JPS60255737A - ジヒドロピリジン調製物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は難溶性のソシドロピリジン及び易溶性の充填剤
を含有する改善された生体利用性（ｂｌｏａｖａｉｌａ
ｂｉｌｉｔｙ）　を有する新規なジヒドロピリジン調製
物、その製造方法１並びに薬剤として１殊に冠状脈剤及
び血圧剤としてのその用途に関する。

ジヒドロピリジン類が循環器系に極めて強力な効果を有
することはすでに明らかにされている（英国特許第１．
５５＆９５１号参照）、多くのジヒドロピリジン類が溶
解性に乏しいために〜この活性化合物の特定の調製物に
対する多くの出版物及び特許出願から明らかなようＫ）
医薬分野での薬剤調製物において多くの困難が生ずる１
例えば英国特許第１．４５へ６１８号には難溶性のジヒ
ドロビリジン類の良好な生体利用性を確実圧すると言わ
れている固体薬剤調製物が記載されている。

更に％ＤＴ−Ｏ３（ドイツ国特許出願公開明細書）第２
，８２２．８８２号には、活性化合物の難溶性をある種
の溶解剤及び表面活性剤の使用によって補われた固体投
与形態物が記載されている。加えて１ヨーロツパ特許出
願公開明細書第１．２４７号においては、ジヒドロピリ
ジンの吸収力をポリエチレングリコール及びある種の多
孔性担体の使用によって改善されることが述べられてい
る。

同様に１溶解度改善に直接関係する生体利用性を改善す
るための種々な方法が文献に記載されている１例えば溶
解性を改善する置換基の導入による化学的構造式の変化
は別として、活性化合物の物理特性の変更に関する多数
の方法が記載されている。かくして１例えば活性化合物
の粒径の減少へ結晶構造における変化、塩型の製造〜湿
潤剤の添加〜他の物質との錯体形成（ｅｏｍｐｌｅｘａ
ｔｉｏｎ）％生物学的担体の使用、固体分散体の製造（
共沈殿物）または表面吸着物の製造が提案されている［
ニス・エイチ・ヤルコウスカイ（Ｓ、Ｈ。

Ｙａｌｋｏｖｒｓｋｙ）、ドラッグス囃ア／ド・ザ・フ
ァーマシューテイカル・サイエンス（Ｄｒｕｇｓａｎｄ
　ｔｈｅ　ｐｈａｒｍａｃａｕｔｔｃａｌ　５ｃｉｅｎ
ｃｅｓ旦、１ｓｓ−＋ａｏ　（１９８１））及びソエイ
・ポルデルマン（Ｊ＊　Ｐｏｌｄｅｍａｎ　）、フオー
ミュレ−ジョン曝アンド・グレパレーション・オグ・ド
ウセイジ・フォームズ（Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ　ａｎ
ｄｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｄｏｓａｇｅ　ｆｏ
ｒｍｓ）ｓＥＩＳｅｖｌｅｒ／Ｎｏｒｔｈ−Ｈｏｌｌａ
ｎｄ　ＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＰｒｅｓｓ、１９７７　２
１５−２１９頁参照〕。

現在まで、特定の方法によってジヒドロピリジン類の難
溶性を補うため及び同時に良好な生体利用性を確実にす
るためや全ての試みは多くの欠点を有している１表面活
性剤、溶解剤及び特別な表面を有するへ例えば多孔性の
ある種の担体の使用により１調製物が望ましくない大き
な投与形態にされる。飲み込みを容易圧するために、こ
のタイプの錠剤またはカプセル剤は度々特定の形状、例
えば楕円形または長楕形に変えられるが、しかし１これ
らのものは重量が４００〜よシ大きい調製物には必ずし
も満足すべき結果をもたらさない、小さなり４製物をよ
り度々摂取することも十分な解決にはならない。

本発明は一般式（１） 式中、Ｒ’は随時Ｃ６〜ｃｌ−アルコキシで置換されて
いてもよい０１〜Ｃ４−アルキルを表わし、Ｒ１は随時
Ｃ１〜Ｃ１アルコキシ、トリフルオロメチルまたはＮ−
メチル−Ｎ−ペンツルアミンで置換されていてもよいＣ
０〜Ｃ１゜−アルキルを表わし、 Ｈ８はＣ１〜Ｃ４−アルキル、シアンまたはヒドロキシ
メチルを表わし、そして Ｘは２−もしくは６−ニトロ、２．５−ジクロロまたは
＝Ｎ−０−Ｎ＝からなる２、５−環員を表わす、 の離溶性のジヒドロピリソノ１重量部及び水に易溶性の
充填剤１．０〜２０重量部、好ましくは２．０〜１５重
量部、並びに適当ならば、他の通常の補助剤及び斌形剤
を含有する改善された生体利用性を有する新規な固体ジ
ヒドロピリジン調製物に関する。

殊に興味のあるものは）水に易溶性の充填剤として糖類
及び／または糖アルコール）例えばラクトース、スクロ
ース、フラクトース、グルコース、マンニトールもしく
はソルビトール及び／または水に易溶性の塩、例えばマ
グネシウム、カルシウム、カリウム、ナトリウムもしく
はアンモニウム塩を含有する本発明によるジヒドロピリ
ジン調製物でおると考えられ１該陰イオンは例えばクロ
ライド、カルボネート、シトレート、メータレート１ラ
クテート、アセテートまたはビカルボネートであること
ができる。

好ましいものとして挙げ得る本発明によるジヒドロピリ
ジン調製物は、Ｒ’及びＲ２が常に相互に異なるもので
ある一般式（１）のソヒドロピリジン、殊にニンルジビ
ン、ニモジピンまたはニトレ／ジビン１重瞼部、並びに
易溶性の充填剤、殊に２クトース及び／またはマンニト
ール２〜１５重量部を含有するｖＩ４Ｊ１１！物である
。

水に易溶性の充填剤は、その溶解度が２５℃において水
１ｏｏ−Ｍシ少なくとも１５ｆ１殊に水１０〇−当り少
なくとも２０１である、全ての生理学的に許容し得る物
質であるとみなされる。

本発明による配合１１ｇ物は、湿式造粒法（ｍｏｉｓｔ
　ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ　ｐｒｏｃｅｓｓ）または乾
式緻密化法（ｄｒｙ　ｅｏｍａｃｔｌｏｎ　ｐｒｏｃｅ
ｔｓ）によって、ソヒドロピリジン活性化合物及び水圧
易溶性の充填剤を共に造粒し１そして生ずる顆粒を、適
当ならば、少なくとも１種の錠剤化用補助剤と共に圧縮
し、錠剤を成形することによって製造される。

本発明に従って用いる一般式Ｉのジヒドロピリジン類は
、好ましくは式■ Ｈ 、、（ＩＩ） 式中ＳＲ’及びＸは式■に示した意味を有する〜のイリ
デン化合−物を、溶媒として低級脂肪族アルコールの存
在下ＶＣおいて４０〜１００℃の温度で、一般式 式中、Ｒ２及びＲｓは式■に示した意味を有する〜 のエナミン化合物と反応させることによって製造される
。

この反応の有利な方法は一般式■のエナミン化合物のや
やモル過剰量を用い、そして反応中、生成する反応水を
適当ならは共沸蒸留によって除去することからなる。

式■のイリデン化合物は、好ましくは溶媒として低級ア
ルコール、殊に炭素原子１〜４個を有するアルコール中
にて、且つ触媒量のビペリソンアセテートの存在下にお
いて２０乃至７０℃間の温度で、ケトカルボン酸エステ
ルと芳香族アルデヒドとの当モル量の反応によって製造
される。

一般式■のエナミン化合物は、低級アルコールへ好まし
くはインプロパノール中にて０乃至５０℃間の温度で１
ケトカルボン酸エステルとアンモニアとの反応によって
製造される。

挙げ得る補助剤の例は次のものでらる二崩壊促進剤〜例
えば殿粉、変性殿粉、セルロース、セルロース誘導体、
交叉結合したポリビニルピロリド／（ＰＶＰＰ）、アル
ギン酸ナトリウム及びコロイド状シリカ；バインダー、
例えばゼラチン、トラガカント、グルコースシロップ、
殿粉ペースト、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、セル
ロース誘導体、ｄ’）エチレングリコールＭＷ　１００
０−５０００（ＰＥＧ）及びアルギネート；潤滑剤１例
えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸、ノセラフイン、タルク、植物及び動
物性脂肪、油及びロウ、ポリエチレングリコールＭＷ１
００Ｏ−５０００並びにシリコーン類。

、挙げ得る充填剤の例は次のものでらる：硫酸カルシウ
ム、炭酸カルシウム、二塩基性及び三塩基性リン酸カル
シウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素マグネシウム１塩
化ナトリウム、クエン酸、酒石酸及びコハク酸のナトリ
ウム塩及びカリウム塩１ａｓ、変性ｙｓ、セルロース、
粉末セルロース、糖類１例えばラクトース、スクロース
またはデキストロース、　並びｉｍアルコール、例工ば
マンニトールまたはソルビトール。

殊に興味のある補助剤、賦形剤及び充填剤は〜殿粉１変
性殿粉、例えば殿粉ペースト、セルロース、Ｐ　Ｖ　Ｐ
　ｓ　Ｐ　ｖＰ　Ｐ　ｓコロイド状シリカ、ラクトース
、羨酸水素マグネシウム１ステアリン酸マグネシウム及
びステアリン酸からなる群より選ばれるものであると考
えられる。

当該分野の現状の知識からみて、ジヒドロピリジンを上
記の充填剤の１種と共に造粒化することにより、難溶性
のジヒドロピリジンの放出における顕著な増加、従って
生体利用性における顕著な改善を達成し得ることは極め
て驚くべきことである。この効果は、当該分野の現状の
知識によれば１放出速度を増加させる追加の補助剤、例
えば錯化剤、表面活性剤または水溶性重合体の存在に左
右されない。

挙げ得る難溶性のジヒドロピリジン類は、２５℃で水１
を当りに２０ηよシ大きくない溶解度をもつジヒドロピ
リジン類である。

次の条件： α１Ｎ塩酸９００ｔＲｔ パドル（ｐａｄｄｌｅ）回転数１０　Ｏｒｐｍ下でＵ　
Ｓ　Ｐ　Ａドル法を用いる放出試験において１２時間後
に約８０チのニトレンジピンの放出速度が本発明による
調製物（実施例１の生成物）によって達成された。用い
るニトレンジピンが同様な結晶組成であり１且つ同様な
補助剤を含有する普通のニトレンジピン錠剤の対応する
調製物は１２時間後に４０％の放出速度を示すのみであ
った。

放出の増進は次の第１表により明白である。

第１表　ニトレンジピン含有錠剤による試験管内放出（
ＵＳＰＳドパドル 法較例 ニトレンジピン１００ｆｓ）ウモロコシ殿粉９１０２、
粉末にしたセルロース６８０２、炭酸カルシウム５５０
Ｆ及びラウリル硫酸ナトリウム１０Ｆを遊星歯車式伝動
ミキサー（ｐｌａｎｅｔａｒｙｍｌｘｅ　ｒ　）　中で
５分間混合し、そしてポリビニルピロリドンの水溶液（
固体含有ｉｔ５０　Ｆ　）で１０分間造粒した。この湿
った組成物をふるいに通し、流動床乾燥機中にて最終水
分含有量約４．５　％になるように乾燥した。乾燥した
顆粒をふるいわけて均一にしくα８訪メツシユのふるい
）、ステアリン酸マグネシウム５０Ｆと共にはげしく混
合した。

次にこの顆粒を圧縮して重量２５５ｍ１Ｐの錠剤に成形
した。

典型的な具体例 実施例　に トレンジビン１００Ｆ、ラクトース１２００２、トウモ
ロコシ殿粉１２１３０ｆｓ粉末にしたセルロース４５０
９％炭酸カルシウム５５ｏｔ及びラウリル硫酸ナトリウ
ム１０ｆを遊星歯車式伝動ミキサー中で５分間混合し、
ポリビニルピロリドンの水溶液（固体含有量５０１）で
１０分間造粒した。湿った組成物をふるいに通し、流動
床乾燥機中にて、最終水分含有量約約４５俤になるまで
乾燥した。乾燥した顆粒をふるいに通して均一にしくα
８ＩＩＩＩｌメツシユのふるい）、そしてステアリン酸
マグネシウム５０２と共にはげしく混合した。

次に９粒を圧縮して重量２５５１Ｍ！の錠剤に成形した
。この錠剤を保獲ラッカーで被覆することができた。

実施例　２ ニソルソビン５０２１７７ニトール２２１６Ｆ、トウモ
ロコシ殿粉２２４４Ｆ、前もってペーストに変えたトウ
モロコシ殿粉２５０２及び粉末にしたセルロース７５０
１を混合造粒機中にてツウイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０の
水溶液（含有量１５２）と共に造粒した。湿った組成物
をやすりにかけ（穴径４．０　ｍ　）　、空気循環乾燥
炉中にて、残留水分含有量的５８％になうまで乾燥した
。乾燥した顆粒をふるいに通して均一にしく１．２５ｍ
メツシュのふるい）、ステアリン酸マグネシウム１５Ｆ
と共にはげしく混合した１次にこの顆粒を圧縮し、重用
２７７■の錠剤に成形した。

錠酸を光腺−保藤コーティングで被覆することができた
。また顆粒をカプセル中に充填することができた。

実施例　５ ７／ニトール１２００Ｆ、ニトレンジビ／４００　Ｆ、
粉末にしたセルロース１００Ｆ、）ウモロコシ殿粉１ａ
ｏｏｒ及びラウリル硫酸ナトリウム４０Ｆを混合造粒機
〔例えばレーデイブ（Ｌｏｅｄｌｇｅ）ＭＧＴ　５０　
）中にて１分間混合し一２００ｒｐｍの造粒機ローター
速度でＳ殿粉ペースト（殿粉含有量２０（１）によって
５分間造粒した。チョッパーをＩＩＫセットして〜約２
００〜５００μの平均粒径が得られた。この顆粒をやす
りにかけ（２，Ｏｇφふるい挿入）、流動床乾燥機〔例
えばブラット（Ｇｌａｔｔ）ＷＳＴ５　〕中で乾燥し、
最終水分含有量約４．０％にした。乾燥した顆粒をステ
アリン酸マグネシウム１００２と共にミキサー中で１０
０分間混し、次に圧縮して平均直径９鵡及び重量２５７
■を有する錠酸に成形した。

得られた錠剤を、例えば光線保論剤として赤色酸化鉄を
含む不透明ラッカーコーティングで追加的に被覆するこ
とができた。

実施例　４ ラクトース６００１、ニモジピン２００　Ｆ、粉末にし
たセルロース＄００Ｆｓ）ウモロコシ殿粉６００ｆｓツ
ウイーン８０　２５９及びステアリン酸マグネシウム５
０Ｆを球形ミキサー中で混合し、そして乾式緻密化した
〔アレキサンダー（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ）ＷＰ　５０ミ
ル；緻密化圧５５パール〕、スケールを最初に粉砕にセ
ットし、１．２５＋ｗふるいで均一にし１ステアリン酸
マグネシウム２５２及びトウモロコシ殿粉２００ｆの混
合物と共に均一に混合した。仕上げた顆粒を圧縮し、重
１ｉ２５０１１ｉ及び直径９ｗａａを有する錠剤に成形
した。

得られた錠剤を直接使用するか、或いはまた追加的Ｋ　
％ヒドロキシグロビルメチルセルロース〜ポリエチレン
グリコール及び酸化鉄また祉他の生理学的に許容し得る
着色顔料からなる保薩ラッカーを付与することができる
。

実施例　５ マンニトール９５０Ｆ、ニソルジピン５００　Ｆ。

トウモロコシ殿粉１２５５ｆ％あらかじめペーストに転
化したトウモロコシ殿粉１５０ｖ及び粉末圧したセルロ
ース９００２を遊星歯車式伝動ミキサー〔コレット（Ｃ
ｏ目ａｔｔｅ）　ＭＰ　２　（’　中で８分間混合し、
ラウリル硫酸ナトリウノ　２．０チ水溶液２５０ｒＲｔ
を連続的に添加した後　ミキサーの速度を上げて１５分
間造粒した。湿った組成物をやすりＫかけ、流動床乾燥
機中にて約５８襲の最終水分含有量に乾燥し、ふるいに
かけて（１，０叫メツンユ）、均一にした。最終混合物
がステアリン酸マグネシウム７５ｆ中で混合し友後に得
られ、このものを圧縮して重［２４７■の錠剤圧した。

得られた錠剤を追加的に１日光を通さ龜コーティングで
被覆することができた。ｉた、顆粒を硬質ゼラチンカプ
セルに充填することができた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（１） 式中　Ｒ１は随時Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシで置換されて
   いてもよいＣ２〜Ｃ４−アルキルを表わし、Ｒ２は随時
   Ｃ３〜Ｃ８−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはＮ
   −メチル−Ｎ−ベンジルアミノで置換されていてもよい
   ＣＩ〜Ｃｌ０−アルキルを表わし１ Ｒ３はＣ１〜Ｃ１−アルキル、シアノまたはヒドロキシ
   メチルを表わし、そして Ｘは２−もしくは５−ニトロ、２．３−ジクロロまたは
   ＝Ｎ−０−Ｎ＝からなる２、５−環員を表わす、 の難溶性のジヒドロピリジン１重量部及び水に易溶性の
   充填剤１〜１０重量部へ並びに適当ならば、通常の補助
   剤及び賦形剤を含有することを％微とする改善された生
   体利用性を有する固体ジヒドロピリジン調製物。 ２、　ラクトース及びマンニトールからなる群より選ば
   れる水に易溶性の充填剤を含有する特許請求の範囲第１
   項記載のジヒドロピリジン調製物。 Ａ　Ｒ”及びＲ２が常に相互に相異なるものである一般
   式（１）のソヒドロビリジンを含有する特許請求の範囲
   第１項記載のジヒドロピリジン調製物。 ４、難溶性のジヒドロピリジン１重量部及び水に易溶性
   の充填剤２〜１５重量部を含有する特許請求の範囲第１
   〜５項のいずれかに記載のジヒドロピリジン調製物、 ５、　ニトレンジピン、ニソルジピンまたハニモソビン
   を含有する特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載
   のソヒドロビリンンｙＡ表物。 ＆　顆粒の形態における特許請求の範囲第１〜５項のい
   ずれかに記載の調製物。 ｌ　一般式（■）のｌＩＡＷＭ性のジヒドロピリジン１
   重量部及び水に易溶性の充填剤１．０〜２０重量部を補
   助剤及び賦形剤と共に造粒し、そして適当ならば、この
   顆粒を更に通常の投与形態に加工することを特徴とする
   特許請求の範囲第１項記載の調製物の製造方法１゜ ａ　ジヒドロピリジン１重量部を造粒機中にて１水に易
   溶性の充填剤２〜１５重量部並びに殿粉、セルロース、
   ポリビニルピロリドン及びシリカと共に湿式造粒化に付
   し、そして生ずる顆粒を通常の投与形態に転化すること
   を特徴とする特許請求の範囲第７項記載の方法。 訊　循環器系障害を防除するための特許請求の範囲第１
   項記載のジヒドロピリジン調製物の使用１［ＬＲ”及び
   Ｘが特許請求の範囲第１項記載の意味を有する一般式（
   １０ のイリデン化合物を炭素原子１〜４個を有する低級脂肪
   族アルコールの存在下において−４０乃至１００℃間の
   温度で、Ｒ１及びＲ″が特許請求の範囲第１項記載の意
   味を有する一般式（Ｉｎ）のエナミン化合物と反応させ
   、そして次Ｋかくして得られる一般式（Ｉ）の化合物１
   重量部を、水に易溶性の充填剤１〜２０重量部と共に、
   且つ適当ならば他の補助剤及び賦形剤を用いて、改善さ
   れた生体利用性を有する調尖物に転化することを特徴と
   する特許請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の調製
   物の製造方法。