JPS60158190A - ヒダントイン誘導体およびその製法ならびにそれを含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医薬品として優れた作用を有する新規なヒダ
ントイン誘導体に関する。更に詳しく述べれば （式中ＸＩ、　Ｘｔは同一または相異なる水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニト
ロ基、または隣接した炭素原子と、アルキレンジオキシ
基を形成する。

Ｒ１，Ｒ１は同一または相異なる水素原子また低級アル
キル基を意味するか、またはＲ１とＲ２はそれらの結合
している炭素原子と一緒になってＣＩ＋−６（式中Ｒ３
，Ｒ４は同一または相異なる水素原子、低級アルキル基
、ヒドロキシアルキル基、若しくは置換あるいは無置換
のアラールキル基を意味するか、またはＲ３とＲ４はそ
れらの結合している窒素原子と一緒になってＣ５−６飽
和複素環式基を形成し、この複素環式基は更に酸素原子
を含有していてもよい）で示される基 相異な水素原子、フェニル基９式−〇Ｒ？（式中Ｒ？は
水素原子、アシル基、低級アルキル基、置換若しくは無
置換のアラールキル基）で示される基、または９　Ｒ’
およびＲ６が結合している炭素原子と一緒になって酸素
原子を２個含有する４または５の環式基を示すか、ある
いは、　Ｒ５とＲ６は一緒になって式−〇で示される基
を意味する〕で示される基。

は２〜７の整数を意味する） で示されるヒダントイン誘導体および薬学的に許容でき
るその酸付加塩：およびその製造方法；ならびにこれら
の化合物を有効成分とする抗不整脈剤に関する。

この明細書において使用される。この発明の範囲内に包
含される種々の定義の適切な例及び説明を以下に詳述す
る。

「低級」なる語は特にことわらないかぎり炭素原子１〜
６個を有する基を意味する。

本発明の化学構造式（Ｉｌ（７）Ｘ’、　Ｘ’、　Ｒ１
，Ｒ’、　Ｒ’、　Ｒ４゜Ｒ？の定義にみられる「低級
アルキル基」とは１例えば、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル。

ブチル、イソブチル、プロピル、イソプロピル。

ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル。

ヘキシル等の直鎖状または分枝鎖状アルキル基が挙げら
れ、より好ましくはＣ１〜Ｃ，アルキル基、更に好まし
くはＣＩ〜Ｃ，アルキル基である。

ｘ’、　ｘｔにおける「ハロゲン原子」とは９例えばフ
ッ素、塩素、臭素などをあげることができる。

またＸＩ、　ｘｔにおける「低級アルコキシ基」の例と
しては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、イソ
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の直鎖状または分枝
状の低級アルコキシ基があげられる。またＸＩおよびＸ
２は、ベンゼン環の隣接した炭素原子と、アルキレンジ
オキシ基を形成するが、アルキレンジオキシ基の例とし
てはメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基などをあ
げることができる。

Ｒ３，Ｒ４における「アラールキル基」の例としては。

ベンジル、フェネチル、３，４−ジメトキシフェネチル
などをあげることができる。

また本発明のヒダトイン誘導体の薬学的に許容できる酸
付加塩とは１例えばリン酸、塩酸、（＋ｌＩｔ酸。

臭化水素、ヨウ化水素などの無機酸、フマール酸。

修酸、酢酸、メタンスルホン酸、乳酸、クエン酸。

酒石酸、コハク醸などの有機酸をあげることができる。

次に本発明の目的化合物（Ｉｌの製造方法のうち。

代表的なものをあげる。

工程を化学反応式で示せば次のとおりである。

上記の工程図において、ＸおよびＹは、塩素。

臭素などのハロゲン原子を意味し、その他のＸ１ｌＸ’
ｌ　Ｒ１１Ｒ”、　Ｒ”、　Ｒ′１．およびｎは前記の
意味を有する。

すなわち、一般式＋ＩＩ）で表わされる化合物に、一般
式■で表わされる化合物を反応せしめ（工程Ａ）。

一般式（２）で表わされる化合物を得１次いで該化合物
に、一般式（Ｖｌ、　（Ｖｌ）または■で表わされる化
合物を反応させ（工程Ｂ）目的物（Ｉｌを得る。

更に１次の別法（工程Ｃ）によっても目的物質を得るこ
とができる。すなわち、一般式（［１で表わされる化合
物に、一般式（■）、　ＱＸＩまたは閃で表わされる化
合物を反応せしめて（工程Ｃ）、目的物質ｔＩｌを得る
ことができる。

次に、それぞれの反応工程について詳述する。

反応工程Ａ 方法１ 一般式（ＩＩＩの化合物に例えばジメチルホルムアミド
、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジオ
キサン、エーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ルなどの溶媒の存在下。

氷冷〜室温下に、ナトリウムヒトリッド、カリウムヒト
リッド、カルシウムヒトリッド、ナトリウムアミドを作
用せしめ、ついで一般式四で表わされる化合物を反応さ
せることによって。

一般式皿で示される化合物を得ることができる。

方法２ 一般式（川で表わされる化合曲に９例えばメタノール、
エタノール、インプロパツール、ブタノール、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、エーテル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどの溶
媒の存在下。

氷冷〜室温下に、ナトリウムメチラート、ナトリウムエ
チラート、カリウムメチラート、カリウムエチラートな
どのナトリウムアルコラード。

カリウムアルコラードなどを作用し９次いで化合物置を
反応させることによって、一般式（２）で表わされる化
合物を得ることができる。

方法３ 一般式（［１の化合物に例えばジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキサイド、エー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタ
ノール、インプロパツール、ブタノールなどの溶媒の存
在下。

炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、力性カリ、力性ソーダ
、トリエチ、ルアミン、ジイソプロビールエチルアミン
、ジメチルアミノピリジン、ピリジンなどを加え、つい
で一般式■で表わされる化合物を室温〜還流下に反応さ
せることによって９式（２）の化合物を得ることができ
る。

反応工程Ｂ 方法１ 一般式（ＩＩＤの化合物に９例えばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキサイド、
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリルなどの溶媒中、化合物（Ｖ）、　（ＶＩＩ、　あ
るいは■を加え９次いでナトリウムヒトリッド、カリウ
ムヒトリッド、カルシウムヒトリッド、ナトリウムアミ
ドなどを加え。

氷冷〜還流下に反応をおこなうことによって。

目的物質（Ｉｌを得ることができる。

方法２ 一般式（１（１１で表わされる化合物に、メタノール。

エタノール、イソプロパツール、ブタノール。

ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド。

エーテル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド。

テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどの溶媒の存在
下、一般式（Ｖ）、　（Ｖｌｌまたは■で表わされる化
合物を加え９次いでナトリウムメチラート。

ナトリウムエチラート、カリウムエチラート。

カリウムエチラートなどのナトリウムアルコラード、カ
リウムアルコラードなどを加え、氷冷〜還流下に反応を
おこなうことによって、目的物質（Ｉｌを得ることがで
きる。

方法３ 一般式叫で表わされる化合物に、クロロホルム、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、アセトン、メチルエチルケ
トン ル、インプロパツール、ブタノール、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、エーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキサイドなどの溶
媒の存在下，一般式（Ｖｌ，　（Ｖｌｌまたは■で表わ
される化合物を加え，ついで炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、力性カリ。

力性ソーダ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジンなどを加え
，室温〜還流下に反応を行ない，目的物質（Ｉｌを得る
ことができる。

反応工程Ｃ 方法１ 式（ＩＩＩの化合物にジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、ジメチルスルホキサイド。

ジオキサン、エーテル、テトラヒドロフラン。

アセトニトリルなどの溶媒の存在下、氷冷〜室温下に、
ナトリウムヒトリッド、カリウムヒトリッド、カルシウ
ムヒトリッド、ナトリウムアミドなどを作用後、一般式
（■）、　（［Ｘｌまたは閃で表わされる化合物を加え
、室温〜還流下に反応を行い、目的物質（Ｉｌを得るこ
とができる。

方法２ 式＋ＩＩ）の化合物に、メタノール、エタノール。

イソプロパツール、ブタノール、ジメチルホルムアミド
、ジメチルアセトアミド、エーテル。

ジオキサン、テトテヒドロフラン、アセトニトリルなど
の溶媒の存在下、水冷〜室温下にナトリウムメヂラート
、ナトリウムエチラート、カリウムメチラート、カリウ
ムエチラートなどのナトリウムアルコラード、カリウム
アルコラードなどを作用させた後、一般式■、（ＩＸｌ
、または閃で表わされる化合物を加え、室温〜還流下に
反応をおこない、目的物質（Ｉｌを得ることができる。

方法３ 式（ｎｌの化合物にジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ジメチルスルホキサイド。

エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン。

アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、メタ
ノール、エタノール、イソプロパツール、ブタノールな
どの溶媒の存在下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、力
性カリ、力性ソーダ。

トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリ
ジン、ジメチルアミノピリジンなどの塩基と一般式（■
）、（２）または■で表わされる化合物を加え、室温〜
還流下に反応を行い、目的物質（Ｉｌを得ることができ
る。

次に９本発明番ζよって提供される化合物を列挙するが
１列挙する化合物は１本発明の範囲を限定しようとする
ものでな（９本発明を単に理解することを容易にするた
めに列挙するものである。なお化合物は遊離の形で記載
する。また９本発明化合物（Ｉｌは、置換基の種類によ
り１ないし２以上の不斉炭素を有するため種々の立体異
性体、光学異性体が存在する可能性があるが９本発明に
おいてはそれらのいずれをも包含するものである。

ｏ２，２−ジメチル−６−フルオロ−１’−（３−（４
−ヒドロキシピペリジノ）プロピル〕スピロ〔クロマン
−４，４′−イミダゾリジン）　−２’、　５’−ジオ
ン ０６−クロロ−２−メチル−１’−（３−（４−フェニ
ルピペリジノ）プロピル〕スピロ〔クロマン−４，４′
−イミダゾリジン）　−２’、　５’−ジオン０６−ク
ロロ−２−メチル−１’−（３−（４−ヒドロキシ−４
−フェニルピペリジノ）プロピル〕スピロ〔クロマン−
４，４′−イミダゾリジン）　−２’。

５′−ジオン ０６−フルオロ−２−メチル−１’−（３−（４〜フエ
ニルピペリジノ）プロピル〕スピロ〔クロマン−４，４
’−イミダゾリジン）　−２’、　５’−ジオン０６−
フルオロ−１’−（３−（４−フェニルピペリジノ）プ
ロピル〕スピロ〔クロマン−４，４’−イミダゾリジン
）　−２’、　５’−ジオン０６−クロロ−２，２−ジ
メチル−１’−（４−（４−フェニルピペリジノ）ブチ
ル〕スピロ〔クロマン−４，４’−イミダゾリジン）　
−２’、　５’−ジオン０２．２−ジプロピル−６−フ
ルオロ−１−（３−（４−ヒドロキシピペリジノ）プロ
ピル〕スピロ〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン）
−２’、５’−ジオン ０６−クロロ−２，２−ジメチル−１’−（３−（４−
フェニルピペリジノ）プロピル〕スピロ〔クロマン−４
，４′−イミダゾリジン）　−２’、　５’−ジオンｏ
６−クロロー２，２−ジメチル−１’−（３−（４−耽
ドロキシー４−フェニルピペリジノ）プロピル〕スピロ
〔クロマン−４，４′〜イミダゾリジン〕２、５１−ジ
オン ｏ２，６−シメチルー１’−（３−（４−フェニルピペ
リジノ）フロビル〕スピロ〔クロマン−４，４’−イミ
ダゾリジン）　−２’、　５’−ジオン０６−メドキシ
ー２−メチル−１’−（３−（４−フェニルピペリジノ
）プコピルコスビロ〔クロマン−４，４−イミダゾリジ
ン）　−２’、　５’−ジオン０２．２−ジメチル−６
−メドキシー１’−（３−（４−フェニルピペリジノ）
プロピルラスピロ〔クロマン−４，４′−イミダゾリジ
ン）　−２’、　５’−ジオンｏ２，２−ジブチル−１
’−（３−（４−フェニルピペリジノ）プロピルラスピ
ロ〔クロマン−４，４’−イミダゾリジン）　−２’、
　５’−ジオンｏ２，２−ジプチル−１’−［３−（４
−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）プロピル］ス
ピロ〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン）　−２’
、　５’−ジオン ０６．８−ジクロロ−２，２−ジメチル−１’−（３−
（４−ヒドロキシピペリジノ）プロピルラスピロ［クロ
マン−４，４′−イミダゾリジン］　−２’、　５’　
−ジオン ｏ６，８−ジクロロ−１’−（３−（４−ヒドロキシピ
ペリジノ）プロピルラスピロ［クロマン−４，４’−イ
ミダゾリジン］　−２，５’−ジオン０６．８−ジクロ
ロ−１’−（４−（４−ヒドロキシピペリジノ）ブチル
〕スピロ〔クロマン−４，４’−イミダゾリジン］　−
２’、　５’−ジオンｏ６，８−ジクロロ−１’−（３
−（４−フェニルピペリジノ）プロピルラスピロ〔クロ
マン−４，４′−イミダゾリジン）　−２’、　５’−
ジオン０８−クロロ−２，２−ジメチル−１’−（３−
（４−フェニルピペリジノ）プロピルラスピロ〔クロマ
ン−４，４′−イミダゾリジン）　−２’、　５’−ジ
オン０２．２−ジエチル−６−フルオロ−１’−（３−
（４−ヒドロキシピペリジノ）プロピルラスピロ〔クロ
マン−４，４′−イミダゾリジン）　−２’、　５’−
ジオン ｏ２，２−ジエチル−６−フルオロ−１’−（４−（４
−ヒドロキシビペリジノ）ブチル〕スピロ［クロマン−
４，４′−イミダゾリジン］　−２，５’−ジオン０６
−フルオロ−１’−（３−（４−ヒドロキシピペリジノ
）プロピルラスピロ〔クロマン−４，４’−イミダゾリ
ジン）　−２’、　５−ジオンｏ６−フルオロ−１’　
−（４−（４−ヒドロキシピペリジノ）ブチル〕スピロ
〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン）　−２’、　
５’−ジオン０６−フルオロ−１’−（５−（４−ヒド
ロキシピペリジノ）ペンチル〕スピロ〔クロマン−４，
４’−イミダゾリジン）　−２’、　５’−ジオン０６
−クロロ−１’−［３−（４−フェニルピペリジノ）フ
ロビル〕スピロ〔クロマン−４，４’−４ミダゾリジン
）　−２’、　５’−ジオン ０６−メドキシー１’−（３−（４−ヒドロキシピペリ
ジノ）フロビル〕スピロ〔クロマン−４，４’−イミダ
ゾリジン）　−２’、　５’−ジオン０２．２−ジメチ
ル−６−メドキシー１’−（３−（４−ヒドロキシピペ
リジノ）プロピルラスピロ〔クロマン−４，４′−イミ
ダゾリジン）　−２’、　５’−ジオン ０２．２−ジメチル−６−メチル−１″−［３−（４−
ヒドロキシピペリジノ）プロピルラスピロ〔クロマン−
４，４′−イミダゾリジン）　−２’、　５−ジオン０
２．２−ジメチル−６−メチル−１’−（３−（４−フ
ェニルピペリジノ）プロピルラスピロ〔クロマン−４，
４′−イミダゾリジン）　−２’、　５’−ジオン０２
．２−ジメチル−６−メチル−１’−［３−（２−メト
キシピペリジノ）プロピルラスピロ［クロマン−４，４
′−イミダゾリジン］　−２’、　５’−ジオンＯ２，
２−ジメチル−６−メドキシー１’−Ｃ３−（４−アセ
トキシピペリジノ）プロピルラスピロ〔クロマン−４，
４゛−イミダゾリジン）　−２’、　５’−ジオン ０２．２−ジメチル−６−フルオロ−１’−［３−（４
−プロポキシピペリジノ）プロピル］スピロ〔クロマン
−４，４′−イミダゾリジン）　−２’、　５’−ジオ
ン ｏ２，２−ジプロピル−６−フルオロ−１’−（３−（
４−ヒドロキシピペリジノ）プロピルラスピロ〔クロマ
ン−４，４′−イミダゾリジン）　−２’、　５’　−
ジオン ０２．２−ジペソチル−６−フルオロー１’−［４−（
４−ヒドロキシピペリジノ）ブチル］スピロ〔クロマン
−４，４′−イミダゾリジン）−２’、５’−ジオン ０２．２−ジメチル−６−フルオロ−１’　−（３−（
４−メトキシビペリジノ）プロピルラスピロ〔クロマン
−４，４′−イミダゾリジン）　−２’、　５’−ジオ
ン０６−フルオロ−１’−（３−（４−メトキシビペリ
ジノ）フロビル〕スピロ〔クロマン−４，４”−イミダ
ゾリジン）　−２’、　５’−ジオンｏ６−クロロー２
，２−ジメチル−１’−（３−（４−ヒドロキシピペリ
ジノ）プロピルラスピロ〔クロマン−４，４′−イミダ
ゾリジン）　−２’、　５’−ジオン０６−クロロ−２
，２−ジメチル−１’−（３−（４−エトキシピペリジ
ノ）プロピルラスピロ〔クロマン−４，４′−イミダゾ
リジン）　−２’、　５’−ジオン０６−クロロ−２，
２−ジメチル−１’−（４−（４−ヒドロキシピペリジ
ノ）ブチル〕スピロ［クロマン−４，４′−イミダゾリ
ジン］　−２’、　５’−ジオン０６−ブロム−２，２
−ジメチル−１’−（３−（４−ヒドロキシピペリジノ
）プロピルラスピロ〔クロマン−４，４２−イミダゾリ
ジン）　−２’、　５’−ジオン０６−ブロム−１’−
［３−（４−ヒドロキシピペリジノ）フロビル］スピロ
〔クロマン−４，４’−４ミダゾリジン）　−２’、　
５’−ジオン０６−ブロム−２，２−ジメチル−１’−
［２−（４−ヒドロキシピペリジノ）エチル〕スピロ〔
クロマン−４，４′−イミダゾリジン）　−２’、　５
’−ジオン０６−ブロム−２，２−ジエチル−１’−（
４−（４−ヒドロキシピペリジノ）ブチル〕スピロ〔ク
ロマン−４，４′−イミダゾリジン）　−２’、　５’
−ジオンｏ２，２−ジメチル−７−メドキシー８−メチ
ル−１’−（３−（４−ヒドロキシピペリジノ）プロピ
ルラスピロ〔クロマン−４，４−イミダゾリジン〕−２
’、　５’−ジオン ０７−メドテシー８−メチル−１’−Ｃ３−（４−ヒド
ロキシ−４−フェニルビペリジノ）プロピルラスピロ〔
クロマン−４，４’−イミダゾリジン〕−２’、　５’
−ジオン ０６−クロロ−１’−［３−（４−ヒドロキシピペリジ
ノ）プロピルラスピロ〔クロマン−４，４’　−イミダ
ゾリジン）　−２’、　５’−ジオン０２．２−ジヘキ
シル−６−フルオロー１’−（３−（４−アセトキシピ
ペリジノ）プロピルラスピロ〔クロマン−４，４′−イ
ミダゾリジン）　２Ｚ　５１−ジオン ０２．２−ジメチル−６−フルオロ−１’−（３−（４
−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）プロピルラス
ピロ〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン）　−２’
、　５’−ジオン ０２．２−ジメチル−６−フルオロ−１’−（３−（４
〜アセトキシ−４−７ヱニルピペリジノ）プロピル〕　
スピロ　〔クロマン−４，４’−イミダゾリジン）　−
２’、　５−ジオン ｏ８−クロロ−１’−［３−（４−ヒドロキシピペリジ
ノ）プロピルラスピロ〔クロマン−４，４’　−イミダ
ゾリジン）　−２’、　５’−ジオンｏ８−クロロ−１
’−（３−（４−アセトキシピペリジノ）プロピルラス
ピロ〔クロマン−４，４’　−４ミダゾリジン）　−２
’、　５’−ジオン０２．２−ジメチル−６−フルオロ
−１’−（３−（４−（２−クロロベンジルオキシ）ピ
ペリジノコプロピル）スピロ〔クロマン−４，４′−イ
ミダゾリジン）　−２’、　５’−ジオン ０２．２−ジメチル−６−フルオロ−１’−（３−（４
−（４−クロロベンジルオキシ）ピペリジノコプロピル
）スピロ〔クロマン−４，４’−イミダゾリジン）　−
２’、　５°−ジオン ０２．２−ジメチル−６−フルオロ−１’−Ｃ２−（４
−ヒドロキシピペリジノ）エチル〕スピロ［クロマン−
４，４′−イミダゾリジン］　−２’、　５″−ジオン ｏ２，２−ジメチル−６−フルオロ−１’−［２−（４
−アセトキシピペリジノ）エチル〕スピロ〔クロマン−
４，４′−イミダゾリジン）　−２’、　５’−ジオン
０６−クロロ−，１’−（４−（４−アセトキシピペリ
ジノ）ブチル〕スピロ〔クロマン−４，４′−イミダゾ
リジン）　−２’、　５’−ジオン Ｑ６−クロローー２．２−ジエチル−１’−［３−［４
−ヒドロキシピペリジノ）プロピルラスピロ〔クロマン
−４，４′−イミダゾリジン）　−２’、　５’−ジオ
ンｏ６−クロロー２．２−ジエチル−１’−（３−（４
−フェニルピペリジノ）プロピルラスピロ［クロマン−
４，４′−イミダゾリジン］　−２’、　５’−ジオン
０６−クロロ−２，２−ジエチル−１’−（２−（４−
ヒドロキシピペリジノ）エチル〕スピロ〔クロマン−４
，４′−イミダゾリジン）　−２’、　５’−ジオン０
２．２−ジメチル−６−フルオロ−１’−（４−（４−
ヒドロキシピペリジノ）ブチル〕スピロ〔クロマン−４
，４′−イミダゾリジン）　−２’、　５’−ジオンｏ
２．２−ジメチル−６−フルオロ−１’−（４−（４−
アセトキシピペリジノ）ブチル〕スピロ［クロマン−４
，４′−イミダゾリジン］　−２’、　５’　−ジオン ０２．２−ジメチル−６−フルオロ−１’−（４−（４
−フェニルピペリジノ）ブチル〕スピロ〔クロマン−４
，４−イミダゾリジン）　−２’、　５’−ジオン ０２．２−ジメチル−６−フルオロ−１’−（３−（４
−：ｌソビペリジノ）プロピル〕スピロ〔クロマン−４
，４′−イミダゾリジン）　−２’、　５’−ジオン ０２．２−ジブチル−６−フルオロ−１’−［３−（４
−４−キソピペリジノ）プロピル〕スピロ［クロマン−
４，４′−イミダゾリジン］　−２’、　５’−ジオン ０２．２−ジメチル−６−フルオロ−１’−（３−（４
−アセトキシピペリジノ）プロピル〕スピロ〔クロマン
−４，４′−イミダゾリジン）−２’、５’−ジオン ０１’　−（３−（４−ヒドロキシピペリジノ）プロピ
ル〕スピロ〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン〕−
２’、　５’−ジオン ０１’−（３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリ
ジノ）プロピル〕スピロ〔クロマン−４，４’−イミダ
ゾリジン）　−２’、　５’−ジオンｏ２，２−ジメチ
ル−６−フルオロ−１’−（３−ピペリジノプロビル）
スピロ〔クロマン−４，４’−イミダゾリジン）　−２
’、　５’−ジオン０シクロヘキサンくスピロ−２＞−
６−クロロ−１’　−（３−（４−ヒドロキシピペリジ
ノ）プロピル〕スピロ〔クロマン−４，４′−イミダゾ
リジン〕−２’、　５’−ジオン ０シクロペンタンくスピロ−２）−６−フルオロ−１’
−（３−（４−ヒドロキシピペリジノ）プロピル〕スピ
ロ〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン）　−２’、
　５’−ジオン ０２Ｉ２−ジメチル−６−フルオロ−１’−（３−（４
−フェニルピペリジノ）プロピル〕スピロ〔クロマン−
４，４′−イミダゾリジン）　−２’、　５’　−ジオ
ン ０２．２−ジメチル−６−フルオロ−１’−［３−（４
−エチレンジオキシピペリジノ）プロピル〕スピロ〔ク
ロマン−４，４′−イミダゾリジン〕−２’、　５’−
ジオン ０２．２−ジメチル−６−フルオロ−１’−（３−（３
−ヒドロキシピペリジノ）プロピル〕スピロ〔クロマン
−４，４′−イミダゾリジン〕−２″、５′−ジオン ０２．２−ジメチル−６−フルオロ−１’−（６−（４
−ｔ＝ニトロキシピペリジノヘキシル〕スピロ［クロマ
ン−４，４′−イミダゾリジン］　−２’、　５’　−
ジオン ｏ６−クロロ−２，２−ジメチル−１’−（４−（４−
アセトキシピペリジノ）ブチル〕スピロ〔クロマン−４
，４′−イミダゾリジン）　−２’、　５’−ジオンｏ
６−クロロー２，２−ジメチル−１’−（５−（４−ヒ
ドロキシピペリジノ）ペンチルラスピロ〔クロマン−４
，４′−イミダゾリジン）　−２’、　５’−ジオン０
６−クロロ−２，２−ジメチル−１’−Ｃ６−［４−ヒ
ドロキシピペリジノ）ヘキシル〕スピロ〔クロマン−４
，４′−イミダゾリジン）　−２’、　５’−ジオンｏ
６−クロロー２，２−ジメチル−１’−（７−（４−ヒ
ドロキシピペリジノ）ペンチルラスピロ［クロマン−４
，４′−イミダゾリジン］　−２’、　５’−ジオンｏ
６−クロロー２，２−ジプチル−１’−［３−（４−ヒ
ドロキシピペリジノ）プロピル〕スピロ〔クロマン−４
，４′−イミダゾリジン）　−２’、　５’−ジオン０
シクロヘキサンくスピロ−２）−６−メドキシー１’−
（３−（４−ヒドロキシピペリジノ）プロピル〕スピロ
［クロマン−４，４′−イミダゾリジン］　−２’、　
５’−ジオン ０６−クロロ−２−メチル−１’−（２−ジメチルアミ
ノエチル）スピロ〔クロマン−４，４’−４ミダゾリジ
ン）　−２’、　５’−ジオン ０６−クロロ−２−メチル−１’−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）スピロ〔クロマン−４，４’ｉミダゾリジ
ン）　−２’、　５’−ジオン０６−フルオロ−２−メ
チル−１’−（２−ジメチルアミノエチル）スピロ〔ク
ロマン−４，４’−４ミダゾリジン）　−２’、　５−
ジオン ｏ６−クロロー２−メチル−１’−（２−ジエチルアミ
ノエチル）スピロ〔クロマン−４，４’−イミダゾリジ
ン］　−２’、　５−ジオン ０２．２−ジメチル−６−クロロ−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）スピロ〔クロマン−４，４’−イミダゾリ
ジン）　−２’、　５’−ジオン０２−エチル−６−ク
ロロ−（３−ジメチルアミノプロピル）スピロ〔クロマ
ン−４，４′イミダゾリジン）　−２’、　５’−ジオ
ン ０シクロヘキサン〈スピロ−２＞−６−Ｊ）ロロー１’
−（３−ジメチルアミノプロピル）スピロ〔クロマン−
４，４′−イミダゾリジン）　−２’、　５−ジオン ｏ２，２−ジメチル−６−プロモー１’−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）スピロ〔クロマン−４，４′−イミ
ダゾリジン）−２’、５’−ジオン０シクロペンタンく
スピロ−２）−６−クロロ−１’−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）スピロ［クロマン−４，４′−イミダゾリ
ジン］　−２’、　５’−ジオン ｏ２，２−ジメチル−６−フルオロ−８−二トロー１’
−（３−ジメチルアミノプロピル）スピロ〔クロマン−
４，４′−イミダゾリジン）　−２’、　５’−ジオン ０２．２−ジメチル−６−フルオロ−１’−（３−ジメ
チルアミノプロピル）スピロ〔クロマン−４゜４′−イ
ミダゾリジン）　−２’、　５’−ジオン０６−フルオ
ロ−２−メチル−１’−（３−ジメチルアミノプロピル
）スピロ〔クロマン−４，４’−イミダゾリジン）　−
２’、　５’−ジオン０２．２−ジメチル−６−フルオ
ロ−１’−（２−ジエチルアミノエチル）スピロ〔クロ
マン−４，４’−イミダゾリジン）　−２’、　５’−
ジオン０２．２−ジメチル−６−フルオロ−１’−（２
−ジイソプロピルアミノエチル）スピロ〔クロマン＝４
．４′−イミダゾリジン〕−２’、　５’−ジオンｏ２
，２−ジメチル−６−フルオロ−１’−（３−ジエチル
アミノプロビル）スピロ［クロマン−４゜４−イミダゾ
リジン］　−２’、　５’−ジオン０２、２’−ジメチ
ル−６−フルオ０−１’−（３−ｎ−フロヒルアミノプ
ロピル）スピロ〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン
）　−２’、　５’−ジオン０２．２−ジメチル−１’
−（３−ジメチルアミノプロピル）スピロ〔クロマン−
４，４′−イミダゾリジン）　−２’、　５−ジオン ０６−りｏロー２．２−ジ−ｎ−プロピ、、ｔｌ−（３
−ジメチルアミノプロピル）スピロ〔クロマン−４，４
′〜イミダゾリジン）　−２’、　５’−ジオン０２．
２−ジメチル−６−クロＣｌ−１’−（３−ジメチルア
ミノブチル）スピロ〔クロマン−４，４’−イミダゾリ
ジン）　−２’、　５’−ジオン０２．２−ジメチル−
６−クロロ−１’−（３−ジメチルアミノペンチル）ス
ピロ〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン）　−２’
、　５’−ジオンｏ２，２−ジメチル−６−クロロ−１
−（３−ジメチルアミノヘキシル）スピロ〔クロマン−
４，４′−イミダゾリジン）　−２’、　５’−ジオン
０２．２″−ジメチル−６−クロロ−１’−（３−ジメ
チルアミノヘプチル）スピロ［クロマン−４，４’−イ
ミダゾリジン］　−２’、　５’−ジオン０６−クロロ
−２−メチル−１’−（３−ジメチルアミノヘキシル）
スピロ〔クロマン−４，４’　Ｉミダゾリジン）　−２
’、　５’−ジオン０２．２−ジメチル−６−フルオロ
−１−（３−ジメチルアミノヘキシル）スピロ〔クロマ
ン−４゜４′−イミダゾリジン）　−２’、　５’−ジ
オン０２．２−ジメチル−６−フルオロ−１’−（３−
ジメチルアミノブチル）スピロ〔クロマン−４，４′−
イミダゾリジン）　−２’、　５’−ジオン０２．２−
ジメチル−６−フルオロ−１’−（３−モルホリノプロ
ピル）スピロ〔クロマン−４，４’−イミダゾリジン）
　−２’、　５’−ジオン０２．２−ジメチル−６−フ
ルオロ−１’−（３−（３−ヒドロキシアミノ）プロピ
ル〕スピロ〔クロマン−４，４゛−イミダゾリジン）　
−２’、　５’−ジオン ０２．２−ジメチル−６−フルオロ−１’−（３−〔ビ
ス（２−七ドロキシエチル）アミノコプロピル）スピロ
〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン〕−２’、　５
’−ジオン ０６−クロロ−１’−（３−ジメチルアミノプロピノリ
スピロ〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン〕−２’
、　５’−ジオン ０８−クロロ−１’−（３−ジメチルアミノプロピル）
スピロ〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン〕−２’
、　５’−ジオン ０２．２−ジメチル−６−フルオロ−１’−（３−ジメ
チルアミノエチル）スピロ〔クロマン−４，４′−イミ
ダゾリジン）　−２’、　５’−ジオンｏ１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）スピロ〔クロマン−４，４′−
イミダゾリジン）　−２’、　５’−ジオン ０２、２−ジメチル−６−フルオロ−１’−（３−Ｃ２
−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルメチルアミノ
コフロビル）スピロ〔クロマン−４，４′−イミダゾリ
ジン）　−２’、　５’−ジオン０２．２−ジメチル−
６−フルオロ−１’−（３−（４−（２−メトキシフェ
ニル）ピペラジノコプロピル）スピロ〔クロマン−４，
４′−イミダゾリジン）　−２’、　５’−ジオン ｏ２，２−ジメチル−６−プロモー１’−（３−ジメチ
ルアミノヘキシル）スピロ〔クロマン−４，４′−イミ
ダゾリジン）　−２’、　５’−ジオン０２．２−ジメ
チル−６−プロモー１’−（３−ジメチルアミノブチル
）スピロ〔クロマン−４，４’−イミダゾリジン）　−
２’、　５’−ジオン０２．２−ジメチル−６−メチル
−１’−（３−ジメチルアミノプロピル）スピロ〔クロ
マン−４，４’−イミダゾリジン）　−２’、　５’−
ジオンｏ２，２−ジメチル−６−メドキシー１’−（３
−ジメチルアミノプロピル）スピロ〔クロマン−４゜４
′−イミダゾリジン）　−２’、　５’−ジオン０２．
２−ジメチル−６−ニトロ−１’−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）スピロ［クロマン−４，４−イミダゾリジ
ン］　−２’、　５’−ジオンｏ２，２−ジーｎ−ブチ
ル−６−クロロ−１’−（３−ジメチルアミノプロピル
）スピロ〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン）　−
２’、　５’−ジオン０２．２−ジ−ｎ−ヘキシル−６
−クロロ−１′−（３−ジメチルアミノプロピル）スピ
ロ〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン）　−２’、
　５’−ジオン０６−クロロ−２−ｎ−へキシル−１’
−（３−ジメチルアミノプロピル）スピロ〔クロマン−
４゜４′−イミダゾリジン）　−２’、　５’−ジオン
本発明化合物（Ｉｌおよびその塩は文献未載の新規化合
物で、優れた抗不整脈活性を有し、かつ低毒性なので２
種々のタイプの不整脈を治療する抗不整脈剤として有用
である。

本発明化合物は、（■）に示した如き化学構造式を有し
ており、従来の抗不整脈剤とは構造が著しく異なり、構
造的にもユニークなものである。

本発明化合物は、心抑制作用を有しないという特徴を有
しており、抗不整脈剤としては極めて好ましいものであ
る。

更に２本発明化合物の抗不整脈活性は、持続的であり、
かつ毒性が低（安全域が広いもので、抗不整脈剤として
は極めて好ましいものである。

以下に１本発明化合物の有用性を具体的に示すために薬
理試験の結果を示す。

実験例 （１）　クロロホルム不整脈（マウス）次の方法により
、マウスを用いて実験的な心室性不整脈を惹°起した。

マウスを、クロロホルムガスの充満した容器の中にマウ
スを入れる方法で、呼吸停止後に心電図で記録して心室
性の拍動数を数え、頻拍の程度を軽減する効果で、被験
化合物の抗不整脈活性を評価した。それぞれの被験化合
物について公比２倍の多段階の試験用量を設定して致死
量、中毒量、最小有効量をめた。被験化合物を経口投与
と、静注の２投薬ルートで試験して相対的な経口での有
効性を推定し、また被験化合物の投与からマウスをクロ
ロホルム処置するまでの時間間隔を変えた時の薬効の変
化から作用の持続性を推定した。

次の表１に、被験化合物をクロロホルム処置の１時間前
に経口投与した時の抗不整脈有効量と致死量についての
実験結果を示す。なお標準比較薬剤としてキニジン、デ
ィソピラマイドおよびフェニトインを選択した。

表１で明らかな如く１本発明化合物は比較薬剤よりも強
力な抗不整脈活性を持ち、更により広い安全域（致死量
と有効量の比）を示した。

なお、これらの被験化合物の作用は、経口投与後３時間
あるいは６時間持続するものであった。

（２）アコニチンによる不整脈（マウス）マウスにアコ
ニチンの中毒景を投与した時に起こる心室性の期外収縮
を対象とした。アコニチン０．１Ｈ／に９を腹腔内注射
すると、２０分以内に心室性頻脈が起こるが、被験化合
物を（１）の場合と同様に用量を設定して経口投与し、
任意の時間を置いた後に、アコニチンを注射して不整脈
の発生の有無、心室性期外収縮の数を心電図から読みと
り、抗不整脈活性を測定した。アコニチン０．１Ｔｎｇ
／ｋｇの腹腔内注射の１時間前に被験化合物および比較
標準薬剤（キニジンおよびディソピラマイド）を経口投
与しておこなった実験結果を表２に示す。

表２に示した有効量は、アコニチンによる心室性頻脈を
正常な洞調律と心室性拍動の割合がほぼ１対１にする用
量であるが、一連の被験化合物の多くが、キニジンやデ
ィソピラミドよりも少量で有効であった。

また表に記した有効量よりも高い用量でアコニチンによ
る心室性の不整脈を完全な洞調律に正常化させ、経口投
与６時間後番ども作用の持続がみられた。

（３）急性毒性（ラット） 本発明の代表化合物である６−クロロ−２，２−ジメチ
ル−１’−（３−（４−ヒドロキシピペリジノ）プロピ
ル〕スピロ〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン）　
−２’、　５’−ジオン（化合物１）および２，２−ジ
メチル−６−フルオロ−１’−（３−（４−ヒドロキシ
ピペリジノ）プロピル〕スピロ〔クロマン−４，４′−
イミダゾリジン）　−２’、５’−ジオン（化合物２）
について、ラットを用いて（経口投与）、急性毒性試験
をおこなった。その結果を表３に示す。

表３ 上述した実験側により本発明化合物は、優れた持続的な
抗不整脈活性を有し、かつ、毒性が低く安全域が広（、
抗不整脈剤としては、極めて好ましいものであることが
確認された。

本発明化合物の抗不整脈作用の機序については。

モルモットや豚の摘出心筋の静止電位や活動電位に対す
る影響を微小電極法を用いて試験した。その結果９本発
明化合物は、静止電位には、全く影響しないが、活動電
位の立ち上がり速度を減衰させた。特に電気刺激の高い
条件において、活動電位抑制作用が強（みられた。この
性質は、クラス２の不整脈剤（キニジンやディソビラミ
ドなど）と共通するものであり９本発明化合物の作用機
序および適応症（上室性および心室性不整脈）は他のク
ラス２不整脈剤と共通することを示唆するものである。

本発明化合物の薬理学的特徴の一つは心筋収縮力に対す
る抑制が少ないことであり、抗不整脈剤として極めて好
ましいものである。すなわち、キニジンやディソビラミ
ドは抗不整脈効果の発現する用量の数倍高い用量で心筋
の収縮力を減弱させるが９本発明化合物の場合は、抗不
整脈作用の有効量の１０倍でも心筋の収縮力に影響しな
かった。

本発明化合物を抗不整脈剤として用いる場合は。

例えば心室性不整脈、心房性（上室性）不整脈など種々
のタイプの不整脈の治療・予防に有効である。

本発明化合物を、抗不整脈剤として使用する場合は、経
口投与若しくは非経口投与（筋肉内、皮下、静脈内等）
により投与される。投与量は、疾患の相違、症状の程度
１年令などにより異なり。

特に限定されないが９通常成人１日あたり約１〜１．０
００■、好ましくは約１００〜３００■を１日１〜３回
投与とする。

本発明の化合物を製剤化するためには、製剤の技術分野
における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤
、注射剤、生薬等の剤型とする。

すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は生薬に賦形
剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤。

滑沢剤９着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法によ
り錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとす
る。

賦形薬としては１例えば乳糖、コーンスターチ。

白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロースなどが、
結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ポリビ
ニールエーテル、エチルセルロース。

メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント。

ゼラチン、シェラツク、ヒドロキシプロピルセルロース
、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン
などが、崩壊剤としては例えば、デンプン、寒天、ゼラ
チン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナ
トリウム、クエン酸力、ルシウム、デキストリン、ペク
チン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬
化植物油等が１着色剤としては医薬品に添加することが
許可されているものが、矯味矯臭剤としては。

ココア末、ハツカ脳、芳香酸、ハツカ油、電脳。

桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣
、ゼラチン衣、その他必要１どより適宜コーティングす
ることはもちろんさしつかえない。

注射剤を調製する場合には、生薬に必要によりｐＨ調整
剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤、保存剤などを添加し
、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。

次に本発明の代表的な実施例を以下に掲げるが。

本発明がこれらのみに限定されることがないことはいう
までもない。

実施例１ （４−ヒドロキシピペリジノ）−プロピル〕スビージオ
ン ２．２−ジメチル−６−フルオロ−スピロ〔クロマン−
４，４′−イミダゾリジン）−２’、５’−ジオン６．
６ｇ　（２５ｍＭ）と１．３−ジブロムプロパン１０．
１ｇ（５０ｍＭ）のジメチルホルムアミド７０耐溶液に
温度１５〜３０℃でナトリウムヒトリッド（６０５％鉱
物油懸濁）　ＬＯｙ　（２５ｍＭ）を加え。

室温で５時間撹拌。反応液を氷水に注いだ後。

酢酸エチルで抽出、酢酸エチル層は水洗後。

硫酸マグネシウムで乾燥。溶媒を減圧下に留去し、残留
物１２．７９をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒ニ
ジクロロメタン：エタノール）魯こて精製し、標題の化
合物６．９５ｇ（収率’１２．２９６）を得た。

０融点：　１９０−１９２°Ｃ Ｏ元素分析値：　Ｃｕ＋Ｈ＋５ＢｒＦＮｔＯｓとしてＣ
ＨＮ 理論値（！％）　４９．８７　４．７１　７．２７分析
値（％）　４９．６３　４．５９　７．１５ｏ　ＮＭＲ
（ＣＤＣ１５）δ：　１．３２（３Ｈ，ｓ）、　１．５
０（３）ｆ、ｓ）。

２．０２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝　１６七）、　２．２４
（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝８Ｈ２）、　２．６０（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝１６）（ｚ）、　３．４０（２Ｈ。

ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　３．７４　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝
８１（ｚ）、　ｅ、ａｅ（ＩＨ，ｓ）、　６．４５〜７
．１０（ＩＨ，ｍ）実施例（１）テ得たブロム体６．０
ｇ　（１５，６ｍＭ）、　４−ヒドロキシピベリジ／　
３．１５９　（（１，２ｍＭ）、炭酸カリウム４．３１
　ｇ　（３１，２ｍＭ）　＠よび少量のヨウ化カリウム
のジメチルホルムアミド７０ｍＬ溶液を８０℃で５時間
反応。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出。酢酸エチ
ル層は水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥。溶媒を減圧下
に留去し、エタノール−酢酸エチルより再結晶し。

標題の化合物５．８５ｇ（９２，６％）を得る。更に常
法により塩酸塩とした。

Ｏ融点：　２１１−２１３℃（フリ一体）１９５−１９
７℃（塩酸塩） ０元素分析値：　Ｃｔ＋ＨｔｓＦＮｓ０４としてＨＮ 理論値（％）　６２．２０　６．９６　１０．３６分析
値（％）　６１．９２　７．０１　１０．２５ｏ　ＮＭ
Ｒ（ＣＤ０Ｄ）δ：　１．３２（３Ｈ，８）、　１．５
２（３Ｈ，ｓ）。

１．６０〜３．００　（１４Ｈ，ｍ）、　３．６２　（
２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　８．４５〜３．８０（Ｉ
Ｈ，ｍ）、　６．５０〜７．１０（ＩＨ，ｍ） 実施例２ ８−クロロ−スピロ〔クロマン−４，４’−イミダゾリ
ジン）　−２’、　５’−ジオ７１．５２ｇ（６ｍＭ）
のジメチルホルムアミド３０ＷＬＬ溶液に、温度５℃で
ナトリウムヒトリッド（６０９６鉱物油懸濁）２４０１
Ｒｇ（６ｍＭ）を加え、１０分間撹拌。ついで。

３−ジメチルアミノプロピルクロライ゛ド８０２ｍｇ　
（６，６ｍＭ）のジメチルホルムアミド３ｗＬＬ溶液を
室温、１０分間で滴下後、８０〜９０℃で５時間反応。

反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出。酢酸エチル層
は水洗後、硫酸マグネシウム乾燥。溶媒を減圧下に留去
後、残留物２．６５ｇをシリカゲルカラムクロマト（展
開溶媒ニジクロロメタン−エタノール）にて精製し。

標題の化合物１．６０ｇ（収率７９．０５％）を得る。

更に常法により塩酸塩とした。

０融点：　１５８−１５９°Ｃ（Ｆｒｅｅ体）２０２−
２０４℃（ＨＣｌ塩） ０元素分析：　（＋ｅＨｖＣＩＮρ、ＣＨＮ 理論値（９６）　５６．８９　５．９７　１２．４４分
析値（％）　５６．８４　５．９３　１２．３９ｏ　Ｎ
ＭＲ（０ＤＯＩｓ）δ：１．６０〜１．９６（２Ｈ，ｍ
）、２．１４（６Ｈ，！ｌ）、　２．００〜２．４４（
４Ｈ，ｍ）、　３．５８（２Ｈ。

ｔ、　Ｊ＝　８Ｈｚ）　、　４．１８〜４．４４　（Ｉ
Ｈ，ｍ）　、　４．６４−４．９８（ＩＨ，ｍ）、　６
．１６（ＩＨ，ｓ）、　６．６０〜７．０２（２Ｈ，ｍ
）、　７．１６〜７．３６（ＩＨ，ｍ）実施例３〜７７ （１）　実施例１の（１）の方法に準じて次の表４およ
び表５に示す中間体を得た。

（２）次に実施例１の（２）または実施例２に記載した
方法薯こ準じて次の表６および表７に示す目的化合物を
得た。

次に本発明を実施する際の製剤例の具体例の一例を製剤
例１および２で述べる。なお、生薬とは。

２．２−ジメチル−６−フルオロ−１’−（４−（４−
ヒドロキシピペリジノ）ブチル〕スピロ〔クロマン−４
，４’−イミダゾリジン）　−２’、　５’−ジオン・
塩酸塩を意味する。

製剤例１　錠　剤 主　薬　１０，０部 乳　糖　５３．５ 微結晶セルロース　１８．０ コーンスターチ　１８．０ ステアリン酸カルシウム　０．５ 常法にしたがって、上記各成分を混和し。

顆粒状とし、圧縮成型して、１錠１００　ｔｎｇの錠剤
とする。

製剤例２　カプセル剤 主　薬　１（ＬＯＩＳ 乳　糖　７０．０ トウモロコシデンプン　２０゜０ 上記の処方により常法にしたがって１個１００ｍｇのカ
プセル剤を特徴する 特許出願人 工−ザイ株式会社 手続補正書（自発） 昭和６０年４月、夕日 特許庁長官　志　賀　学　殿 １、事件の表示 昭和５９年特許願第１３４４２号 ２、発明の名称 ヒダントイン誘導体およびその製法ならびに住　所　東
京都文京区小石川４丁目６番１０号へ 」 ４、補正命令の日付　自発 ５、補正により増加する発明の数　０ ６、補正の対象 （１）明細書の発明の詳細な説明の欄 ７、補正の内容 （１）　明細書第２８頁第８〜９行目の「力性カリ。

力性ソーダ、」を「苛性カリ、苛性ソーダ、」と訂正す
る。

（２）明細書第３０頁第１０〜１１行目の［力性カリ。

力性ソーダ、」を「苛性カリ、苛性ソーダ、」と訂正す
る。

（３）明細書第３２頁第８行目の「力性カリ、力性ソー
ダ、」を「苛性カリ、苛性ソーダ」と訂正する。

（４）明細書第４０頁第８〜１２行目の「７−メドテシ
」を「７−メトキシ」と訂正する。

（５）明細書第６８頁第１６行目（下から２行目）の「
次の表６および表７」を「次の表６２表７および表８」
と訂正する。

（６）明細書第８４頁の表７（その７）と、同第８５頁
第１行目の「次に本発明を実施する際の・・・・・・」
の間に２次の別紙の表８を挿入する。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 入６ （式中ｘ’、　ｘ″は同一または相異なる水素原子。 ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニ
   トロ基、または隣接した炭素原子と、アルキレンジオキ
   シ基を形成する。 Ｒ’、　Ｒ’は同一または相異なる水素原子また低級ア
   ルキル基を意味するか、またはＲ１とＲ２はそれらの結
   合している炭素原子と一緒になってＣ５−５のシクロア
   ルキル基を意味し、２は試水素原子、低級アルキル基、
   ヒドロキシアルキル基、若しくは置換あるいは無置換の
   アラールキル基を意味するか、またはＲ３とＲ４はそれ
   らの結合している窒素原子と一緒になってＣ１１−６飽
   和複素環式基を形成し、この複素環式基は更に酸素原子
   を含有していてもよい）で中Ｒ７は水素原子、アシル基
   、低級アルキル基。 置換若しくは無置換のアラールキル基）で示される基、
   または、Ｒ’＃よびＲ′″が結合している炭素原子と一
   緒になって酸素原子を２個含有する４または５の環式基
   を示すか、あるいはｓ　Ｒ’とＲ６は一緒になって式＝
   ０で示される基を意味する〕で示される基。 Ｈ ｎは２〜７の整数を意味する） で示されるヒダントイン誘導体および薬学的意味を有す
   る）で表わされる基である特許請求の範囲第１項記載の
   ヒダントイン誘導体および薬学的に許容できるその酸付
   加塩。 意味を有する）で表わされる基である特許請求の範囲第
   １項記載のヒダントイン誘導体および薬学的に許容でき
   る酸付加塩。 る特許請求の範囲第１項記載のヒダントイン誘導体およ
   び薬学的に許容できる酸付加塩。 （５）化合物が２．２−ジメチル−６−フルオロ−１’
   −（３−（４−ヒドロキシピペリジノ）プロピル〕スピ
   ロ［クロマン−４，４′−イミダゾリジン］−２’、５
   ’−ジオン。 ６−クロロ−２−メチル−１’−（３−（４−フェニル
   ピペリジノ）プロピル〕スピロ〔クロマン−４，４′−
   イミダゾリジン）−２’、５’−ジオン、６−クロロ−
   ２−メチル−１’−（３−（４−ヒドロキシ−４−フェ
   ニルピペリジノ）プロピル〕スピロ〔クロマン−４，４
   ’−イミダゾリジン）　−２’、　５’−ジオン。 ６−フルオロ−２−メチル−１’−（３−（４−フェニ
   ルピペリジノ）フロビル〕スピロ〔クロマン−４，４′
   −イミダゾリジン）−２’、５’−ジオン。 ６−フルオロ−１’−（３−（４−フェニルピペリジノ
   ）プロピル〕スピロ〔クロマン−４゜４′−イミダゾリ
   ジン）−２’、５’−ジオン、６゜８−ジクロロ−２，
   ２−ジメチル−１’−（３−（４−ヒドロキシピペリジ
   ノ）プロピル〕スピロ〔クロマン−４，４′−イミダゾ
   リジン）　−２’。 ５′−ジオン。 ２．２−ジエチル−６−フルオロ−１’−（３−（４−
   ヒドロキシピペリジノ）プロピル〕スピ四［クロマン−
   ４，４′−イミダゾリジン］−２’。 ５′−ジオン、６−クロロ−２，２−ジメチル＝１’−
   （３−（４−ヒドロキシピペリジノ〕プロピル〕スピロ
   〔クロマン−４，４゛−イミダゾリジン）−２’、５’
   −ジオン、６−クロロ−２，２−ジメチル−１’−（４
   −（４−ヒドロキシピペリジノ）フチル〕スピロ〔クロ
   マン−４，４′−イミダゾリジン）−２’、５’−ジオ
   ン。 ２．２−ジメチル−６−フルオロ−１’−（３−（４−
   ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）プロピル〕スピ
   ロ　〔クロマン−４，４’−イミダゾリジン）−２’、
   ５’−ジオン。 ６−クロロ−１’−（４−（４−アセトキシピペリジノ
   ）ブチル〕スピロ〔クロマン−４，４’−イミダゾリジ
   ン）−２’、５’−ジオン、２．２−ジメチル−６−フ
   ルオロ−１’　−（４−（４−ヒドロキシピペリジノ）
   ブチル〕スピロ〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン
   ）−２’、５’−ジオン。 ２．２−ジメチル−６−フルオロ−１’−（３−（４−
   オキシピペリジノ）プロピル〕スピロ〔クロマン−４，
   ４′−イミダゾリジン）　−２’、　５’−ジオン。 ２．２−ジメチル−６−フルオロ−１’−（３−（４−
   アセトキシピペリジノ）プロピル〕スピロ〔クロマン−
   ４，４′−イミダゾリジン）　−２’。 ５′−ジオン。 ２．２−ジメチル−６−フルオロ−１’−［３−（４−
   フェニルピペリジノ）プロピル〕スピロ〔クロマン−４
   ，４′−イミダゾリジン）　−２’、　５’−ジオン。 ２．２−ジメチル−６−フルオロ−１’−（３−（４−
   エチレンジオキシピペリジノ）−プロピル〕スピロ〔ク
   ロマン−４，４′−イミダゾリジン）−２’、５’−ジ
   オン。 ６−クロロ−２−メチル−１’−（３−ジメチルアミノ
   プロピル）スピロ〔クロマン−４，４’−イミダゾリジ
   ン）−２’、５’−ジオン、６−フルオロ−２−メチル
   −１’−（２−ジメチルアミノエチル）スピロ〔クロマ
   ン−４，４’−４ミダゾリジン）−２’、５’−ジオン
   、６−クロロ−２−メチル−１’−（２−ジエチルアミ
   ノエチル）スピロ〔クロマン−４，４′−イミダゾリジ
   ン）−２’、５’−ジオン。 ２．２−ジメチル−６−クロロ−（３−ジメチルアミノ
   プロピル）スピロ〔クロマン−４，４’−イミダゾリジ
   ン）　−２’、　５’−ジオン、シクロヘキサンくスピ
   ロ−２〉−６−クロロ−１′−（３−ジメチルアミノプ
   ロピル）スピロ〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン
   ）−２’、５’−ジオン。 ２、２−ジメチル−６−フルオロ−１’−（３−ジメチ
   ルアミノプロピル）スピロ〔クロマン−４，４′−イミ
   ダゾリジン）−２’、５’−ジオン。 ２．２−ジエチル−６−クロロ−１’−（３−ジメチル
   アミノプロピル）スピロ〔クロマン−４゜４′−イミダ
   ゾリジン）−２’、５’−ジオン。 ６−フルオロ−２−メチル−１’−（３−ジメチルアミ
   ノプロピル）スピロ〔クロマン−４゜４′−イミダゾリ
   ジン）−２’、５’−ジオン。 ２．２−ジメチル−６−フルオロ−１’−（２−ジエチ
   ルアミノエチル）スピロ［クロマン−４゜４′−イミダ
   ゾリジン］−２’、５’−ジオン。 ２．２−ジメチル−６−フルオロ−１’−（３−ｎ−プ
   ロピルアミノプロビル）スピロ〔クロマン−４，４゛−
   イミダゾリジン）−２’、５’−ジオン。 ２．２−ジメチル−６−フルオロ−１’−（３−（３−
   ヒドロキシアミノ）プロピル〕スピロ〔クロマン−４，
   ４′、ニイミグゾリジン）−２’、５’−ジオン。 ２．２−ジメチル−６−フルオロ−丁−（３−〔ビス（
   ２−ヒドロキシエチル）アミノコフロビル）スピロ〔ク
   ロマン−４，４′−イミダゾリジン）−２’、５’−ジ
   オン。 ６−クロロ−１’−（３−ジメチルアミノプロピル）ス
   ピロ〔クロマン−４，４’−イミダゾリジン）−２’、
   ５’−ジオン。 マタは２，２−ジメチル−６−フルオロ−１′−（３−
   （２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルメチルア
   ミノコプロピル）スピロ〔クロマン−４，４′−イミダ
   リジン）−２’、５’−ジオンまたはこれらの化合物の
   薬学的に許容できる酸付加塩である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 （式中ｘｌ、　ｘｔは同一または相異なる水素原子。 パゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニト
   ロ基、または隣接した炭素原子とアルキレンジオキシ基
   を形成する。Ｒ’、Ｒ’は同一または相異なる水素原子
   または低級アルキル基を意味するか、またはＲ１とＲ１
   はそれらの結合している炭素原子と一緒になってＣ３−
   ６のシクロアルキル基を形成する。ｎは２〜７の整数を
   意味する。またＹはハロゲン原子を意味する） で表わされる化合物に 一般式 （式中Ｒ１，Ｒ’は同一または相異なる水素原子。 低級アルキル基、ヒドロキシアルキル基、若しくは置換
   あるいは無置換のアラールキル基を意味するか、または
   Ｒ３とＲ４はそれらの結合している窒素原子と一緒にな
   ってＣ！＋−１１飽和複素環式基を形成し、との複素環
   式基は更に酸素原子を含有していてもよい）で表わされ
   る化合物。 一般式 （式中Ｒ１′およびＲ６は同一または相異な水素原子、
   フェニル基１式−ＯＲ？（式中Ｒ７は水素原子、アシル
   基、低級アルキル基、置換若しくは無置換のアラールキ
   ル基）で示される基。 またはＲ８およびＲ６が結合している炭素原子と一緒に
   なって酸素原子を２個含有する４または５の環式基を示
   すか、あるいは、Ｒ５とＲ６は一緒になって式−〇で示
   される基を意味する）または構造式 で表わされる化合物を反応させることを特徴とする一般
   式 〔式中ｓ　Ｘ’ｓ　Ｘ’ｓ　Ｒ”＋　Ｒ’ｔ　オヨヒｎ
   １ｌｉｆ記（Ｄ意味を有する。Ｚは。 の意味を有する）で表わされる基。 記の意味を有する）で表わされる基。 る〕 で表わされるヒダントイン誘導体の製造方法。 入４ （式中ｘ’、　ｘ’は同一または相異なる水素原子。 ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニ
   トロ基、または隣接した炭素原子と、アルキレンジオキ
   シ基を形成する。 Ｒ１，Ｒ２は同一または相異なる水素原子また低級アル
   キル基を意味するか、またはＲ１とＲ２はそれらの結合
   している炭素原子と一緒になってＣｓ−６のシクロアル
   キル基を形成する）で表わされる化合物に。 一般式ｘ−（ＣＨｔ）ｒＹ　（式中ＸおよびＹｌｔ同一
   または相異なるハロゲン原子を意味し。 ｎは２〜７の整数を意味する）で表わされる化合物を反
   応させて。 （式中Ｘ’ｓ　Ｘ”ｔ　Ｒ’ｅ　Ｒ’Ｉ　ｎ？およびＹ
   は前記の意味を有する） で表わされる化合物を得１次いで該化合物に一般式 （式中Ｒ３，Ｒ４は同一または相異なる水素原子。 低級アルキル基、ヒドロキシアルキル基、若しくは置換
   あるいは無置換のアラールキル基を意味するか、または
   ＲｓとＲ４はそれらの結合している窒素原子と一緒にな
   ってＣｓ−、、飽和複素環式基を形成し、この複素環式
   基は更に酸素原子を含有していてもよい）で表わされる
   化合物。 一般式 〔式中Ｒ″およびＲ６は同一または相異な水素原子、フ
   ェニル基１式−ＯＲ’　（式中Ｒ７は水素原子、アシル
   基、低級アルキル基、置換若しくは無置換のアラールキ
   ル基）で示される基。 またはＩ　Ｒ’およびＲ′″が結合している炭素原子と
   一緒になって酸素原子を２個含有する４または５の環式
   基を示すか、あるいは＊　Ｒ’とＲ６は一緒になって式
   ＝０で示される基を意味する〕で表わされる化合物。 または構造式 で表わされる化合物を反応させることを特徴とする 一般式 〔式中Ｘ’、　Ｘ’、　Ｒ’、　Ｒ’およびｎは前記の
   意味を有する。 前記の意味を有する）で表わされる基。 の意味を有する）で表わされる基。 で表わされるヒダントイン誘導体の製造方法。 （式中ｘ’、　ｘ”は同一または相異なる水素原子。 ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニ
   トロ基、または隣接した炭素原子と、アルキレンジオキ
   シ基を形成する。 Ｒ１，Ｒ２は同一または相異なる水素原子また低級アル
   キル基を意味するか、またはＲ′とＲ２はそれらの結合
   している炭素原子と一緒になってＣ５−ｅのシクロアル
   キル基を形成する）で表わされる化合物に ゲン原子を意味し、ｎは２〜７の整数を意味する。 Ｒ８，Ｒ４は同一または相異なる水素原子、低級アルキ
   ル基、ヒドロキシアルキル基、若しくは置換あるいは無
   置換のアラールキル基を意味するか、またはＲ３とＲ４
   はそれらの結合している窒素原子と一緒になってｃ、−
   ６飽和複素環式基を形成し、との複素環式基は更に酸素
   原子を含有していてもよい）で表わされる化合物。 （式中Ｘはハロゲン原子、ｎは２〜７の整数を意味し、
   Ｒ％およびＲ６は同一または相異な水素原子、フェニル
   基９式−０Ｒ７（式中Ｒ７は水素原子、アシル基、低級
   アルキル基、置換若しくは無置換のアラールキル基）で
   示される基。 またはｔ　Ｒ’およびＲ６が結合している炭素原子と一
   緒になって酸素原子を２個含有する４または５の環式基
   を示すか、あるいは＋　ＲＩｌとＲ６は一緒になって式
   ＝０で示される基を意味する〕で表わされる化合物、ま
   たは 漏 ゲン原子、ｎは２〜７の整数を意味する）で表わされる
   化合物と反応させることを特徴とする 〔式中＊　Ｘ’＋　Ｘ’＋　Ｒ’ｔ　Ｒ”およびｎは前
   記の意味を有する。 記の意味を有する）で表わされる基。 記の意味を有する）で表わされる基。 Ｈ で表わされるヒダントイン誘導体の製造方法。 （式中ｘ’、　ｘ’は同一または相異なる水素原子。 ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニ
   トロ基、または隣接した炭素原子と、アルキレンジオキ
   シ基を形成する。 Ｒ’、　Ｒ２は同一または相異なる水素原子また低級ア
   ルキル基を意味するか、またはＲ１とＲ２＋′！それら
   の結合している炭素原子と一緒番どなってＣ５−６のシ
   クロアルキル基を意味し、Ｚは式る水素原子、低級アル
   キル基、ヒドロキシアルキル基、若しくは置換あるいは
   無置換のアラールキル基を意味するか、またはＲ３とＲ
   ４はそれらの結合している窒素原子と一緒になってＣ６
   −６飽和複素環式基を形成し、この複素環式基は更に酸
   素原子を含有していてもよい）で示される基 たは相異な水素原子、フェニル基９式＝ＯＲ７（式中Ｒ
   ？は水素原子、アシル基、低級アルキル基、置換若しく
   は無置換のアラールキル基）で示される基、またはｌ　
   Ｒ’およびＲ６が結合している炭素原子と一緒になって
   酸素原子を２個含有する４または５の環式基を示すか、
   あるいは、Ｒ１１，！：Ｒ”は−緒になって式＝０で示
   される基を意味する〕で示される基。 ｎは２〜７の整数を意味する） で示されるヒダントイン誘導体またはその薬学的に許容
   できるその酸付加塩を有効成分とする抗不整脈剤。