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JPS61106569A - Intermediate of branched amide of L-aspartyl-D-amino acid dipeptide - Google Patents

Intermediate of branched amide of L-aspartyl-D-amino acid dipeptide

Info

Publication number
JPS61106569A
JPS61106569A JP60213617A JP21361785A JPS61106569A JP S61106569 A JPS61106569 A JP S61106569A JP 60213617 A JP60213617 A JP 60213617A JP 21361785 A JP21361785 A JP 21361785A JP S61106569 A JPS61106569 A JP S61106569A
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JP
Japan
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formula
acid
mixture
added
water
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Application number
JP60213617A
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Japanese (ja)
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JPS6254791B2 (en
Inventor
トーマス・モツト・ブレンナン
マイケル・エゼル・ヘンドリツク
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Pfizer Corp Belgium
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Corp Belgium
Pfizer Inc
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Publication date
Application filed by Pfizer Corp Belgium, Pfizer Inc filed Critical Pfizer Corp Belgium
Publication of JPS61106569A publication Critical patent/JPS61106569A/en
Publication of JPS6254791B2 publication Critical patent/JPS6254791B2/ja
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、甘味剤として有効なL−アスパルチル−D−
アラニン、L−アスパルチル−D−2−アミノ酪酸、L
−7スパルチルーD−バリン、L−7スパルテルーD−
ノルノ(リンの新7ミド類製造のための中間体に関連し
ている。
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides L-aspartyl-D- which is effective as a sweetener.
Alanine, L-aspartyl-D-2-aminobutyric acid, L
-7 Spartel D-Baline, L-7 Spartel D-
Norno (related to intermediates for the production of new 7-mids of phosphorus).

本発明の中間体から最終的に得られる甘味化合物は次式
01L−アスパルチル−D−アミノ酸ジペプチドアミ、
ど及び生理学的忙適当なカチオン塩及び酸付加塩である
The sweet compound finally obtained from the intermediate of the present invention has the following formula 01L-aspartyl-D-amino acid dipeptide amide,
and physiologically appropriate cationic salts and acid addition salts.

式中、Pはメチル、エチル、n−プロピル、インプロピ
ル、Rは X)to、 S、 So、 5o2C=O,nトル)!
各々。
In the formula, P is methyl, ethyl, n-propyl, inpropyl, and R is X)to, S, So, 5o2C=O, ntolu)!
Each.

または1であって、nが1、pが0のときはXはOlS
またはSO□であ)、nとpが各々0のときは、XはS
、 SO□またはC=Ωである。
or 1, and when n is 1 and p is 0, X is OlS
or SO□), when n and p are each 0, X is S
, SO□ or C=Ω.

本発明の中間体は、次式で表わされる:(式中、nがo
、 pが1の場合X1はo、 s、 so2、!   
     1 nlとplが各々0の場合、klはs、 so□、a=
The intermediate of the present invention is represented by the following formula: (where n is o
, If p is 1, then X1 is o, s, so2,!
1 When nl and pl are each 0, kl is s, so□, a=
.

である) 上記式Iのジ−ブチドアミド類は、アミノ酸の結合法を
用いて都合よく製することができる。式(1)のシイブ
チドアミド類の良好な製法を以下に示す。
The di-butide amides of formula I above can be conveniently prepared using amino acid coupling methods. A favorable method for producing sibutide amides of formula (1) is shown below.

1::       又はカルボキシル活性化誘導体(
式中、nl、plおよびXlは上述 の通シである)。
1:: or carboxyl activated derivative (
where nl, pl and Xl are as defined above).

上述のL−アスパラギン酸誘導体におけるQは既知のア
ミノ基保護基の一つであシ、ボイツソナス(Boise
onnas )によ、り Aavances is O
rganic Chem。
Q in the above-mentioned L-aspartic acid derivative is one of the known amino group-protecting groups.
Avances is O
rganic chem.

3、159−190 (1963)に記述されたように
選択的に除去できるものである。特に良好なアミノ−保
護基はベンジロキシカルボニル、ト二三ブチロキシカル
ボニルである。R10は炭素数1〜4のアルキル基また
はインジルである。用いたD−72二ン、D−2−アミ
ノ酪酸、D−バリン、D−ノルバリンはRが水素の遊離
のアミノ酸の形で良いが、allがメチル、エチルのよ
うなエステル残基を有するカルボン酸保護誘導体が良い
。又炭素数3〜12のトリアルキルシリルのようなシリ
ル基が良好である。このような基の特に良好なものはト
リメチルシリルである。これは経済的で効率的なためで
ある。
3, 159-190 (1963). Particularly good amino-protecting groups are benzyloxycarbonyl, to23butyroxycarbonyl. R10 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or indyl. The D-72 diamine, D-2-aminobutyric acid, D-valine, and D-norvaline used may be in the form of free amino acids in which R is hydrogen, but all are carbon atoms having an ester residue such as methyl or ethyl. Acid protected derivatives are good. Silyl groups such as trialkylsilyl having 3 to 12 carbon atoms are also preferred. A particularly good example of such a group is trimethylsilyl. This is because it is economical and efficient.

上述の反応工程で、二保護化し−アスパラギン酸、を適
当なり一アミノ酸又はカルボキシ保護化誘導体と縮合し
式(It)の二保護化ジペプチドを製する。この工程は
ジシクロへキシルカルボジイミドの如き反応縮合剤の存
在下、二保護化アスパラギン酸と縮合させるが二保護化
アスパ2ギン酸のカルボキシル活性化誘導体を用い次男
が良い。このようなカルボキシル活性化誘導体の良好な
ものはクロライダ1無水物は混合無水物等である。効率
の点で特に良好なものは、上述二保護化し−アスパラギ
ン酸とクロロカルボン酸エステル、特に上述の炭素数1
〜4のアルキルエステルとの混合無水物である。良好な
混合無水物は経済的な点で、りはロカルボン酸のメチル
及びエチルエステル力ら製したものである。
In the reaction steps described above, diprotected -aspartic acid is condensed with the appropriate monoamino acid or carboxy-protected derivative to produce a diprotected dipeptide of formula (It). This step involves condensation with diprotected aspartic acid in the presence of a reactive condensation agent such as dicyclohexylcarbodiimide, but it is preferable to use a carboxyl-activated derivative of diprotected aspartic acid. Preferred examples of such carboxyl-activated derivatives include chloride 1 anhydride and mixed anhydride. Particularly good in terms of efficiency are the above-mentioned diprotected aspartic acid and chlorocarboxylic acid esters, especially the above-mentioned 1-carbon esters.
It is a mixed anhydride with an alkyl ester of ~4. Good mixed anhydrides are those made from the methyl and ethyl esters of carboxylic acids because they are economical.

式(I)の化合物を製する特に良好な方法ではぜ一ター
ペンジルーN−インシロキシカルボニル−L−アスノラ
ギン酸をエチルクロロカルボネートと常法によシ反応せ
しめ対応する混合無水物を得る。
A particularly advantageous method for preparing compounds of formula (I) is to react terpendyl-N-ynesiloxycarbonyl-L-asnoragic acid with ethyl chlorocarbonate in a conventional manner to give the corresponding mixed anhydride.

別の容器中で市販のD−アミノ酸、R’CH(NH2)
COOH、又は既知のラセミ体アミノ酸の分割、〔山田
等、h圏9児シ、並、 4408 (1973)参照〕
によシ得られるD−アミノ酸を不活性溶媒中当量のトリ
メチルシリルクロフィトと反応せしめて、トリメチルシ
リルエステルを製する。この目的に適白な溶媒は例えば
、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミr1等であシ特に良好なものはジメチルホルムアミド
である。
Commercially available D-amino acid, R'CH(NH2) in a separate container
COOH, or resolution of known racemic amino acids [see Yamada et al., 1973]
The resulting D-amino acid is reacted with an equivalent amount of trimethylsilylcrophyte in an inert solvent to produce the trimethylsilyl ester. Suitable solvents for this purpose are, for example, pyridine, dimethylformamide, dimethylacetamide r1, etc., and a particularly good one is dimethylformamide.

本方法に従った典型的な反応において、D−アミノ酸、
例えばD−アラニン、をジメチルホルムアミドに溶かし
、当量のトリメチルシリルクロライドを室温で加える。
In a typical reaction according to this method, a D-amino acid,
For example, D-alanine is dissolved in dimethylformamide and an equivalent amount of trimethylsilyl chloride is added at room temperature.

別のフラスコ中でベータベンジルN−ベンジロキシカル
ボニル−L−アスパラギン酸と1モル過剰の酸結合剤(
トリエチルアミンが良好)を、ジメチルホルムアミドと
ナト2ヒト90フランの混合液に溶かし、これに半量の
エチルクロロカルボネートを室温又はそれ以下で加え(
−25〜25℃、特に−1o−o℃が良好である)混合
物水物を製する。これにD−7ラニントリメチルシリル
エステルの溶液を室温で加える。反応は一般に1〜2時
間以内で完結し、この後反応混合物を水又は酸、例えば
塩酸中に注ぎ入れ、水に不溶の溶媒(例えばクロロホル
ム、メチレンクロライド、エチルエーテル)で抽出し、
常法で単離する。二保護化ジペプチド(II)は普通次
の工程に用いるのに十分な精度であるが、もし必要なら
、例えばカラムクロマドグ2フイーでさらに精製する。
In a separate flask, betabenzyl N-benzyloxycarbonyl-L-aspartic acid and 1 molar excess of acid binder (
Triethylamine (preferably triethylamine) is dissolved in a mixture of dimethylformamide and 90 francs, and half of the ethyl chlorocarbonate is added at room temperature or below (
-25 to 25°C, especially -1o-o°C) Aqueous mixture is prepared. To this is added a solution of D-7 lanine trimethylsilyl ester at room temperature. The reaction is generally complete within 1 to 2 hours, after which the reaction mixture is poured into water or an acid, such as hydrochloric acid, extracted with a water-insoluble solvent (such as chloroform, methylene chloride, ethyl ether), and
Isolate using conventional methods. The diprotected dipeptide (II) is usually of sufficient precision to be used in the next step, but if necessary it can be further purified, for example by column chromatography.

本方法の第二工程において、二保護化ジベプチ司   
  ド(n)を当量の弐RNH2の一般アミンと反応せ
し・::111 め対応する式(I[)の二保護化ジペプチドアミド中間
体を製する。Ras Rt R”s Qは前述で明白な
ものである。
In the second step of the method, the diprotected dibepti
(n) is reacted with an equivalent amount of a general amine of 2RNH2 to produce the corresponding diprotected dipeptide amide intermediate of formula (I[). Ras Rt R”s Q is clear above.

第一工程におけるように、式(If)の化合物のカルボ
ン酸の形で、縮合剤、例えば、ジシクロへキシルカルボ
ジイミドを用いて式(III)の中間体を製することが
できるが、式(II)の化合物をカルボキシル活性化誘
導体、例えばクロライド、プロiイド、混合無水物等に
変換するのが良好である。一般に混合無水物が良好であ
る。こうして、Rがインジル、Qがベンジロキシカル康
ニルの式(II)の良好な化合物を用いて混合無水物を
製する。上述のように、良好な無水物は、クロロカルボ
ン酸エステルから製する。そのメチル又はエチルエステ
ルが良好である。式(n)の混合無水物はこの工程の第
一工程に述べた反応物、反応条件を用いて製する。典型
的には式(It)の化合物とトリエチルアミンをほぼ当
量用い、不活性溶媒中(例えばテトラヒーロフラン)で
合併し、混合物を約−10℃に冷却し、エチルクロロカ
ルボネートを加えて混合無水物を得る。次に当量の式R
NH2又はその溶液、例えば同じ不活性溶媒中の溶液を
、−50〜25℃で加える。一般には−35〜−5℃が
良好である。アミンを加えた後、混合物を室温に加温し
、反応が完了するまでこの温度を保持する。普通1〜2
0時間である。次に式(Iff)の中間体を単離し、も
し必要なら、式(I[)の化合物の製法で述べた方法で
精製する。
As in the first step, intermediates of formula (III) can be prepared in the carboxylic acid form of the compound of formula (If) using a condensing agent, for example dicyclohexylcarbodiimide, but ) to carboxyl-activated derivatives, such as chlorides, proides, mixed anhydrides, etc. Mixed anhydrides are generally better. Thus, a mixed anhydride is prepared using a good compound of formula (II) in which R is indyl and Q is benzyloxycarbinyl. As mentioned above, good anhydrides are made from chlorocarboxylic esters. Its methyl or ethyl esters are good. The mixed anhydride of formula (n) is prepared using the reactants and reaction conditions described in the first step of this process. Typically, approximately equivalent amounts of the compound of formula (It) and triethylamine are used, combined in an inert solvent (e.g. tetrahydrofuran), the mixture is cooled to about -10°C, ethyl chlorocarbonate is added and the mixture is anhydrous. get something Next, the equivalent formula R
NH2 or a solution thereof, for example in the same inert solvent, is added at -50 to 25<0>C. Generally, -35 to -5°C is good. After adding the amine, the mixture is warmed to room temperature and maintained at this temperature until the reaction is complete. Normal 1-2
It is 0 hours. The intermediate of formula (Iff) is then isolated and, if necessary, purified as described for the preparation of compounds of formula (I[).

本方法の最終工程において、カルボキシル保護基RIO
及びアミノ保護基Qを除去し、目的とする式(I)の甘
味剤を製する。
In the final step of the method, the carboxyl protecting group RIO
and the amino protecting group Q are removed to produce the desired sweetener of formula (I).

式(III)のジベプチrアミドから保護基を除去する
方法は種々の因子に依存して変化する。二つの重要な因
子は保護基R,Qの性質、アミド置換基の性質である。
The method for removing the protecting group from the dibeptyl amide of formula (III) will vary depending on a variety of factors. Two important factors are the nature of the protecting groups R, Q and the nature of the amide substituent.

例えば、R,Qがそれぞれ、特に良好な基、ベンジル、
ベンジロキシ−カルボニルで、Rがイオウ原子を含まな
い場合、保護基を除く、良好な方法は水素添加分解であ
る。しかしRがへ/ジル又は上述で明白なアルキル、Q
がtert−ブチロキシカルボニル、Rが上述の種々の
基である場合、ふつう加水分解で保護基を除去するのが
良好である。Rがアルキル、Qがベンジロキシカルボニ
ル、Rがイオウ原子を含まない場合、加水分解と水素添
加分解を併用するのが良好である。
For example, R and Q are each a particularly good group, benzyl,
When R is benzyloxy-carbonyl and does not contain a sulfur atom, a good method for removing the protecting group is hydrogenolysis. However, R is h/zyl or alkyl as defined above, Q
When is tert-butyloxycarbonyl and R is one of the various groups mentioned above, it is usually convenient to remove the protecting group by hydrolysis. When R is alkyl, Q is benzyloxycarbonyl, and R does not contain a sulfur atom, it is preferable to use hydrolysis and hydrogenolysis together.

式(III)の中間体から保護基を除くのに水素添加分
解を用いる場合貴金属触媒(/(ラジウムが良好)の存
在下、不活性溶媒中で行うとよい。このような溶媒の例
としてはメタノール、エタノール、インプロパツール、
n−ブタノール等の低級アルカノール:f)rヒYcx
7:yン、エチルエーテル、1、2−0メトキシエタン
、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル
類;酢酸エチル、メチルプロピオネート、ジメチルスク
シネート等のエステル類、及びジメチルホルムアミド等
である。このような溶媒で特に良好なものは、経済性と
効率の点でメタノール、エタノールである。水素添加分
解は高温高圧で行うことができるが室温で1〜10気圧
が経済性と都合良さの点で良好である。良好な温度と圧
力で普通30分〜6時間で完了し、この後、触媒を除去
しく一般にはf遇する)、溶媒を留去し、もし必要なら
常法に従い生成物を精製する。例えば再結晶法文はカラ
ムクロマドグラフィー。
When hydrogenolysis is used to remove the protecting group from the intermediate of formula (III), it may be carried out in the presence of a noble metal catalyst (radium is good) in an inert solvent. Examples of such solvents include: methanol, ethanol, improper tool,
Lower alkanols such as n-butanol: f) r-Ycx
7: Ethers such as yn, ethyl ether, 1,2-0 methoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; esters such as ethyl acetate, methyl propionate, dimethyl succinate, and dimethyl formamide. Particularly favorable such solvents are methanol and ethanol in terms of economy and efficiency. Hydrogenolysis can be carried out at high temperature and high pressure, but a temperature of 1 to 10 atm at room temperature is favorable from the viewpoint of economy and convenience. The process is usually completed in 30 minutes to 6 hours at a suitable temperature and pressure, after which time the catalyst is removed (generally treated), the solvent is distilled off and the product is purified, if necessary, according to conventional methods. For example, the recrystallization method is column chromatography.

保護基R及びQの一つ又は両方を除去するのに加水分解
を用いる場合、エステル類のアルカリ又は酸加水分解で
知られた方法を用いると良い結果が得られる。しかしな
がら、保護基Rを加水分解で除去しなげればならない場
合、アルカリ加水分解が良好である。特に良好な条件は
少くとも当量の強塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、を用い、水及び低級アルカノール、特に
メタノール、エタノールの存在下室温で行う。
If hydrolysis is used to remove one or both of the protecting groups R and Q, good results are obtained using methods known for alkaline or acid hydrolysis of esters. However, if the protecting group R has to be removed by hydrolysis, alkaline hydrolysis is preferred. Particularly favorable conditions are carried out at room temperature using at least an equivalent amount of a strong base, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, in the presence of water and lower alkanols, especially methanol, ethanol.

これらの条件下でR基の加水分解的除去は普通数時間以
内で完了する。
Under these conditions hydrolytic removal of the R group is usually complete within a few hours.

アミノ保護基Qがtert−ブチロキシカルボニルの場
合、その除去に酸加水分解が適当である。特に良好なも
のは、メタノール、又はエタノール中、希塩酸と加熱還
流−する。この条件で、加水分解は11       
 普通・数時間以内1完了す8・上述の加水分解によ)
保護基を除去した後、常法によシ式(I)の生成物を単
離する。例えば酸加水分解後、溶媒を留去し、残った水
溶液を水に不溶の非極性溶媒、例えば、エチルエーテル
、クロロホルムで洗浄し、水層をアルカリ性にした後、
生成物を水に不溶の溶媒、例えば酢酸エチルで抽出し溶
媒を留去して得る。もし必要なら、再結晶、又はカラム
クロマトグラフィーで更に精製する。
When the amino protecting group Q is tert-butyroxycarbonyl, acid hydrolysis is suitable for its removal. Particularly good ones are heated under reflux with dilute hydrochloric acid in methanol or ethanol. Under these conditions, hydrolysis is 11
Normal / Completed within several hours 8 / Due to the above hydrolysis)
After removing the protecting group, the product of formula (I) is isolated in a conventional manner. For example, after acid hydrolysis, the solvent is distilled off, the remaining aqueous solution is washed with a water-insoluble nonpolar solvent, such as ethyl ether, chloroform, and the aqueous layer is made alkaline.
The product is extracted with a water-insoluble solvent, such as ethyl acetate, and the solvent is distilled off. If necessary, further purify by recrystallization or column chromatography.

保護基Rを除去するのに、アルカリ加水分解を用い、続
いてアミノ保護基Qを水素添加分解を行う場合、アルカ
リ加水分解の反応混合物を酸、例えば塩酸、で中和し混
合物を上述の如く水素添加分解する。
If alkaline hydrolysis is used to remove the protecting group R, followed by hydrogenolysis of the amino protecting group Q, the reaction mixture of the alkaline hydrolysis is neutralized with an acid, such as hydrochloric acid, and the mixture is prepared as described above. Hydrogenolyze.

式(1)を製する工業的な第二の方法は以下に示す通シ
である。
The second industrial method for producing formula (1) is the following procedure.

またはカルボキシル活性化誘導体  (F/)(V) R’、R,R,Qは上述で明白なものである。or carboxyl activated derivative (F/) (V) R', R, R, Q are as defined above.

アミノ基保護化り−アミノ酸又は、そのカルボキシル活
性化誘導体を中間体(If)及び(III)の製造で述
べた方法、反応条件を用いて当量のRNH2と反応せし
め式CPI)のアミノ基保護化り−アミノ酸アミドを製
する。保護基Qを上述の如く水素添加分解又は加水分解
で除去し、できた遊離のアミノ酸(V)を、上述の式(
!I)の中間体の製造で述べた如く、二保護化し−アス
パ之ギン酸誘導体、又はそのカルボキシル活性化誘導体
と縮合せしめ、式(n[)の二保護化ジペプチドアミド
を製し、上述の如く式(1)の甘味剤を得る。
Amino group protection - Amino group protection of formula CPI) by reacting the amino acid or its carboxyl activated derivative with an equivalent amount of RNH2 using the method and reaction conditions described for the preparation of intermediates (If) and (III) -Produce amino acid amide. The protecting group Q is removed by hydrogenolysis or hydrolysis as described above, and the resulting free amino acid (V) is expressed by the formula (
! I) is condensed with a diprotected-aspartic acid derivative, or a carboxyl-activated derivative thereof, to produce a diprotected dipeptide amide of formula (n[), as described in the preparation of the intermediate of I), and as described above. A sweetener of formula (1) is obtained.

本方法の応用としては、式(R/)でRが環状、又は非
環スルフィド残基(−6−)を有する中間体を式(v)
の中間体に上述の方法で変換する前に酸化せしめ、スル
ホキサイド又はスルホンに変換し、Rがスルホキサイド
又はスルホンの式(I)の化合物を製する。
As an application of this method, intermediates of the formula (R/) in which R has a cyclic or non-cyclic sulfide residue (-6-) can be converted into the intermediates of the formula (v).
is oxidized to a sulfoxide or sulfone before being converted to an intermediate in the manner described above to produce a compound of formula (I) in which R is a sulfoxide or sulfone.

式(1)の化合物の甘味性は蔗糖との甘味の比較で決定
する。適当な範囲の濃度に希釈した式(1)の化合物の
水溶液を基準の蔗糖と専門の味覚検査員によシ比較する
。比較は、一般VC7〜9%蔗糖水溶液、即ち7〜9 
、f/100dで行う。高濃度の蔗糖はその影響で特徴
ある口に入れた感覚があバ低濃度では普通に用いること
のできるような状態を示さない。例えば式(1)の化合
物、0.014チ溶液を蔗糖7チ溶液と甘さが等しいと
判定すれば、この化合物の甘味性は710.014=5
00Xi糖である。ここで示した本発明の化合物の全て
の甘味性の値は全てこの方法によシ決定した。最低濃度
(すなわち、甘味を最初に感じる濃度、7R糖では普通
2〜3%濃度)にて、本発明の化合物のよう、な甘味剤
の効力は一般に7〜9チ蔗糖溶液と甘味性を比較して観
察されたものの二倍である。
The sweetness of the compound of formula (1) is determined by comparing the sweetness with sucrose. An aqueous solution of the compound of formula (1) diluted to an appropriate concentration range is compared with a standard sucrose by a professional taste tester. For comparison, general VC 7-9% sucrose aqueous solution, i.e. 7-9
, f/100d. High concentrations of sucrose have a characteristic inhalation sensation, but low concentrations do not give the same sensation that can be used normally. For example, if the compound of formula (1), 0.014% solution is determined to be equal in sweetness to 7% sucrose solution, the sweetness of this compound is 710.014=5
00Xi sugar. All sweetness values for the compounds of the invention presented herein were determined by this method. At the lowest concentration (i.e., the concentration at which sweetness is first felt, typically 2-3% concentration for 7R sugars), the potency of sweeteners such as the compounds of the present invention is generally comparable in sweetness to 7-9T sucrose solutions. This is twice what was observed.

Rが前述で明白なものである式RNH2の必要なアミン
類はその前駆体から得ることができる。常法によシ種々
の条件下で対応するケトンのアミノ化によシ得られる。
The necessary amines of formula RNH2, where R is as defined above, can be obtained from their precursors. They can be obtained by amination of the corresponding ketones in a conventional manner under various conditions.

例えば、ギ酸とホルムアミドを還元剤として用いたロイ
ツクハート(Leuckhart )反応による還元的
アミノ化を用いる(例えばOrganic React
ionsの総説を参照、クイーリ=(Wiley )、
サンズ(Sons) ;  =s−3−り、N’O1゜
5、301(1949))。一方、ナトリウムシアノボ
ロンハイドライド、及び酢酸アンモニウムを用いてケト
ンを還元的にアミノ化できる。例えば!:〜ner。
For example, reductive amination by the Leuckhart reaction using formic acid and formamide as reducing agents (e.g. Organic React
See the review of ions, Wiley,
Sons; =s-3-ri, N'O1°5, 301 (1949)). On the other hand, ketones can be reductively aminated using sodium cyanoboron hydride and ammonium acetate. for example! :~ner.

(4em、 Soa、、 93.2897 (1971
)を参照。又はラネーニッケル、白金、パラジウム等の
水素添加触媒の存在下、エタノール性アンモニアを用い
て行う。
(4em, Soa, 93.2897 (1971
). Alternatively, it is carried out using ethanolic ammonia in the presence of a hydrogenation catalyst such as Raney nickel, platinum, or palladium.

例えばOrganic Reactions、 4.1
74 (1948)を参照。弐RNH2の多くのアミン
類は対応するケトン類をヒト9コキシルアミン又はその
塩と常法に従って反応せしめて製したオキシム中間体か
ら得られる。オキシム中間体は触媒水素添加、又は低級
アルカノール中で金属ナトリウムと加熱して反応せしめ
ることにより還元する。含硫黄ケトン類のオキシムを還
元するのに特に良好で有益な方法はエル1     タ
ノール中オキシムを1モル過剰の金属ナトリウムと混合
物の還流温度で反応せしめて還元する。
For example, Organic Reactions, 4.1
74 (1948). Many of the amines of 2RNH2 are obtained from oxime intermediates prepared by reacting the corresponding ketones with human 9koxylamine or its salts according to conventional methods. The oxime intermediate is reduced by catalytic hydrogenation or by heating and reaction with metallic sodium in a lower alkanol. A particularly good and useful method for reducing the oxime of sulfur-containing ketones is the reduction of the oxime in elthanol by reacting it with a 1 molar excess of metallic sodium at the reflux temperature of the mixture.

アミン類RNH2のケトン前駆体は市販で入手できるし
常法に従い製することができる。例えば、式(W)のケ
トン類; (■) (式中のR、R、R、R、X、 n、 pは、式(4)
のXがC=°0の化合物以外上述で明白なものである)
の化合物はOH3が各々水素である化合物をメチル化す
ることによって製造できる。メチル化は例えば、適当な
メチルハライド、メチルサルフェート、等のメチル化剤
を、中性又は水素化ナトリウム、ナトリウムアミド等の
強塩基で塩基性にした条件下で行う。化合物は適当なモ
ノアルキル化合物から製するが、アルキル化の前に非置
換のアルファ位を保護し、アルキル化に続いてこれを除
去する。
Ketone precursors of amines RNH2 are commercially available and can be produced according to conventional methods. For example, ketones of formula (W); (■) (R, R, R, R, X, n, p in formula (4)
except for compounds where X is C=°0)
can be prepared by methylating a compound in which each OH3 is hydrogen. Methylation is carried out, for example, under conditions in which a suitable methylating agent such as methyl halide or methyl sulfate is neutralized or made basic with a strong base such as sodium hydride or sodium amide. The compounds are prepared from the appropriate monoalkyl compound, but the unsubstituted alpha position is protected prior to alkylation and removed following alkylation.

式(4)のケトンを製するための変法は非環状前駆体を
環化するものであ)、例えば、ジカルボキシレートエス
テルのディックマン縮合に続いて、Reaction、
 W、 jLインジャミy (Benjamin )、
Menl。
A variant method for making ketones of formula (4) is to cyclize a non-cyclic precursor), for example, Dickmann condensation of a dicarboxylate ester followed by Reaction,
W, jLinjamiy (Benjamin),
Menl.

Park、 Cab、、 1972. p−740を参
照のくと。でき、″こたアルファケトエステル、特に他
にアルファ置換基のないものは必要なら加水分解、脱炭
酸反応の前にアルキル化することができる。この反応は
、カルボニル基のとなシの炭素が非置換で上述の如くア
ルキル化することのできるケトン類(4)を製するのに
用いることができる。
Park, Cab, 1972. Please refer to p-740. Alpha-ketoesters, especially those with no other alpha substituents, can be alkylated if necessary prior to hydrolysis and decarboxylation. This reaction requires that the next carbon of the carbonyl group is Substitution can be used to prepare ketones (4) which can be alkylated as described above.

XがC=0である式(■)のジケトン類を製する場合、
非運状ケトジカルボキシレートエステル前駆体のケトン
基をケタール又はチオケタール、例えばジメチルケター
ル、ジエチルチオケタール、エチレンジオキシケタール
、エチレンジチオケタール等に、ディックマン縮合の前
に変換せしめる。
When producing diketones of formula (■) where X is C=0,
The ketone group of the unsaturated ketodicarboxylate ester precursor is converted to a ketal or thioketal, such as dimethyl ketal, diethyl thioketal, ethylene dioxy ketal, ethylene dithioketal, etc., prior to Dickmann condensation.

エステル基の加水分解、脱炭酸によジケト−ケタールを
得これを上述の方法で対応するアミノケタールを製する
。次にケタールを常法により加水分解する。
Hydrolysis and decarboxylation of the ester group yields a diketo-ketal, which is used to prepare the corresponding aminoketal in the manner described above. The ketal is then hydrolyzed in a conventional manner.

(式中XはGHOH,n、 pは上述で明白なもの)の
アミン類、又はそのN−保護誘導体、例えば、N−ベン
ジロキシカルボニル誘導体、を三酸化クロム等で酸化せ
しめ対応するXがC=Oの化合物を製する。
(wherein X is GHOH, n and p are clear as above) or their N-protected derivatives, such as N-benzyloxycarbonyl derivatives, are oxidized with chromium trioxide etc. so that the corresponding X is C A compound of =O is prepared.

式(■)のある種のケトン類は又°、式(VIDのケト
ン類から得られる非環状前駆体から得られる。
Certain ketones of formula (■) can also be obtained from acyclic precursors derived from ketones of formula (VID).

例えばXがO又はSである式(■の四員環ケト/類は式
(VE)を2当量の臭素で臭素化しできたアルファ、ア
ルファ′−ジブロモ化合物を例えば水酸化ナトリウムで
環化してオキセタノン又は硫化水素で環化してチェタノ
ンを得る。対応する五員環ケトン(MOは式(期を初め
ホルムアルデヒド9と反応せしめ中間体アルファーヒド
ロキシメチル化合物を得、次にアル777位に臭素化し
、水酸化ナトリウム又は硫化水素で環化してXがO又は
Sの式(■)の化合物を、それぞれ得る。
For example, when or cyclization with hydrogen sulfide to give chetanone. The corresponding five-membered ring ketone (MO has the formula Cyclization with sodium or hydrogen sulfide gives compounds of formula (■) where X is O or S, respectively.

式(■)のテトラヒト90ピ2ン−4−オン、テトラヒ
トロチアビ2ン−4−オン類は、置換ビニルケトンに、
水又は硫化水素を加えることによシ得られる。
The tetrahydro-90 pin-2-4-one and tetrahydro-thiabin-4-one of formula (■) are substituted vinyl ketones,
Obtained by adding water or hydrogen sulfide.

XがSo又はS02の化合物は対応するXがSの化合物
を既知の試薬及び反応条件を用いて酸化しスルホキサイ
ド、及びスルホンにすることKよシ製する。一方、Xが
Sである式(■)のケトン又は上述の如くケトンよ)得
られたアミン類は式(1)のシイブチrアミrを製する
ための縮合反応の前にスルホキサイド又はスルホンに酸
化することがYll        できる。スルフィ
ドの酸化のための良好な試薬と反応条件は酢酸又はアセ
トンの如き溶媒中過酸化水素を用いて行うとよい。当モ
ルの反応物を用いると、生成物はスルホキサイドであシ
、これを更に1白量の過酸化水素を用いて容易に対応す
るスルホンに変換することができる。他の良好な酸化剤
ハ、スルホンを製するためには、過マンガン酸カリウム
又はクロム酸、であ夛m−クロル過安息香酸である。こ
の後者は上述のチオケトン(■を対応するスルホキサイ
ドにするのにl半量を用い、2当量でスルホンにするこ
とができるので特に有益である。
Compounds where X is So or S02 are prepared by oxidizing the corresponding compounds where X is S to sulfoxides and sulfones using known reagents and reaction conditions. On the other hand, the obtained amines (ketones of formula (■) in which X is S or ketones as described above) are oxidized to sulfoxides or sulfones before the condensation reaction to produce the shibbutyl amyl of formula (1). I can do that. Good reagents and reaction conditions for the oxidation of sulfides are carried out using hydrogen peroxide in a solvent such as acetic acid or acetone. Using equimolar amounts of reactants, the product is the sulfoxide, which can be easily converted to the corresponding sulfone using an additional amount of hydrogen peroxide. Other good oxidizing agents for making sulfones are potassium permanganate or chromic acid, and m-chloroperbenzoic acid. This latter is particularly useful since one half of the thioketone (■) described above can be used to form the corresponding sulfoxide and two equivalents to form the sulfone.

実施例 1゜ 3−アミノ−λ2.4.4−テトラメチルテトラヒドロ
チオフェン A、  l−ヒドロキシ−2,2,4−トリメチルイン
タン−3−オン 7、5.9の金属ナトリウム、250dのメタノールで
製したナトリウムメトキサイドに7Zl(24モル)の
パラホルムアルデヒドを加え、次K 250g(2,,
2モル)のジインプロピルケトンを加える。
Example 1 3-Amino-λ2.4-Tetramethyltetrahydrothiophene A, l-hydroxy-2,2,4-trimethylintan-3-one 7, made with 5.9% sodium metal, 250d methanol 7Zl (24 mol) of paraformaldehyde was added to the sodium methoxide prepared, and then 250g (2,...
2 mol) of diimpropyl ketone is added.

混合物を3時間加熱する。水を加えて反応を止め、塩酸
で中和しエチルエーテルで抽出する。これを水、食塩水
で洗浄し、溶媒を留去する。残渣の油状物(90,P)
を真空蒸留し、28Iの目的生成物ヲiルo 沸点92
−98℃/16−20+w、OV −1カラムによるG
LGでは107℃で314秒の保持時間、96饅純度。
Heat the mixture for 3 hours. The reaction is stopped by adding water, neutralized with hydrochloric acid, and extracted with ethyl ether. This is washed with water and brine, and the solvent is distilled off. Residual oil (90,P)
is distilled under vacuum to obtain the desired product 28I, boiling point 92
-98℃/16-20+w, G by OV-1 column
LG has a holding time of 314 seconds at 107°C and a purity of 96.

上述の方法をく)返し、反応混合物を16時間還流し、
同じ量の反応を行い、31JFの生成物を得、GLCで
96%の純度を示す。
Repeat the above procedure and reflux the reaction mixture for 16 hours.
The same amount of reaction is carried out to give the product 31JF, showing 96% purity by GLC.

69I(α48モル)の1−ヒドロキシ−2,2,4−
トリメチルインタ/の500mのクロロホルム溶液を攪
拌し還流する。これに、  771(0,48モル)の
臭素の100R1クロロホルム溶液滴加する。加え終っ
た後、還流下1時間攪拌する。これを冷却し一晩室温で
放置する。溶媒を減圧下留去し、1279の生成物を得
る。これを精製せずに次の工程に用いる。 ゛ 工程Bで得な生成物71(0,3モル)を300ゴの乾
燥ピリジンに溶かし0℃に冷却する。1141(0,6
モル)のp−トルエンスルホニルクロ9イYを0℃で数
路にわけて加える。混合物をこの温度・ で3時間15
分間攪拌し、氷水の中に注ぎ入れエチルエーテルで抽出
する。抽出物を希塩酸、水、食塩水で洗浄し無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。
1-hydroxy-2,2,4- of 69I (α48 mol)
A 500 m solution of trimethylinter/in chloroform is stirred and brought to reflux. To this is added dropwise a solution of 771 (0.48 mol) of bromine in 100R1 chloroform. After the addition is complete, stir under reflux for 1 hour. This is cooled and left overnight at room temperature. The solvent is removed under reduced pressure to obtain product 1279. This is used in the next step without purification. The product 71 obtained in step B (0.3 mol) is dissolved in 300 g of dry pyridine and cooled to 0°C. 1141 (0,6
mol) of p-toluenesulfonylchloride is added in several portions at 0°C. Mixture at this temperature for 3 hours 15
Stir for a minute, pour into ice water and extract with ethyl ether. The extract is washed with dilute hydrochloric acid, water, and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.

溶媒を留去し、11111(98%)の結晶トシレート
を得る。
The solvent is distilled off to obtain crystalline tosylate of 11111 (98%).

トシレート、94.9(0,25モル)を1リツトルの
ピリジンに溶かし、1811(0,75モル)の硫化ナ
トリウムモノ水和物を加え混合物を75℃に加熱し、こ
の温度を1時間保つ。これを室温で一晩放置する。水を
加え、エーテルで抽出する。抽出物を塩酸、食塩水、で
洗浄し乾燥(MgSO3)する。
Tosylate, 94.9 (0.25 mol), is dissolved in 1 liter of pyridine, 1811 (0.75 mol) of sodium sulfide monohydrate is added and the mixture is heated to 75° C. and maintained at this temperature for 1 hour. Leave this at room temperature overnight. Add water and extract with ether. The extract is washed with hydrochloric acid, brine, and dried (MgSO3).

溶媒を留去し35Iの表記化合物を得る。89%収率。The solvent was distilled off to obtain the title compound 35I. 89% yield.

生成物はシリカゲルTLCで酢酸エチル/ヘキサン(1
:4容量)、Rf±0.5で単一点を示す。
The product was analyzed by TLC on silica gel in ethyl acetate/hexane (1
:4 capacity), a single point is shown at Rf±0.5.

’H−NMRス一クトルでは表記化合物の構造と一致す
る。
'H-NMR spectrum matches the structure of the indicated compound.

スターラー、温度計、分別管を付けたコンデンサー、等
を付げた100−の丸底三極7:7スコ中に10、([
’(0,063モル)のλ2.4.4−テトラメチルテ
トラヒドロチオ7エンー3−オン、15.2.w7(0
,38モル)のホルムアミド、&5m(0,092モル
)のギ酸を入れ混合物を加熱還流する(163℃)。こ
の間に水は分別され除去される。反応混合物を160−
180℃で20時間保持し、この間にギ酸(101Le
)を間隔をおいて加える。この場合に温度は200℃に
上昇する。反応混合物を酢酸エチルで抽出する。
10, ([
'(0,063 mol) of λ2.4.4-Tetramethyltetrahydrothio7en-3-one, 15.2. w7(0
, 38 mol) of formamide and &5m (0,092 mol) of formic acid were added, and the mixture was heated to reflux (163°C). During this time, water is separated and removed. The reaction mixture was heated to 160-
It was held at 180°C for 20 hours, during which time formic acid (101Le
) are added at intervals. In this case the temperature rises to 200°C. The reaction mixture is extracted with ethyl acetate.

抽出物を真空下留去する。残渣を20mの6N塩酸と2
時間還流し冷却した後エチルエーテルで洗浄する。水層
を水酸化ナトリウム水溶液でpH11にし、エチルエー
テルで抽出する。抽出物を乾燥し留去し2gの3−アミ
ノ−2,2,4,4−テトラメチルテトラヒドロチオフ
ェンを得る。H−NMR[′i□゛     でこれを
同定し、シリカゲルTLOでも均一である。
The extract is evaporated under vacuum. The residue was diluted with 20 m of 6N hydrochloric acid.
After cooling under reflux for an hour, it is washed with ethyl ether. The aqueous layer is brought to pH 11 with an aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl ether. The extract was dried and evaporated to obtain 2 g of 3-amino-2,2,4,4-tetramethyltetrahydrothiophene. It was identified by H-NMR ['i□゛], and it was also homogeneous by silica gel TLO.

酢酸エチル:ヘキサン7:4の混合物を展開溶媒とした
TLeのR2α65;ブタノール:酢酸:水4:1:1
の混合物を展開溶媒としたTLICのRfo、53゜ニ
ンヒドリン反応陽性。生成物は黄色油状物。
R2α65 of TLe using a mixture of ethyl acetate: hexane 7:4 as a developing solvent; butanol: acetic acid: water 4:1:1
Rfo of TLIC using a mixture of as a developing solvent, 53°Ninhydrin reaction positive. The product is a yellow oil.

参考例 1゜ アミドニ ア5ag中のテトラヒトcr7ラン中の1Q9Ii(1
1ミリモル)のN−t−シトキシ−カルボニル−D−ア
ラニン溶液に147m(10ミリモル)のトリエチルア
ミンを加え、混合物−10℃に冷却する。この温度でα
96g7 (10ミリモル)のエチルクロロホルメート
を加え、15分間攪拌する。−20℃に冷却した後1.
6I!(10ミリモル)の旦−3−ア之ノー2.2.4
.4−テトラメチルテトラヒドロチオフェンを加え、混
合物を室温にまで加温する。酢−・、?酸エチルを加え
、混合物を2回、5011Llずつ5%の(重i)クエ
ン酸水溶液で洗浄し、次に、炭酸水素ナトリウム(lX
50id)、飽和食塩水(1×50m7)で洗浄する。
Reference example 1Q9Ii (1
147 m (10 mmol) of triethylamine is added to a solution of Nt-cytoxy-carbonyl-D-alanine (1 mmol) and the mixture is cooled to -10°C. At this temperature α
Add 96 g7 (10 mmol) of ethyl chloroformate and stir for 15 minutes. After cooling to -20℃1.
6I! (10 mmol) no-3-ano 2.2.4
.. 4-Tetramethyltetrahydrothiophene is added and the mixture is allowed to warm to room temperature. Vinegar...? Ethyl acid was added and the mixture was washed twice with 5011 Ll of 5% aqueous (deuterium) citric acid solution and then with sodium bicarbonate (lX
50id) and washed with saturated saline (1 x 50m7).

有機層を乾燥(Na2So4) L、減圧留去し、39
のN−(2,2,4,4−’テトラメチルテトラヒドロ
チオ7エンー3−イル−t−ブトキシカルボニル−D−
アラニンアミドを油状物として得る。生成物の構造はそ
の’H−NMRスペクトルで確認。シリカゲルTLCで
本質的に均一である。本生成物は更に精製せずに次の工
程に用いる。
The organic layer was dried (Na2So4) and evaporated under reduced pressure.
N-(2,2,4,4-'tetramethyltetrahydrothio7en-3-yl-t-butoxycarbonyl-D-
Alaninamide is obtained as an oil. The structure of the product was confirmed by its 'H-NMR spectrum. Essentially homogeneous on silica gel TLC. This product is used in the next step without further purification.

工程Aから得た生成物に5ゴのメタノール、30mの1
M塩酸を加え、30分間水浴上で加熱する。メタノール
を留去し残渣をエーテルで抽出する。エーテルを捨て、
水層を水酸化す) +7クム水溶液でpHILOKする
。これを酢酸エチルで抽出し乾燥(Na2So4) シ
留去して1.OIのN−(2,2゜4.4−テトラメチ
ルテトラヒドロチオフェン−3−イル)−D−7ラニン
アミドを得る。核磁気共鳴スはクトルでこれを同定。シ
リカゲルTLCで均一である。
Add 5 parts of methanol to the product obtained from step A, 1 part of 30 m
Add M hydrochloric acid and heat on water bath for 30 minutes. Methanol is distilled off and the residue is extracted with ether. Throw away the ether,
Hydroxylate the aqueous layer) pHILOK with +7 cum aqueous solution. This was extracted with ethyl acetate, dried (Na2So4) and distilled off.1. OI N-(2,2°4.4-tetramethyltetrahydrothiophen-3-yl)-D-7 laninamide is obtained. Nuclear magnetic resonance spectroscopy identified this in Kutle. Uniform by silica gel TLC.

C,ジはブチrアミrを製するための縮合工程Bで得た
D−7ラニ’/7ミ)’0.91(4,25ミリモル)
を10−の水と混合し、水中で冷却しα5N水酸化ナト
リウム水溶液でpH9,2にする。これに攪拌下0.8
11(4,25ミリモル)のL−アス/(ラギン酸N−
チオカルボキシ無水物を少しずつ加える。この間混合物
のpHを水酸化ナトリウム水溶液(0,5N)で9に保
つ。加え終った後混合物を45分間0℃で攪拌し、塩酸
でpH5,2にし真空下留去する。残渣をメタノールで
スラリーにし、r過して沈澱物を除きP液を減圧下留去
し、エチルエーテルを加え固形物にする。f過してこれ
を取シ、エチルエルチルで再びスラリーにし、濾過し固
形物を8−の水で再結晶する。真空オープンで乾燥した
後IIIの生成物を得る。母液から第二の生成物を得る
。甘味効力、蔗糖の500倍。
C, di is D-7Rani'/7mi)'0.91 (4.25 mmol) obtained in condensation step B to produce butyramyl.
is mixed with 10-water, cooled in water, and adjusted to pH 9.2 with α5N aqueous sodium hydroxide solution. Add to this stirring 0.8
11 (4.25 mmol) of L-as/(lagic acid N-
Add the thiocarboxylic anhydride little by little. During this time, the pH of the mixture was maintained at 9 with an aqueous sodium hydroxide solution (0.5N). After the addition is complete, the mixture is stirred for 45 minutes at 0° C., brought to pH 5.2 with hydrochloric acid and evaporated under vacuum. The residue is slurried with methanol, filtered to remove the precipitate, the P solution is distilled off under reduced pressure, and ethyl ether is added to form a solid. This is removed by filtration, slurried again with ethyl erthyl, filtered and the solid is recrystallized from water. After drying in open vacuum the product III is obtained. A second product is obtained from the mother liquor. Sweetening potency 500 times that of sucrose.

常法で分割した左旋性3−アζノー2.2.4.4−テ
トラメチルテトラヒドロチオフェンを上述の方法で2セ
ミ体アミンの代シに用いてL−アスノ(ルチル−〇−ア
ラニンアミドを得、これはMfll!iの800倍の甘
味力である。
Using the levorotatory 3-ano-2.2.4.4-tetramethyltetrahydrothiophene resolved in a conventional manner as a substitute for the 2 semi-amine, L-asno(rutyl-〇-alaninamide) was prepared by the above method. This is 800 times more sweet than Mfll!i.

実施例 2 3−オン 136.9(12モル)のジイソゾロピルケトンに2d
の三臭化リンを加え、混合物を10 ’CK冷却する。
Example 2 136.9 (12 mol) of 3-one in diisozolopylketone with 2d
of phosphorus tribromide is added and the mixture is cooled for 10'CK.

これに384 g(1モル)の臭累を滴加する。混合物
を室温に加温し2時間後55〜60’Cで1時間加熱し
、これを冷却して、クロロホルムと水に分配する。水を
捨て、有機層を中和されるまで炭酸ナトリウム水溶液で
洗浄する。有機層を乾燥(MgSO4) L、溶媒を留
去して316JF(97チ)の目的生成物を得る。
To this is added dropwise 384 g (1 mol) of odorant. The mixture is warmed to room temperature for 2 hours and then heated at 55-60'C for 1 hour, cooled and partitioned between chloroform and water. Discard the water and wash the organic layer with aqueous sodium carbonate until neutralized. The organic layer is dried (MgSO4) and the solvent is evaporated to give the desired product 316JF (97J).

B、  2.2.4.4−テトラメチルー3−オキンチ
ェタン    ゛金属ナトリウム23 !1(10モル
)を500−の乾燥メタノールに溶かし、混合物を10
’Cに冷却する。硫化水素ガスを混合物に導入し飽和せ
しめる。
B, 2.2.4.4-Tetramethyl-3-okinchetane ゛metallic sodium 23! 1 (10 mol) was dissolved in 500 methanol of dry methanol, and the mixture was dissolved in 10 mol of
Cool to 'C. Hydrogen sulfide gas is introduced into the mixture to saturate it.

次に工程Aで得た13611(0,5モル)のジブロモ
ケトンを加える。この間硫化水素ガスを導入し続ける。
Next, 13611 (0.5 mol) of dibromoketone obtained in step A is added. During this time, hydrogen sulfide gas is continued to be introduced.

滴加後10℃で2時間攪拌し室温に加温して一晩攪拌す
る。反応混合物を水に注ぎ入れ、エチルエーテルで抽出
する。抽出物を希塩酸及び食塩水で洗浄する。硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、エーテ〜を留去し残渣をメタノール
でスラリーにする。これを冷却し一過して4611(6
4%)の固形物を得る。これを精製せず次の工程に用い
る。
After the dropwise addition, the mixture was stirred at 10° C. for 2 hours, warmed to room temperature, and stirred overnight. The reaction mixture is poured into water and extracted with ethyl ether. Wash the extract with dilute hydrochloric acid and saline. After drying over magnesium sulfate, the ether is distilled off and the residue is made into a slurry with methanol. This is cooled and passed to 4611 (6
4%) of solids is obtained. This is used in the next step without purification.

C,ケトンの還元的アミノ化 75dの乾燥メタノールに4.5.9(0,031モル
)の2.2.4.4−テトラメチル−3−オキンチエタ
ン、23.9g(α31モル)の酢酸アンモニウム、1
36.9(α0217モル)のナトリウムシアノホウ素
ハイドライドを加える。混合物を4時間加熱還流する。
C, Reductive Amination of Ketones 75d 4.5.9 (0,031 mol) of 2.2.4.4-Tetramethyl-3-oxinthiethane, 23.9 g (α31 mol) of ammonium acetate in dry methanol. ,1
Add 36.9 (α0217 moles) of sodium cyanoborohydride. The mixture is heated to reflux for 4 hours.

さらにナトリウムシアノホウ素ハイドライド(136g
)を加え、3日間還流し、3日の初めに更に同じ試薬を
加える。混合物を塩酸でpH2にする。
In addition, sodium cyanoborohydride (136g
), reflux for 3 days, and add more of the same reagent at the beginning of the 3rd day. The mixture is brought to pH 2 with hydrochloric acid.

これを減圧下口−タリーエバポレーターで留去する。残
渣を水に溶かし、エチルエーテルで洗浄し水層を水酸化
ナトリウム水溶液でpH11KL、エチルエーテルで抽
出する。抽出物を食塩水で洗浄L 乾1k (Mg5O
4) 1. ”C” 留去し、L9.!9(42ts)
O目的のアミンを結晶固形物として得る。生成物の構造
はその H−NMRx−<クトルで確認した。融点的4
5℃、沸点90℃(2011m)。
This is distilled off using a vacuum bottom-tally evaporator. The residue is dissolved in water, washed with ethyl ether, and the aqueous layer is extracted with an aqueous sodium hydroxide solution (pH 11KL) and ethyl ether. Wash the extract with saline L Dry 1k (Mg5O
4) 1. "C" distilled off, L9. ! 9 (42ts)
The desired amine is obtained as a crystalline solid. The structure of the product was confirmed by its H-NMR. melting point 4
5°C, boiling point 90°C (2011m).

工程Cで得たアミン2911(α2モル)を50−のア
セトニトリルに溶かし250dの水を加える。混合物を
水酸化ナトリウムでpH10に保ち35.8.9(α2
工モル)のカルボインゾ中シクロツイドを30分間以上
かけて加える。混合物を1時間攪拌し一過して水洗し5
0℃で真空乾燥し、NCbz−アミンを得る。Rfα7
(ヘキサン/酢酸エチル4:1、シャ、リンモリブデン
酸スプレー)、521JF(9λ4%)、これを7QO
dのメチレンクロライドに溶かし771(α372モル
)のm−クロロ過安息香酸を温度を45℃以、下にして
ゆつくシ加える。(20〜42℃)沈澱物を一過して取
りP液をIN塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し乾
燥(MgSo、 ) して溶媒留去する。残渣をア七ト
ンー水で結晶化し42N(73%)のCbz−保護化ア
ミン1.1−、t=?サイドを得る。Rfα7(ヘキサ
ン/酢酸エチル、1 : 1. V/VI)ンモリブテ
ン酸スプレー)。
The amine 2911 (α2 mol) obtained in Step C is dissolved in 50-d acetonitrile and 250 d of water is added. The mixture was kept at pH 10 with sodium hydroxide at pH 35.8.9 (α2
Add cyclotide in carboinzo (methodol) over 30 minutes. The mixture was stirred for 1 hour, then washed with water.
Vacuum drying at 0°C yields NCbz-amine. Rfα7
(hexane/ethyl acetate 4:1, salt, phosphomolybdic acid spray), 521JF (9λ4%), which was added to 7QO
771 (α372 mol) of m-chloroperbenzoic acid dissolved in methylene chloride (d) was slowly added at a temperature below 45°C. (20-42 DEG C.) The precipitate is filtered out, the P solution is washed with IN hydrochloric acid and sodium bicarbonate solution, dried (MgSo, ), and the solvent is distilled off. The residue was crystallized from acetone-water to give a 42N (73%) Cbz-protected amine 1.1-, t=? Get a side. Rfα7 (Hexane/Ethyl Acetate, 1:1.V/VI) Nmolybutenic Acid Spray).

51のCbz−アミンを250−のメタノール中、5ゴ
の濃塩酸、2Iの5チPa/C(50チ湿潤)を用いて
水素化分解して保護基を除去する。生成物は常法によシ
単離する。収率z4icsst%>、R−rO,6゜1
メートルの0V−1カラムを用いたガスクロマトグラフ
ィーでは180℃で保持時間L3分。
The Cbz-amine of 51 is hydrogenolyzed to remove the protecting group using 50% concentrated hydrochloric acid, 21% Pa/C (50% wet) in 250% methanol. The product is isolated using conventional methods. Yield z4icsst%>, R-rO, 6°1
In gas chromatography using a 0V-1 column, the holding time was 3 minutes at 180°C.

3−アミノ−2,2,4,4−テトラメチルチェタンか
ら出発した3工程の全収率は65%。
The overall yield for the three steps starting from 3-amino-2,2,4,4-tetramethylchetane was 65%.

参考例 λ )0.9F(11ミリモル)N−t−ブトキシカルボニ
ル−D−アラニンの75dのテトラヒドロ72ン溶液に
147m(10ミリモル)のトリエチルアミンを加える
。混合物を一10℃に冷却しエチルクロロホルメートα
96d(10ミリモル)を加え混合物を10分間攪拌し
次に一20℃に冷却しL70II(11ミリモル)の3
−アミノ−&2.4.4−テトラメチルチェタンの5d
テト2ヒドロフラン溶液を加える。反応混合物を室温に
加温し酢酸エチルを加える。これを5%(重量)クエン
酸溶液(2X50Ml)で洗浄し炭酸水素す) IJウ
ム溶液で中和するまで洗浄し次に食塩水で洗浄する。有
機層を乾燥(Na zS04)L溶媒を留去して、27
11(78チ)の目的の固形生成物を得る。生成物のH
−NMRスペクトルは期待する値と一致する。シリカゲ
ルTLOでは1:l酢酸エチル/ベキサンで展開し生成
物は均一な値を示す。Rfo、77゜ ここで製したt−Boa−D−アラニンアミドを加水分
解し遊離のアルファアばノアミドを43q6収率で得る
。生成物はシリカゲルTLCで均一であり ’H−NM
Rxイクトルはその構造と一致している。
Reference Example λ) 147M (10 mmol) of triethylamine is added to a 75d tetrahydro-72 solution of 0.9F (11 mmol) N-t-butoxycarbonyl-D-alanine. The mixture was cooled to -10°C and ethyl chloroformate α
96d (10 mmol) was added and the mixture was stirred for 10 minutes, then cooled to -20°C and added with L70II (11 mmol).
-amino-&2.4.4-tetramethylchetane 5d
Add tet-2-hydrofuran solution. Warm the reaction mixture to room temperature and add ethyl acetate. This is washed with a 5% (wt) citric acid solution (2 x 50 Ml), washed with bicarbonate solution until neutralized, and then washed with saline. The organic layer was dried (Na zS04), the solvent was distilled off, and the
11 (78 units) of the desired solid product are obtained. Product H
-NMR spectra match expected values. Silica gel TLO is developed with 1:l ethyl acetate/bexane and the product shows a uniform value. Rfo, 77° The t-Boa-D-alanine amide prepared here is hydrolyzed to obtain free alpha abanamide in a yield of 43q6. The product was homogeneous on silica gel TLC and 'H-NM
The Rx vector is consistent with its structure.

C,ジペプチドアミドを製するための縮合上述、工程B
で製したアル7アアミノアミド0.1(3,2ミリモル
)を水10iuと混合し、pH10,1に調節し水浴で
冷却し0.567.9(3,2ミリモル)のL−アスノ
ラギン酸N−チオカルボキシ無水物を少しずつ加える。
C. Condensation to make dipeptide amides, above, step B
0.1 (3.2 mmol) of the al-7-aminoamide prepared above was mixed with 10 iu of water, adjusted to pH 10.1, cooled in a water bath, and 0.567.9 (3.2 mmol) of L-asunolaginic acid N- Add the thiocarboxylic anhydride little by little.

この間α5Nの水酸化ナトリウム溶液を加えてpHs、
oに保つ。次に混合物を0℃で45分間攪拌しpH5,
2Kして真空下留去する。残渣をメタノールでスラリー
にし、f過して固形物を除きP液を留去する。残渣に1
50alのエチルエーテルを加え、沈澱する生成物をf
過して取る。これを真空オープンで1晩乾燥tLL51
の組物質を・得る。更に2回エチルエーテルでスラリー
にした後、0.911の生成物を得る(85チ)。
During this time, add α5N sodium hydroxide solution to pHs,
Keep it at o. The mixture was then stirred at 0°C for 45 min and pH 5.
2K and evaporated under vacuum. The residue is made into a slurry with methanol, filtered to remove solids, and liquid P is distilled off. 1 for residue
Add 50 al of ethyl ether and collect the precipitated product at f
Take it by the way. Dry this in a vacuum open overnight tLL51
Obtain the compound substance. After two more slurries with ethyl ether, 0.911 of the product is obtained (85 units).

甘味効力、蔗糖の2000倍。Sweetening potency: 2000 times stronger than sucrose.

Claims (2)

【特許請求の範囲】[Claims] (1)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物。 (式中、n_1は0、p_1は1のときは、X_1はO
、SまたはSO_2であり、n_1とp_1が各々0の
場合、X_1はS、SO_2またはC=Oである)
(1) Formula: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ Compound. (In the formula, when n_1 is 0 and p_1 is 1, X_1 is O
, S or SO_2, and if n_1 and p_1 are each 0, then X_1 is S, SO_2 or C=O)
(2)n_1、p_1は各々O、X_1がSまたはSO
_2である特許請求の範囲第1項に記載の化合物。
(2) n_1 and p_1 are each O, X_1 is S or SO
The compound according to claim 1, which is _2.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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JP2002105046A (en) * 2000-09-25 2002-04-10 Nippon Nohyaku Co Ltd Thioalkylamine-S-oxidized form and salts thereof
UY30090A1 (en) * 2006-01-16 2007-08-31 Syngenta Participations Ag NEW INSECTICIDES
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3364114A (en) * 1962-03-01 1968-01-16 Bristol Myers Co Therapeutic compositions containing aminocyclobutanols

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3364114A (en) * 1962-03-01 1968-01-16 Bristol Myers Co Therapeutic compositions containing aminocyclobutanols

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