JPS6038377A - 新規ベンゾフラン誘導体、その製造法および該誘導体を含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は複素環式化合物に関する。さらに詳しくは、本
発明は新規ベンゾフラン誘導体およびその製造法に関す
る。

本発明のベンゾフラン誘導体は次の一般式で示すことが
できる （式中、ＲはエチルＭＳ　ｎ−プロピル基、イソプロピ
ル基またはｎ−ブチル基； Ｒ１は炭素原子４〜７個を有し、その中の炭素原子の少
なくとも１個が水素原子との結合を有しなＲ２は水素、
塩素または臭素； ｎは１まＴこは２を表わす）。

本発明はま７５式（で糸される化合物の医薬として許容
される酸付加塩類、例えば塩酸塩にも関する。

本発明のベンゾフラン誘導体は顕著な薬理特性、とりわ
けカルシウム転位阻止性ならびに抗アドレナリン作用性
を有することが分つｔコ。これらの性質を有するので、
本発明の化合物は心血管系の病理学的症候群治療とりわ
け狭心症、高血圧症、不整脈および脳循環不全治療に非
常に有用である。

抗腫瘍剤の分野においては、本発明の化合物は有力な抗
癌剤として有用な薬剤となりうる。

従って本発明は、実質上の有効成分として式１で示され
るベンゾフラン誘導体及び医薬として許容されるその酸
付加塩の少なくとも１種を、医薬として許容される担体
ま１こは適当な賦形剤と混合７− して含有する医薬組成物または動物薬品組成物ｉこも関
する。

投与経路によっても異なるが、有効成分の体重６０Ｋｇ
の人に対する１日当りの投与量は２〜５００ｍｇ　であ
る。

本発明により、式１で示される化合物は、一般式； （式中、ＲおよびＲ２は前と同じ意味であり、Ｘはハロ
ゲン原子、好ましくは臭素原子、またはＰ−トルエンス
ルホニルオキシ基を表わす）で示されるベンゾフラン化
合物を、一般式； ％式％ （式中、Ｒ１は式１の場合と同じ意味）で示されるアミ
ンと、ベンゼン、トルエン、エタノールのような不活性
溶媒中、またはこれらの溶媒の混合−８− 物中で縮合させて、目的とする式Ｉのベンゾフラン誘導
体を生成させ、所望によりこの誘導体を適切な有機酸ま
たは無機酸と反応させて医薬として許容される酸付加塩
を生成させることにより製造することができる。

前記縮合反応は室温または室温〜８０℃の間の温度範囲
で行なわれる。

式■で示される化合物は下記方法で得られる。

ａ）　Ｘがハロゲンである場合、式； （式中、ＲおよびＲ２は式１の場合と同じ意味）で示さ
れるベンゾフラン誘導体を、一般式；％式％ Ｃ式中、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは臭素原子を
意味し、ｎは式Ｉの場合と同じ意味である）で示される
ジハロゲン化アルカンと、メチルエチルケトンまｔこは
ジメチルホルムアミドのような溶媒中、アルカリ金屑炭
酸塩、例えば炭酸カリウムの存在下に縮合させて得るこ
とかできる。

ｂ）　ＸがＰ−）ルエンスルホニルオキシ基テアル場合
、ヒリジン中Ｐ−トルエンスルホニルクロリドを、一般
式； （式中、２％Ｒ２およびｎは式１の場合と同じ意味）で
示されるベンゾフラン誘導体と縮合させて得ることがで
きる。

式■で示される化合物は式■で示されるベンゾフラン誘
導体を、一般式； ％式％ （式中、Ｔ−１ａ　ｌおよびｎは式■の場合と同じ意味
）で示されろハロゲン化アルコールと、ジメチルホルム
アミドのような溶媒中、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭
酸カリウムの存在下Ｊｒ−縮合させることにより製造す
ることができる。

更【こ別の方法に３ｒれば、Ｘがハロゲンを表わす式■
の化合物は、フリーデルクラフト反応に（式中、Ｒ２お
よびｎは式ｌの場合と同じ意味であり、 Ｘはハロゲン原子、好ましくは臭素原子を表わす）で示
される塩化アシルを、一般式；（式中、Ｒは式１の場合
と同じ意味）で示されるベンゾフラン誘導体と縮合させ
て製造される。

式■で示される化合物はフランス特許第１２６０５７８
号からすべて公知であり、一方式■で示される化１１− 合物もまた公知化合物であるかまｔこはこのフランス特
許の方法により製造されつる化合物である。

モノアルキルアミノアルキルオキシベンゾイル鎖により
置換され、かつ狭心症治療に有用ならしめうる薬理活性
を有するとして提供され１こベンゾフラン誘導体は既に
公知である。

この点に関しては、２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−
メチルアミノ−または３−エチルアミノ−ま１こは３−
　ｎ−ブチルアミノ−プロポキシベンゾイル〕ベンゾフ
ランを塩酸塩の形で特に記載しているフランス特許第２
２４２０８７号が挙げられる。

しかしながらこの特許はモノアルキル誘導体に関する薬
理試験結果が記載されていない。

さらに才ｔこ、２−　ｎ−ブチル−３−［４−（２−エ
チルアミノ−エトキシ）−３，５−ジョウドベンソイル
］−ベンゾフランがヘレニツク・バイオケミカル・アン
ド寺バイオフィジカル・ソサイエテイーズ・ニュースレ
ター、１９８１Ｊ６月、第１２− １６号、６〜８頁１こ記載されているが、薬理活性につ
いては何ら言及されていない。

加えて、本発明において実施し１こ試験では、これらの
公知化合物が抗アドレナリン作用性に欠けているか、マ
Ｔこは治療の意義の全くないわずかな程度にしか抗アド
レナリン作用性を有しないことが示された。

本発明ｌこより、予期蚤こ反して、公知化合物のモノア
ルキルアミノアルコキシベンゾイル鎮の真鎖モノアルキ
ル基を、少なくとも炭素原子１個が水素原子と結合して
いない分枝鎖モノアルキル基、例えば第三級ブチル基ま
ｔコはネオペンチル基で置き換えることにより、先行技
術の化合物よりはるかに強いα−およびβ−抗アドレナ
リン作用性を有する化合物が得られることが見出されｔ
コ。

さらにまｔコ、本発明の化合物のカルシウム拮抗活性は
、公知化合物について実施された試験で観察されｔこ活
性より大ではなくても少なくとも等しいことが分った。

このように公知化合物とは対照的に、本発明化合物につ
いては、カルシウム拮抗因子と疲−及びβ−抗アドレナ
リン作用要素の活性度合のバランス！こより該化合物が
例えば狭心症の治療基こ適していることを示すような薬
理学上の一面を確立することができＴこ。

ま１こ本発明の化合物は上記へレニツク・バイオケミカ
ル−アンド・バイオフィジカル・ソサイエテイーズ・ニ
ュースレターに記載されているエチルアミノ−ベンゾフ
ラン誘導体、ならびに抗狭心性および抗不整脈性により
周知の製品である化合物アミオダロンまｔこは２−　ｎ
−ブチル−３−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ
）−３，５−ジョウドベンゾイル］ベンゾフランとは異
なって沃素原子を全く有しない。

沃素含有物質を規則的に投与すれは、望ましくない副作
用、とりわけ甲状腺の副作用につながりうるので、沃素
を含有しない別の化合物が確実に要望されている。さら
に、沃素含有物質は正確な甲状腺検査をも殊のほか困難
にしがちである。結局、本発明の化合物はその毒性が低
いので、医薬として使用することができる。

Ｒ，チャーリヤーにより、「プルツクセルスφメディカ
ル」第９巻、９月号、１９６９年、５４３〜５６０頁に
詳細報告されているように、抗狭心剤はアドレナリン作
用型の心血管作用１こ拮抗する能力を備えていなければ
ならないということが一般に通用するようにｊ（つてい
る。

その結果、υ−レセプタヲ遮断しうる薬剤が検討されｔ
こ。しかしながら、そのような化合物の狭心症治療への
臨床応用は、おそらくα−レセプタの拮抗体がアドレナ
リン作用系のごく一部分の中和を誘発するのみであり、
β−レセプタの活性は影響されないことにより、成功し
ないままである。

狭心症の疼痛発現中に起る最も望ましくない血１５− 打力学的症状発現は主として心性のものであり、従って
β−レセプタに関係する。

よって、β−アドレナリン作用性レセプタの拮抗性薬物
療法が示唆されている。臨床子の意義が明白なこの種の
化合物は、心拍頻度の減少により心仕事量を減すること
によって狭心症の発作を軽減する。しかしながら末梢動
脈圧は低下せず、ａ−緊張の解放の結果逆暑こ上昇する
。

さらに、そのような薬剤は、基本的な観点から、ある種
の血行力学上のパラメーターを一般的には、心臓病患者
２こ、特に狭心症患者にとって好ましくない逆効果を示
す方向に変化させる。β−遮断薬の抗アドレナリン作用
の観点を考慮すると、動脈性高血圧はβ−拮抗体が影響
しないα−レセプタの刺戟によるので、頻脈および心収
縮力と心収縮速度の増大だけが中和されやすいというこ
とが明らかである。

β−レセプタの刺戟基こまって起る心血管障害は１６− 狭心症患＠に最も好ましくない要因ではあるけれども、
それだけでなく動脈性高血圧もまｆコかなり好ましくな
い要因であるということも事実である。

さらに、β−レセプタの遮断は心不全患者が通常循環不
全を一定に制限しようとする代償機序を、心不全患者か
ら奪う危険性を残す。

主要素がβ−アドレナリン作用系の経路を１ことるこの
反射機序は、とりわけ心収縮力および速度を増大させる
。したがってこの糸が遮断されると、心不全患者の機能
性は劣化する。その故に、作用が純粋かつ完全なβ−遮
断剤を使用すると常憂こ心臓に危険性が残るということ
を考慮することが必要である。

その結果、臨床の実際で起す可能性のある副作用の観点
から完全なα−まγこはβ−拮抗性は探索しない方が好
ましいと考えられる。全体としてアドレナリン作用系の
高刺戟が特徴である心血管障害を抑制するよりはむしろ
減少するのを狙うのがより必然的であると思われる。

本発明の化合物は、そのａ−およびβ−抗アドレナリン
作用性が不完全であるので、この目的を達成する。従っ
て、本発明の化合物はβ−遮断剤ではなくアドレナリン
系調節剤、すなわちβ−遮断剤の上記欠点が潜在的にな
いα−およびβ−アドレナリン作用の部分拮抗体である
と見なすことができる。

さらｌこ、本発明の化合物ｌこ確認されたカルシウム拮
抗成分は、その心血管薬理スペクトルを著しく大きくす
る。

細胞レベルで作用しているカルシウムイオンは血管収縮
度を調節しており、従って狭心症発作−こ決定的な役割
を果しているのは事実である。

カルシウム拮抗化合物は、動脈細胞における収縮過程に
近付くカルシウムを選択的に遮断することにより細胞膜
に作用する。現時点では、カルシウム拮抗体とβ−アド
レナリン作用拮抗体との組合わせによって達成された臨
床結果が、個々の拮抗体を別々憂こ投与しｆこ場合より
も良好であるということが次第に明らかになっている（
ジャーナル・オブ・アメリカン・メディカル・アソシエ
ーション、１９８２年、２４７巻、１９１１〜１９１７
頁）。

ま１こ現在、カルシウム転位に対して明らかな拮抗作用
を示すβ−遮断剤は知られていないと思われる。

この観点から、本発明の化合物がカルシウム拮抗成分、
ならびにα−およびβ−抗アドレナリン作用成分の両方
を有するという事実は、β−遮断剤単独まｔコはカルシ
ウム拮抗体単独の場合よりも、本発明化合物の治療薬と
しての適用範囲がより広くなるので非常に重要なことで
ある。一つの例と１ノで２−ｎ−ブチル−３−［４−（
２−ネオペンチルアミノ−エトキシ）ベンゾイル］ベン
ゾフランについて言及すれは、従来慣用のβ−遮断剤で
治療されうる労作狭心症症候群の患者に治療効果１９− を与えうる酸素節約作用と結び付いたα−およびβ−抗
アドレナリン作用要素を該化合物は有する。

しかしながら、この化合物の主な利点は、カルシウム拮
抗性要素があるので、この化合物を安静時狭心症治療、
即ち、現在はジルチアゼム、ヴエラパミルおよびニフェ
ジピンのような化合物で対処している冠動脈の段階での
ｆｉｌＨの出現によって起る症候群治療に使用すること
ができるという事実にある。本発明の化合物の心血管作
用性を測定しｆコ薬理試験結果を以下に示す。

１、　カルシウム拮抗性 本発明の化合物の細胞膜についてのカルシウム転位阻止
性を、ラットの摘出大動脈においてカリウムにより誘発
された脱分極（ｄｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）に対す
る収縮応答について、その拮抗作用を測定することによ
り決定し１こ。平滑筋膜のカリウムによる脱分極のため
に、膜が細胞外のカルシウムを透過しつるようになり、
筋収縮を起すということは２０− 確立されｔコ事実である。

従って、カリウムによって起る脱分極に対する収縮応答
阻止を測定するか、まＴコはカリウム誘発脱分極−こよ
り刺戟された緊張性収縮の弛緩を測定すれば、化合物の
Ｃａ＋＋イオンに対する細胞膜の透過性阻止力の評価手
段となりうる。

下記方法により試験を行なった。

体重約３００ｇのウィスター系雄ラットから大動脈を切
除し、長さ約４０ｍｍ、幅約３ｍｍ　の条片に切断した
。これらの条片を、ＮａＣ１１１２ｍＭ、　ＫＣｌ５ｍ
Ｍ、　Ｎ　ａ　ＨＣＯＢ　２５　ｍｌＬ　ＫＨ２Ｐ　Ｏ
４１ｍＭｌＭｇ　ＳＯ４１，２ｍＭ。

Ｃａ　Ｃｌ　２２．５　ｍ　Ｍ＋　ブドウ糖１１．５ｍ
Ｍよりなり蒸留水でｌｏｏｏｍｌ　ｌこした修正クレブ
ス炭酸水素塩溶液を入れた２５ｍ１摘出臓器浴容器中に
置き、３７℃で二酸化炭素気流を通じ１こ。条片を力変
換器に接続し、収縮応答を増幅後、記録計で記録し１こ
。修正クレブス炭酸水素塩溶液中に６０分間置い１こ組
繊に２ｇの張力をかけ、次いでクレブス炭酸水素塩溶液
を、ＮａＣ１！１７ｍＭ、　ＫＣ１！１００ｍＭ、　Ｎ
ａＨＣＯ３２５ｍＭ、　ＫＨ２ＰＯ４１ｍＭ、　Ｍｇ８
０４１．２ｍＭ、　ＣａＣ１２２，５ｍＭ、ブドウ糖１
１．５ｍＭ　よりなり蒸留水で１０１００Ｏにしｔこク
レブスカリウム溶液で置き換えることにより収縮を誘発
し１こ。組織の収縮応答が再生可能になると同時に、本
発明の化合物ｌ０−６モルを浴に加えＴこ。６０分後に
新たな瘍罎をカリウム脱分極により誘発しｔこ。

実験大動脈条片１こついて得られｒコ結果を、本発明化
合物添加ｉｆｆに観察された最大収縮効果１こ対する百
分率として表わし１こ。

式１で示される化合物を塩酸塩の形で使用しｆコ場合に
得られｔ二試験結果の例を以下シこ示す。

比較の１こめに式； で示される公知化合物嘉こついて得られ１こ結果を次２
８− に示す。

これらの結果は本発明の化合物の大部分が、カルシウム
拮抗体として公知の化合物より活性であることを示して
いる。

■、抗アドレナリン作用性 この試験の目的は、予じめペンドパルビタールで麻酔し
、アトロビン化し１こ犬１こついて、本発明の化合物の
エピネフリン誘発血圧上昇を減する力（抗α効果）およ
びエピネフリン誘発心拍数促進Ｆ！！Ｍする力（抗β効
果）を測定することである。

抗−α効果 第１段階では各太について、再現性良く動脈圧を約１０
０ｍｍＨｇ　上昇させるのに必要なエビネ７２４− リン（５〜１０ＩＬｇ／Ｋｇ）投与量を測定しｆこ。

このようにして測定した投与量に従ってエピネフリンを
投与し、次いで試験化合物１０ｍｇ／Ｋｇを静脈内に投
与しｔコ。次いで試験化合物によって得られた血圧上昇
の減少を、前に誘発されＴコ血圧上昇（約１００ｍｍＨ
ｇ）の百分率として記録した。

抗−β効果 上記試験の間、エピネフリンは再現性のある心拍数増加
、すなわち約７０拍／毎分の増加を起した。試験化合物
による心拍数促進の減少を、エピネフリンにより胱発し
Ｔこ約７０の頻拍に対する百分率として記録した。いず
れの場合も減少度を次のように表現し１こ。

（→実質上減少なし 十減少５０％以下 ＋十減少５０％ま１こはそれ以上 ＋＋十　はぼ完全な減少 記録されｆコ結果を次に示す。

比較のｔコめに同様な試験を下記既知化合物について行
なって、得られｔコ結果を次に示しｔコ。

これらの結果は本発明の化合物のａ−およびβ−抗アド
レナリン作用活性が先行技術の化合物の活性よりはるか
に大であることを示している。

本発明による医薬組成物は、人まｔコは動物に投与する
のに適し１こいかなる形状であってもよい。

投与単位としては、例えば経口投与用の被覆錠剤ｔｙこ
は非被覆錠剤、硬質ゼラチン−または軟質ゼラチン−カ
プセル、包装粉末まＴこは懸濁液まＴこはシロップ、直
腸投与用の坐剤マ１コは、非経口投与用の溶液まｆコは
懸濁液等の形を取ればよい。

投与単位には、例えば経口投与の場合５０〜５００ｍｇ
の有効成分、直腸投与の場合５０〜２００ｍｇの有効成
分、非経口投与の場合５０〜１５０ｍｇの有効成分が含
まれる。選択されｙ、＝投与経路により、本発明の医薬
組成物まｔコは動物薬品組成物は、式１で示される化合
物及び医薬として許容されるその酸付加地の少なくとも
１柚を、適切な構成賦形剤、例えば、次の物質；乳糖、
でんぷん、タルク、ス２７− テアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、アル
ギン酸、コロイドシリカ、蒸留水、ベンジルアルコール
まｆコは芳香剤等のうち１種以上の成分と混合して製造
すればよい。

以下実施側により本発明を説明する。

実施例１ 塩酸塩の製造 ２−ｎ−ブチル−３−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）
ベンゾフラン（９３，５ｇ、　０．２５モル）、微粉砕
無水炭酸カリウム（６９ｇ、０．５モル）およびメチル
エチルケトン（５００ｍ／）の混合物を撹拌下、３０分
間還流しｔこ。混合物を約５０℃に冷却せしめ、１．２
−ジブロモエタン（１８７，８ｇ、１モル）を−挙に加
えＴコ。撹拌、還流を１８時間続け、ざらに２８− １．２−ジブロモエタン（４７ｇ）を増分として加え１
こ。還流を６時間続け、反応過程を８層クロマトグラフ
ィー（ＴＬＣ）で監視し１こ。次いで一過し、減圧下で
蒸発乾固しｔコ。残渣をジエチルエーテル薔こ取り、エ
ーテル溶液をまず水、次いで水酸化ナトリウム１０％水
溶液で洗浄し、再度１回水洗した。硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下で蒸発乾固しＴこ。このようにして、２−
ｎ−ブチル−３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）ベン
ゾイル］ベンゾフラン（５６，５ｇ）を油状物として得
ｔこ。

収率：６０％ 融点：４６〜４７℃（イソプロパツール）。

上記操作法と同様の方法で、適切な反応物を原料として
用いて、必要な場合にはシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーを行なって精製し、必要に応じて適切な溶媒中で
結晶化させて、下記化合物を得１こ。

２−イソプロピル−３−［４−（２−プロモーエトキシ
）ベンゾイル〕ベンゾフラン。

収率：３７％ クロマトグラフィー、融点１０２〜１０３℃（石油エー
テル、８０〜１００℃）。

２−イソプロピル−３−［４−（３−プロモープロポキ
シ）ベンゾイル］ベンゾフラン。

収率：４９Φ クロマトグラフィー、油状生成物。

同様に同じ操作法で、この場合にはジメチルホルムアミ
ド中、室温まｒこは、必要な場合には５０〜９０℃の高
温で下記化合物を製造しＴ二。

２−エチル−３−［４−、（３−プロモープロポキシ）
ベンゾイル）ベンゾフラン。

収率：８０％ クロマトグラフィー、粘稠な油状物。

２−　ｎ−プロピル−３−［４−＜２−プロモーエトキ
シ）ベンゾイル〕ベンゾフラン。

収率；５０％ クロマトグラフィー、融点６８〜７０°Ｃ（ｎ−ヘキサ
ン）。

２−　ｎ−プロピル−３−［４−（３−プロモーエトキ
シ）ベンゾイル−］ベンゾフラン。

収率：４９％ クロマトグラフィー、油状生成物。

２−イソプロピル−３−［３−クロロ−４−（３−７’
ロモープロポキシ）ベンゾイル］ベンゾフラン。

収率：６９％ クロマトグラフィー、油状生成物。

２−　ｎ−ブチル−３−（４−（３−プロモープロポキ
シ）ベンゾイル）ベンゾフラン。

収率：８０％ クロマトグラフィー、油状生成物。

２　ｒ＋−ブチル−３−〔３−ブロモ−４−（２−ブロ
モ−エトキシ）ベンゾイル〕ベンゾフラン。

収率：（ネ１を生成物）９５％ ８１− 油状生成物。

２−ｎ−ブチル−３−〔３−クロロ−４−（２−ブロモ
−エトキシ）ベンゾイル］ベンゾフラン。

収率：（粗生成物）９４％ 油状生成物。

２−　ｎ−ブチル−３−〔３−クロロ−４−（３−ブロ
モ−プロポキシ）ベンゾイル〕ベンゾフラン０ 収率：（粗生成物）８９％ 油状生成物。

塩酸塩 ベンゼン（１００ｍＪ）ｌこ溶解し１こ２−　ｎ−ブチ
ル−３−［４−（２−プロモーエトキシ）ベンゾイル］
ベンゾフラン（１３，２ｇ、　０．０３５４モル）およ
びベンゼン（６０ｍＩりｌこ溶解し１こ第三級ブチルア
ミン（２６ｇ、０．３５５モル）の混合物を、５０〜８
０℃３２− で２０〜２４時間放置し、この聞反応の過程をＮ層りロ
マトグラフィーにより監視しｔこ。混合物を減圧下で蒸
発乾固し、残渣を水酸化ナトリウム１０％水溶液数ｍｌ
を加え１こジエチルエーテルと水とノ混合物中に取つ１
こ。

エーテルで抽出し、抽出液を適宜水洗し、次いで無水硫
酸ナトリウムで乾燥し１こ。減圧下で蒸発乾固して残渣
を無水エーテル中に取り、次いで塩化水素のエーテル溶
液で酸性にしｔコ。

このようにして生成し１こ塩酸塩を次いでメチルエチル
ケトン中で結晶化させ、イソプロパツールから再結晶し
ｔこ。

このようにして、２−　ｎ−ブチル−３−［４−（２−
第三級プチルアミノ−エトキシ）ベンゾイル］ベンゾ７
ランー塩酸塩（５，３ｇ）を得に。

収率：３５％ 融点＝１６０〜１６２℃０ 上記操作法と同様にし、適切な反応物を原料として、必
要に応じて、反応混合物を密閉容器中、５０〜８０°Ｃ
に加熱することにより下記化合物を製造し１こ。

２−　ｎ−プロピル−３−［４−（２−第三級プチルア
ミノ−エトキシ）ベンゾ６イル］ベンゾフラン・塩酸塩
。

収率ニア３％ 融点：１６４〜１６６℃（酢酸エチル／メタノール）。

２−　ｎ−プロピル−３−［４−（３−ネオペンチルア
ミノ−プロポキシ）ベンゾイル］ベンゾフラン・塩酸塩
。

収率：２６％ 融点：１３９〜１４０°Ｃ（メチルエチルケトン）。

２−イソプロピル−３−［４−（２−第三級プチルアミ
ノ−エトキシ）ベンゾイル］ベンゾフラン・塩酸塩。

収率：８８％ ８点１９８〜２０１℃（インプロパツール）。

２−イソプロピル−３−［４−（３−第三級プチルアミ
ノ−プロポキシ）ベンゾイル〕ベンゾフラン・塩酸塩。

収率；４１％ 融点：１５９〜１６２°Ｃ（シクロヘキサン／酢酸エチ
ル）。

上記と同じ操作法により、適切な反応物を原料としてエ
タノール溶媒中５０〜６０℃で１６〜２０時間、必要薔
こ応じて密閉容器中で操作を行なって、下記化合物を製
造しｒコ。

２−エチル−３−（４−（３−第三級プチルアミノ−プ
ロポキシ）ベンゾイル］ベンゾフラン・塩酸塩。

収率：５３％ 融点；１３９〜１４２℃（酢酸エチル）。

２−エチル−３−［４−（３−ネオペンチルアミノ−プ
ロポキシ）ベンゾイル］ベンゾフラン・塩酸塩。

８５− 収率：１０％ 融点：１２５〜１２８℃（酢酸エチル）。

２−　ｎ−プロピル−３−［４−（２−ネオペンチルア
ミノ−エトキシ）ベンゾイル］ベンゾフラン・塩酸塩。

収率：８７％ 、融点：１５０〜１５１℃（酢酸エチル）。

２−イソプロピル−３−［４−（２−ネオペンチルアミ
ノ−エトキシ）ベンゾイル］ベンゾフラン・塩酸塩。

収率：５１％ 融点：１４６〜１４９℃（メチルエチルケトン）。

２−イソプロピル−３−［４−（３−ネオペンチルアミ
ノ−プロポキシ）ベンゾイル］ベンゾフラン・塩酸塩。

収率：５６％ 融点：１５３〜１５６℃（インプロパツール）。

２−イソプロピル−３−〔３−クロロ−４−８６− （３−第三級プチルアミノ−プロポキシ）ベンゾイル］
ベンゾフラン・塩酸塩。

収率；８４％ 融点：１４８〜１５０℃（酢酸エチル）。

２−イソプロピル−３−［３−クロロ−４−（３−ネオ
ペンチルアミノ−プロポキシ）ベンゾイル］ベンゾフラ
ンーｔｎ酸塩。

収率：４４％ 融点：１３８〜１４１℃（酢酸エチル）。

２−　ｎ−ブチル−３−［４−（２−ネオペンチルアミ
ノ−エトキシ）ベンゾイル］ベンゾフラン・塩酸塩。

収率：４５％ 融点：１５２〜１５４℃（水）。

２−　ｎ−ブチル−３−［４−（３−第三級プチルアミ
ノ−プロポキシ）ベンゾイル］ベンゾフラン・塩酸塩。

収率：３３％ 融点：１４２〜１４４℃（イソプロパツール）。

２−ｎ−ブチル−３−Ｃ４−（３−ネオペンチルアミノ
−プロポキシ）ベンゾイル〕ベンゾフラン・塩酸塩。

収率：３９％ 融点１４０〜１４２℃（水）。

実施例２ ２−エチル−３−（４−ヒドロキシ−ベンソイル）ベン
ゾフラン（４９，９ｇ、０．１８７４５モル）のジメチ
ルホルムアミド（４００ｍｌり溶液に、微粉砕無水炭酸
カリウム（５１，７ｇ、０．３７９モル）を懸濁して室
温で３０分間撹拌し、次いで約５０　’Ｃに２０分間加
熱しＴこ。冷却後、２−ブロモエタノール（１］、８ｇ
、０．９３７モル）を−挙に加え１こ。６０〜７０℃で
２４時間撹拌し、次いで生成物を冷却して冷水中に注い
だ。エーテルで抽出し、水、次いで水酸化ナトリウム１
０％水溶液、再度水で洗浄し１こ。

溶液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で蒸発乾固し１
こ。油状残液を石油エーテルに溶解（４０〜６０℃）し
、撹拌して一過し１こ。

このようにして、２−エチル−３−［４−（２−ヒドロ
キシ−エトキシ）ベンゾイル］ベンゾフラン（５６，７
ｇ）を得１こ。

収率：９７．４％ 融点ニア８〜８３℃。

上記と同じ操作を行ない、適切な反応物を原料として、
２−　ｎ−ブチル−３−〔３−クロロ−４−（２−ヒド
ロキシ−エトキシ）ベンゾイル］ベンゾフランを油状生
成物として製造し１こ。

収率：９７％ ８９− シフラン ２０℃未満の温度で連続撹拌下、Ｐ−）ルエンスルホニ
ルクロリド（１４ｇ、０．０７３４モル）Ｆｔ少量ずつ
、ピリジン（２１ｍ１）中２−エチル−３−［４−（２
−ヒドロキシ−エトキシ）ベンゾイル］ベンゾフラン（
２０ｇ、０．０６４４モル）Ｉこ加え１こ。

室温で４時１ｙｊｉ撹拌し、反応混合物を濃塩酸３５ｍ
１を含む氷水１２０ｍ／中に注いだ。次いで生成物をベ
ンゼンで抽出し、注意しながら水洗し、硫酸ナトリウム
で乾燥して減圧下に蒸発乾固した。残液を熱いうちに石
油エーテルに取り（４０〜６０’Ｃ）、撹拌して遠心分
離しＴコ。

このようにして、２−エチル−３−［４−（２−Ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ−エトキシ）ベンゾイル］ベン
ゾフラン（２６ｇ）を得Ｔこ。

収率：８６．９％ ＝４０− 融点二９５〜９８°Ｃ 上記と同じ操作法で、適切な反応物を原料として、２−
　ｎ−ブチル−３−〔３−クロロ−４−（２−Ｐ−）ル
エンスルホニルオキシーエトキシ〕ベンゾイル〕ベンゾ
フランを油状生成物として得た。

収率：１００％ 塩酸塩 ２−エチル−３−（４−（２−Ｐ−）ルエンスルホニル
オキシーエトキシ）ベンゾイル〕ベンゾフラン（１３ｇ
、０．０２８モル）および第三級ブチルアミン（２２ｇ
、０．２９モル）のベンゼン（１００ｒｒ＋／）溶液を
密閉容器中５０〜７（１℃ｌこ２０　時間加熱し、反応
中連続的に＃層りロマトグラフィーにより監視した。反
応混合物を蒸発乾固し、残液をジエチルエーテルに溶解
してエーテル溶液を、水酸化すトリウム１０％水溶液数
ｍｌを加えＴこ水で洗浄し、次いで水洗しＴコ。硫酸ナ
トリウムで乾燥し、塩酸塩を生成せしめ、インプロパツ
ールから再結晶した。

このようにして、２−エチル−３−（４−（２−第三級
プチルアミノ−エトキシ）ベンゾイル］ベンゾフラン・
塩酸塩（６，６ｇ）を得１こ。

収率；５９％ 融点：１７３〜１７５℃。

同様−こして適切な反応物を原料として、２−エチル−
３−［４−（２−ネオペンチルアミノ−エトキシ）ベン
ゾイル〕ベンゾフラン・塩酸塩を製造した。

収率：４２％ 融点；１３８〜１３９℃。

実施例３ ラン塩基およびその塩酸塩の製造 ａ）遊離塩基 ベンゼン（１００ｍｌ）ｌこ溶解し１こ２−　ｎ−プロ
ピル−３−［４−（３−プロモープロポキシ）ベンゾイ
ル］ベンゾフラン（１４，２ｇ、０．０３５４モル）お
よびベンゼン（６，Ｏｍｌり　ｌこ溶解し１こ第三級ブ
チルアミン（２６ｇ、０．０３５モル）の混合物を５０
〜８０’Ｃｉこ２０〜２４時間加熱し、反応中連続的に
ｆ４層クロマトグラフィ一により監視しＴこ。減圧丁に
蒸発乾固し、残渣をジエチルエーテルおよび水酸化ナト
リウム１０％水溶液数ｍｌ　：ＩＰ加え１こ水の混合物
中に取つｔこ。生成物をエーテルで抽出し、抽出液を適
宜水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に蒸発
乾固しｆこ。

このようにして、２−〇−プロピルー３−［４−（３−
第三級プチルアミノ−プロポキシ）ベンゾイル］ベンゾ
フランを遊離塩基の形で油状生成物として得ｆこ。

Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，スペクトル（ＣＤＣ１８、標準：テト
ラメチルシラン）。

化学変位 δＨＡＡニア、７３　ｐｐｍ δ□芳香族：　７．１３　ｐｐｍ　（多重線）δＨＢＢ
：６．８４　ｐｐｍ δＨＯＣＨ２：４．０７　ｐｐｍ　（三重線）δＨＮＨ
（ＣＨＢ　）　Ｂ　：　１．０８１）　ｐｍδＨＣＨ２
−リラ：００−９１ｐＩ）　（三重線）結合定数 ＪＡ、Ｂ−８・５　ＣＰＳ ｂ）塩酸塩 上記で得ｆコ塩基を、塩化水素のエーテル溶液で酸性に
し１こ無水ジエチルエーテルに取り、酢酸エチルから再
結晶し１こ。

このようｌこして、２−１−プロピル−３−〔４−（３
−第三級プチルアミノ−プロポキシ）ベンゾイル］ベン
ゾフラン・塩酸塩（５，６ｇ）を得Ｔこ。

収率：３７％ 融点：１３３〜１３５℃。

実施例４ 公知の製薬法ｌこより、下記成分を含有する硬質ゼラチ
ンカプセルを製造した。

成分 本発明の化合物　１００．０　ｍｇ でん粉　９９．５　ｍｇ コロイドシリカ　０．５　ｍｇ ２００．０　ｍｇ （以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式： （式中、Ｒはエチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
   基まＴこはｎ−ブチル基； Ｒ１は４〜７個の炭素原子を有し、その中の炭素原子の
   少なくとも１個が水素原子との結合を有しない分枝鎖ア
   ルキル基； Ｒ２は水素、塩素ま１こは臭素； ｎは１ま１こは２を表わす）で示されるベンゾフラン誘
   導体および医薬として許容されるその酸付加塩類。 ■　Ｒ１が第三級ブチル基捷Ｔコはネオペンチル基を表
   わす特許請求の範囲第１項記載のベンゾフラン誘導体。 ■　２−ｎ−ブチル−３−（４−（２−ネオペンチルア
   ミノ−エトキシ）ベンゾイル］ベンゾフランである特許
   請求の範囲第１項記載のベンゾフラン誘導体。 ■　２−イソプロピル−３−〔３−クロロ−４−（３−
   第三級プチルアミノ−プロポキシ）ベンゾイル〕ベンゾ
   フランである特許請求の範囲第１項記載のベンゾフラン
   誘導体。 ■　２−イソプロピル−３−［３−クロロ−４−（３−
   ネオペンチルアミノ−プロポキシ）ベンゾイル］ベンゾ
   フランである特許請求の範囲第１項記載のベンゾフラン
   ｍ導体。 ■　２−イソプロピル−３−［４−（３−ネオペンチル
   アミノ−プロポキシ）ベンゾイル］ベンゾフランである
   特許請求の範囲第１項記載のべンゾフラン誌導体。 ■　２−　ｎ−プロピル−３−［４−（３−ネオペンチ
   ルアミノ−プロポキシ）ベンゾイル］ベンゾフランであ
   る特許請求の範囲第１項記載のベンゾフラン誘導体。 ■　医薬として許容される酸付加塩が塩酸塩である特許
   請求の範囲第１項記載のベンゾフラン誘導体。 （式中、Ｒはエチル４、ｎ−プロピル基、イソプロピル
   基、まＴこはｎ−ブチル基；Ｒ２は水素、塩素または臭
   素；Ｘはハロゲン原子またはＰ−トルエンスルホニルオ
   キシ基：ｎは１ま１こは２を表わす）で示されるベンゾ
   フラン化合物を、一般式； ％式％ （式中、Ｒ１は４〜７個の炭素原子を有し、その中の炭
   素原子の少なくとも１個が水素原子との結合を有しない
   分枝鎖アルキル基を表わす）で示されるアミンと、不活
   性溶媒中、室温〜８０℃の温度範囲で縮合させて目的と
   するベンゾフラン誘導体を生成させ、所望によりこの誘
   導体を適切な有機酸、または無機酸と反応させて医薬と
   して許容される酸付加塩を生成させることを特徴とする 一般式； （式中、Ｒ％Ｒ０、Ｒ２、及びｎは上記と同じ）で示さ
   れるベンゾフラン誘導体まＴこは医薬として許容される
   その酸付加塩の製造法。 ［相］　一般式： （式中、Ｒはエチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
   基まｔこはｎ−ブチル基； Ｒ１は４〜７個の炭素原子を有し、その中の炭素原子の
   少なくとも１個が水素原子との結合を有しない分枝鎖ア
   ルキル基； Ｒ２は水素、塩素または臭素； ｎはｌ　’ｉｉ−たは２をそれぞれ表わす）で示される
   ベンゾフラン誘導体および医薬として許容されるその酸
   付加塩類の少なくとも１種を有効成分とする医薬組成物
   マｔコは動物薬品組成物。 （式中、Ｒ１ｉエチル基、ｎ−プロピル基、イソ４− プロピル基まｆこはｎ−ブチル基； Ｒ１は第三級ブチル基まＴこはネオペンチル基；Ｒ２は
   水素、塩素または臭素； ｎは１ま１こは２をそれぞれ表わす）で示されるベンゾ
   フラン誘導体および医薬として許容されるその酸付加塩
   類の少なくとも１種を有効成分とする特許請求の範囲第
   １０項記載の医薬組成物まＴコは動物薬品組成物。 ■　２−１−ブチル−３−（４−（２−ネオペンチルア
   ミノ−エトキシ）ベンゾイル〕ベンゾフラン、２−イソ
   プロピル−３−［３−クロロ−４−（３−第三級プチル
   アミノ−プロポキシ）ベンゾイル］ベンゾフラン、２−
   イソプロピル−３−［３−クロロ−４−（３−ネオペン
   チルアミノ−プロポキシ）ベンゾイル］ベンゾフラン、
   ２−イソプロピル−３−［４−（３−ネオペンチルアミ
   ノ−プロポキシ）ベンゾイル］ベンゾフラン、２−　ｎ
   −プロピル−３−［４−（３−ネオペンチルアミノ−プ
   ロポキシ）ベンゾイル］ベンゾフラン及び医薬として許
   容されるそれらの酸付加塩の少なくとも１種を有効成分
   とする特許請求の範囲第１０項記載の医薬組成物まＴコ
   は動物薬品組成物。