．０２×
２．８ｅｒ　’０．９０　Ｘ　２、Ｇｌｕｏ、９８、Ｇ
１７１．００×５、Ａｌａ　１．００　％Ｎｌ＠０．９
９、Ａｓｕ　１．０８、ＩＩｓ　１．０２、Ｌｅｕｌ、
０３、ＴｙｒＯ，９５、Ｐｈｅ　Ｏ，９８Ｘ２゜ 実施例４゜ （Ｎｌｅ　　）α−ｈＡＮＰ　（７−２８）の合成（１
）保護（Ｎｌｅ　　）α−ｈＡＮＰ（７−２８）の合成
６５０ＴＩｒｌ　（０，２０ｍｍｏｔ）にＴＦＡ　５　
ｍｌを加え５０分かきまぜた。ＴＦＡの留去し、残渣に
３．５　Ｎ−ＨＣｌ　／ジオキサン１１４μＬ　（０，
４ｍｍｏＬ　）を加えよくかきまぜたのちエーテルを加
えた。析出した沈澱を戸数し乾燥後、沈澱をＮ−メチル
ビロリドｙ１５ｍｚに溶解し、−１５℃冷却下、ＨＯＢ
ｔ　３６　ｆｆ９、Ｂｏａ−Ｃｙｓ　−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ
−Ｇｌｙ−ＯＨ１’５３”９、ＷＳＣＩ４８μｔ１（加
えた。１６時間かきまぜたのちフルオレスカミンテスト
で反応終了を確認した。ｒル化した反応液に水を加え析
出した沈澱をＦ取扱メタノールで２回加熱還流した。収
量７００■（９５，４％）アミノ酸分析値（６Ｎ−ＨＣ
ｌ　、　１１０℃、２２時間）ＮＨ３２，０２、Ａｒｇ
　Ｏ，８８Ｘ３、Ａｓｐ　１．０ＯＸ２．５ｅｒＯ，８
９Ｘ２、Ｇｌｕｌ、０Ｏ１ｃｔｙ　１．０２Ｘ５、Ａｌ
ｍ　１．０３　”％Ｂ（Ｃｙｓ）２小ピーク、Ｎ１ｅＯ
，８８，１１ｅ０．８９、Ｌａｕｏ、９７、ＴｙｒＯ，
８７、Ｐｈａ　１．０１　Ｘ２゜ （２）　　（Ｎｌｅ１２）−α−ｈＡＮｐ　（７−２８
）の合成保護（Ｎｌ　ａ　’　２）α−ｈＡＮＰ（７−
２８）　６５０１Ｖ（０，１７７ｍｍｏｔ）をアニソー
ルｌＴｎｇ、ＨＦｌ０１Ｌｌで０℃、６６分処理した。

ＨＦ留去後、残渣にエーテルを加え析出した沈澱をエー
テルでよく洗浄したのちＩＮ−酢酸に溶解した。この溶
液をダウエックスＩ　Ｘ　２　（Ａｃｔ−）に通しＩＮ
−酢酸で溶出後凍結乾燥した。得られた粉末を１８ｍＡ
ｌＮ−酢酸に浴解しこの訂液を１６２　ｍｌ　Ｉ　Ｍ　
−ＮＨ４０Ａｅ／　６　Ｍ尿素溶液とに３Ｆ、　（ＣＮ
）６８３　ｍｐの混合液に滴下した。

この際１０俤ＮＨ４ＯＨでＰＨを７．４に保った。滴下
３０分後酢酸でｐＨ４，７５にしたのちＩＲＡ−４５（
Ｃｔ−）１００＋１のカラムに通し、ＩＭ−酢酸で洗っ
た。

洗液をダイアイオンｒＨＰ−２０Ｊで脱塩しアセトニト
リル／水／酢酸＝８／１／ｌで溶出した。溶出液を濃縮
後凍結乾燥した。得られた粉末をＣＭ−セルロースによ
り０．０５→０．４ＭＮＨ４０Ａｃのグラジェントによ
るクロマトグラフィーを行なった。フラクション５０−
５７の画分を集め、凍結乾燥し、「 た。得られた粉末をさらにダイアイオンＴ（Ｉ’ニー２
０゜（溶出液５係ＣＨ３ＣＮ→２５チＣＨ，ＣＮ　／　
５％酢酸）によるクロマトグラフィーを行なった・フラ
クション７５−８７の両分を集め濃縮後凍結乾燥した。

つぎにセファデックスＬＨ−２０により脱塩しく溶出液
２Ｎ−酢酸）画分１１〜１５を集めて凍結乾燥すること
により６４〜を得た。

このものは高液液体グロマトグラフィー（ヌクレオシ／
’　５ＣＩＩｒカラム）で１〜６０％ＣＨ３ＣＮ　／　
０．１％ＴＦＡの溶出液で２５．５分に単一ピークを示
した。

アミノ酸分析値（６Ｎ−ＨＣｌ　、　１１℃、２２時間
）ＮＨ３２，５７、Ａｒｇ　１．０３Ｘ３、Ａｓｐ　１
．０１　Ｘ　２、Ｓｅｒ　０．９１Ｘ２、Ｇ１ｎ０．９
９、Ｇｌ）ｒ　１．００Ｘ５、Ａｌａ　１．０１　Ｖ２
（Ｃ）’Ｉ）２０．８６　Ｘ　２、Ｎ１ｅＯ，９３，１
１ｅＯ，９１、Ｌｅｕ　Ｏ，９６、Ｔｙｒ　Ｏ，８１、
Ｐｈｅ　１．００゜実施例５ α−ｈＡＮｐ（４−２８）の合成 合成 （１，４６ｍｍｏＬ　）を酢酸１００ｍＪに浴解しＺｎ
末５ｇを加え４５℃で５０分かきまぜた。Ｚｎ末を戸去
したのち酢酸を留去し残渣に水を加えた。析出τ尤 した沈澱全戸取扱、繍澱をメタノールで再結晶した。収
量１．５＆（８２，０％） アミノ酸分析値（６Ｎ−ＨＣｔ、　１１・０℃、２２時
間）Ａｒｇ　Ｏ，９８，Ｓｅｒ　Ｏ，８７Ｘ　２、Ｃｔ
７１．００Ｘ２、Ｗ（Ｃｙｓ）２小ピーク、Ｐｈａ　１
．００（２）　　保＠ｈＡＮＰ（４−２８）の合成（０
，２０ｍｍｏｌ　）を、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ，３ｍｌで、−
５℃冷却下に１０分、室温で５０分処理した。５．９　
Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン６０μ／！、（１，５倍モル）
添加し、過剰の酸を留去した。エーテルを加え、粉末と
し、水酸化ナトリウム上乾燥した。

Ｇｌｙ−ＯＨＯ，２６３１１（１，０５倍モル）および
ＨＯＢｔ３０ｍ９（１，１倍モル）を、ＤＭＦ　４　ｍ
ｌ、Ｎ−メチルピロリドン４　ｍｌに溶かし、−２０℃
以下に冷却攪拌下にＷＳＣＩ　４０．３μ／！、（１，
１倍モル）添加した。

反応液の−は約６であった。

翌日、フルオロレスカミンテストは陰性であった。析出
したｒル状物に水を注ぎ戸数した。水洗、ｎ−ヘキサン
次いでエーテルで洗浄した。

ＤＭＦに懸濁し、メタノールを加え戸数した。メタノー
ルで洗浄し、０．７９．９（９１％）得た加水分解物の
アミノ酸分析（６Ｎ−ＩＣｔ、　１１０℃、２２時間、
フェノール添加） ＮＨ３１，２７Ｘ２、ＡｒｇＯ，８９Ｘ４、Ａｓｐ　１
．００Ｘ２、Ｓｅｒ　Ｏ，８９Ｘ４、Ｇｌｕ　１．０４
、Ｇｌｙ　１．０ＯＸ５、「 Ａｌａｌ、０３°、”Ａ　（Ｃｙａ）２０．１８　Ｘ　
２、ＭｅｔＯ，２９，１１ｅ　Ｑ、９Ｑ、ＬｅｕＯ，９
８、ＴｙｒＯ，９６、ｐｈｅＯ，９７Ｘ：２゜ （３）　　ｈ−ＡＮＰ　（４−２８）の合成保獲ペプチ
ドｈ−ＡＮＰ　（４−２８）　　０．６１．９　（Ｕ、
１４ｍｍｏｌ　）　ｋ、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ３ｍεで一５℃
冷却下に１０分、室温で５０分処理した。５．９Ｎ−Ｈ
Ｃ１／ジオキサン６０μを添加し、過剰の酸を留去した
。エーテルを加え粉末とし、水酸化す）　ＩＪウム上乾
燥した。

上記粉末全、アニソールｌ、　ｌ　ｍｅ存在下に、無水
ＨＦ約８ｒｕｇで、水冷、１時間処理した。水冷下にＨ
Ｆを留去した。残渣を５０係酢酸５　ｍｌに溶解し、水
で希釈したのちエーテルで洗浄した。水層を、ダウエッ
クスＩ　Ｘ　２　（Ａｃｔｏ、　４０　ｍｌ　）に適用
した。

Ｎ−ＡｃＯＨで浴出し、・母ウリ試験陽性の画分を集め
凍結乾燥した。

凍結乾燥品を、尿素を含んだＮ−酢酸２０ｍ１に溶解し
、Ｋ　Ｆｅ（ＣＮ）６６５　ｍｌ　（１，４倍モル、）
ヲ含んだＩ　Ｍ−ＡｃＯＮＨ４（ｐｌ（７，４）　／　
８　Ｍ−尿素１２０鼾に滴下した約１０分、この間、１
０俤アンモニア水を添力口し、ＰＨを７．４に保った。

更に１０分攪拌したのち、酢酸を加えＰＨを４〜５に調
整した。ＩＲＡ−４５（ｃｔ０型、３０ｍｇ）を加え、
ゆり〈シ攪拌した。

更に、ＩＲＡ−４５（ＣｔＯ型、３０ＩＲε）、ｒ　Ｈ
Ｐ−２０Ｊ（ｆｌｎｅ　、　５０ｍｌ　）のカラムに順
次適用した。Ｎ−酢酸２００ｍＡで洗浄したのち、ｒＨ
Ｐ−２０Ｊカラムをアセト事トリル／酢酸／水（８：　
１　：　１　）　３００ｙｎｌで溶出した。溶出液を濃
縮し、Ｎ−酢酸よシ凍結乾燥した。

１）　　ＣＭ−セルロース（φ２．Ｉ　Ｘ　２８ｃｍ　
）カラム精製０、０６　Ｍ−ＡｃＯＮＨ４（ＦＩ［（４
８）　→０．６　Ｍ−ＡｅＯＮＨ４（ｐＨ４，８）各４
００　ＭＢのリニヤ−・グラノエンドによる溶出で精製
した。約１００１ｎ９゜２）　　ｒ’ＨＰ−２０，［φ
２．４Ｘ２２ｔ−Ｉｎ）カラム精製０　％　ＣＨ３ＣＮ
／　１％ＡｃＯＨ→２５　％　ＣＨｓＣＮ／　］　％Ａ
ｃＯＨ各４０（ＩＪのリニヤ−・グラジェントによる溶
出で精製した。約６０■。

３）　　ｒＬＨ−２０Ｊ（φ２．１３Ｘ６４鋸）カラム
精製Ｎ−酢酸で浴出し、３６Ｉｎ９（９，５％）得た。

ＮＨ３１，２８Ｘ２、Ａｒｇ　１．０３　Ｘ　４、Ａｌ
１ｐ１．００゜Ｓｅｒ　Ｏ，９１Ｘ　４、Ｇｌｕ　１．
００　、　Ｇｌｙ　１．００Ｘ５、Ａｌｍ　１．０１　
、１１４．（Ｃｙｓ）２０．８２　Ｘ　２、ＭｅｔＯ，
８１，１１ａＯ，９０、ＬｅｕＯ，９７、ＴｙｒＯ，９
７、Ｐｈｅ　　１．００Ｘ２゜ 実施例６゜ 薬効評価試験 薬効評価試験結果は次のとおりである。

α−ｈＡＮＰ［１−２８’ｌ　　　　　１００　　　　
　１００　　　　　＋十十値は平均値上標準誤差；（）
内数字は実施例数。

ａ〕　効力比は、同一標本を使用して各化合物のＥＤ５
ｏ値を求め、標準化合物（α−ｂＡＮＰＬ　１−２８］
を基準に計算した。

ｂ）　　Ｎａ利尿作用は、麻酔をかけたラットで評価し
た。

発明の効果 本発明のペプチドは、高血圧症の治療、特に降圧利尿剤
としての使用が期待でき、故に本発明は産業上極めて有
用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される新規ペプチド。ただし、式中、 ＸはＭｅｔ、ＩｌｅまたはＮｌｅを、 ▲数式、化学式、表等があります▼は、シスチン残基ま
   たはα−アミノスベリン酸残基を、ｍは０または１を、 それぞれ表わし、ｒＡＮＰ〔４−２８〕を含むものは除
   外される。