JPS611672A - トリアゾール抗真菌薬 - Google Patents
トリアゾール抗真菌薬Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、抗真菌作用を有し、ヒトを含む動物の真菌感
染の治療ζこ有用でありかつ農業用殺菌剤として有用で
ある新規とスートリアゾール誘導体）こ関する。
染の治療ζこ有用でありかつ農業用殺菌剤として有用で
ある新規とスートリアゾール誘導体）こ関する。
本発明によれば、式（１）：
（式中、ＲはＦ＊Ｃ７ｌ＋ＥＴ＋Ｉ＋ＣＦｓ＋ ＣＩ
Ｃ４アルキル基およびＣ，−Ｃ４アルコキシ基から独
立して選択される１〜８個の置換基で置換されていても
よいフェニル基であるか、あるいはＲは５−クロルピリ
ド−２−イル基であり：Ｘは−ＯＲ、−Ｆ 、 −ＣＩ
Ｊまたは−Ｅｒである） で表わされる化合物、Ｘが一〇Ｍである該化合物の〇−
エステルまたは〇−エーテル類、もしくは薬学的または
農業的に受容できるこれらの化合物の塩が提供される。
Ｃ４アルキル基およびＣ，−Ｃ４アルコキシ基から独
立して選択される１〜８個の置換基で置換されていても
よいフェニル基であるか、あるいはＲは５−クロルピリ
ド−２−イル基であり：Ｘは−ＯＲ、−Ｆ 、 −ＣＩ
Ｊまたは−Ｅｒである） で表わされる化合物、Ｘが一〇Ｍである該化合物の〇−
エステルまたは〇−エーテル類、もしくは薬学的または
農業的に受容できるこれらの化合物の塩が提供される。
Ｃ８お裏びＣ４のアルキル基ならび（こアルコキシ基は
直鎖または分枝鎖でめりうる。
直鎖または分枝鎖でめりうる。
本発明はまた式（１１の化合物、その〇−エステルまた
は〇−エーテル、もしくは薬学的に受容できるその塩を
薬学的に受容できる希釈剤または担体と共に含有してな
る医薬組成物を提供する。
は〇−エーテル、もしくは薬学的に受容できるその塩を
薬学的に受容できる希釈剤または担体と共に含有してな
る医薬組成物を提供する。
本発明はさらｌこ医療において使用するための、特にヒ
トを含む動物の真ｍ感染を治療するための式（１）の化
合物、その〇−エステルまたは〇−エーテル、もしくは
薬学的に受容できるその塩を提供する。
トを含む動物の真ｍ感染を治療するための式（１）の化
合物、その〇−エステルまたは〇−エーテル、もしくは
薬学的に受容できるその塩を提供する。
本発明はさらに式中の化合物、そのＯ−エステルまたは
〇−エーテル、もしくは農業上受容できるその塩を農業
上受容できる希釈剤または担体と共に含有してなる、良
業（園芸を含む）において使用する友めの抗菌組成物を
提供する。
〇−エーテル、もしくは農業上受容できるその塩を農業
上受容できる希釈剤または担体と共に含有してなる、良
業（園芸を含む）において使用する友めの抗菌組成物を
提供する。
本発明はさらｌこ有効量の式（１）の化合物、その０〜
エステルまたは０−エーテル、もしくは適宜に薬学的ま
たは農業的に受容できるその塩を用いて、真菌に感染し
たヒトを含む動物、植物または極子、もしくは該植物ま
たは種子の生育場所を処理することからなる前記動物、
植物または種子の処理方法を提供する。
エステルまたは０−エーテル、もしくは適宜に薬学的ま
たは農業的に受容できるその塩を用いて、真菌に感染し
たヒトを含む動物、植物または極子、もしくは該植物ま
たは種子の生育場所を処理することからなる前記動物、
植物または種子の処理方法を提供する。
Ｒが前記の置換されていてもよいフェニル基である場合
、それは１〜８個の置換基好ましくは１個または２個の
置換基で置換されたフェニル基であるのがよく、各置換
基はＦ、Ｃ１，Ｂデ、ＩおよびＣＦｓから独立して選択
され、最適にはＦおよび・ＣＪから選択される。Ｒで懺
ゎされる好適な基は４−２ルオルフエニル、４−クロル
フエニル、４．４″″ヨードフエニル、４−ト リフルオルメチルフェニル、２−クロルフエニル、２．
４−ジクロルフェニル、２．４−ジフルオルフェニル、
２−クロル−４−フルオルフェニル、２−２ルオル−会
−クロルフエニル、２．５−ジフルオルフェニル、２，
４．６−ドリフルオルフエニル、 ４−７’ロム−ｚ、
５−ジフルオルフェニルおよび５−クロルピリド−２−
イル基である。
、それは１〜８個の置換基好ましくは１個または２個の
置換基で置換されたフェニル基であるのがよく、各置換
基はＦ、Ｃ１，Ｂデ、ＩおよびＣＦｓから独立して選択
され、最適にはＦおよび・ＣＪから選択される。Ｒで懺
ゎされる好適な基は４−２ルオルフエニル、４−クロル
フエニル、４．４″″ヨードフエニル、４−ト リフルオルメチルフェニル、２−クロルフエニル、２．
４−ジクロルフェニル、２．４−ジフルオルフェニル、
２−クロル−４−フルオルフェニル、２−２ルオル−会
−クロルフエニル、２．５−ジフルオルフェニル、２，
４．６−ドリフルオルフエニル、 ４−７’ロム−ｚ、
５−ジフルオルフェニルおよび５−クロルピリド−２−
イル基である。
Ｒで表わされる最適な基は２．４−ジフルオルフェニル
、２，４−ジクロルフェニル、鳴−フルオルフェニルお
よび４−りｎルフェニル基である。
、２，４−ジクロルフェニル、鳴−フルオルフェニルお
よび４−りｎルフェニル基である。
Ｘは一〇Ｈであるのが好ましい。
代表的な〇−エステル類はＣ，−Ｃ，アルカノイル（例
えはアセチル）およびベンゾイルエステルテアル。ベン
ゾイルエステルのフェニルｆｉハ、例えば１個または２
個の（１’ｔ Ｃａアルキル基またはハロ基で置換す
ることができる。代表的な〇−エーテル類はＣ，−Ｃ４
アルキル、Ｃ，−Ｃ４アルケニル、フェニル−＜Ｃａ
Ｃ４アルキル）およびフェニルエーテルである。前記
フェニル基もまた、例えばｌ＠または２個のＣ，−Ｃ４
アルキル基もしくはハロ基で環置換することができる。
えはアセチル）およびベンゾイルエステルテアル。ベン
ゾイルエステルのフェニルｆｉハ、例えば１個または２
個の（１’ｔ Ｃａアルキル基またはハロ基で置換す
ることができる。代表的な〇−エーテル類はＣ，−Ｃ４
アルキル、Ｃ，−Ｃ４アルケニル、フェニル−＜Ｃａ
Ｃ４アルキル）およびフェニルエーテルである。前記
フェニル基もまた、例えばｌ＠または２個のＣ，−Ｃ４
アルキル基もしくはハロ基で環置換することができる。
Ｘが一〇Ｈである式（りの化合物は次の反応式に従って
製造できる。
製造できる。
ｌ）
代表的反応では、エポキシドｌ）、１，２．４−トリア
ゾールおよび無水炭酸カリウムをジメチルホルムアミド
のような適当な溶媒中例え＃ｉ４０〜１２０℃で反応が
完了するまで（通常ＩＮ１．６時間）−緒に加熱する。
ゾールおよび無水炭酸カリウムをジメチルホルムアミド
のような適当な溶媒中例え＃ｉ４０〜１２０℃で反応が
完了するまで（通常ＩＮ１．６時間）−緒に加熱する。
次に生成物（し１を慣用方法で単離しかつ精製する。
１．２．４−１リアゾールの塩基塩を使用する場合には
、アルカリ金属塩例えばナトリウムまたはカリウム塩を
使用するのが好ましい。
、アルカリ金属塩例えばナトリウムまたはカリウム塩を
使用するのが好ましい。
中間体（皿）の製造方法には幾通りかの方法がある。こ
れらの方法を次ｌこ図式的に例示する。
れらの方法を次ｌこ図式的に例示する。
−Ｐ ９ −
工程（６）および（ｃ）において、ジメチルオキンスル
ホニウムメチリドをその場で生成させるために、ヨウ化
トリメチルスルホキソニウムおよび水酸化ナトリウム水
溶液／セトリミド（Ｃｅｔｒｉｍｉｄ−１を用いること
ができる。
ホニウムメチリドをその場で生成させるために、ヨウ化
トリメチルスルホキソニウムおよび水酸化ナトリウム水
溶液／セトリミド（Ｃｅｔｒｉｍｉｄ−１を用いること
ができる。
工程（α）および（Ｃ）を経て中間体（Ｉｌｌを得るこ
とが好適である。
とが好適である。
工程＜Ｑ、）は塩化メチレン中ケトンｔｉｌｌ）含有溶
液にＷ″１８−クラウン−６−：ｘ−−チル−ｔ ｌ
ｌ ４１７１１０．１８．１６−ヘキサオキサシクロオ
フタテカン）および水酸化カリウム（少なくとも２当量
）を加えることにより有利に実施される。
液にＷ″１８−クラウン−６−：ｘ−−チル−ｔ ｌ
ｌ ４１７１１０．１８．１６−ヘキサオキサシクロオ
フタテカン）および水酸化カリウム（少なくとも２当量
）を加えることにより有利に実施される。
上記クラウンエーテＡ／ （Ｃｒｏｗｎ ｓ ｔｈｇｒ
）は非極性溶媒の塩化メチレン中ζこ水酸化カリウム
を可溶化する。２．８分撹拌後１，２−ジブロムエタン
を加え、この反応混合物を室温で約２４時間以内撹拌す
る。その後ケトン（１ｖ）を慣用方法で単離、精製する
。
）は非極性溶媒の塩化メチレン中ζこ水酸化カリウム
を可溶化する。２．８分撹拌後１，２−ジブロムエタン
を加え、この反応混合物を室温で約２４時間以内撹拌す
る。その後ケトン（１ｖ）を慣用方法で単離、精製する
。
工程（α〕はまた溶媒としてジメチルスルホキシドを使
ってクラウンエーテルの不存在下に実施できるが、これ
は一般にあまり満足のゆく方法ではない。
ってクラウンエーテルの不存在下に実施できるが、これ
は一般にあまり満足のゆく方法ではない。
工程（ｃ）は慣用方法で実施することができる。代表的
には、ケトン（ＩＶ）、ヨウ化トリメチルスルホキソニ
ウム、セトリミドおよび水酸化ナトリウム水溶液を１．
１．１−トリクロルエタンのような適当な有機溶媒中、
好ましくは還流下で、反応が完了するまで（一般に２４
時間以内）−緒に加熱する。その後慣用方法でオキシラ
ン（１）を回収する。
には、ケトン（ＩＶ）、ヨウ化トリメチルスルホキソニ
ウム、セトリミドおよび水酸化ナトリウム水溶液を１．
１．１−トリクロルエタンのような適当な有機溶媒中、
好ましくは還流下で、反応が完了するまで（一般に２４
時間以内）−緒に加熱する。その後慣用方法でオキシラ
ン（１）を回収する。
工程＜ｂ）は工程（α）の別法であるか、より複雑な反
応経路である。代表的な実験の細部は製造例１のパート
＜Ｂ）〜（Ｄ）に示す。
応経路である。代表的な実験の細部は製造例１のパート
＜Ｂ）〜（Ｄ）に示す。
式（劃の出発物質は既知化合物であるが、あるいは従来
技術と類似した方法で製造できる（例えば英国特許第１
５１２９１８．１５８Ｂ７０５および１５Ｂ８７０６号
、ならび−こ欧州特許出願公開第４４６０５．６１０５
１および６９４４２号の各明細書を参照されたい）。
技術と類似した方法で製造できる（例えば英国特許第１
５１２９１８．１５８Ｂ７０５および１５Ｂ８７０６号
、ならび−こ欧州特許出願公開第４４６０５．６１０５
１および６９４４２号の各明細書を参照されたい）。
式（Ｖ）の出発物質は本出願人らの欧州特許出願第３４
８０１６７０．０号に開示されている。それらは一般に
久のような慣用方法で製造できる。
８０１６７０．０号に開示されている。それらは一般に
久のような慣用方法で製造できる。
＋ ＩＩＩ ） ｍ本発明
はまた式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（■）および（■）の新
規中間体を包含する。
はまた式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（■）および（■）の新
規中間体を包含する。
ＸがＦ、ＣＩまたはＢ？−である式（１）の化合物はＸ
が一〇Ｈである対応化合物をハロゲン化することにより
製造できる。
が一〇Ｈである対応化合物をハロゲン化することにより
製造できる。
上記ハロゲン化は慣用方法に従って、例えｄＳ ＯＣ１
２ｍ Ｓ ＯＢ ｆｔまたは三フッ化ジエチルアミノ硫
黄（Ｅ ｔｔＮＳＦ、 ｌを使って有利ｌこ実施される
（欧州特許出願公開第９６５６９号を参照されたい）。
２ｍ Ｓ ＯＢ ｆｔまたは三フッ化ジエチルアミノ硫
黄（Ｅ ｔｔＮＳＦ、 ｌを使って有利ｌこ実施される
（欧州特許出願公開第９６５６９号を参照されたい）。
塩化チオニルまたは臭化チオニルを用いる一般方法にお
いて、乾燥アセトニトリルのような適当な有機溶媒中の
ヒドロキシ含有とスートリアゾール（ＩＡ）は０℃から
還流温度までの温度で、場合により塩基（例えはイミダ
ゾール）の存在下に、塩化チオニルまたは臭化チオニル
と反応させる。
いて、乾燥アセトニトリルのような適当な有機溶媒中の
ヒドロキシ含有とスートリアゾール（ＩＡ）は０℃から
還流温度までの温度で、場合により塩基（例えはイミダ
ゾール）の存在下に、塩化チオニルまたは臭化チオニル
と反応させる。
その後ハロ含有生成物を慣用方法で単離、精製する。
三７ツ化ジエチルアミノ硫黄を用いる反応は一般憂こ約
０℃から呈温までの温度で、好適には溶媒としての塩化
メチレン中で実施される。この生成物も慣用方法で単離
、精製できる。
０℃から呈温までの温度で、好適には溶媒としての塩化
メチレン中で実施される。この生成物も慣用方法で単離
、精製できる。
〇−エステル類および〇−エーテル類は一般に式（１）
の化合物ＩＪ＝−〇Ｈ〕のアルカリ金属塩を適当なりロ
ルーｆたはブロム−化合物（例えば塩化アルカノイルま
たはベンゾイル、もしくは塩化または臭化アルキル、プ
ルケニル、ベンジルまたはフェニル）と反応させること
により慣用的に製造できる。
の化合物ＩＪ＝−〇Ｈ〕のアルカリ金属塩を適当なりロ
ルーｆたはブロム−化合物（例えば塩化アルカノイルま
たはベンゾイル、もしくは塩化または臭化アルキル、プ
ルケニル、ベンジルまたはフェニル）と反応させること
により慣用的に製造できる。
式（１）の化合物の薬学的に受容できる酸付加塩は無毒
性の酸付加塩を形成する強Ｉ！（例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、蓚酸爺よびメタンスルホン酸）から作られた
ものである。この種の塩はまた農業用としても有用であ
る。
性の酸付加塩を形成する強Ｉ！（例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、蓚酸爺よびメタンスルホン酸）から作られた
ものである。この種の塩はまた農業用としても有用であ
る。
これらの塩は、例えはおおむね等モル量ずつの遊離塩基
と所望の酸とを含む溶ｇを混合することによって慣用方
法で得ることができ、目的とする塩はそれが不溶性であ
る場合にはい過により、あるいは溶媒の蒸発により回収
される。
と所望の酸とを含む溶ｇを混合することによって慣用方
法で得ることができ、目的とする塩はそれが不溶性であ
る場合にはい過により、あるいは溶媒の蒸発により回収
される。
式（１）の化合物それらの〇−エステルおよびＯ−エー
テル、ならびにそれらの薬学的ｌこ受容できる塩は抗真
―桑であり、ヒトを含む動物において真Ｉ！！ｉＩＩ＆
染を克服するのに有用である。たとえばこれらはヒトに
おいて特にカンジグ属（Ｃａｎｄｉｄａ ）、トリコフ
ィトン属（Ｔｒｉｃｈｏｐルシｔ’ｏｎ ）、 ミクロ
スギ２ム属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｓｔｎ）、またはエピ
デルモフィトン属（Ｅｐｉｄ８デ犠ｏｐ五シｔｏ％）の
ｍ穐によりｉこる局所性真菌感染、あるいはカンジダ・
アルビカンス（Ｃ，ａｌｂｉｃａｎｓ）ｆこより起こる
粘膜感染（たとえは口腔カンジダ症および膣カンジダ症
）の治療に有用である。またこれらをたと１はカンジダ
・アルビカンス、クリプトコツカス・ネオフオルマンス
（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｇｓｓ ｎａｏｆｏｒｍｔｚｔｓ
ａ ）、アスペルギルス・フランスｉＡｓｐｇｒｇｉＬ
ｌｓａ ｆｌａｖｓａ ）、アスペルギルス・フミガー
タス（Ａｓｐａｒｇｉｌｌｗａｆｘｍｉｇａｔｘｓ ）
、コクシジオイデス属（Ｃｏａｃｉｄｉ−ｏｉｄａｓ
）、パラコクシジオイデス（Ｐａｒａｃｏａｃｉ−ｄｉ
ｏｉｄｅａ ）、ヒストプラズマ属（Ｈ４ｓｔｏｐＬａ
ｓｍａ ）またはプラストミセス属（Ｂｌａｓｔｏｔｔ
＞ｙｅｓｓ ）の菌により起こる全身性真―感染の治療
にも用いることができる。
テル、ならびにそれらの薬学的ｌこ受容できる塩は抗真
―桑であり、ヒトを含む動物において真Ｉ！！ｉＩＩ＆
染を克服するのに有用である。たとえばこれらはヒトに
おいて特にカンジグ属（Ｃａｎｄｉｄａ ）、トリコフ
ィトン属（Ｔｒｉｃｈｏｐルシｔ’ｏｎ ）、 ミクロ
スギ２ム属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｓｔｎ）、またはエピ
デルモフィトン属（Ｅｐｉｄ８デ犠ｏｐ五シｔｏ％）の
ｍ穐によりｉこる局所性真菌感染、あるいはカンジダ・
アルビカンス（Ｃ，ａｌｂｉｃａｎｓ）ｆこより起こる
粘膜感染（たとえは口腔カンジダ症および膣カンジダ症
）の治療に有用である。またこれらをたと１はカンジダ
・アルビカンス、クリプトコツカス・ネオフオルマンス
（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｇｓｓ ｎａｏｆｏｒｍｔｚｔｓ
ａ ）、アスペルギルス・フランスｉＡｓｐｇｒｇｉＬ
ｌｓａ ｆｌａｖｓａ ）、アスペルギルス・フミガー
タス（Ａｓｐａｒｇｉｌｌｗａｆｘｍｉｇａｔｘｓ ）
、コクシジオイデス属（Ｃｏａｃｉｄｉ−ｏｉｄａｓ
）、パラコクシジオイデス（Ｐａｒａｃｏａｃｉ−ｄｉ
ｏｉｄｅａ ）、ヒストプラズマ属（Ｈ４ｓｔｏｐＬａ
ｓｍａ ）またはプラストミセス属（Ｂｌａｓｔｏｔｔ
＞ｙｅｓｓ ）の菌により起こる全身性真―感染の治療
にも用いることができる。
本化合物の抗菌活性のインビトロ評価は、適切な培地空
番こおいて、特定の微生物の発育を阻害する被験化合物
の最低発育阻止濃度（ｍ、ｓ、ｃ、）を測定すること番
こより行うことができる。実際には、被験化合物を特定
の濃度で含有する一連の寒天平板ζこたとえｄカンジダ
・アルビカンスの標準培養物を接種し、次いで各平板を
８７℃で４８時間培養する。次いで平板を上記真菌の生
育の有無ｆこつき調べ・適宜な％１．Ｃ・値を記録する
。この種の試験に用いられる他の微生物にはアスペルギ
ルス・フミガータス、トリコフィトン５ｐｐｓミクロス
ポラム”１１１３％エピデルモフィトン・フロツコサム
（Ａ；’、 ｆｌｏｃｃｏｓｖｂｍ）、コクシジオイデ
ス・イミチス（Ｃ，１ｔｒａｎｉｔｉａ ）およびトル
ロプシス・グラブ２−タ（Ｔｏｒｕｌｏｐａｉｓ ｇｌ
ａｂｒａｔａ助ＥＭ１れる。
番こおいて、特定の微生物の発育を阻害する被験化合物
の最低発育阻止濃度（ｍ、ｓ、ｃ、）を測定すること番
こより行うことができる。実際には、被験化合物を特定
の濃度で含有する一連の寒天平板ζこたとえｄカンジダ
・アルビカンスの標準培養物を接種し、次いで各平板を
８７℃で４８時間培養する。次いで平板を上記真菌の生
育の有無ｆこつき調べ・適宜な％１．Ｃ・値を記録する
。この種の試験に用いられる他の微生物にはアスペルギ
ルス・フミガータス、トリコフィトン５ｐｐｓミクロス
ポラム”１１１３％エピデルモフィトン・フロツコサム
（Ａ；’、 ｆｌｏｃｃｏｓｖｂｍ）、コクシジオイデ
ス・イミチス（Ｃ，１ｔｒａｎｉｔｉａ ）およびトル
ロプシス・グラブ２−タ（Ｔｏｒｕｌｏｐａｉｓ ｇｌ
ａｂｒａｔａ助ＥＭ１れる。
本化合物のイン・ビボ評価は、例えはカンジダ・アルビ
カンスまたはアスペルギルス・フランスの１株を接種し
たマウスに一連の投与量で腹腔内または静脈内注射する
ことにより多るいは経口投与することにより行うことが
できる。活性は、未処理グループのマウスが４゛８時間
の観察期間後に死亡したのち処理グループのマウスが生
存することに基づく。本化合物が感染の致死作用に対し
て５０９６の保護を与える用量（ＰＤ（資））を記録す
る。
カンスまたはアスペルギルス・フランスの１株を接種し
たマウスに一連の投与量で腹腔内または静脈内注射する
ことにより多るいは経口投与することにより行うことが
できる。活性は、未処理グループのマウスが４゛８時間
の観察期間後に死亡したのち処理グループのマウスが生
存することに基づく。本化合物が感染の致死作用に対し
て５０９６の保護を与える用量（ＰＤ（資））を記録す
る。
人体に使用するため（こは式（１）の抗真菌化合物、そ
れらの〇−エステルおよび〇−エーテル、ならびにそれ
らの塩を単独で投与することかできるが、一般擾こは意
図する投与経路および標準的な製剤の手段に関し１選は
れる製剤用担体との混合物とし工投与されるであろう。
れらの〇−エステルおよび〇−エーテル、ならびにそれ
らの塩を単独で投与することかできるが、一般擾こは意
図する投与経路および標準的な製剤の手段に関し１選は
れる製剤用担体との混合物とし工投与されるであろう。
たとえはこれらを、デンプンもしくは乳糖などの賦形剤
を含有する錠剤の形で、ユタは単独のもしくは賦形剤と
混合したカプセルもしくは小郡状態ｉｏｖｗｌａ）で、
または矯味矯臭剤もしくは着色剤を含有するエリキシル
剤または懸濁剤の形で経口投与することができる。
を含有する錠剤の形で、ユタは単独のもしくは賦形剤と
混合したカプセルもしくは小郡状態ｉｏｖｗｌａ）で、
または矯味矯臭剤もしくは着色剤を含有するエリキシル
剤または懸濁剤の形で経口投与することができる。
これらを非経口的ｔこ、たとえば静脈内、筋肉内または
皮下に注射することもできる。非経口投与のためには、
他の物＊（７’Ｃとえば溶液を血液と等張にするのに十
分な塩またはグルコース）を含有する無菌水溶液の形で
用いることが最も良い。
皮下に注射することもできる。非経口投与のためには、
他の物＊（７’Ｃとえば溶液を血液と等張にするのに十
分な塩またはグルコース）を含有する無菌水溶液の形で
用いることが最も良い。
患者（ヒトＨこ経口および非経口投与するためには、式
（１）の抗真菌化合物、およびそれらのＯ−エステルお
よび〇−エーテル、ならびにそれらの塩の１日用量の水
準は経口、非経口いずれの経路で投与した場合も（１，
１−１０〜／ｍ（分割した用量で）であろう。従つ℃本
化合物の錠剤またはカプセル剤は、１回に適宜１個また
は２個以上を投与するため（こ有効化合物５〜ないし０
．５ｇを含有するであろう。いずれにしろ医師が個々の
患者に最適と思われる実際量を判定するであろう。これ
はその患者の年令、体重および反応に応じて変わると思
われる。上記の用量は平均的症例の一例であり、もちろ
んこれよりも高いかまたは低い用量範囲が有益でめる個
々の例もあり５る。これも本発明の範囲に包含される。
（１）の抗真菌化合物、およびそれらのＯ−エステルお
よび〇−エーテル、ならびにそれらの塩の１日用量の水
準は経口、非経口いずれの経路で投与した場合も（１，
１−１０〜／ｍ（分割した用量で）であろう。従つ℃本
化合物の錠剤またはカプセル剤は、１回に適宜１個また
は２個以上を投与するため（こ有効化合物５〜ないし０
．５ｇを含有するであろう。いずれにしろ医師が個々の
患者に最適と思われる実際量を判定するであろう。これ
はその患者の年令、体重および反応に応じて変わると思
われる。上記の用量は平均的症例の一例であり、もちろ
んこれよりも高いかまたは低い用量範囲が有益でめる個
々の例もあり５る。これも本発明の範囲に包含される。
あるいは式（１）の抗真菌化合物を坐剤ｆたは膣坐剤の
形で投与することができ、あるいはこれらをローション
、ｆｆ剤、クリーム、軟こうまたは散粉剤の形で局所投
与することもできる。たとえばこれらをポリエチレング
リコールまたは流動パラフィンの水性エマルジョンより
なるクリーム中に含有させることもでき、あるいはこれ
らを白ろうまたは白色軟ろう基材ならび４こ必要と思わ
れる安定剤および保存剤よりなる軟Ｃうに１−１０．％
の濃度で含有させることもできる。
形で投与することができ、あるいはこれらをローション
、ｆｆ剤、クリーム、軟こうまたは散粉剤の形で局所投
与することもできる。たとえばこれらをポリエチレング
リコールまたは流動パラフィンの水性エマルジョンより
なるクリーム中に含有させることもでき、あるいはこれ
らを白ろうまたは白色軟ろう基材ならび４こ必要と思わ
れる安定剤および保存剤よりなる軟Ｃうに１−１０．％
の濃度で含有させることもできる。
式（１）の化合物、それらの〇−エステルお裏びＯ−エ
ーテル、ならびにそれらの塩は、たとえば株々のさび病
菌、うどんこ病菌およびかびを含む各徨の植物病原菌ζ
こ対し又も有用であり、従って本化合物はこれらの病害
を駆除または予防するために植物および種子を処理する
のに有用である。
ーテル、ならびにそれらの塩は、たとえば株々のさび病
菌、うどんこ病菌およびかびを含む各徨の植物病原菌ζ
こ対し又も有用であり、従って本化合物はこれらの病害
を駆除または予防するために植物および種子を処理する
のに有用である。
植物−こおける菌類壷こ対する本化合物の活性のインビ
トロ評価は、前記と同様にしてそれらの最低発育阻止濃
度を測定することｆこより行うことができる。ただし平
板を８０℃で４８時間またはそれ以上培養したのち生育
の有無ζこつき調べる必要がある。
トロ評価は、前記と同様にしてそれらの最低発育阻止濃
度を測定することｆこより行うことができる。ただし平
板を８０℃で４８時間またはそれ以上培養したのち生育
の有無ζこつき調べる必要がある。
この橋の試験に用いられる微生物にはコクリオボラス・
カルボナム（Ｃｏｃｈｌｉｏｂｏｔｕａ ｃａｒｂｏｎ
−ｕｍ ）、ビリキュシリア・オリゼ（ＰｙｉｃｕＬａ
ｒｉａｏｒｙｚａｅ ）、ゾロメレラ・シンギュラータ
（Ｇｌｏｍｇ−ｒｅｔＬａ ｃｉｎｇｕＬａｔａ、）、
ペニシリウム・ジギテイタム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕ
ｍ ｄｉｇｉｔａｔｗｔｎ）、ボッリチス・シネレア（
Ｂｏｔｒｙｔｉｓ ｃｔｎｅｒｅａ）およびリゾクトリ
ア・ソラ＝ （Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｓａ ５ｏｌａｎｔ
）が含まれる。
カルボナム（Ｃｏｃｈｌｉｏｂｏｔｕａ ｃａｒｂｏｎ
−ｕｍ ）、ビリキュシリア・オリゼ（ＰｙｉｃｕＬａ
ｒｉａｏｒｙｚａｅ ）、ゾロメレラ・シンギュラータ
（Ｇｌｏｍｇ−ｒｅｔＬａ ｃｉｎｇｕＬａｔａ、）、
ペニシリウム・ジギテイタム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕ
ｍ ｄｉｇｉｔａｔｗｔｎ）、ボッリチス・シネレア（
Ｂｏｔｒｙｔｉｓ ｃｔｎｅｒｅａ）およびリゾクトリ
ア・ソラ＝ （Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｓａ ５ｏｌａｎｔ
）が含まれる。
農業用および園芸用には、本化合物およびそれらの農業
上受容できる塩を、その用途および希望する目的に合わ
せて調製された組成物の形で用いることが好ましい。た
とえば本化合物を散粉剤、または顆粒剤、桟子処理剤（
５ｅｅｄ ｄｒｅｓｓｉｎｇ ）、水性液剤、分散剤ま
たは乳剤、浸漬剤（ｄｉｐ）、スプレー、エアゾールま
たは燻蒸剤の形で施すことができる。分散性の粉末、顆
粒もしくは粒子、または使用前に希釈するための濃縮物
の形で組成物を供給することもできる。Ｃの桟の組成物
は、農業および園芸の分野で既知でるりかつ受容されて
いる普通の担体、希釈剤または補助剤を官有してもよく
、これらは常法により製造される。これらの組成物は他
の有効成分、たとえば除草活性もしくは殺虫活性をもつ
化合物、′ｆ、たは他の殺菌薬を含有していてもよい。
上受容できる塩を、その用途および希望する目的に合わ
せて調製された組成物の形で用いることが好ましい。た
とえば本化合物を散粉剤、または顆粒剤、桟子処理剤（
５ｅｅｄ ｄｒｅｓｓｉｎｇ ）、水性液剤、分散剤ま
たは乳剤、浸漬剤（ｄｉｐ）、スプレー、エアゾールま
たは燻蒸剤の形で施すことができる。分散性の粉末、顆
粒もしくは粒子、または使用前に希釈するための濃縮物
の形で組成物を供給することもできる。Ｃの桟の組成物
は、農業および園芸の分野で既知でるりかつ受容されて
いる普通の担体、希釈剤または補助剤を官有してもよく
、これらは常法により製造される。これらの組成物は他
の有効成分、たとえば除草活性もしくは殺虫活性をもつ
化合物、′ｆ、たは他の殺菌薬を含有していてもよい。
これらの化合物および組成物は徨々の様式で施すことが
できる。たとえばこれらは直接に植物の葉、幹、枝、１
子もしくは根に、またはそれらが生育している土壌また
は培養基に施すことができ、またこれらを病害の駆除の
みでなく、予防的に植物または極子を攻撃から保護する
ためにも用いることができる。
できる。たとえばこれらは直接に植物の葉、幹、枝、１
子もしくは根に、またはそれらが生育している土壌また
は培養基に施すことができ、またこれらを病害の駆除の
みでなく、予防的に植物または極子を攻撃から保護する
ためにも用いることができる。
下記の例は本発明を説明するものである。温度はすべて
℃による。２ｒ ｐｓｉは１．８８Ｘ１０’パスカルに
等しい。
℃による。２ｒ ｐｓｉは１．８８Ｘ１０’パスカルに
等しい。
シクロプロピル）−２１−１１ｆｆ−１，２，４−トＣ
ｌ ジメチルホルムアミド５ｄ中２−（２，４−ジクロルフ
ェニル）−２１−（１−［ＩＨ−１，２゜４−トリアゾ
ール−１−イル）シクロプロピル）オキシラン０．５９
（１，７ミリモル）含有溶液に、１．２．４−トリア
ゾール０．２．８．９ （８，４ミリモル）および無水
炭酸カリウム０．２ Ｂ 、９ （１，７ミリモル）を
加えた。この混合物を撹拌しながら８５℃で２時間加熱
した。次に溶媒を蒸発させて水ｌＯ−と置き換えた。塩
化メチレン８ＸＩＯ−で抽出し、合わせた有機抽出物は
水８Ｘ１０−で洗い、そして無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。その後この乾燥した溶液を蒸発させてガム様物
質０．４６９を得た。
ｌ ジメチルホルムアミド５ｄ中２−（２，４−ジクロルフ
ェニル）−２１−（１−［ＩＨ−１，２゜４−トリアゾ
ール−１−イル）シクロプロピル）オキシラン０．５９
（１，７ミリモル）含有溶液に、１．２．４−トリア
ゾール０．２．８．９ （８，４ミリモル）および無水
炭酸カリウム０．２ Ｂ 、９ （１，７ミリモル）を
加えた。この混合物を撹拌しながら８５℃で２時間加熱
した。次に溶媒を蒸発させて水ｌＯ−と置き換えた。塩
化メチレン８ＸＩＯ−で抽出し、合わせた有機抽出物は
水８Ｘ１０−で洗い、そして無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。その後この乾燥した溶液を蒸発させてガム様物
質０．４６９を得た。
この物質はメルク社製“キーセルゲル（Ｋｉａａ−ｇＬ
（ＨＬ ） ６０”（商標名）の２８０〜４００メツシ
ユシリカ充填カラムを使い、わずかに加圧（２ｐｓｉ
） シてメタノールおよび塩化メチレンで溶出すること
により“フラッシュ“力２ムクロマトクラフイーを行っ
て精製した。
（ＨＬ ） ６０”（商標名）の２８０〜４００メツシ
ユシリカ充填カラムを使い、わずかに加圧（２ｐｓｉ
） シてメタノールおよび塩化メチレンで溶出すること
により“フラッシュ“力２ムクロマトクラフイーを行っ
て精製した。
適当な両分を集め、蒸発させて固体を得た。この固体は
シクロヘキサンおよび酢酸エチルから再結晶して純粋な
衣類化合物０．１２ ＩＩ（収率１９．２丸）を得た。
シクロヘキサンおよび酢酸エチルから再結晶して純粋な
衣類化合物０．１２ ＩＩ（収率１９．２丸）を得た。
融点目＋６−１４７℃。
元素分析九二
計算値（Ｃ１１Ｈ１４Ｃ４，Ｎ６０として）：Ｃ、４９
，１３； Ｈ、８，９； Ｎ 、 ２８．０実測値：
ｃ 、 ４９．０；Ｈ，ａ、ｇ ；Ｎ、 ｗ２．ｑこの
生成物のＮＭＲおよび質量スペクトルデータは上記構造
と一致した。
，１３； Ｈ、８，９； Ｎ 、 ２８．０実測値：
ｃ 、 ４９．０；Ｈ，ａ、ｇ ；Ｎ、 ｗ２．ｑこの
生成物のＮＭＲおよび質量スペクトルデータは上記構造
と一致した。
実施例２〜４゜
実施例１と類似した方法により、過当なオキシ２ン、１
．２．４−トリアゾールおよび炭酸カリウ牟から次の化
合物類を製造した。
．２．４−トリアゾールおよび炭酸カリウ牟から次の化
合物類を製造した。
実施例５゜
■−クロルー１−（４−フルオルフェニルｌ−１還流
乾燥アセトニトリル５−中イミダゾール０．２７ｙ含有
溶液を塩化チメニル帆１７−で処理し、次に１−（４−
フルオルフェニル）−１−＋１−［１４−１，２，４−
）リアゾール−１−イルコシクロプロピル）−２−（ｌ
Ｈ−１，２，４−）リアゾール−１−イル）エタノール
（実施例４の生成物）０．２６ｇで処理した。得られた
混合物は２時間還流下に加熱し、その後溶媒を真空除去
した。得られた油状物を酢酸エチル５０−と飽オロ炭酸
水素す） ＩＩウム水溶液５０ｍとに分配し、２つの相
を分離した。飽和ブラインで有機相を洗い、Ｍ ｇ Ｓ
Ｏ，で乾燥した。真空下に溶媒を蒸発させて油状物を
得、この油状物はシリカ（５０，！ｉ＋。
溶液を塩化チメニル帆１７−で処理し、次に１−（４−
フルオルフェニル）−１−＋１−［１４−１，２，４−
）リアゾール−１−イルコシクロプロピル）−２−（ｌ
Ｈ−１，２，４−）リアゾール−１−イル）エタノール
（実施例４の生成物）０．２６ｇで処理した。得られた
混合物は２時間還流下に加熱し、その後溶媒を真空除去
した。得られた油状物を酢酸エチル５０−と飽オロ炭酸
水素す） ＩＩウム水溶液５０ｍとに分配し、２つの相
を分離した。飽和ブラインで有機相を洗い、Ｍ ｇ Ｓ
Ｏ，で乾燥した。真空下に溶媒を蒸発させて油状物を
得、この油状物はシリカ（５０，！ｉ＋。
２８０〜４００メツシユ）でのフンツシュクロマトグラ
フイーを用いて、９５九酢酸エチル１５Ｘジエチルアミ
ンで溶出するＣとにより精製した。
フイーを用いて、９５九酢酸エチル１５Ｘジエチルアミ
ンで溶出するＣとにより精製した。
ヘキサンで細かくすりつぶして表題化合物６４〜（収率
ｚ＋ｘ）を得た。融点８１〜８４℃。
ｚ＋ｘ）を得た。融点８１〜８４℃。
元素分析Ｘ：
計算値（ＣＨｓＨＩ４ Ｃ１！Ｆ／Ｖ６・％Ｈ，Ｏとし
て）：Ｃ，６８，８６；Ｈ，４，８０；＃、２４．９０
実測値：Ｃ，５８，２７；Ｂ、４．８２；Ｎ、２４．９
９ＨＭＲ％ ＩＥおよび質量スペクトル分析は上記構造
と一致した。
て）：Ｃ，６８，８６；Ｈ，４，８０；＃、２４．９０
実測値：Ｃ，５８，２７；Ｂ、４．８２；Ｎ、２４．９
９ＨＭＲ％ ＩＥおよび質量スペクトル分析は上記構造
と一致した。
実施例５と類似した方法により、１−クロル−１−（４
−クロルフエニル）−１−ｔｌ−（１４−１，２，４−
）リアゾール−１−イルコシクロプロピル）−２−＋Ｉ
Ｈ−１．２．４４リアゾールー１−イル）エタン半水和
物を塩化チオニル、イミダゾールおよび適切なエタノー
ル誘導体から製造した。クロマドグ２フイーの後溶出液
を蒸発させてガム様物質を得、これはジエチルエーテル
中に放置した除徐々に結晶化した。酢酸エチル、次にイ
ンプロピルアルコールから再結晶して白色結晶の生成物
を得た（収率２５先）。融点１００〜１０１℃。
−クロルフエニル）−１−ｔｌ−（１４−１，２，４−
）リアゾール−１−イルコシクロプロピル）−２−＋Ｉ
Ｈ−１．２．４４リアゾールー１−イル）エタン半水和
物を塩化チオニル、イミダゾールおよび適切なエタノー
ル誘導体から製造した。クロマドグ２フイーの後溶出液
を蒸発させてガム様物質を得、これはジエチルエーテル
中に放置した除徐々に結晶化した。酢酸エチル、次にイ
ンプロピルアルコールから再結晶して白色結晶の生成物
を得た（収率２５先）。融点１００〜１０１℃。
元素分析九：
計算値（Ｃ，、Ｈｌ、 Ｃｌ２Ｎ、・％Ｈ，Ｏとして）
：Ｃ，５０，２１Ｈ，４，１９；Ｎ、２８．４５実測値
二Ｃ，５０，２５；Ｈ，４，４６；Ｎ、２Ｂ−ｆ３’Ｉ
ＮＭＲ，ＩＲおよび質量スペクトルデータは上記構造と
一致した。
：Ｃ，５０，２１Ｈ，４，１９；Ｎ、２８．４５実測値
二Ｃ，５０，２５；Ｈ，４，４６；Ｎ、２Ｂ−ｆ３’Ｉ
ＮＭＲ，ＩＲおよび質量スペクトルデータは上記構造と
一致した。
仄の製造例はある種の出発物質の製造について示す。
製造例１゜
酸塩
テトラヒドロンラン１５０−中で水素化ナトリウム（５
０Ｘ油中分散液として、分散液の全重量１．７８ｇ）の
存在下ｌこ０℃で２時間にわたって２’、４’−ジク０
＃−２−（ｌＢ−１，２，，４−）リアゾール−１−イ
ル）アセトフェノン８．６４Ｎをヨウ化メチル５．２７
９でアルキル化すること（こまり表題化合物を得、これ
は塩酸塩として単離した。８．１７ ！！（収率８４．
８先）、融点１２５〜１２９℃。
０Ｘ油中分散液として、分散液の全重量１．７８ｇ）の
存在下ｌこ０℃で２時間にわたって２’、４’−ジク０
＃−２−（ｌＢ−１，２，，４−）リアゾール−１−イ
ル）アセトフェノン８．６４Ｎをヨウ化メチル５．２７
９でアルキル化すること（こまり表題化合物を得、これ
は塩酸塩として単離した。８．１７ ！！（収率８４．
８先）、融点１２５〜１２９℃。
元素分析％：
計算値ＩＣ，、Ｈ・ＣｌｌＮ５Ｏ−ＨＣＩとして）：ｃ
、 ４Ｂ、１ ；Ｈ，ａ、ａ ；＃、 １８．７実測
値：ｃ、＋ａ、ｘ；Ｂ、ａ、ａ；Ｎ、ｌａ、。
、 ４Ｂ、１ ；Ｈ，ａ、ａ ；＃、 １８．７実測
値：ｃ、＋ａ、ｘ；Ｂ、ａ、ａ；Ｎ、ｌａ、。
ＮＭＲおよび質量スペクトルデータは上記構造と一致し
た。
た。
５℃に冷却したテトラ□ヒドロフラン６〇−中２’＊４
’−ジ１０ルー２−（Ｉｆｆ−１＋２＋’４−）リアゾ
ール−１−イル）プロピオフェノン８ｙ（１１ミ１７モ
ル）含有溶液に、５０重量九油中分散液としての水素化
ナトリウム（前記分散液０．６８ｙ、これは水素化ナト
リウム１４ミリモルを含む）を加えた。８０分抜水化フ
ェニルセレネニル２．９５＃ （１５，４ミリモル）を
等量ずつ４回に分けて５分間で加えた。１５分抜水酢酸
１．５−を添加し、そしてこの混合物を水１００ｗｊの
中に注いだ。この溶液を塩基性にするために過剰の固体
炭酸水素す） ＩＪウムを加え、次いで酢酸エチル８Ｘ
５０ｄで抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和プライン
８ｘ５０−で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
’−ジ１０ルー２−（Ｉｆｆ−１＋２＋’４−）リアゾ
ール−１−イル）プロピオフェノン８ｙ（１１ミ１７モ
ル）含有溶液に、５０重量九油中分散液としての水素化
ナトリウム（前記分散液０．６８ｙ、これは水素化ナト
リウム１４ミリモルを含む）を加えた。８０分抜水化フ
ェニルセレネニル２．９５＃ （１５，４ミリモル）を
等量ずつ４回に分けて５分間で加えた。１５分抜水酢酸
１．５−を添加し、そしてこの混合物を水１００ｗｊの
中に注いだ。この溶液を塩基性にするために過剰の固体
炭酸水素す） ＩＪウムを加え、次いで酢酸エチル８Ｘ
５０ｄで抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和プライン
８ｘ５０−で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を蒸発させて粗油状物５．４．９を得た。
この物質は”メルクキーセルゲル６０”（商標名）の２
８０〜４００メツシユシリカ充填カラムを使い、わずか
に加圧（２ｐｓｉ ） Ｌ、てエーテル／４０〜６０°
ベトロール（ｉｌｌ）で溶出することにより１フラツシ
ユ”カラムクロマトグラフィーを行って精製した。適当
な両分を集め、蒸発させて固体を得、これをシクロヘキ
讐ンから再結晶することにより純粋な表題化合物Ｌ５？
、９（収″４４７％）を得た。融点８４〜８６℃。
８０〜４００メツシユシリカ充填カラムを使い、わずか
に加圧（２ｐｓｉ ） Ｌ、てエーテル／４０〜６０°
ベトロール（ｉｌｌ）で溶出することにより１フラツシ
ユ”カラムクロマトグラフィーを行って精製した。適当
な両分を集め、蒸発させて固体を得、これをシクロヘキ
讐ンから再結晶することにより純粋な表題化合物Ｌ５？
、９（収″４４７％）を得た。融点８４〜８６℃。
元素分析Ｘ：
計算値（Ｃ１）ｆｌ、、Ｃｌ、Ｎ、Ｏ８−として）：Ｃ
，＋８．０；Ｈ，８，ｌ；’Ｎ、 ９．９実側値：Ｃ
，４８，０；Ｈ，８，２；Ｎ、ｌＯ，２ＮＭＲ％ＩＲ′
および質量スペクトルデータは上記構造と一致した。
，＋８．０；Ｈ，８，ｌ；’Ｎ、 ９．９実側値：Ｃ
，４８，０；Ｈ，８，２；Ｎ、ｌＯ，２ＮＭＲ％ＩＲ′
および質量スペクトルデータは上記構造と一致した。
ノン
一７２℃において塩化メチレン５−中パート（Ｊ）の生
成物０−４ Ｂ ｇ（１，０ミリモ、ル）含有溶液に、
常−クロル過安息香酸０．８２！ｌ （１，５ミｌＪモ
ル）を等量ずつ８回に分けて１２分間で加えた。
成物０−４ Ｂ ｇ（１，０ミリモ、ル）含有溶液に、
常−クロル過安息香酸０．８２！ｌ （１，５ミｌＪモ
ル）を等量ずつ８回に分けて１２分間で加えた。
２時間後との混合物を一７０℃で飽和炭−水素ナトリウ
ムおよび亜硫酸ナトリウムの水溶液′２〇−中へ激しく
撹拌し゛ながら注いだ。有機相を分離し、飽和−酸水素
ｊトリウム８Ｘ５ｍおよび水８Ｘ５゛−で洗い、そして
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
ムおよび亜硫酸ナトリウムの水溶液′２〇−中へ激しく
撹拌し゛ながら注いだ。有機相を分離し、飽和−酸水素
ｊトリウム８Ｘ５ｍおよび水８Ｘ５゛−で洗い、そして
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
蒸発させて油状の表題化合物０．２０ｇ（収率７４９６
）を得、この化合物は直接次の工程において使用した。
）を得、この化合物は直接次の工程において使用した。
□
ルケトイ 、
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム０．８８．９（１，
５ミリモル）、セトリミド０．０８ｇ、■、１゜１４リ
クロルエタン５−および２Ｎ水醗化ナトリウム水溶液８
−の還流混合物へ、１，１．１−トリクロルエタン２−
中の２／、 ４／−ジクロル−２−＋１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）プロペ−２−ノフェノンＯ
−２７ｇ（１，０ミリモル）を激しく撹拌しながら２分
間にわたり滴下した。
５ミリモル）、セトリミド０．０８ｇ、■、１゜１４リ
クロルエタン５−および２Ｎ水醗化ナトリウム水溶液８
−の還流混合物へ、１，１．１−トリクロルエタン２−
中の２／、 ４／−ジクロル−２−＋１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）プロペ−２−ノフェノンＯ
−２７ｇ（１，０ミリモル）を激しく撹拌しながら２分
間にわたり滴下した。
さらに１５分間還流後、冷却して有機相を分離した。蒸
発させてガム様物質帆１１ｇを得た。
発させてガム様物質帆１１ｇを得た。
°メルクキーセルゲル６０＃（商標名）の２８０〜４０
０メツシユシリカを使いエーテルで溶出することにより
１フラツシユ”カラムクロマトグラフィーを行って精製
した。
０メツシユシリカを使いエーテルで溶出することにより
１フラツシユ”カラムクロマトグラフィーを行って精製
した。
適当な両分を集めて蒸発させたあとｌこガム質の純粋な
衣類化合物０．０５１＆（収率１８Ｘ）を得た。生成物
につい℃のＮＭＲおよび質量スペクトルデータは上記構
造と一致した。
衣類化合物０．０５１＆（収率１８Ｘ）を得た。生成物
につい℃のＮＭＲおよび質量スペクトルデータは上記構
造と一致した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ；ｓ ｌ−δ＝＝１．８５ （ｍ＋
２ｎ ）、 ２．１ （ｍ＋２Ｂ）、７．１−７．２５
（ｍ 、 ８Ｈ）、７．８（ｓ、ＩＲ）、８．１５（
ｓ、ＩＢ） 元素分析９６： 計算値（Ｃ１０ＨｅＣ４ＮｓＯとして）：Ｃ，５１，１
；Ｈ，８，２：Ｎ、１４．９実測値： Ｃ，５０，８；
Ｈ，Ｂ、０；Ｎ、１５．０イル）シクロプロピル〕オキ
シラン ｌｌ ヨウ化トリメチルスルホオキソニウム０．５７．Ｆ（２
，６ミリモル）、セトリミド０．０２ｇ、１，１゜１−
トリクロルエタン１０−および水酸化す） ＩＪウム水
溶液１２０．％）５−に、１−（１４−１゜２．４〜ト
リアゾール−１−イル）シクロプロピル２，４−ジクロ
ルフェニルケトン０．５ ｇ （１，８ミリモル）を加
えた。この混合物は２０時間還流した。次に、有機相を
分離し、水相は塩化メチレン８ＸｌＯ−で抽出した。こ
の有機抽出物を有機相と合わせ、飽和塩水８ｘｌＯｄで
洗い、続いて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発さ
せて油状の衣類化合物０．２８ｇ（収率５２．５Ｘ）を
得た。
２ｎ ）、 ２．１ （ｍ＋２Ｂ）、７．１−７．２５
（ｍ 、 ８Ｈ）、７．８（ｓ、ＩＲ）、８．１５（
ｓ、ＩＢ） 元素分析９６： 計算値（Ｃ１０ＨｅＣ４ＮｓＯとして）：Ｃ，５１，１
；Ｈ，８，２：Ｎ、１４．９実測値： Ｃ，５０，８；
Ｈ，Ｂ、０；Ｎ、１５．０イル）シクロプロピル〕オキ
シラン ｌｌ ヨウ化トリメチルスルホオキソニウム０．５７．Ｆ（２
，６ミリモル）、セトリミド０．０２ｇ、１，１゜１−
トリクロルエタン１０−および水酸化す） ＩＪウム水
溶液１２０．％）５−に、１−（１４−１゜２．４〜ト
リアゾール−１−イル）シクロプロピル２，４−ジクロ
ルフェニルケトン０．５ ｇ （１，８ミリモル）を加
えた。この混合物は２０時間還流した。次に、有機相を
分離し、水相は塩化メチレン８ＸｌＯ−で抽出した。こ
の有機抽出物を有機相と合わせ、飽和塩水８ｘｌＯｄで
洗い、続いて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発さ
せて油状の衣類化合物０．２８ｇ（収率５２．５Ｘ）を
得た。
この生成物（こついてのＨＡＩＲおよび質量スペクトル
データは上記構造と一致した。
データは上記構造と一致した。
質量スペクトルｕ−１＝２９４ ：Ｍ−２９＝２６５；
Ｍ −８０８５＝ ’１８０ ； Ｃ１５ＨｎＣ！ｊｔ
ＮｓｏとＬ”ＣＭ−８５＝２５９゜ 〔製造例１のパート（Ａ）〜ＩＤ）の変法〕トン Ａ ジメチルスルホキシド１００−中２−（１＃−１，２，
４−１リアシーＡ／−１−イＡ／ ） −２’、 ４／
−ジクロルアセトフェノン（英国特許出願公開第２０７
８７１９Ａ号を参照）１０．２４Ｐ（４０ミリモル）含
有溶液に水酸化カリウム４８８ｇ＋ ８８ミ’）モル）
を加えた。８０分抜工、２−ジブロムエタン８．２８
ｇ（←ロリモル）を撹拌しながら一度に加えた。２０時
間撹拌を続けた。次いで水１７５−の中にこの混合物を
注ぎ、そして塩化メチレン８×５０−で抽出した。有機
抽出物を合わせ、水８Ｘ５０−で洗った。この溶液は無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、蓋軸させてガム様物質１
１．９２ｐを得た。これはメルク社製１キーセルゲル６
０”（商標名）の２８０〜４００メツシユシリカ充填カ
ラムを使いわずかに加圧（８ｐｓｉ ＞ ｔ、てエーテ
ルで溶出することにより“フラッシュ１カラムクロマド
グ２フイーを行って精製した。適当な両分を集めて蒸発
させたのちにガム様物質を得、これは放置し友際に固化
して純粋な異類化合物２１．５］Ｊ（収率２Ｚ、２％）
を与えた。
Ｍ −８０８５＝ ’１８０ ； Ｃ１５ＨｎＣ！ｊｔ
ＮｓｏとＬ”ＣＭ−８５＝２５９゜ 〔製造例１のパート（Ａ）〜ＩＤ）の変法〕トン Ａ ジメチルスルホキシド１００−中２−（１＃−１，２，
４−１リアシーＡ／−１−イＡ／ ） −２’、 ４／
−ジクロルアセトフェノン（英国特許出願公開第２０７
８７１９Ａ号を参照）１０．２４Ｐ（４０ミリモル）含
有溶液に水酸化カリウム４８８ｇ＋ ８８ミ’）モル）
を加えた。８０分抜工、２−ジブロムエタン８．２８
ｇ（←ロリモル）を撹拌しながら一度に加えた。２０時
間撹拌を続けた。次いで水１７５−の中にこの混合物を
注ぎ、そして塩化メチレン８×５０−で抽出した。有機
抽出物を合わせ、水８Ｘ５０−で洗った。この溶液は無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、蓋軸させてガム様物質１
１．９２ｐを得た。これはメルク社製１キーセルゲル６
０”（商標名）の２８０〜４００メツシユシリカ充填カ
ラムを使いわずかに加圧（８ｐｓｉ ＞ ｔ、てエーテ
ルで溶出することにより“フラッシュ１カラムクロマド
グ２フイーを行って精製した。適当な両分を集めて蒸発
させたのちにガム様物質を得、これは放置し友際に固化
して純粋な異類化合物２１．５］Ｊ（収率２Ｚ、２％）
を与えた。
融点５５〜５６℃。
この生成物についてのＮＭＲおよび質量スペクトルデー
タは上記構造と一致した。この化合物は製造例１ （Ｄ
）の生成物と同一であることが分光学的に確かめられた
。
タは上記構造と一致した。この化合物は製造例１ （Ｄ
）の生成物と同一であることが分光学的に確かめられた
。
塩化メチレン７〇−中２−（ｌＨ−Ｌ、Ｓ、４−ドリア
ゾールーｌ−イル）−４′−フルオルアセトフェノン１
０．２４ｇ（５０ミリモル） 含有浴ｇに、１８−クラ
ウン−６−エーテル（１，４゜７、ｌＯ，１Ｂ、１６−
へキサオキサシクロオクタデカンの商標名）Ｉｇおよび
水酸化カリウム６．１．！９１１０９ミリモル）を撹拌
しながら加えた。
ゾールーｌ−イル）−４′−フルオルアセトフェノン１
０．２４ｇ（５０ミリモル） 含有浴ｇに、１８−クラ
ウン−６−エーテル（１，４゜７、ｌＯ，１Ｂ、１６−
へキサオキサシクロオクタデカンの商標名）Ｉｇおよび
水酸化カリウム６．１．！９１１０９ミリモル）を撹拌
しながら加えた。
１０分後に１．２−ジブロムエタンｌＯ，８ｇ１５５４
１７モル）を一度に加えた。撹拌を１８時間続けた。こ
の混合物を飽和塩水１００−中！こ注ぎ、有機相を分離
し、水８Ｘ８０ｍで洗い、そして無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。蒸発させて油状物１８．７ｇを得た。この
物質はメルク社製１キーセルゲル６０′（商標名）の２
１８０〜４００メツシユシリカ充填カラムを使いわずか
着こ加圧＜Ｚｐｓｉ）Ｌ、１エーテルで溶出することに
よりフラッシュカラムクロマドグ２フイーを行って精製
した。適当な両分を集めて蒸発させたのちに固体の純粋
な表題化合物２．１（収率２５％）を得た。
１７モル）を一度に加えた。撹拌を１８時間続けた。こ
の混合物を飽和塩水１００−中！こ注ぎ、有機相を分離
し、水８Ｘ８０ｍで洗い、そして無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。蒸発させて油状物１８．７ｇを得た。この
物質はメルク社製１キーセルゲル６０′（商標名）の２
１８０〜４００メツシユシリカ充填カラムを使いわずか
着こ加圧＜Ｚｐｓｉ）Ｌ、１エーテルで溶出することに
よりフラッシュカラムクロマドグ２フイーを行って精製
した。適当な両分を集めて蒸発させたのちに固体の純粋
な表題化合物２．１（収率２５％）を得た。
融点７８〜７５℃。
元素分析％：
計算値（ＣｎＨ、ｏＦＮ、Ｏとして）：Ｃ，６２，８；
Ｈ，４，５；Ｎ、１８．３実側値：Ｃ，６２，８；ｆｆ
、４．４；７Ｖ、１８．２この生成物についてのＮＭＲ
，ＩＢおよび質量スペクトルデータは上記構造と一致し
た。
Ｈ，４，５；Ｎ、１８．３実側値：Ｃ，６２，８；ｆｆ
、４．４；７Ｖ、１８．２この生成物についてのＮＭＲ
，ＩＢおよび質量スペクトルデータは上記構造と一致し
た。
２−（ＩＢ−１，２，４−）リアゾール−１−イルト］
′−フルオルアセトフェノンは英国特ＦＦ出願公開第２
０７８７１９Ａ号に記載のものど類似した方法を用いて
製造した。
′−フルオルアセトフェノンは英国特ＦＦ出願公開第２
０７８７１９Ａ号に記載のものど類似した方法を用いて
製造した。
製 造 例 会および５゜
製造例８と類似した方法により、仄のケトン類を適当な
出発物質から製造した。
出発物質から製造した。
出発物質である２−１１Ｈ−１，２，４−）リアゾール
−１−イルｌ −２’、 ４’−クロルオルアセトフエ
ノンの製造は欧州特許出願公開第６９４４２号に記載さ
れる。２−１１Ｈ−１，２，４−）リアゾール−１−イ
ル） −４’−クロルアセトフェノンも同様に製造した
。
−１−イルｌ −２’、 ４’−クロルオルアセトフエ
ノンの製造は欧州特許出願公開第６９４４２号に記載さ
れる。２−１１Ｈ−１，２，４−）リアゾール−１−イ
ル） −４’−クロルアセトフェノンも同様に製造した
。
製造例１（Ｅ）と類似した方法により、適当なりトン、
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム、セトリミドおよび
水酸化ナトリウム水溶液を用いて次のエポキシド類８製
造した０ Ｒ−４−フルオルフェニル、Ｚ、４−クロルオルフェニ
ルおよび÷−クロルフエニル。
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム、セトリミドおよび
水酸化ナトリウム水溶液を用いて次のエポキシド類８製
造した０ Ｒ−４−フルオルフェニル、Ｚ、４−クロルオルフェニ
ルおよび÷−クロルフエニル。
これらのエポキシド類はＮＭＥおよびＩＲスペクトルデ
ーターによって同定した。
ーターによって同定した。
活性データ
式（１）の化合物は、先ｔこ記載した方法で測定したと
き、４８時間後のマウスに対して次のＰＤＩＩｏ値（＃
＋９／に９．経口）を示した。
き、４８時間後のマウスに対して次のＰＤＩＩｏ値（＃
＋９／に９．経口）を示した。
実施例１の生成物 ＜１．０実施例２の生成
物 〈１．０実施例８の生成物
〈１．Ｏ実施例への生成物 ＜１．０実施例
５の生成物 ８．１実施例６の生成物
１．６特許出願人 ファイザー・コーポレ
ーション（外５名〕
物 〈１．０実施例８の生成物
〈１．Ｏ実施例への生成物 ＜１．０実施例
５の生成物 ８．１実施例６の生成物
１．６特許出願人 ファイザー・コーポレ
ーション（外５名〕
Claims (12)
- （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（ I
） （式中、ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ＿３、Ｃ＿１−
Ｃ＿４アルキル基およびＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシ基か
ら独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてい
てもよいフェニル基であるか、あるいはＲは５−クロル
ピリド−２−イル基であり；ＸはＯＨ、Ｆ、Ｃｌまたは
Ｂｒである） で表わされる化合物、およびＸがＯＨである該化合物の
Ｏ−エステルおよびＯ−エーテル類、ならびに前記化合
物、そのＯ−エステルおよびＯ−エーテルの薬学的また
は農業的に受容できる塩。 - （２）（ａ）前記Ｏ−エステルがＣ＿２−Ｃ＿４アルカ
ノイルエステルまたはベンゾイル基が１個もしくは２個
のＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基またはハロ基で置換されて
いてもよいベンゾイルエステルであり、そして（ｂ）前
記Ｏ−エーテルがＣ＿１−Ｃ＿４アルキルエーテル、Ｃ
＿２−Ｃ＿４アルケニルエーテル、フェニル−（Ｃ＿１
−Ｃ＿４アルキル）エーテルまたはフェニルエーテルで
あり、前記フェニル基は１個または２個のＣ＿１−Ｃ＿
４アルキル基またはハロ基で置換されていてもよい、特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 - （３）ＲがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣＦ＿３から独立
して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル
基である、特許請求の範囲第１項または第２項記載の化
合物。 - （４）Ｒが２，４−ジフルオルフェニル、２，４−ジク
ロルフェニル、４−フルオルフェニルまたは４−クロル
フエニルである特許請求の範囲第３項記載の化合物。 - （５）ＸがＯＨまたはＣｌである特許請求の範囲第１〜
４項のいずれか１項に記載の化合物。 - （６）特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物
、そのＯ−エステルまたはＯ−エーテル、もしくは薬学
的に受容できるその塩を薬学的に受容できる希釈剤また
は担体と共に含有してなる医薬組成物。 - （７）特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物
、そのＯ−エステルまたはＯ−エーテル、もしくは農業
上受容できるその塩を農業上受容できる希釈剤または担
体と共に含有してなる農業用抗菌組成物。 - （８）殺菌有効量の特許請求の範囲第７項記載の組成物
を用いて植物、種子またはこれらの生育場所を処理する
ことからなる、真菌類に感染した植物または種子の処理
方法。 - （９）医療において使用するための特許請求の範囲第１
項記載の式（ I ）の化合物、そのＯ−エステルまたは
Ｏ−エーテル、もしくは薬学的に受容できるその塩。 - （１０）特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合
物、そのＯ−エステルまたはＯ−エーテル、もしくは薬
学的または農業的に受容できるその塩の製造方法であつ
て、式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（III
） （式中、Ｒは特許請求の範囲第１項に定義した通りであ
る） で表わされるオキシランを１，２，４−トリアゾールま
たはその塩基塩と反応させてＸがＯＨである式（ I ）
の生成物を製造し、その後必要に応じて１つまたはそれ
以上の次の工程： （ａ）ＸがＯＨである該生成物をハロゲン化してＸがＦ
、ＣＥまたはＢｒである式（ I ）の化合物を製造する
こと； （ｂ）ＸがＯＨである該生成物をＯ−エステルまたはＯ
−エーテルに転化すること；および （ｃ）式（ I ）の化合物を薬学的または農業的に受容
できる塩に転化すること； を行うことからなる方法。 - （１１）特許請求の範囲第１０項記載の式（II）のオキ
シラン。 - （１２）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは特許請求の範囲第１項に定義した通りであ
る） で表わされるケトン。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8414519 | 1984-06-07 | ||
| GB848414519A GB8414519D0 (en) | 1984-06-07 | 1984-06-07 | Triazole antifungal agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS611672A true JPS611672A (ja) | 1986-01-07 |
| JPH0521108B2 JPH0521108B2 (ja) | 1993-03-23 |
Family
ID=10562061
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60118701A Granted JPS611672A (ja) | 1984-06-07 | 1985-05-31 | トリアゾール抗真菌薬 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4618616A (ja) |
| EP (1) | EP0164246B1 (ja) |
| JP (1) | JPS611672A (ja) |
| KR (1) | KR870001829B1 (ja) |
| CN (1) | CN85104471B (ja) |
| AT (1) | ATE36328T1 (ja) |
| AU (1) | AU554476B2 (ja) |
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| DD (1) | DD235641A5 (ja) |
| DE (1) | DE3564266D1 (ja) |
| DK (1) | DK170301B1 (ja) |
| ES (1) | ES8604170A1 (ja) |
| FI (1) | FI86176C (ja) |
| GB (1) | GB8414519D0 (ja) |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994027976A1 (fr) * | 1993-05-31 | 1994-12-08 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de triazole ou son sel et fongicide le contenant |
| JP2016508492A (ja) * | 2013-02-04 | 2016-03-22 | シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト | 新規な殺微生物剤 |
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|---|---|---|---|---|
| EP0180850A3 (de) * | 1984-11-02 | 1987-05-27 | Bayer Ag | Antimykotische Azolylmethyl-cyclopropyl-carbinol Derivate |
| DE3440114A1 (de) * | 1984-11-02 | 1986-05-07 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antimykotische mittel |
| DE3440117A1 (de) * | 1984-11-02 | 1986-05-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte azolylcyclopropyl-azolylmethyl-carbinol-derivate |
| GB8429932D0 (en) * | 1984-11-27 | 1985-01-03 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
| DE3608792A1 (de) * | 1986-03-15 | 1987-09-24 | Hoechst Ag | 1,1-disubstituierte cyclopropanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3608727A1 (de) * | 1986-03-15 | 1987-09-17 | Hoechst Ag | 1,1-disubstituierte cyclopropanderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antimykotika oder als zwischenprodukte |
| DE3837463A1 (de) * | 1988-11-04 | 1990-05-10 | Bayer Ag | Substituierte bisazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3921162A1 (de) * | 1989-06-28 | 1991-01-10 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten bis-azolyl-derivaten zur bekaempfung von pilzen im pflanzenschutz |
| US5247094A (en) * | 1990-01-24 | 1993-09-21 | Bayer Aktiengesellschaft | 1-(3- or 5-halo-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl phenyl ketone intermediates |
| US5039676A (en) * | 1990-05-11 | 1991-08-13 | Schering Corporation | Tri- and tetra-substituted-oxetanes and tetrahydrofurans and intermediates thereof |
| US5488035A (en) * | 1991-12-06 | 1996-01-30 | Pioneer Hi-Bred International, Inc. | Peptide with inhibitory activity towards plant pathogenic fungi |
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|---|---|---|---|---|
| EP0051565A1 (de) * | 1980-11-03 | 1982-05-12 | Ciba-Geigy Ag | 1-N,N-Dimethylcarbamoyl-3(5)-cyclopropyl-1,2,4-triazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Schädlingsbekämpfung |
| DE3337937A1 (de) * | 1982-10-28 | 1984-05-03 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Neue azolderivate |
| GB8302500D0 (en) * | 1983-01-29 | 1983-03-02 | Pfizer Ltd | Antifungal agents |
| DE3305834A1 (de) * | 1983-02-19 | 1984-08-23 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Mikrobizides mittel zum schutz technischer mineralien |
| DE3440114A1 (de) * | 1984-11-02 | 1986-05-07 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antimykotische mittel |
| EP0180850A3 (de) * | 1984-11-02 | 1987-05-27 | Bayer Ag | Antimykotische Azolylmethyl-cyclopropyl-carbinol Derivate |
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-
1984
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-
1985
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| JP2016508492A (ja) * | 2013-02-04 | 2016-03-22 | シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト | 新規な殺微生物剤 |
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| US4616027A (en) | Antifungal 1-aryl-1-fluoroalkyl-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanols | |
| JPS611672A (ja) | トリアゾール抗真菌薬 | |
| EP0096569A2 (en) | Triazole antifungal agents | |
| CA1257276A (en) | 1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-1,1-propan-2-ol | |
| EP0122056B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| EP0183494B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| CA1270836A (en) | Triazole antifungal agents | |
| EP0115416A2 (en) | Triazole antifungal agents | |
| EP0126581B1 (en) | Antifungal triazole derivatives | |
| US4518604A (en) | Antifungal 1-aryl-2-(1H-1,2,4-triazol-1yl)-1-perfluoroalkylethyl halides | |
| US4992454A (en) | Antifungal 1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-aryl butan-2-ols and derivatives thereof | |
| EP0110570A2 (en) | Triazole antifungal agents | |
| EP0133805B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| JPS6346075B2 (ja) | ||
| EP0153803A2 (en) | Triazole antifungal agents | |
| JPH047742B2 (ja) |