JPS607636B2 - Ｎ−アシルアミノ−α−アリ−ルアセトアミド セフアロスポリン類の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なセフアロスポリン類の製法に関し、詳し
くは下記一般式（１）（式中、Ａはピリジン環を示し、
ＨＯ−Ａ一はこのピリジン環に水酸基が置換されている
ことを表わす。

Ａで表わされたピリジン壕はさらに低級アルキル基で置
換されていてもよい。Ｒは水酸基置換フェニル基を、Ｈ
ｅｔは無置換または炭素数１〜４の低級アルキル基で置
換された１・３・４ーチアジァゾール基を表わす）で示
される新規なセフアロスポリン類およびその非毒性塩の
製法に関する。

さらに、一般式（１）の構造について詳述する。

一般式（１）において、Ａはピリジン環を示し「ＨＯ−
Ａ−とは、ピリジン環に水酸基が置換されていることを
表わし、このピリジン環は低級アルキル基で置換されて
いてもよい。

また、一般式（１）において、Ｈｅｔは、無置換または
炭素数１〜４の低級アルキル基置換の１・３１４ーチア
ジアゾールをあらわす。

前記一般式（１）の非議性塩の例として、たとえばナト
リウ塩、カリウム塩「カルシウム塩、マグネシウム塩、
トリェチルアミン塩、ジェタノールアミン塩、モルホリ
ン塩、プロカイン塩、Ｌ−アルギニン塩、Ｌーリジン塩
などがあげられる。

一般式（１）における７位側鎖のＱ−炭素（フェニルグ
リ′シン部分）は不斉炭素原子である。従って光学的に
活性な二つの異性体が存在する。本発明はこれら二つの
異性体（ＤージアステレオマーとＬ−ジァステレオマー
）及び、ＤＬ一体を包含するが好ましい化合物はＤ一体
である。現在、グラム陽性菌あるいはグラム陰性菌によ
る感染症の治療薬として、セフアロチン、セフアゾリン
のようなセフアロスポリン系化合物がひじように有効で
あり、広く用いられている。

しかしこれらのセフアロスポリン系化合物は近年増加し
つつあり、しかもいよいよ難治性疾患であるところの緑
膿菌感染症に対しては無効である。緑膿菌感染症に有効
なセフアロスポリン化合物はいまだ市販されていない。
本発明によって得られる一般式（１）で示される新規な
化合物はグラム腸性菌、およびグラム陰性菌に対して強
力な抗菌活性を有し、しかも緑膿菌、インドール腸性プ
ロテゥス菌、ェンテロバクタ−ェロゲネス菌、セラチア
菌といったこれまでのセフアロスポリン系化合物がほと
んど無効であった菌に対しても強力な抗菌活性を有して
いる。さらに、一般式（１）のフヱニル環に少なくとも
１つの水酸基で置換された化合物は置換基のない化合物
に比べて、血中濃度の上昇、尿中排他の増加等、生体内
挙動を著しく増加させ副作用の少ない、人、家きん、家
畜を含む動物における感染症に対する治療剤としてきわ
めて価値ある化合物である。本発明の目的はかかる有用
な新規セファロスポリン系化合物の合成法を提供するこ
とにある。

次にこの新規なセフアロスポリン類の製法について詳述
する。すなわち本発明は一般式（０）ＨＯ−Ａ−ＣＯＯ
日（０）（式中、Ａは前述に同じ） で表わされるカルボン酸またはその反応性誘導体と一般
式（ｍ）（式中、Ｒ、×は−ＯＣＯＣＨ３または無置換
または炭素数１〜４の低級アルキル基で置換された１・
３・４ーチアジアゾール基を表わす）で表わされる化合
物、またはその塩、またはその誘導体と反応させること
を特徴とする一般式（１＞（式中、Ａ、Ｒ、Ｘは前述に
同じ） で表わされる化合物またはその非議性塩の製法であり、
×が一ＯＣＯＣＨ３であるときは、さらにＨＳ−Ｈｅｔ
（Ｈｅｔは前述に同じ）を作用させて×を−Ｓ−Ｈｅｔ
に変換させることも包含する。

さらに詳述すれば一般式（□）と（ｍ）の反応に使用さ
れる不活性な溶媒としては、ジクロルメタン、クロロホ
ルム、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ア
セトニトリル、メチルイソブチルケトン、エチルアルコ
ールおよびジメチルホルムアミドといった極性溶媒また
はベンゼン、トルェン、石油エーテル、ｎ−へキサンと
いった非極性溶媒またはそれらの混合溶媒が使用される
。

場合によってはそれらの含水温合溶媒も使用することが
できる。一般式（ロ）の反応性誘導体は、カルボキシル
基の反応性誘導体を意味する。

たとえば、酸ハラィド、酸無水物、酸アゾリド、活性ェ
ステル、酸アジド等があげられる。さらにその一部を詳
述すればジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニ
ルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸、ジア
ルキル亜リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、トルェンス
ルホン酸、ナフタレンスルホン酸、アルキル炭酸、脂肪
族カルボン酸（たとえばピバリン酸、ベンタン酸、ィソ
ベンタン酸、２−エチルブタン酸）、芳香族カルポン酸
の如き酸との混合酸無水物あるいは対称形酸無水物、あ
るいはィミダゾール、置換ィミダゾール、ジメチルピラ
ゾール、トリアゾール、テトラゾール等との酸アゾリド
、シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ビ
ニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフエ
ニルエステル、２・４ージニトロフエニルエステル、ト
リクロルフエニルエステル、ベンタクロルフエニルエス
テル、メタンスルホニルフエニルエステル、フエニルア
ゾフエニルヱステル、フエニルチオフエニルエステル、
ｐーニトロフエニルチオエステル、／ぐラクレジルチオ
エステル、力ルポキシメチルチオエステル、ピラニルエ
ステル、ピリジルエステル、ピベリジルエステル、８−
キノリルチオエステル、またはＮ・Ｎ′−ジメチルヒド
ロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２（ＩＨ）ーピリト
ン、ＮーヒドロキシサクシンイミドもしくはＮーヒドロ
キシフタルィミドとのェステル等の如き活性ヱステル類
があげられる。又一般式（０）が遊離酸（もしくはその
塩）の状態で使用する際はたとえばＮ・Ｎ′ージシクロ
ヘキシルカルボジイミド、ＮーシクロヘキシルーＮ−モ
′レホリノエチルカルボジイミド、Ｎーシク。

へキシルーＮ−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）
力ルポジイミド、Ｎ・Ｎ′ージエチルカルポジイミド、
Ｎ・Ｎ′ージイソプロピルカルボジイミド、Ｎーエチル
ーＮ一（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
、Ｎ・Ｎ′−カルボニルジ（２ーメチルイミダゾール）
、ベンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、
ジフエニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、アルコ
キシアセチレン、１−アルコキシ−１−クロルエチレン
、亜リン酸トリアルキルェステル、ポリリン酸エチルェ
ステル、ポリリン酸ィソプロピルェステル、オキシ塩化
リン、三塩化リン、塩化チオニル、オキサリルクロライ
ド、トリフエニルホスフイン、２ーエチルー７ーヒド０
キシベンズイソキサゾリウム塩、２−エチル−５−（ｍ
−スルホニル）インキサゾ１′ゥムヒドロキサィト分子
内塩、（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロラ
ィド等の結合剤の存在下に行なうことが有利である。こ
の様に一般にべプチド化学またはペニシリン、セフアロ
スポリン化学の分野において使用されるアミド化剤が本
発明では使用される。

一般式（ｍ）の化合物の塩としては一般式（ｍ）で表わ
される酸のナトリウム、カリウム、カルシウムといった
アルカリ金属もしくはアルカリ士類金属との塩、トリメ
チルアミン、トリェチルアミン、キノリン塩、コリジン
塩といった有機塩基との塩、トルェンスルホン酸、ナフ
タレンスルホン酸、テトラリンスルホン酸の如き有機ス
ルホン酸塩があげられ、一般式（ｍ）の化合物の誘導体
としては、ェステル化、またはアミド化されたカルポキ
シル基、または無水物の形にあるカルボキシル基のよう
に保護されたカルポキシル誘導体があげられる。

保護されたカルボキシル誘導体はアシル化反応後容易に
分裂してカルボン酸を与えるような基、例えば酸性また
は弱アルカリ性媒質中で如溶媒分解、例えば加水分解ま
たはアルコーリシス、水素添加分解、還元、酸化、親核
的置換、光反応、または酵素反応によって遊離のカルポ
ン酸を与えるような基がのぞましい。そのような保護さ
れたカルボキシル基誘導体としては、シリルェステル、
有機スズェステル、トルェンスルホニルエチルエステル
、／ぐラニトロベンジルエステル、ベンジルエステル、
フエナシルエステル、２一フリルメチルエステル、ジフ
ヱニルメチルエステル、置換ジフェニルメチルェステル
・Ｐ−メトキシベンジルエステル、トリチルエステル、
ベンゾイルオキシメチルェステル、低級アルカノィルオ
キシメチルエステル、ジメチルメチレンアミノエステル
、／ｆラニトロフエニルヱステル、メチルスルホニルフ
エニルエステル、メチルチオフエニルエステル、ｔ−ブ
チルエステル、４−ピコリルエステル、ヨードエチルエ
ステル、トリクロルヱチルエステル、フタルイミドメチ
ルエステル、３・４山ジメトキシ、または、３・５−ジ
メトキシベンジルオキシカルボニル基、２ーニトロベン
ジルオキシカルボニル基、２・２−ジニトロベンジルオ
キシカルボニル基、、アセチルオキシカルボニル基、ト
リクロルアセチルオキシカルボニル基、あるいは（Ｒ′
はアルキル、アリール基を示す）など、ベプチド化学の
分野あるいはペニシリン、セフアロスポリンの化学の分
野で使用されるカルボン酸の保護基があげられる。

またこれらの一般式（ｍ）の譲導体の場合、その塩酸塩
、トルェンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、テ
トラリンスルホン酸塩の如き塩も使用できる。またシリ
ルェステルの際にはシリル化することが可能な他の部位
則ち、水酸基、アミノ基等がシリル化されていてもよい
。

このような前述の如き一般式（０）で示される酸または
その反応性誘導体と一般式（ｍ）で示される７ーアミノ
ーアシルアミドセフアロスポリン類またはその誘導体と
の反応温度は任意の温度で反応できるが、通常は５０ｏ
ｏ以下で行なう。

また一般式（１）の他の製法としては次の方法があげら
れる。すなわち一般式（Ｎ）（式中、Ａ、Ｒは前述に同
じ） で示されるアシルアミノカルボン酸またはその反応性誘
導体と一般式（Ｖ）（式中、×は前述に同じ） で示される化合物またはその誘導体とを反応させ×が−
ＯＣＯＣ比であるときは得られた化合物を式ＨＳ−Ｈｅ
ｔ（Ｈｅｔは前述に同じ）の異項環チオールと反応させ
て、一般式（１）を製造する方法である。

一般式（血）の化合物のあるものは既に公知である。

たとえば７一〔Ｑーアミノーアリールアセトアミド〕セ
フアロスボラン酸（アリール基として水酸基置換フェニ
ル基を示す）の特許としては日本特許公報昭４６一２３
０７１、カナダ国特許第８７総６計旨明細書、米国特許
第３６３４４１６号明細書、日本公開特許公報昭５０−
８２０８飴等‘こ記載されている。またセフアロスポリ
ンの３ーアセトキシ基が種々の求核試薬で置換され７−
ァミノ基が水酸基置換フェニルグリシル基でアシル化さ
れた化合物はたとえばオランダ国特許公開第７０／０５
５１計号明細書（ファルマドック誌８０１８服）、米国
特許第３６３４４１６号明細書、米国特許第３６３４４
１８号明細書、日本公開特許公報昭４７−１２５７９、
日本公開特許公報昭４９−３１６８９、日本公開特許公
報昭４９一５４３９３、日本公開特許公報昭４９−４９
９８４に記載されている。次に本発明の態様を具体的に
実施例をもって説明するが、本発明は実施例のみに限定
されるものではない。

参考例 １ ７一〔Ｄ−Ｑ−（４ーヒドロキシピリジン−３ーカルボ
ンアミド）−Ｑ一ｐーヒロキシフエニルアセトアミド〕
セフアロスポラン酸の製法７一〔Ｄ一Ｑーアミノ−Ｑ一
ｐーヒドロキシフェニルアセトアミド〕セフアロスポラ
ン酸４．２１夕、ジクロルメタン６０の上、トリエチル
アミン２．０２夕を氷冷下で櫨拝しつつ、４ーヒドロキ
シピリジン−３ーカルボン酸Ｎーヒドロキシサクシンィ
ミドエステル２．３６夕、ジメチルホルムアミド３０の
Ｚを加え、同温度で３０分間燈拝した。

さらに室温で２時間蝿拝反応させた後ナトリウム２一エ
チルヘキサノェート１．６６夕を加え、１び分後にジク
ロルメタン２００の‘、エーテル１００泌を加えて結晶
化させ、析出晶を炉取し、エーテルにて洗浄した。この
ものを水に溶解し、氷冷下鷹拝しつつ、洲−Ｈｃｌにて
ｐＨ２とし、析出する結晶を炉取し、水洗後、五酸化リ
ン上減圧乾燥して２．１夕の掲題の化合物を得た。さら
にこの遊離酸をジメチルホルムアミド１３私にとり、モ
ル比で１．１倍量のナトリウム２一エチルヘキサノヱー
トを加え、ジクロルメタン、アセトンを加えて結晶化さ
せて、掲題の化合物のナトリウム塩１．９夕を得た。実
施例 １ ７一〔Ｄ一Ｑ一（４ーヒドロキシピリジン一３−力ルボ
ンアミド）一Ｑ一ｐーヒドロキシフエニルアセトアミド
〕一３一（２ーメチルー１．３・４−チアジアゾール−
５−イル）チオメチルー３−セフェム−４ーカルボン酸
の製法７一（Ｄ一Ｑーアミノ−Ｑ一ｐ−ヒドロキシフエ
ニルアセトアミド）一３一（２ーメチルー１１３・４ー
チアジアゾールー５ーイル）チオメチルー３ーセフェム
ー４−カルボン酸４．９３夕、トリェチルアミン２．０
２夕、ジメチルホルムアミド８０の‘を氷冷下で燈拝し
つつ、４−ヒドロキシピリジンー３−カルボン酸Ｎ−ヒ
ドロキシサクシンィミドェステル２．３６夕を加え、同
温度で３０分間婿拝した。

さらに室温で２時間燈梓反応させた後、ナトリウム２−
エチルヘキサノェート１．６６夕を加え、１０分後にア
セトン２００柵、エーテルｌｏｏ似を加えて結晶を析出
させた。結晶を炉取し、エーテルにて洗浄した。さらに
このケーキを水に溶解し、氷冷下が一日ＣＩにてＰＨ２
とし、析出する結晶を炉取し、水洗した後、五酸化リン
上減圧乾燥して、２．６夕の掲題の化合物を得た。さら
に参考例１と同様にしてナトリウム塩を得た。ナトリウ
ム塩の融点は２２５〜２３５ｏｏ（分解）であった。実
施例 ２ ７−（Ｄ−Ｑ−アミノ−Ｑ一ｐ−ヒドロキシフエニルア
セトアミド）一３−（２−メチル−１．３・４−チアジ
アゾールー５ーイル）チオメチル−３ーセフェム−４−
カルボン酸４．９３夕、トリェチルアミン２．０２夕、
ジメチルスルホキシド８０の‘を室温で欄拝し、４−ヒ
ドロキシピリジン−３ーカルボン酸−Ｎ−ヒドロキシサ
クシンイミドェステル２．３６夕を加え、３０分間燈拝
した。

反応液にナトリウム２−エチルヘキサノエート１．６６
夕を加え、１０分後にアセトン２．０夕に加え、結晶を
析出させた。結晶を炉取しアセトン、エーテルにて洗浄
後、五酸化リン上減圧乾燥して５．２夕の実施例１と同
一化合物のナトリウム塩を得た。実施例 ３ ７−〔Ｄ−Ｑ一（４−ヒドロキシピリジンー３ーカルボ
キシアミド）一Ｑ−（ｐ−ヒドロキシフエニル）アセト
アミド〕一３−（２ーメチルー１・３・４−チアジアゾ
ール−５−イルチオメチル）−３ーセフェム−４ーカル
ボン酸の製法７−〔Ｄ一Ｑ一（４ーヒドロキシピリジン
−３−力ルボキシアミド）一Ｑ−（ｐーヒドロキシフェ
ニル）アセトアミド〕セフアロスポラン酸ナトリウム塩
０．５６４夕、２ーメチル−５−メルカプトー１０３・
４−チアジアゾール０．１８夕、重曹０．１０夕、ｐＨ
６．０リン酸緩衝液２０奴の溶液を内溢６０〜６５℃で
７時間反応させた。

若干の不溶物を炉去し、炉液を氷冷し、州−ＨＣＩにて
ＰＨ２．０とした。析出晶を炉取し、水洗、ヱーテル洗
いした後、五酸化ＩＪ上減圧乾燥して０．５０夕の掲題
の化合物を得た。実施例 ４実施例１と同様にして次の
化合物を合成した。

７一〔Ｄ−Ｑ−（４−ヒドロキシ−６ーメチルピリジン
ー３−力ルボキシアミド）一Ｑ−（ｐ−ヒドロキシフエ
ニル）アセトアミド〕一３一（２−メチル一１・３・４
ーチアジアゾール−５ーイルチオメチル）−３ーセフェ
ムー４ーカルボン酸ナトリウム塩ｍＰ２３０〜２３び○
（分解） 次に実施例化合物の抗菌試験結果を示す。

次に ｌ 口 の九 声川′。

を不す。（注）スタフィロコッヵス・ァゥレゥスＦＳ２
８９は、ペニシリン耐性株ＣＥＧ：セフアログリシンＣ
ＥＴ：セフアロチン ＣＥＺ：セフアゾリン

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ＨＯ−Ａ−ＣＯＯＨ （式中、Ａはピリジン環を示し、ＨＯ−Ａ−はこのピリ
   ジン環に水酸基が置換されていることを表わす。 Ａで表わされたピリジン環はさらに低級アルキル基で置
   換されていてもよい。）で示されるカルボン酸またはそ
   の反応性誘導体と一般式▲数式、化学式、表等がありま
   す▼（式中、Ｒは水酸基置換フエニル基を、Ｈｅｔは、
   無置換または炭素数１〜４の低級アルキル基で置換され
   た１・３・４−チアジアゾール基を表わす。 ）で示される化合物、またはその塩、またはその誘導体
   とを反応させることを特徴とする一般式▲数式、化学式
   、表等があります▼（式中、Ａ、Ｒ、Ｈｅｔは前述と同
   じ。 ）で示されるＮ−アシルアミノ−α−アリールアセトア
   ミドセフアロスポリン類の製法。 ２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａはピリジン環を示し、ＨＯ−Ａ−はこのピリ
   ジン環に水酸基が置換されていることを表わす。 Ａで表わされたピリジン環はさらに低級アルキル基で置
   換されていてもよい。Ｒは水酸基置換フエニル基を表わ
   す。）で示されるＮ−アシルアミノ−α−アリールアセ
   トアミドセフアロスポリンと一般式ＨＳ−Ｈｅｔ （式中、−Ｈｅｔは無置換または炭素数１〜４の低級ア
   ルキル基で置換された１・３・４−チアジアゾール基を
   表わす。 ）のチオールとを反応させることを特徴とする一般式▲
   数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ、Ｒ、Ｈｅｔは前述と同じ。 ）で示されるＮ−アシルアミノ−α−アリールアセトア
   ミドセフアロスポリン類の製法。