JPS60246375A - ピリダジノン、その製法並びに該化合物を含有する気管支疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 前東上の利用分野 ４：発明はピリダゾノン、その一法及び該化合物を含掴
する医呆組底すにＩＡｌする。

従来仮相 囚矯品及び殖物保禮剤を付Ｊ戎するための出発勧賞又は
中間勧賞としての６−アリール−６〔２Ｈ〕ピリダゾノ
ン並びにその一法は、列えばバダーＣＢａｄｄａｒ　）
　％　（Ｊ、　Ｃｂｅｍ、　ＳＯＣ第１９６５−Ｊ、＄
３３４２頁〕、ステック（ＳｔｅＣｋ）（Ｊ、　Ｈｅｔ
ｅｒｏｃｙｃｌ、　ｃｈｅｍ、　Ａ４１１　香（１９７
４年）第７５５頁〕、アルプライト（Ａｌｂｒｉｇｈｔ
　）　Ｑ［Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、　Ｃｈｅｍ、
第１５０（１９７８年）第８８１頁］、シュフィバ−（
Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ）静（ｂｕｌｌ、　ＳＯＣ，Ｃｎ１
ｍ、　Ｆｒａｎｃｅ第？？（１９７６キ）第６２５頁〕
、ヒターチ（Ｐｉｔａｒｃｈ　）　等（ｈｏｕｒ、　Ｊ
、　Ｍｅａ、　ｃｈｅｍ、　Ｃｈｉｎａｌｃａ　Ｔｈｅ
ｒｃｌｐｅｕｔｉｃａ第９巷（１９７４年）第６４４負
ノ及びＩノランＬ　ｅｕｒｒａｎ　）　等（Ｊ、　ｊａ
８ｄ、　ｃｈｅｍ、第１７巻（１９７４年）第２７６負
〕にまり日己鴫されており、かつ竹に次の文献から公知
である二四ドイツ国峙粁公開第２４５５２４４号、同第
２４４５６８１号、同第２７！：）７９２３号公報。

−にの作用を肩する６−アリール−６−〔２Ｈ〕−ビリ
ダジノンは例えは次の文献から公知である：西ドイツ国
鉤肝公開第２４２７９４６号、同第２８１０２６７号、
同第２８４５２２０号公−、ヨー四ツパ管奸公開第、８
５９１号、同第１０１５６号公報、特開昭３３−００８
０１５号公報及び米国告許第４５９７８５４号明細誉。

発明の構成 一般式Ｉの６−アリール−３（２Ｈ）ピリダジノンの軸
鼠なものは有利な某雇芋的作用を有する。

不発明の課題は一般式Ｉ 〔式中）−侠丞Ｒ１及びＲ２０）　ｉ万舎１水系又を工
Ｃ】〜Ｃ番−アルコキシ築を夕わし、他力はポリフルオ
ル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基を表わす〕の化付物及び
その呆理４的に謬容注の塩基との塩にＩＡする。

ポリフルオル−Ｃ】〜Ｃ４−アルコキシ基とは少７よ（
とも２個の水系原子が弗糸により変侠されている隠顕又
は分枝Ｃ３〜Ｃ４−アルコキシ基を衣わす。少なくとも
２個の水系原子が弗累により質侠されている隠顕のＣ〕
〜Ｃ３−アルコキシ基が有利である。有利なポリフルオ
ルアルコキシ基はジフルメルメトキシ基、トリフルオル
メト千シ、Ｍ、１，１，２．２−テトラフルオルエト千
シ丞及び１，１，１−トリフルオルエトキシ基である。

Ｃ〕〜Ｃ４−アルコヤシ示は■屓又は分奴熊である。メ
ト千シきか旬刊である。

塩としては無億塩基との塩をψけることかでさる。塩形
成のための刀チオンとしては９合にアルカリ金−又はア
ルカリ土類戴−のカチオンを使用することか肩オリであ
る。

不発明のもう１つの課題は一般式Ｉの化付物を甘Ｍする
Ａｖ支の扶思及び／又は心ｊ娯の機りし不全に起因する
病気の市原又は予防のための又は心−強化のための医梨
ｍｌ成吻である。

不発明のｄＷは史に一収式Ｉの６−アリール−６（２Ｈ
）ピリダジノン及びその榮理学的にｖＩＡ谷性の塩基と
の塩の製法であり、この製法は、ａ）一般式■ 〔式中、Ｒ１及びＲ２は前記のものを表わす〕のリダ ６−アリールーテトラヒドロビ人ゾノンを醒化し、かつ
所規の揚台は得られたピリダゾノンを引き就き塩に変侠
するか、又は ｂ）　−収式掘 〔メ（甲、Ｒコ及びＲ２は＋ｓ＋Ｊｇ＝のものを表わす
〕のモルホリン−畝をヒドラジンと／Ｘ応δゼ、かつＲ
１室の胸曾は得られたピリダゾノンを引き続き塩に変侠
するか、又は Ｃ）一般式■ 〔式中、Ｒ）及びＲ２は前記のものを六わ１−〕のアク
リルばをヒドラジンと反応させ、かつ所望の賜金は侍ら
れたビリダジノンを引されじき塩に変侠することを待機
とする。

方法ａ）による融化（脱水系）は専門水に公知の方法で
行なわれる。

第８１．ｉｌｊ赤の貝金属、例えはバラゾウム又は白蛍
の仔仕での脱水系〔四ドイツ１．ＩｉＩ→ｔ「公１ｙＰ
Ｉ第２７５７９２６号公暢〕；三酸化クロム（０ｖｓｒ
ｅｎｄ　ｖ、　Ｊ、　Ｃｂｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｈｉ　９
４７舎、ｉ＠２５９ｊＥ）を用いる、ニトロペンゾール
スルホン瞭又はニトロナフタリンスルホン臥を用いる、
有利にナトリウム又はアンモニウム堪を用いる〔英国物
許第１１６８２９１号明細曹〕を用いる脱水系を災施す
ることかでさる。

方法ｂ）による反応はシュライバー（８ｃｈｒｅｉｂｅ
ｒ）尋［Ｂｕｌｌ、　８ｏｃ、　Ｃｈｉｍ、　Ｆｒａｎ
ｃｅ　、　第２４（１９７５）年第６２５ｊｉ］と同様
にして何なう。例えば、中間的に生じるモルホリノ−１
ｇ１を低域アルカノール、例えばＤ−ブタノール中で、
ヒドラジン水和物と共に−ＭＯＬ下に反応させる。相応
するアセトフェノンとグリオキシル酸及びモルホリンと
の反応により侍られた式ｌのモルホリニウム塩を緻性浴
液中でヒドラジン水ｎ＝と反応させることもできる。

方法Ｃ）による反応は専門尿に公知の方法で行なわれた
。例えば、四ドイツ国ｔＦｆ粁公開第２４４５６８１号
公権と１ｏＪ体にして化合物バを庫＆性化合物、１ｙ１
１えはアルカリ釡鵬炭淑聰又はノール又は水性メタノー
ルと升に、呈漏又を工わずかに而めた１度で反応ざぜ、
生じた塩から眼を送端させ、これをヒドラジン水オロ物
１〜１．５モルと共に加熱するか、この昧少な（とも中
性、しかし有利には数件の環境に林扮する。

６−アリール−３（２Ｈ）ビリダジノンＩの塩への変侠
は寄門族に公知の方法により行なわ・れる。アルカリ性
の反応成分としてはその−か所産される無情又は有情塩
基を使用する。例えば、該塩はビリダジノンｌを相応す
る横暴、ｋ／ＩＪえは水嘔化ナトリウム又はナトリウム
メタルレート化学ｉ−的当帆と反応させ、又は容易に用
浴注の塩な２農の反応により適冷性の塩に変侠すること
により得られる。

化合物■、鳳及びｌＶは云昶であるか、又は公知法によ
り絞迫することかでさる。

実施例 次に実施例につき不光明を旺細に説明する。

収率は理陶愼に対するバーセンテーゾで示す。

例　１ ６−（４−トリフルオルメトギシフェニル）−３（２Ｈ
）ビリダジノン ａ）　４−トリフルオルメトキシアセトフェノン２７ｇ
をグリオキシル酸・−水、＋′ｌ物１３．７．９と共に
２時間１１０°０に加熱する。鈑谷融吻を５０℃に冷却
し、水１００−及び２５％アンモニア水浴液１４−中に
浴かし、ヒドラゾン水和物７＋ｄを加え、還流下に１時
間ｇ、那する。冷却すると表題化合物が晶出する。これ
を吸引し、真空中で乾燥させ、イソゾロパノールから再
結晶させる。融点２００　’Ｏの化合物１５．９１　（
理＊１１ｔの６２．１％）が得られる。

同体にして次の化合物が製造される： ６−（４−（１，１，２，２−テトラフルオルエトキシ
）フェニル）−３［２Ｈ）ビリダジノン、融点１７８°
Ｃ（理ａｉｆ　ｉａｔの８０．４　％　）、ｏ−（３−
（１，１＋２＋２−テトラフルオルエトキシラフェニル
）ｌ［２ＨＪビリダジノン、一点１５５℃（埋＃ａ１＠
の７Ｕ、７％）ｂ）４−トリフルオルメトキシアセトフ
ェノン ４−トリフルオルメトキシ安）ｆ６．合ｌ！ｌ！２４［
］、Ｍを塩化チオニル１２〇−甲で６時間遠流下に厘那
する。４１Ｊの塩化チオニルを゛猷圧で′ｄ去し、４−
トリフルオルメトキシベンゾイルタロリドを真艶甲で梢
留する。６．６ｋＰａ　ＶＬおいて評点８２℃の化会す
５７゜９＆（理論１直の８７悌）が得られる。

無水エタノール２５ｍｔ及びマロンばジメチルエステル
１９．９１ｎｔ及び四塩化戻木１−中のマグネ７ウム削
り片４．１ｇからマグネシウムマロン敵ゾメチルエステ
ルの冷液をＨｘｉする。この浴液に２黴水工−テル８５
ｍ１中の４−　）　！Ｊフルオルメトキシベンゾイルク
ロリド３７．９　ｊｌを水冷下にｌ′ＩＩＩｍシ、仄い
で冷却附を味さ、反応混合物を１恢２０”Ｏでｔ＜拌す
る。次いで、水冷下に２５％ｌｐ＋ｔ　７２５−を肉加
し、エーテル層を分離し、水層な丈に２回エーテルで抽
出する。合したエーテル抽出物を水で中性に仇伊し、味
叡ナトリウム上で乾燥させ、−給する。残った買色油状
ｇｌＪ賞を６Ｎ塩叡３１１０ゴ中で１２時間遠流下に砿
佛する。酊却後、油状′＠責を分ｈ１シ、水層な６回そ
れぞれジクロルメタン１００−で抽出し核油状物實及び
ジクロルメタン抽出物を合し、ｔｐ＋ｃ販す）　＋７ウ
ム上で乾廟δせ、嬢繻する。残留した油状物負な１．６
ｋＰａで魚雷する。評点９４〜９６℃の表題化合物２６
．８５　Ｆ　（理嗣値の７７．９％）が得られる。

例　２ ６−（４−）リフルオルメトキシフェニル）−３（２Ｈ
）ビリダジノン グリオキシル酸−水和物８．７ｇをエタノール５０ゴ中
で光全に溶解するまで煮詳し、次いで七ルホリン１６．
５！ｊ及び４−トリフルオルメトキシアセトフェノン１
９．５ｇを添加し、かつ該滉合切を１６時＋ｈｊ　り　
０°Ｃで攪拌する。反応混合物を具仝甲で一縮し、午向
悴の残分をｎ−ブタノール５Ｕ−甲に浴かし、ヒドラゾ
ン水利物７、ＬＩ　、９を加え、かつ迎流下に８Ｑ間？
ＩＫ那する。

引き続き、反応混合りを真窒中で閾縮し、残分を２Ｎ塩
酸１０［Ｊゴ中で虱那し、吸引鍮遇し、水で献７Ｊ・な
（なりよで尻印する。乾燥させ、インゾロパノールから
鮎晶化すると融点２０　Ｕ　’Ｃの表題化合物８．４　
ｆ／　（ａｍ］直の４５．４チ）か得られる。

例　６ ６−４−（１，１，２，２−テトラフルオルエトキシフ
ェニル）−５（２Ｈ）ピリダゾノン４−（１，１，２，
２−テトラフルオルエトキシ）アセトフェノン１１．８
ｇ及びダリオキシルば・−水）ｆｖ！ｔ／１４．ｂｙを
混合し、１２０℃に１．５時間加熱する。ｗ＃！功を冷
却し、メタノ−＃１００ｔｎｔ甲に浴ｉ畔し、縦取カリ
ウム７．５　、？’を加え、かつ５０〜６０゛Ｃに１時
間加熱する。１伐放置した彼、該混合物を一塩ば９．１
−で敵性とし、ヒドラジン水々口吻２．０　ｔｎｌを加
え、冴流下に５＃１間蕉飾する。医いで、塩酸で−１に
敵性とし、２時間かけてメタノール７５−を留去する。

冷却し、結晶を牧引痣過し、これを何回か水と懸濁させ
、吸引―遇し、これｔ興空中で乾燥させる。一点１７８
゛υの表題化合物８．２ｇ（理論値の５６．９チ）か得
られる。

例　４ ６−　（４−ジフルオルメトキシ−６−メトキシフェニ
ル）−５（２Ｈ）ビリダジノン５Ｌ）４−ゾフルオルメ
トキシ−６−メトキシアセトフエノ、ン１５ｇをグリオ
キシル酸・−水和物５．９ｇと共に２時間１１０°ＣＶ
Ｃ加熱する。

引き続き、該浴融物を６０℃に冷却し、水６〇−を加え
、濃アンモニア水溶液１０−を除加して溶解する。ヒド
ラジン水和物６．２ｇを曜加し、該混合物を２吟間遠流
下に煮沸し、この除表題化合物は徐々に晶出する。冷却
後、沈戚を吸引−過し、水でよく洗浄し、乾燥させ、イ
ソゾロパノールから再箱晶する。融点２０４℃の表題化
合物１　ｏ、ｓ　ｇ（理緬鳳の５８．１％）が倚られる
。

同様にして次のものが製造される： ０−（３−ジフルオルメトキシー牛−メトキシフェニル
）−３（２Ｈ３ビリダジノン、融点１７６℃（理論値の
４２．２％）、 ６−（４−ジフルオル〆トキシフェニル）−３（２Ｈ）
ビリダジノン、融点１６８℃（理論値の５３．９％）、 ６−（３−ジフルオルメトキシフェニル）−３（２Ｈ）
ビリダジノン、融点１７０℃（理論値の８７．５％）。

ｂ）４−ジノルオルメトキシ−３−メトキシアセトフェ
ノン 蛋−とドロ午シーδ−メトキシアセトフェノン２０．８
ｔをジオキサン３５〇−及び水３５０−中に苛性ソーダ
３０？を添加することにより溶かし、６０℃に加熱する
。この溶液中に、攪拌下にクロルジフルオルメタン金、
ガス吸収が終了する筐で導入する（約４時間）。

該溶液全冷却し、生じた沈殿を吸引濾過し、それぞれジ
エチルエーテル４Ｑｓ（−ｔ’３回これを洗浄する。咳
浴液を水で２＠の谷電まで希釈し、同様に３１Ｑｌゾエ
チルエーテル各１［ＪＬＩ−で抽出する。合したエーテ
ル抽出切を誠ハマグネシウム上で乾塊させ、真空中で閾
細し、残分な石油ベンジン（評点５０〜７０″Ｃ）から
結晶化する。

ｌｄ点６８’（、！の４−ゾフルオルメトキシ−６−メ
トキシアセトフエノン１９＆（ｍａｉｍの７Ｕ、４％）
が得られる。

同様にして次のものか１Ａ造される： ６−ゾフルオルメトキシー４−メトキシアセトフェノン
、融点７４′Ｇ（理論値の７７．８％）、４−ゾフルオ
ルメトキシアセトフエノン、油状物質（理−ｒｍ　Ｏ）
　７８．４チ）、６−ゾフルオルメトキシアセトフエノ
ン、油状物質（理編１区の８５．７予）。

作用 一般式１の６−アリール−３（２Ｈ）ピリダジノンは、
これを産呆上利用することを”Ｊｉｆ：とするム晃な符
性をＭする。賦化合物は意外なことに気官支諷痙及び／
又は執心作用によ！７優れ【おり、この作用は部分「ソ
にをエチオフィリンの作用を者しく越えている。

６−アリール−６（２Ｈ）ビリダジノンの気官支編痙作
用はへ囚学及び献医芋への賦化合物の使用をｃＩＪ詑と
し、こσ）瞳該化合物（工気電支σ）扶、ケに起因する
層Ａの治療及び予防に使用される。例えは、人及び動物
における種々の白米（気管支カタル、気賃支喘思）の漫
性閉鎖呼吸道扶思を処寵することかできる。

６−７！Ｊ−＃−３（２Ｈ）ピリダゾノンの筋変力作用
陽性効永はこれｔ人医学又は獣医学への使用を可能とし
、この―該化合物舎工心臓の不全に起因する病気の治療
又は心臓の強化のために使用もれる。例えは、人及び動
物における、心）１６薄弱、心不全、老化した心臓、心
筋梗塞、冠ｇＩｉ猿、減少した心臓慎舵にＪ６ける伏心
症及び冠不全を治療する。

従って、本発明のもう１つの課題は前日己病気の１つに
かかつている咄乳＊ＪＪ物の治療のための方法である。

この方法は病気の咄乳動物に不発明による化合物１弾以
上を１０り虻こ作用を有し、かっ采理学的に認容性の菫
で投与することを特埴とする。

本発明のもう１つの課題は一般式ＩＱ）６−アリール−
３（２Ｈ）ピリダゾノン１橿以上を含有する医聚組成物
である。

医架組成吻を自体公知の方法で襄遣するが、この除岨化
合物をそれ自体として、又は好適な製薬学的担体と組み
合わせて使用することができる。新規の製榮学的ｇＡＩ
Ｊは作用物質の他に製薬学的担体を＠翁し【おり、この
混合物の作用物質含譬は全混合物のＬｌ、５〜９５厘蓋
チ、有利には１５〜７５．ｍｆｆ１−である。

該作用物質もしくは医薬組地物を、十分な作用物質一度
の形成もしくは保持か層成されるという条件下に、任意
の好適な剤型で通用する。

このことは、例えば好悪な投与滅で絆口又は腸管外通用
により通せられる。逃冨、作用物質の緘乗学的調剤はＩ
９′ｒ望の投与法により次められた投与単位の形で存在
する。投与単位は例えば錠剤、楯衣丸、カプセル、生米
又は粉本、′ｇ４蚊、計故、乳液又は悪？＃故の側建谷
ｉであつ【よい。

”投与単位″とは不発明において、油性成分の個々の虚
を絞楽学的姐体と組４会わせて含有する、物理的に吠め
た単位であり、その作用物賀言電は１７１１６尿上の１
四夏の１分割分であるか又は惜亘である。１回厘は有利
に１回の通用に使用される鼠の作用物質を含有しており
、超當１日用厘、１日用量のｌ／２．１日用量のｌ／３
．１日用量の１４である。個々の臨床投与の除に、例え
ば投与単位の半分又は１／４のような分割分が必要であ
る場合、投与単位は有利に分割−ｆ能、例えば分割竹付
縦剤の形であるのかよい。

本発明による製梁学的調剤は、これが投与単位で存在し
、例えば人への通用のために天められている場合、作用
物質約５〜２５０１Ｖ、有利Ｋｌ　［３〜２００＃、妹
に２　［，１〜１００１％”＆言’ｂしている。ｗ５は
外用薊剤は作用Ｗｌ負約１〜５０〜、有７ＦＩＪに６〜
６０〜、狩に５〜２５〜を含有する。−飯に六回４に！
６いては↑「用′吻買を経口投与において、体Ｍ　１　
ｋｌあたりＬｌ、１〜１０、有利に０．６〜５、竹にＬ
ｌ、５〜６〜の１日用にで、場合により所望の結氷を達
成１−るために多くの有利に１〜６回投与の形で通用す
る。１回の投与蓋は作用物質を体ム１にｇあたり［１，
１〜５、有利に［Ｊ、２〜６、％Ｋ　Ｕ、４〜２りの′
櫨で含有する吸入適用のためには０．１〜１０〜、茗オ
リにＬｌ、５〜５１１＃９、％に１〜６１ｓ９の１日用
倉で、場合により多数有利に１〜６回投与の形で通用す
るのが有利である。静脈内投与のための調剤は緊急な処
置、例えば緊急な場合の治療に有オリである。

ｄ薬学的調剤の臨床投与は１日に１〜４回一定又は変化
する時点、例えばそれぞれ食前及び／又は夕方に行なわ
れる。しかし、治療する個体の種、体厘及び年令、封気
のｄｌｌｌ及び重さ、医薬品の調剤型の個甜及び通用法
並びに投与が行なわれる時間間隔により前記投与量から
出ることも必要である。こうしである場合においては前
記の童より少ない賞の作用物質で十分であり、他の場合
には前記の動用９Ｊ買倉を遡えなけれはならない。緊急
の胸倉には治憶の開始時に商い投与ｉを通用する。プ旭
の作用が生じた俊世い投与蓋に戻す。

作用物質のそれぞれ必蜀な最適投与−及び収与法の決足
は専門家によりその専門分野の処置によりｈなりことが
できる。

一榮♀的ｖＡ剤は一叡に季発明による作用物質及び卯毎
性で、装架学的に認容性の医薬担体からなり、販担体は
臨休的に宿性な成分のために、姻加剤又は希釈剤として
固体、半固体又は液体の形で、又は仮榎剤とし゛（、例
えばカプセル、錠剤板蝋、袋又は他の容器の形で使用さ
れる。

担体は例えば封体による医薬品取り込みのための縁体と
して、賦形助剤として、甘味剤として璃味剤として、着
色剤として又は保存剤として働らいてもよい。

蛙口塙用のためには、例えば捩剤、楯衣丸、例えばゼラ
チンからなる硬カプセル及び軟カプセル、分散性粉末、
顆粒、水性及び油性：ｅ濁液、乳液、浴液又はシロップ
を中けΦことかできる。

一剤は不箔性希釈創、例えば灰−カルシウム、燐酸カル
シウム、ｉｐ４献ナトナトリウム乳糖；造粒剤及び分散
剤、例えはトウモロコシデンノン又はアルギン収塩：結
合剤、例えはデンプン、ゼラチン又はアラビアゴム；及
び滑沢剤、例えばステアリン酸アルミニウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク又はシリコーン油を含有して
いてよい。該錠剤は付加的に被板されていてもよく、該
被板は浴所の遅姑及び冑勅中での医薬品の峡部に作用し
、例えば艮好なｇＷ性、遊延性又は遅延性が達せられる
。セ゛ラチンカゾセルは医薬品を固体希釈剤、例えば炭
酸カルシウム又はカオリン、又は油状希釈剤、例えばオ
リーブ油、洛花生油又はパラフィン油と混合して含有し
てよい。

場合により短期間用に調剤される、水性恐濁液は悪濁剤
、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチ
ルセルロース、ヒドロキシグロビルセルロース、アルギ
ン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴ
ム又はアラビアゴム；分散剤及び湿潤剤、例えはポリオ
キシエチレンステアレート、ヘゾタデ刀エチレンオキシ
セタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレ
エート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
又はレシチン：保存剤、例えばメチルヒドロキシベンゾ
エート又はプロピルヒドロキシベンゾエート；矯味剤；
甘味剤、ＤＩＪえば蔗循、乳硝、シクラメート・ナトリ
ウム、ブドウ楯、鴨化確シロップを含有していてよい。

油状急１匈液は丙えば洛花性油、オリーブ油、ゴマ油、
ヤシ油又はパラフィン油及び増粘剤、例えばミツロウ、
硬パラフィン又はセチルアルコール；更に甘味剤、堝味
剤及び酸化防止剤を含有していてよい。

水中に分散性の粉末及びｍ粒は医薬品を分散剤、湿潤剤
及び懸濁剤（例えば前記のもの）、並びに甘味剤、堝味
剤及び色素を含有してよい。

乳剤は乳化剤、例えはアラビアゴム、トラガントゴム、
ホスファチジン、ンルビタンモノオレエート、ポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレエートの他に例えはオリ
ーブ油、洛花生油又はパラフィン油、及び甘味剤及び矯
味剤を含有してよい。

医薬品の直腸適用のためには坐剤を使用し、これは直腸
温度で＃！融する結合剤、例えばカカオ脂又をエボリエ
テレングリコールを用いて製造される。

医薬品のｍｗ外外相用ためには滅−注射用の、場合によ
り直前に製造すべき、水性悲濁液、等張塩浴液又はその
他の浴液が使用され、これを工分散剤又はｍ（ｉ４剤及
び／又は楽理学的に認容性の希釈剤、例えばプロピレン
グリコ−＃　Ｘ　ｋＺ　ｉチレングリコールを含有する
。

医薬品の一口迩用が有利である。

気管支鎮痙として使用するために有利であるのは本発明
による化合物の吸入通用である。これは直接粉床として
、又は本発明による化合物を含有する播取又は患濁液を
噴精することにより通用される。この芸、このｌ！Ａ霧
は便米の方法、例えば圧柚窒気噴縛愼又は超曽波噴き債
により行なわれる。贅に有利であるのは噴−ノズルから
、轡に従米の配ｊｔｆｆを壱するものからの通用（配置
−エーロゾール）か有利でのる。配置−エーロゾルを用
いて、１回押すごとに一足慮の作用１１１１１１賞を供
給することか口」叱である。いわゆるシンクロ吸入が轡
に有利であり、これにより作用習買虐用が呼吸に同時性
に起こる。好虜なシンクロ吸入装置は例えは四ドイツ国
吋粁第１９４５２５７号、同第ｉ　’７’ｌ　７（，１
１１号及び同第２０５５７５４号明細誓に起部されてい
る。

吸入のためには、作用物質な有利に倣細にした形で使用
し、この敵程径を１回μｍより小さくするのか有利であ
る。吹精ノズルからの通用σ）ためには作用＠負を゛に
用の噴射剤中に、有利に分叔剤を用いて、分数させる。

噴射剤としては狩にトリクロルフルオルメタン（Ｆｒｉ
ｇｅｎ”１２）の混曾響をあげることかでさ、この除ト
リクロルフルオルメタンを全部又はδ１・公的に１，１
゜２−）リクロルトリフルオルエタン（ＦｒｉｇｅｒＰ
）１１６）と変換することかできる。分紋剤としては特
にこの目的のために使用ひれるンルビタンエステル（ア
トラス社のｂｐａｎｅ■）及びレシチンを挙けることが
できる。分敢剤を乍却したあらかじめ装入した一１ｊｌ
［発性懺射剤中に溶がす。

この靜故中に倣細にした作用物質を撹拌混入する。該分
散液を＠ｉ缶中に入れる。ひだをよせた饋、易揮発性の
噴射剤成分を圧入する。

作用物質は場合により記載した担体又は硯加ＱＦＪｔと
共にマイクロカプセルの形にしてもよい。

６−（４−ジフルオルメトキシ−６−メトキシフェニル
）−３（２Ｈ）ビリダジノン１００■を含有する錠剤 作用物質４０ｋｇ、乳糖２４匈及びトウモロコシデンゾ
ン１６ｋｇを水５．５１中のポリビニルピロリドン（分
子［２５０００）４ＩＣｇと共に造粒シ、メツシュ巾１
．２５１Ｍの篩を通過圧縮する。

Ｎ燥させた佼、カルボキシメチルセルロース１０に９、
メルク４ｋｇ及びステアリン赦マグネシウム２噌を爾加
する。徊心グレス上で組粒を直８！ソａ１夏じ２５０１
＋夕及び紋度４〜５鰭の一剤を成形する。

６−　（５−ゾフルオルメトギシフェニル）−６［２Ｈ
）ピリダゾノン１５ｒｒ’９を含胸するカプセル 作用物質１５０〜、倣細晶セルロース８４５雫及びＭ定
形珪酸５〜を仮細な初本とし、十分に晶合し、犬ささ４
の恢ピラチンＩノア′セル中に晒だす。

６−（３−（１，１，２，２−テトラフルオルエトキシ
フェニル））−３（２Ｈ）ビリダジノンを含有する配ス
エーロゾル調剤 スパン■８５　Ｕ、５４０ｇ＆び芳香剤Ｌ］、１３５ｙ
を冷却したフリケ゛ン■（Ｆｒｉｇｅｎ　）　１１１０
．２１５ｇ中に浴かす。該潴液中に微細にした作用物質
出２７０ｙを撹拌混入し、２４−の缶甲に充填する。ひ
だを入れｆこ挾フリデン■１２１４．９７１　、＠を圧
入する。配置パルプの蔓谷短１２５μｌ　Ｖｃにいて１
パルプストロークあたり作用物質１．６〜かエーロゾル
として遊離する。

生−学四冥験 一般式１１１７〕６−アリール−６〔２Ｂ〕ピリダジノ
ンは気ぽ支績痙作用を示し、この作用は部分的にはテオ
フィリンの作用より著しく１−い。

丈に、゛電気的に刺ばしたラッテの左ＩＬ？席への陽性
ｋｈ父方力作用対し、モルモットの早離し、自発的に引
き細まった気ぎ支−遅知＜’１°ｒａｃｈｅａｌｓｐ−
ａｎｇｅｎｋｅｔｔｅ）　ヘのＡ−ｇ支鎮痙の比較が示
すように、一般式Ｉの６−アリール−３（２Ｈ）ビリダ
ジノンは尚い器官選択性を示す。テオフィリンは気管支
鎮痙剤として気官支喘、し及び気管支平？＃筋の他の痙
曜状態の灰に使用する。その副作用、物に６纒及び傭狽
糸に対する副作用は公知である〔エヤハルト／ラッシン
グ（Ｅｊｌｒｈａｒ　ｔ／Ｒｕｓｃｈｉｎｇ）　、アル
ツナイミツテル（Ａｒｚｎｅｉｍｌｔｔ、ｅｌ入フエヤ
ラーク・ケミ−（Ｖｅｒｌａｇ　ｅｈｅｍｉｅ　）社、
ヴアインハイム／ベルグストラーセ（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ
　／Ｂｅｒｇｓｔｒａｓｅ）、１９７２年、第１＠、＠
６４１頁、ｋ２含、第２ｂ８頁；シュルツエーウエルニ
ツクハウス・ファーマコテラビー（ｂｃｎｕｌｚｅ−Ｗ
ｅｒｎｉｇｈａｕｓ　Ｐｈａｒｍａｋｏｔｈｅｒａｐｉ
ｅ　）　＃４４　＠、１９８１年、第１ｏ８〜１７７貝
夢照〕。

化合物を仄のべ甲に理続會号で不した０１：６−（４−
）リフルオルメトキシフェニル）−３（２Ｈ）ビリダジ
ノン、 ２：６−（３−（１，１，２，２−１ドラフルオルエト
キシ）フェニル）ｉ（２）１）ビリダジノン、 ３：６−（４−（１，１，２，２−テトラフルオルエト
讐シ）フェニル）　−３（２）（）　ヒ＋）ダシノン、 ４：６−（５−ジフルオルメトキシー４−メトキシフェ
ニル）−１（２Ｈ）ビリダジノン、５：６−（４−ゾフ
ルオルメトキシ−６−メトキシフェニル）−３（２Ｈ）
ビリダジノン、６：ａ−（４−ゾフルオルメトキシフェ
ニル）−３（２Ｈ）ピリダゾノン、 ７：６−（３−７フル万ルメトキシフエニル）−３（２
Ｈ）ビリダジノン。

モルモットの気Ｗ叉輪連鰍に対する化合物の気官叉＃１
痙作用を試験・ぎ内で行なう１４本の千竹にした、モル
モットのそれぞれ６１−〇輪β）らなる気・ｗ　叉１１
ｔ　浬鎖（♂及び♀；４３０〜６００ｇ）を器’ｇＭ（
５−、フェントールアミン（Ｐｈｅｎｔｏｌａｍｉｎ、
１Ｕ−’　％　ル／　Ｊ３　）を麟加Ｌ　ｆ、−クレプ
スーヘンゼライト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ　
）浴液、５７’０、器官の予菓張２１１カルボジエンで
のガス伏込〕中で約２０〜６０分俊に安定な告舐の自然
吸縮を示す。同長性の飼定粂杆下に、この−短枢輻器官
に試峡吻買を累積半対数的な上昇−反（例えばｉ　ｘ　
ｉ　ｏ−６＋　２　Ｘ　１０−’＋７Ｘ１０−’＋２Ｘ
１０−ｂｎモ＃／−６）で雇用することにより、旭跋を
起こさせ、この除試験吻負の各１回−を投与した後、次
のより一一度を場用する前に一足の弛杖一応否を待つ。

こうして２０〜６０分の時間にわたって、試験吻賀の先
金な投与駕−作用曲味が得られる。その都度の％収は（
ハ）インプレナリン＜　ｉ　ｏ−６モル／りの曜加によ
る最尚芝成ｐ」叱な弛緩に対するパーセンテージでボさ
れる。ンＩｔＪ文孤張作用の尺度としては最大迎成口」
口とな泗収の５０−にｆ「用する鍼厭吻負の一度を使用
し、ＥＣ５０七ル／２のマイナス対数により衣わす’　
−Ｉｇ　ＣＥＣ５ｏ　）。

化付物の１０性肋友力作用はラッテのｔｓＬ気的に刺匝
した圧心防で試験宮中で何７．つた：ラッテの早離し１
こ左心防（♂２５０〜６００ｙ）の同長性の枢動〔Ｈ・
」Ｅ−工部ル叶゛−吸収装置に一３Ｏｎワタナベｂ己録
装−１リネアル・コーダー・マーク（Ｌｉｎｅａｒ　ｅ
ｏｒａｅｒ　１Ｊａｒｋ　）　５　〕を器官浴（１０ｒ
ＩＬｔ、タイロード（’Ｉ’ｙｒｏｄｅ　）栄裏液、６
１℃、カルボジエンで刀ス吹込、器′目゛の予業張０．
２５．９　）中で゛屯ス（刺原（Ｈ８Ｅ−刺砿装置、７
　Ｖ、　３ｍｓ、　２Ｈ２）下にｓｒ２ｍする。６０分
の平田時間の後、累仇半対数的に上昇する一度で（例え
ば、Ｉ　Ｘ　１Ｄ−６＋　２ｘ　ｌ　Ｑ−’　＋　７　
ｘｌ　［１−６＋　２　Ｘ　１０−５ｖモに／　−ｅ　
）試験物置す適用丁０ことにより投与−に恒存性の収動
力の上昇かもたらされ、この味舐駅装置の１回瀘の夜与
の仮、仄の尚函反の雇用のｉｌＪに一足の変力作用一応
谷を待つ。七のたびの躯鰯刀の上昇を智賞通用前の出発
１はに対するハーセンテーシで示す。強心作用のための
尺度とし【は心房の収縮力を邑発蝋を總えて約４０％強
化する試験物質の一度を開用し［ｋｃ４ｏ　増大モル／
Ｊ３〕、これのマイナス対畝により衣示ｆ　ルー１ｇｃ
Ｅｃ＋。増大〕。

器官選択性作用の尺度は〔ＥＣ”　Ｎ大〕左ｒｃ１？ヵ
を１Ｊｃ５ｏ）３Ａ’ｌｒ支で割った間を使用する。作
用の尺度とし′１：はテオフィリンの〔Ｅｃ５ｏ）気管
支−愼もしくはＣＥＣ４０４大）圧心汚−値を試験物質
の（ＥＣ５ｏ）気管支−値もしくは［ＥＣ４０＞、太）
左心房−イ直で割った藺で表わす。

得られた１直を仄の第１表にｄ己載する：第１衣： 気営支頑痙及び１ｉ性肋良力τ１用 １　４．６Ｕ　４．Ｌｌ　４．（Ｊ　５．４　４．２２
　５．１１　４．６ａ　２．８　１７．４　１９６　！
：＋、ＬＩ４　４．２１　６．８　１３．２　６，８４
　５、ｄＤ　５．７６　１．１　１３５　２４０５　５
、ソ１　ｂ、Ｕ６　（Ｊ、７　１１Ｌｌ　４ｏ９６　４
．９２　４．４９　２．７　１１，２　１２−９７　４
．８４　（４，Ｌｌ　＞６．９　９．５　−Ａ徊：　−
１ｇ［Ｅｃ、。〕気管支 Ｂ　捕ニーＪｇ［ＥＣ，ｏＮ大〕左心房Ｃｉ二（Ｅｃｈ
ｏ増大〕左心ｍ／　（ＥＣ５ｏ）　Ａ１１支り瘤：　（
ＥＣ５ｏ）テオフィリン／　［ＪＣ５ｏ）　物質Ｅ４１
１ｄ：〔ＥＣ４ｏ増大〕テオフイリ７　／　［：　ＭＣ
４ｏＱ’Ｊ　大）　吻實アセチルコリン錦発気ぎ叉痙隼
に対する珠峡作用はオルンン（’１”、０１ｓｓｕｎ　
、Ａｃｔａ　Ａｌｌｅｒｚｏｌｏｇｉｃａ第２６巷、第
４６８〜４４７貴（１９７１年）〕により覚醒モルモッ
トで飼足： 七ルモツ）（２５Ｕ〜６５ＬＩｇ）に警閉したゾレキシ
グラスシリンダー（Ｖｍ５−Ｌ）中で２回２０分間崗で
アセチルコリン勝（０，９％塩化ナトリウム浴液中Ｕ、
［Ｊ　６チ；超せ波噴霧器、ヘイヤー・、ｌＬ−ズ（Ｈ
ｅｙｅｒ　Ｕｓｅ　）　７７　）をかけた。

’）ｔＭの開始から明らかな呼吸−−（場合によっては
側位での１！！１２素不足痙曜発作）までの時間を測定
し、潜伏時間とする。

コントロール集成（物質の急用なし）においては潜伏時
間は２分であった。試験物質の通用は咽ｇＩＲゾンデを
用いて経口投与する（標準投与量１００μモル／ｋｇ、
０．９％塩化ナトリウム溶液中の４％メトセル懸濁液１
−谷Ｍ／〜）。

５０分後、該動物にアセチルコリン精を耕たにあて、潜
伏時間を測定１−る。少なくとも２倍の長さ１での瀘伏
時間の延長を保妓作用とみなす。

見い出された値を次の第２嵌に酉ピ載する：８８２表： Ｘ、酸モルモットでのアセチルコリン防発気管叉痙牽に
対する保峡作用 ２　１ＬＩＯ８ ４１００７ ５１ＬＩＵ　９ ６　１（ＪＯ８ ７１００Ｓ／ テオフィリン　１００　６ １４％メトセル何曲濁液中で通用 第２衣から爽厭した化合物は冗醒モルモットにおけるア
セチルコリン噴楊により生じた気Ｉｄ支痙−に対して、
比較物置テオフィリンより尚い保護作用を有することが
わかる。

第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＩ、’　識別記号　庁内整理番号０発　明
　者　クラウス・アイシュテ　ドイツ連邦共和国コツタ
ー　７ ０発　明　者　マンフリート・エルツ　ドイツ連邦共和
国コニ　セ２０ ０発　明　者　ディーター・フロツク　ドイツ連邦共和
国アルライ ［相］発　明　者　ウルリヒ・キリアン　ドイツ連邦共
和国コラーセ　ｎ ＠発明者　ノルベルト・コラツサ　ドイツ連邦共和国コ
２ ０発　明　者　カール・ザンダース　ドイツ連邦共和国
コ＠発　明　者　ヴオノげ−リュデイガ　ドイツ連邦共
和国コー・ウルリヒ　１４ ンスタンツ　１９−ゼンテイスブリツクンスタンツ・シ
ュツツエンシュトラー レンスバツハ・アツカーヴエーク２６ ンスタンツ・シュテツテイナーシュト ンスタンツ　１９１ルルヒエンヴエークンスクンツψフ
エルヒエンガンク２３ ンスタンツ・ブランデスシュトラーセ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式ｌ： 〔式中、置侠基）（］及びＲ２の１万は水素又はＣ１〜
   ４４−アル；キシ基を表わし、他方はポリフルオル−０
   １〜Ｃ４−アルコキシ基を表わす〕の化合物及びその業
   埋学的に認容性の塩基との塩。 ２、置換ｍＲ】及びＲ２の１方が水系又は直鎖Ｃ□〜Ｃ
   ８−アルコキシ基を表わし、他方がポリフルオル−Ｃ】
   〜Ｃ２−アルコキシ基を表わ丁、臀許請求の呪囲第１項
   記１の化合物。 ３、［Ｍ　Ａｉ　Ｒ）及びＲ２の１方が水素又はメトキ
   シ基を表わし、他方かジフルオルメトキシ基、トリフル
   オルメトキシ丞、１．１．２．２−デトラフルオルエト
   キシ基又は１，１．１−トリフルオルエトキシ基を表わ
   す脣許請求の範囲第１項記載の化曾蜀。 ４、−叡式Ｉ 〔式中、麺１侯基Ｒ１及びＲ２の１万は水系又はＣ］〜
   Ｃ４−アルコキシ基な表わし、他方はポリフルオル−ｃ
   ｌ−Ｃ，−アルコキシ基な表わす〕の化合Ｑｌ／ｌ及び
   その榮理学的に認容性の塩基との塩を製造するために、
   一般式■ 〔式中、Ｒ１及びＲ２は口ｉ■記のものを表わす〕の６
   −アリールーテトラヒドロビリダゾノンを瞳化し、所迩
   の場合、侍られたビリダジノンを引き枕き塩に変侠する
   ことを！値とするビリダジノンの製法。 ５、一般式Ｉ 〔式中、置換基Ｒ３及びＲ２の１方は水素又はＣ］〜Ｑ
   、−アルコキシ基を懺わし、他方はポリフルオル−Ｃ３
   〜Ｃ４−アルコキシ基を表わす〕の化合物及びその薬理
   学的にｄｇ谷性の塩基との塩を製造するために、一般式
   璽 〔式中、Ｒ］及びＲ２はＨ″ｉＪ　ｓｃｉのものを表わ
   す〕のモルホリノ陥ホをヒドラジンと反応させ、１方屋
   のｊ＃台、得られたビリダジノンを引き続き塩に父侠す
   ることを瞥鎮とするピリダゾノンの製法。 ６、一般式Ｉ 〔式中、置換基Ｒ〕及びＲ２の１方は水素又はＣ】〜Ｃ
   ４−アルコキシ基を表わし、他方はポリフルオル−Ｃ】
   〜Ｃ４−アルコキシ基を表わす〕の化合：ｍ及びその薬
   理学的に認容性の塩基との塩を裏すするために、一般式
   ＩＶ〔式中、Ｒ］及びＲ，４工前内己のものを六わす〕
   のアクリル賊をヒドラジンと反応させ、かつＰＪｒ望の
   場合には、得られたビリダジノンを引１！Ｍき塩に変侠
   することを有頭とするピリダゾノンの一法。 ７、一般式Ｉ 〔式中、置換基Ｒ］及びＲ２の１方は水系又は０１〜Ｃ
   ４−アルコキシ基を表わし、他方はポリフルオル−０１
   〜０番−アルコキシ基を表わす〕の化合物及び／又はそ
   の薬理学的に認容性の塩１極以上を含有することを物像
   とする気・ｄ文の疾患及び／又は心臓の機能不全に起因
   する病気の治療又は予防のため敷は心１ｆｉ強化のため
   の因伽組底物。 ８・　気宮支の沃、りを旧派するたのσ）狩許結求の軛
   ｌ！１１Ｉ弗７唄ｍｌ鯖の医粂−城勿。