JPS6011901B2 - 新規の脂肪族置換された４−フエニル−ピペリジン - Google Patents
新規の脂肪族置換された４−フエニル−ピペリジンInfo
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規の脂肪族置換された４−（フェニル）−ピ
ベリジン、それらの製法およびこれら新規化合物を含む
医薬用酸合物に関するものである。
ベリジン、それらの製法およびこれら新規化合物を含む
医薬用酸合物に関するものである。
本発明は殊に式
Ｒ，一Ｐｈ−Ｒ２ （１）〔この式でＲ
，は式 （この式でＲ３は水素原子である） で示される基であり、Ｐｈは場合によっては低級ァルキ
ル基、低級アルコキシ基、ニトロ基および（または）ハ
ロゲン原子で置換されていることのできるｐーフェニレ
ン基でありそしてＲ２は低級ァルキル基であるが、ただ
しＰｈが置換されていないｐ−フェニレン基である場合
にはＲ２は炭素原子少くとも２個をもつものとする〕で
表わされる、遊離の形または塩の形にある４一（フェニ
ル）ーピベリジン化合物に関するものである。
，は式 （この式でＲ３は水素原子である） で示される基であり、Ｐｈは場合によっては低級ァルキ
ル基、低級アルコキシ基、ニトロ基および（または）ハ
ロゲン原子で置換されていることのできるｐーフェニレ
ン基でありそしてＲ２は低級ァルキル基であるが、ただ
しＰｈが置換されていないｐ−フェニレン基である場合
にはＲ２は炭素原子少くとも２個をもつものとする〕で
表わされる、遊離の形または塩の形にある４一（フェニ
ル）ーピベリジン化合物に関するものである。
本明細書において、低級の有機化合物またはこれらから
導かれた基は炭素原子７個まで、とりわけ４個までをも
つ化合物または基を殊に意味するものである。
導かれた基は炭素原子７個まで、とりわけ４個までをも
つ化合物または基を殊に意味するものである。
低級アルキル基は例えば炭素原子７個まで、とりわけ４
個までをもつものでありそして分枝していて任意の位置
で結合していることができるが、直鎖状であるのが好ま
しい。
個までをもつものでありそして分枝していて任意の位置
で結合していることができるが、直鎖状であるのが好ま
しい。
例として、とりわけブチル基、ブロピル基、ィソプロピ
ル基そして特にエチル基およびメチル基が挙げられる。
低級アルコキシ基は例えば炭素原子７個まで、とりわけ
４個までをもつておりそして分枝していてそのオキシ基
は任意の位置に結合していることができるが、直鎖状で
あるのが好ましい。
ル基そして特にエチル基およびメチル基が挙げられる。
低級アルコキシ基は例えば炭素原子７個まで、とりわけ
４個までをもつておりそして分枝していてそのオキシ基
は任意の位置に結合していることができるが、直鎖状で
あるのが好ましい。
例として、ブトキシ基、プロポキシ基、ィソプロポキシ
基、ェトキシ基および殊にメトキシ基が挙げられる。ハ
ロゲン原子は例えば原子番号３５までのハロゲン原子、
殊に塩素原子である。
基、ェトキシ基および殊にメトキシ基が挙げられる。ハ
ロゲン原子は例えば原子番号３５までのハロゲン原子、
殊に塩素原子である。
式（１）で表わされる化合物およびそれらの医薬として
使用できる塩は薬理的に価値ある性質を示す。
使用できる塩は薬理的に価値ある性質を示す。
それらは著しいレセルピン措抗作用を示し、これは例え
ばマウスに関してレセルピンに起因した低体温症が約３
〜１００の９／ｋ９０．ｏ．）の投与量の投与によって
回復することおよびラットに関しては眼鹸挙筋試験にお
いてレセルピンによって起った下垂が約１０〜１００の
９／【９、例えば約３〜３０の９／ｋ９（ｐ．ｏ．）の
投与量の投与によって治ることから実証される。とりわ
け、それらはテトラベナジン措抗作用を示し、これは例
えばラットに関してテトラベナジンーカタレプシ一試験
において約３〜３０の９／ｋ９（ｊ．ｏ．）の投与量で
実証される。さらに、それらは、ラツトの脳におけるノ
ルアドレナリン吸収に関して約１０〜１００の９′ｋ９
０．ｏ．）の投与量において示されるように、ノルアド
レナリン増加の阻止作用をもつ。さらに、それらは約３
０〜３００の９／ｋ９（ｐ．ｏ．）の投与量でラツトの
脳におけるモノアミンオキシダーゼ阻止作用（基剤とし
てセロトニンまたはフェネチルアミンを使って実証され
る）を示し、また５ーヒドロキシートリプタミン相乗作
用（マウスに関して約１０〜１００の９／ｋ９０．ｏ．
）の投与量で示される）を示す。さらに、それら化合物
は同じ作用および同様の構造をもつ既知化合物よりも扱
い易い。故に、前記の新規化合物を精神医薬として、殊
に抗抑うつ剤として、例えば感情抑うつ状態の処置に使
うことができる。本発明は主として、式（１）における
Ｒ，とＲ３とＰｈとが前に与えた意味をもちそしてＲ２
が直鎖状の低級アルキル基である、遊離の形または塩の
形の化合物に関する。
ばマウスに関してレセルピンに起因した低体温症が約３
〜１００の９／ｋ９０．ｏ．）の投与量の投与によって
回復することおよびラットに関しては眼鹸挙筋試験にお
いてレセルピンによって起った下垂が約１０〜１００の
９／【９、例えば約３〜３０の９／ｋ９（ｐ．ｏ．）の
投与量の投与によって治ることから実証される。とりわ
け、それらはテトラベナジン措抗作用を示し、これは例
えばラットに関してテトラベナジンーカタレプシ一試験
において約３〜３０の９／ｋ９（ｊ．ｏ．）の投与量で
実証される。さらに、それらは、ラツトの脳におけるノ
ルアドレナリン吸収に関して約１０〜１００の９′ｋ９
０．ｏ．）の投与量において示されるように、ノルアド
レナリン増加の阻止作用をもつ。さらに、それらは約３
０〜３００の９／ｋ９（ｐ．ｏ．）の投与量でラツトの
脳におけるモノアミンオキシダーゼ阻止作用（基剤とし
てセロトニンまたはフェネチルアミンを使って実証され
る）を示し、また５ーヒドロキシートリプタミン相乗作
用（マウスに関して約１０〜１００の９／ｋ９０．ｏ．
）の投与量で示される）を示す。さらに、それら化合物
は同じ作用および同様の構造をもつ既知化合物よりも扱
い易い。故に、前記の新規化合物を精神医薬として、殊
に抗抑うつ剤として、例えば感情抑うつ状態の処置に使
うことができる。本発明は主として、式（１）における
Ｒ，とＲ３とＰｈとが前に与えた意味をもちそしてＲ２
が直鎖状の低級アルキル基である、遊離の形または塩の
形の化合物に関する。
殊に、本発明は、式（１）におけるＲ，が前に与えた意
味をもち、Ｐｈが置換されていないかまたは低級アルキ
ル基とりわけ炭素原子を４個までもつもの、例えばメチ
ル基、低級アルコキシ基とりわけ炭素原子を４個までも
つもの、例えばメトキシ基またはハロゲン原子とりわけ
原子番号３５までのもの、例えば塩素原子でモノ置換さ
れているｐーフェニレン基であり、Ｒ２が炭素原子を７
個まで、例えば４個までもつ直鎖状低級アルキル基であ
りそしてＲ３が水素原子であるが、ただしＰｈが置換さ
れていないｐーフェニレン基である場合にはＲ２は炭素
原子少くとも２個をもつものとする、遊離の形または塩
の形の化合物に関するものである。
味をもち、Ｐｈが置換されていないかまたは低級アルキ
ル基とりわけ炭素原子を４個までもつもの、例えばメチ
ル基、低級アルコキシ基とりわけ炭素原子を４個までも
つもの、例えばメトキシ基またはハロゲン原子とりわけ
原子番号３５までのもの、例えば塩素原子でモノ置換さ
れているｐーフェニレン基であり、Ｒ２が炭素原子を７
個まで、例えば４個までもつ直鎖状低級アルキル基であ
りそしてＲ３が水素原子であるが、ただしＰｈが置換さ
れていないｐーフェニレン基である場合にはＲ２は炭素
原子少くとも２個をもつものとする、遊離の形または塩
の形の化合物に関するものである。
とりわけ、本発明は、式（１）におけるＲ，が前に与え
た意味をもち、Ｐｈが炭素原子４個までをもつ低級アル
キル基例えばメチル基、炭素原子４個までをもつ低級ア
ルコキシ基例えばメトキシ基または原子番号１７までの
ハロゲン原子例えば塩素原子でモノ置換されたｐーフェ
ニレン基または特に置換されていないｐ−フェニレン基
であり、Ｒ２が炭素原子４個までをもつ低級アルキル基
例えばブチル基、プロピル基またはとりわけエチル基ま
たはメチル基でありそしてＲ３が水素原子であるが、た
だしＰｈが置換されていないｐ−フェニレン基である場
合にはＲ２は炭素原子少くとも２個をもつものとする、
遊離の形または塩の形の化合物に関するものである。
た意味をもち、Ｐｈが炭素原子４個までをもつ低級アル
キル基例えばメチル基、炭素原子４個までをもつ低級ア
ルコキシ基例えばメトキシ基または原子番号１７までの
ハロゲン原子例えば塩素原子でモノ置換されたｐーフェ
ニレン基または特に置換されていないｐ−フェニレン基
であり、Ｒ２が炭素原子４個までをもつ低級アルキル基
例えばブチル基、プロピル基またはとりわけエチル基ま
たはメチル基でありそしてＲ３が水素原子であるが、た
だしＰｈが置換されていないｐ−フェニレン基である場
合にはＲ２は炭素原子少くとも２個をもつものとする、
遊離の形または塩の形の化合物に関するものである。
特に本発明は遊離の形または塩の形にある一般式（１）
で表わされる後記実施例に記載の化合物に関するもので
ある。
で表わされる後記実施例に記載の化合物に関するもので
ある。
本発明による新規化合物はそれ自体公知の方法によって
作られる。
作られる。
好ましくは、式
（この式でＸ２は低級アルカノイル基であり、そしてＰ
ｈとＲ２とは前記と同じ意味をもつ）で表わされる化合
物またはその塩から基Ｘ２を加水分解により分裂しそし
て所望ならば得られた遊離化合物を塩に変えまたは得ら
れた塩を遊離化合物または他の塩に変えるのである。
ｈとＲ２とは前記と同じ意味をもつ）で表わされる化合
物またはその塩から基Ｘ２を加水分解により分裂しそし
て所望ならば得られた遊離化合物を塩に変えまたは得ら
れた塩を遊離化合物または他の塩に変えるのである。
低級アルカノィル基は例えば有機酸のアシル基例えばふ
つ素化のようなハロゲン化されている場合のある低級ア
ルカノィル基例えばブチリル基、プロビオニル基、アセ
チル基またはトリフルオロアセチル基である。
つ素化のようなハロゲン化されている場合のある低級ア
ルカノィル基例えばブチリル基、プロビオニル基、アセ
チル基またはトリフルオロアセチル基である。
加水分解は常法により、例えば酸性剤例えば硫酸やハロ
ゲン化水素酸のような鍵酸水溶液の存在下、または有機
酸例えば適当なカルボン酸例えばトリフルオロ酢酸やク
ロロ酢酸のようなＱ−ハロゲノアルカンカルボン酸、ベ
ンゼンスルホン酸やトルェンスルホン酸のような有機ス
ルホン酸の存在下、あるいは酸性イオン交換剤の存在下
、または塩基性剤例えば水酸化ナトリウムのようなアル
カリ金属水酸化物の存在下、またはアンモニアまたはア
ミン例えばヒドラジンの存在下、所望ならば高めた温度
で行われる。
ゲン化水素酸のような鍵酸水溶液の存在下、または有機
酸例えば適当なカルボン酸例えばトリフルオロ酢酸やク
ロロ酢酸のようなＱ−ハロゲノアルカンカルボン酸、ベ
ンゼンスルホン酸やトルェンスルホン酸のような有機ス
ルホン酸の存在下、あるいは酸性イオン交換剤の存在下
、または塩基性剤例えば水酸化ナトリウムのようなアル
カリ金属水酸化物の存在下、またはアンモニアまたはア
ミン例えばヒドラジンの存在下、所望ならば高めた温度
で行われる。
式（ｍ）で表わされる原料は公知であるかまたはそれ自
体公知の方法によって作られる。
体公知の方法によって作られる。
例えば、そのフェニル基において置換されていることの
できる相当する１一×２一４ーフェニルピベリジンを３
塩化アルミニウムの存在下で低級アルカノィルハラィド
と反応させそしてこうして得た１−×２一４一（低級ア
ルカノィルフェニル）ーピベリジンにおいて低級アルカ
ノィル基を常法によって、例えばパラジウム炭の存在下
で水素と反応させることにより低級アルキル基に還元す
るのである。このために使う１一Ｘ２−４一フェニルー
ピベリジン化合物は、例えば相当するフェニルマグネシ
ウムブロマイドを１−ペンジルー４−ピベリドンと反応
させそして次にパラジウム炭の存在下で水素添加してか
ら、得られた４ーフェニルピベリジン化合物中に相当す
るハロゲン化物との反応によって基Ｘ２を導入すること
によって作られる。さらに、式 Ｒ′，一Ｐｈ−Ｒ２ （Ｗ）〔この式で
Ｒ′，は４一（Ｎ−ペンジルー１・２・５・６ーテトラ
ヒドロ）−ピリジル基であり、そしてＰｈとＲ２とは前
記と同じ意味をもつ〕で表わされる化合物またはその塩
において、接触水素化により、基Ｒ′，の二重結合を単
結合に還元し、そしてペンジル基を水素原子でおきかえ
、そして、所望ならば前記の追加工程の１つまはそれ以
上を行うことによって、本発明による新規化合物を作る
ことができる。
できる相当する１一×２一４ーフェニルピベリジンを３
塩化アルミニウムの存在下で低級アルカノィルハラィド
と反応させそしてこうして得た１−×２一４一（低級ア
ルカノィルフェニル）ーピベリジンにおいて低級アルカ
ノィル基を常法によって、例えばパラジウム炭の存在下
で水素と反応させることにより低級アルキル基に還元す
るのである。このために使う１一Ｘ２−４一フェニルー
ピベリジン化合物は、例えば相当するフェニルマグネシ
ウムブロマイドを１−ペンジルー４−ピベリドンと反応
させそして次にパラジウム炭の存在下で水素添加してか
ら、得られた４ーフェニルピベリジン化合物中に相当す
るハロゲン化物との反応によって基Ｘ２を導入すること
によって作られる。さらに、式 Ｒ′，一Ｐｈ−Ｒ２ （Ｗ）〔この式で
Ｒ′，は４一（Ｎ−ペンジルー１・２・５・６ーテトラ
ヒドロ）−ピリジル基であり、そしてＰｈとＲ２とは前
記と同じ意味をもつ〕で表わされる化合物またはその塩
において、接触水素化により、基Ｒ′，の二重結合を単
結合に還元し、そしてペンジル基を水素原子でおきかえ
、そして、所望ならば前記の追加工程の１つまはそれ以
上を行うことによって、本発明による新規化合物を作る
ことができる。
接触水素化を常法によって、ラネー・ニッケルまたは貴
金属触媒例えば白金やパラジウム（これらを場合によっ
ては酸化物の形または炭上に担持して使う）の存在下で
接触活性化された水素により、好ましくはアルカノール
またはジオキサンのような不活性溶媒中でそして場合に
よっては加圧下で行う。
金属触媒例えば白金やパラジウム（これらを場合によっ
ては酸化物の形または炭上に担持して使う）の存在下で
接触活性化された水素により、好ましくはアルカノール
またはジオキサンのような不活性溶媒中でそして場合に
よっては加圧下で行う。
また、発生期の水素、例えばエタノール中でのナトリウ
ムを使って還元することもできる。なお、分子中の他の
基例えばｐ−フェニレン基が侵されないように条件を選
ぶことを勧める。式（Ｗ）で表わされる原料は公知であ
るかまたはそれ自体公知の方法によって作られる。式（
Ｗ）で表わされる化合物は、例えば式Ｒ２−Ｐｈ−Ｍｇ
Ｈａｌ （この式でＨａｌはハロゲン原子例えば臭素原子または
塩素原子である）で表わされる化合物をＮ−ペンジル−
４−ピベリドンと常法により反応させ、そして得られた
Ｎ−ペンジルー４一ｐ−Ｒ２ーフエニルー４−ヒドロキ
シピベリジンから常法例えばベンゼン、トルェンまたは
キシレン中で、ｐートルェンスルホン酸のようなプロト
ン供与性酸により水を分裂することによって作ることが
できる。
ムを使って還元することもできる。なお、分子中の他の
基例えばｐ−フェニレン基が侵されないように条件を選
ぶことを勧める。式（Ｗ）で表わされる原料は公知であ
るかまたはそれ自体公知の方法によって作られる。式（
Ｗ）で表わされる化合物は、例えば式Ｒ２−Ｐｈ−Ｍｇ
Ｈａｌ （この式でＨａｌはハロゲン原子例えば臭素原子または
塩素原子である）で表わされる化合物をＮ−ペンジル−
４−ピベリドンと常法により反応させ、そして得られた
Ｎ−ペンジルー４一ｐ−Ｒ２ーフエニルー４−ヒドロキ
シピベリジンから常法例えばベンゼン、トルェンまたは
キシレン中で、ｐートルェンスルホン酸のようなプロト
ン供与性酸により水を分裂することによって作ることが
できる。
さらに、式
Ｒ，一Ｐｈ−Ｒ″２ （Ｖａ）（この式で
Ｒ″２はオキソ−またはヒドロキシ−低級ァルキル基で
あり、そしてＲ，とＰｈとは前記と同じ意味をもつ）で
表わされる化合物または式 Ｒ′′，一Ｐｈ−Ｒ２ （Ｖｂ）（この
式でＲ″，は式で表わされる基であり、そして、Ｐｈと
Ｒ２とは前記と同じ意味をもつ）で表わされる化合物ま
たはその塩において、式（Ｖａ）で表わされる化合物に
おける基Ｒ″２を還元して低級アルキル基とするか、式
（Ｖｂ）における基Ｒ″，が式（Ｖｃ）で表わされる基
である化合物をジ軽金属水素化合物と反応させることに
より、オキソ基またはヒドロキシ基を水素原子により置
換し、そして所望ならば前記の追加工程の１つまたはそ
れ以上を行うことによって、本発明による新規化合物を
作ることができる。
Ｒ″２はオキソ−またはヒドロキシ−低級ァルキル基で
あり、そしてＲ，とＰｈとは前記と同じ意味をもつ）で
表わされる化合物または式 Ｒ′′，一Ｐｈ−Ｒ２ （Ｖｂ）（この
式でＲ″，は式で表わされる基であり、そして、Ｐｈと
Ｒ２とは前記と同じ意味をもつ）で表わされる化合物ま
たはその塩において、式（Ｖａ）で表わされる化合物に
おける基Ｒ″２を還元して低級アルキル基とするか、式
（Ｖｂ）における基Ｒ″，が式（Ｖｃ）で表わされる基
である化合物をジ軽金属水素化合物と反応させることに
より、オキソ基またはヒドロキシ基を水素原子により置
換し、そして所望ならば前記の追加工程の１つまたはそ
れ以上を行うことによって、本発明による新規化合物を
作ることができる。
適当な還元剤としては殊に次のものが挙げられる。
発生期の水素（例えば、活性水素原子をもつ化合物と金
属との反応、例えば、ハロゲン化水素酸や低級アルカン
カルボン酸のようなプロトン供与性酸と鉄またはアマル
ガム化されていることのできる亜鉛、マグネシウムまた
はアルミニウムとの反応によるかまたは水と好ましくは
アマルガム化されたアルミニウム、マグネシウムまたは
ナトリウム、例えばナトリウムアマルガムとの反応によ
り発生させる）、接触活性化された水素〔例えば、ニッ
ケルや貴金属触媒のような水素添加触媒、例えばラネ−
・ニッケルまたは場合によっては化学的にまたは担体上
に結合された形（例えば酸化物として）の白金またはパ
ラジウム例えばパラジウム炭または酸化白金により接触
活性化させる〕、さらに低原子価の遷移金属化合物例え
ばスズ（０）またはクロム（０）塩例えば塩化スズ（ロ
）、あるいは水素化カルシウムのような水素化物または
水素化ほう素テトラヒドロフラン鎧体、またはジ軽金属
水素化物例えば水素化ナトリウムアルミウム、水素化リ
チウムアルミニウム、水素化ナトリウムービス−（２−
メトキシェトキシ）−アルミニウム、水素化ナトリウム
ートリス−（２−ジメチルフミノエトキシ）−アルミニ
ウム、水素化ほう素ナトリウムまたはシァノボロハイド
ライドナトリウム。上記の還元反応を、常法によって上
記還元剤の１つを使って文献記載の適当な方法によって
行うことができる。
属との反応、例えば、ハロゲン化水素酸や低級アルカン
カルボン酸のようなプロトン供与性酸と鉄またはアマル
ガム化されていることのできる亜鉛、マグネシウムまた
はアルミニウムとの反応によるかまたは水と好ましくは
アマルガム化されたアルミニウム、マグネシウムまたは
ナトリウム、例えばナトリウムアマルガムとの反応によ
り発生させる）、接触活性化された水素〔例えば、ニッ
ケルや貴金属触媒のような水素添加触媒、例えばラネ−
・ニッケルまたは場合によっては化学的にまたは担体上
に結合された形（例えば酸化物として）の白金またはパ
ラジウム例えばパラジウム炭または酸化白金により接触
活性化させる〕、さらに低原子価の遷移金属化合物例え
ばスズ（０）またはクロム（０）塩例えば塩化スズ（ロ
）、あるいは水素化カルシウムのような水素化物または
水素化ほう素テトラヒドロフラン鎧体、またはジ軽金属
水素化物例えば水素化ナトリウムアルミウム、水素化リ
チウムアルミニウム、水素化ナトリウムービス−（２−
メトキシェトキシ）−アルミニウム、水素化ナトリウム
ートリス−（２−ジメチルフミノエトキシ）−アルミニ
ウム、水素化ほう素ナトリウムまたはシァノボロハイド
ライドナトリウム。上記の還元反応を、常法によって上
記還元剤の１つを使って文献記載の適当な方法によって
行うことができる。
ペンジル炭素原子に結合している水酸基、ならびにケト
ン性またはアルデヒド性オキソ基は、殊に常法により例
えば前記接触活性化された水素、例えばパラジウム炭の
存在下での水素で必要ならば低級アルカノール、低級ア
ルカン酸または脂肪族エーテルのような不活性溶媒例え
ばエタノール、酢酸またはジオキサン中でそして（また
は）高めた圧力そして（または）高めた温度の下で還元
して水素原子で置換することができる。同様にして、カ
ルボキシル基殊に非ペンジル性のカルポキシル基をメチ
ル基に還元することもできる。さらに、ケトン性オキソ
基は、常法により例えば前記のようにして生成させた発
生期の水素を使って、例えば好ましくは亜鉛と塩酸とを
使うクレメンゼン方法によって還元することもできる。
ラクタムのオキソ基は、前に挙げたような適当なジ軽金
属水素化物を必要ならば不活性溶媒中でそして（または
）高めた温度例えば沸点で常法により反応させることに
よって、例えば脂肪族エーテル例えばジェチルェーテル
、テトラヒドロフランまたはジオキサンの中で必要なら
ば煮沸の下で水素化リチウムアルミニウムを使って、水
素原子で置換することができる。ケトン性またはァルデ
ヒド性オキソ基は非置換のヒドラゾノ基に変えることも
でき、この非置換のヒドラゾノ基は、殊に強塩基との反
応例えばＷｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ法によってナトリ
ウムメチラートのようなアルカリ金属アルコラートと必
要ならば高めた圧力そして（または）高めた温度で反応
させるかまたはＨｕａｎｇ−Ｍｉｎｉｏｎの変性方法に
よって水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物と
ジェチレングリコール、トリエチレングリコールまたは
ジエチレングリコールモノメチルエーテルのような不活
性の高沸点溶媒中で反応させることによって、水素原子
で置換することができる。
ン性またはアルデヒド性オキソ基は、殊に常法により例
えば前記接触活性化された水素、例えばパラジウム炭の
存在下での水素で必要ならば低級アルカノール、低級ア
ルカン酸または脂肪族エーテルのような不活性溶媒例え
ばエタノール、酢酸またはジオキサン中でそして（また
は）高めた圧力そして（または）高めた温度の下で還元
して水素原子で置換することができる。同様にして、カ
ルボキシル基殊に非ペンジル性のカルポキシル基をメチ
ル基に還元することもできる。さらに、ケトン性オキソ
基は、常法により例えば前記のようにして生成させた発
生期の水素を使って、例えば好ましくは亜鉛と塩酸とを
使うクレメンゼン方法によって還元することもできる。
ラクタムのオキソ基は、前に挙げたような適当なジ軽金
属水素化物を必要ならば不活性溶媒中でそして（または
）高めた温度例えば沸点で常法により反応させることに
よって、例えば脂肪族エーテル例えばジェチルェーテル
、テトラヒドロフランまたはジオキサンの中で必要なら
ば煮沸の下で水素化リチウムアルミニウムを使って、水
素原子で置換することができる。ケトン性またはァルデ
ヒド性オキソ基は非置換のヒドラゾノ基に変えることも
でき、この非置換のヒドラゾノ基は、殊に強塩基との反
応例えばＷｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ法によってナトリ
ウムメチラートのようなアルカリ金属アルコラートと必
要ならば高めた圧力そして（または）高めた温度で反応
させるかまたはＨｕａｎｇ−Ｍｉｎｉｏｎの変性方法に
よって水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物と
ジェチレングリコール、トリエチレングリコールまたは
ジエチレングリコールモノメチルエーテルのような不活
性の高沸点溶媒中で反応させることによって、水素原子
で置換することができる。
上記製法の好ましい実施形式においては、例えば式（Ｖ
ａ）におけるＲ″２がオキソ−またはヒドロキシ低級ア
ルキル基である化合物を例えば前記のように接触活性化
された水素例えばパラジウム炭の存在下での水素と、例
えば不活性溶媒としての酢酸中で、そして必要ならば高
めた圧力および（または）高めた温度で反応させる。
ａ）におけるＲ″２がオキソ−またはヒドロキシ低級ア
ルキル基である化合物を例えば前記のように接触活性化
された水素例えばパラジウム炭の存在下での水素と、例
えば不活性溶媒としての酢酸中で、そして必要ならば高
めた圧力および（または）高めた温度で反応させる。
上記製法の別の好ましい実施形式においては、例えば式
（Ｖｂ）におけるＲ″，が式（Ｖｃ）で表わされる基で
ある化合物を常法により水素化リチウムアルミニウムの
ようなジ軽金属水素化物によりジエチルエーテルまたは
テトラヒドロフランのような不活性溶媒中で必要ならば
沸騰状態の下で還元する。
（Ｖｂ）におけるＲ″，が式（Ｖｃ）で表わされる基で
ある化合物を常法により水素化リチウムアルミニウムの
ようなジ軽金属水素化物によりジエチルエーテルまたは
テトラヒドロフランのような不活性溶媒中で必要ならば
沸騰状態の下で還元する。
式（Ｖａ）および（Ｖｂ）で表わされる原料は公知であ
るかまたは自体公知の方法によって作られる。
るかまたは自体公知の方法によって作られる。
Ｒ′，が４一（２−オキソ）ーピベリジル基である式（
Ｖｂ）で表わされる化合物は例えば相当する６ーアミノ
−Ｂ−（Ｐ−Ｒ２ーフェニル）−舌草酸の常法による環
化反応によって得ることができる。
Ｖｂ）で表わされる化合物は例えば相当する６ーアミノ
−Ｂ−（Ｐ−Ｒ２ーフェニル）−舌草酸の常法による環
化反応によって得ることができる。
Ｒ′２がオキソ低級アルキル基である式（Ｖａ）で表わ
される化合物は常法により例えば式Ｒ，一Ｐｈ一日 で表わされる化合物を式 Ｒ２−日 で表わされる化合物から導かれたカルボン酸またはその
無水物または塩化物と、例えばＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａ
ｆｔｓ法によって塩化アルミニウムのようなルイス酸の
存在下でジクロロェタンや２硫化炭素のような不活性溶
媒中で反応させることによって得ることができる。
される化合物は常法により例えば式Ｒ，一Ｐｈ一日 で表わされる化合物を式 Ｒ２−日 で表わされる化合物から導かれたカルボン酸またはその
無水物または塩化物と、例えばＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａ
ｆｔｓ法によって塩化アルミニウムのようなルイス酸の
存在下でジクロロェタンや２硫化炭素のような不活性溶
媒中で反応させることによって得ることができる。
このものを前記のように置換されている場合のあるヒド
ラジンと普通に反応させれば相当するヒドラゾン化合物
が得られ、また硫化剤例えば５硫化りんまたは３硫化ア
ルミニウムとの反応によって相当するチオノ化合物が得
られる。しかし、また式（Ｖａ）におけるＲ″２がＱー
オキソーまたはＱ−ヒドロキシ低級アルキル基である化
合物は、式Ｒ，一Ｐｈ−Ｍ （この式でＭはアルカリ金属例えばリチウムまたは基−
ＭｇＣ１、一ＭｇＢｒまたは−Ｍｇ１である）で表わさ
れるペンジル化された化合物を常法により、式Ｒ２−日 で表わされる化合物から導かれた酸ハロゲン化物、アル
デヒドまたはケトンと、好ましくはジェチルエーテルま
たはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、なお
酸ハロゲン化物を使う場合には有利には非常に低い温度
でそして（または）臭化カドミウムのようなハロゲン化
カドミウムを加えて、反応させることによっても得るこ
とができる。
ラジンと普通に反応させれば相当するヒドラゾン化合物
が得られ、また硫化剤例えば５硫化りんまたは３硫化ア
ルミニウムとの反応によって相当するチオノ化合物が得
られる。しかし、また式（Ｖａ）におけるＲ″２がＱー
オキソーまたはＱ−ヒドロキシ低級アルキル基である化
合物は、式Ｒ，一Ｐｈ−Ｍ （この式でＭはアルカリ金属例えばリチウムまたは基−
ＭｇＣ１、一ＭｇＢｒまたは−Ｍｇ１である）で表わさ
れるペンジル化された化合物を常法により、式Ｒ２−日 で表わされる化合物から導かれた酸ハロゲン化物、アル
デヒドまたはケトンと、好ましくはジェチルエーテルま
たはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、なお
酸ハロゲン化物を使う場合には有利には非常に低い温度
でそして（または）臭化カドミウムのようなハロゲン化
カドミウムを加えて、反応させることによっても得るこ
とができる。
しかし、上記のヒドロキシ化合物は相当するオキソ化合
物を例えば水素化リチウムアルミニウムで普通に還元す
ることによっても得ることができる。前記製法を実施す
る場合には、前記操作工程の幾つかをまとめて行うと有
利な場合がある。
物を例えば水素化リチウムアルミニウムで普通に還元す
ることによっても得ることができる。前記製法を実施す
る場合には、前記操作工程の幾つかをまとめて行うと有
利な場合がある。
従って例えばオキソーまたはヒドロキシ−低級アルキル
基Ｒ″２の低級ァルキル基への還元は式Ｒ″，一Ｐｈ−
Ｒ″２ （Ｖ）〔この式でＲ″，は式（
この式でＸ２は低級アルカノィル基である）で表わされ
る基であり、Ｒ′２はオキソーまたはヒドロキシー低級
アルキル基であり、そしてＰｈは前記の意味をもつ〕で
表わされる化合物から出発することにより、低級アルカ
ノィル基Ｘ２の加溶媒分解的分裂と同時に行うことがで
きる。
基Ｒ″２の低級ァルキル基への還元は式Ｒ″，一Ｐｈ−
Ｒ″２ （Ｖ）〔この式でＲ″，は式（
この式でＸ２は低級アルカノィル基である）で表わされ
る基であり、Ｒ′２はオキソーまたはヒドロキシー低級
アルキル基であり、そしてＰｈは前記の意味をもつ〕で
表わされる化合物から出発することにより、低級アルカ
ノィル基Ｘ２の加溶媒分解的分裂と同時に行うことがで
きる。
本発明による反応を実施するには原料として頭初に特に
挙げた最終生成物の群そして特に強調した最終生成物を
生成するようなものを使うのが適する。
挙げた最終生成物の群そして特に強調した最終生成物を
生成するようなものを使うのが適する。
前記のようにして得た式（１）で表わされる化合物にお
いて、その最終生成物の定義の範囲内で置換基を導入、
変換または分裂することができる。
いて、その最終生成物の定義の範囲内で置換基を導入、
変換または分裂することができる。
すなわち、式（１）における基Ｐｈが置換可能な水素原
子少くとも１個をもつ化合物において、前記の置換基の
１つまたは１つ以上、殊にハロゲン原子またはニトロ基
を導入することができる。
子少くとも１個をもつ化合物において、前記の置換基の
１つまたは１つ以上、殊にハロゲン原子またはニトロ基
を導入することができる。
このフェニル置換反応を常法によって、ハロゲン原子導
入の場合には例えば普通の核ハ。ゲン化剤例えば鉄の存
在下での臭素とまたはＮ−クロロスクシンイミドまたは
そのジメチルホルムアミドとの錯体と必要ならば不活性
溶媒中で反応させるかまたはニトロ基導入では例えば発
煙硝酸を使うような普通のニトロ化によって行うことが
できる。また、低級アルコキシ基またはハロゲン原子を
導入するには、その当該化合物を先ず常法例えば硝酸／
硫酸混合物によってニトロ化し、得られたニトロ化合物
のニトロ基を常法例えば接触活性化された水素で還元し
てアミノ基となし、これを常法例えば亜硝酸でジアゾ化
しそして得られたジアゾニゥム塩を常法によってハロゲ
ン化鋼（１）と例えばＳａｎｄｍｅｙｅｒ法によって反
応させるかまたは低級アルカノール中で煮沸するのであ
る。こうしてハロゲン原子または低級ァルコキシ基で置
換された式（１）で表わされる化合物が得られる。前記
の反応をいずれも常法によって希釈剤、縮合剤および（
または）触媒の存在または不在の下で低温、常温または
高温で、場合によっては密封容器内で行う。採用する反
応条件および原料によって式（１）で表わされる化合物
は遊離の形またはそれらの塩、好ましくは酸付加塩の形
で得られる。
入の場合には例えば普通の核ハ。ゲン化剤例えば鉄の存
在下での臭素とまたはＮ−クロロスクシンイミドまたは
そのジメチルホルムアミドとの錯体と必要ならば不活性
溶媒中で反応させるかまたはニトロ基導入では例えば発
煙硝酸を使うような普通のニトロ化によって行うことが
できる。また、低級アルコキシ基またはハロゲン原子を
導入するには、その当該化合物を先ず常法例えば硝酸／
硫酸混合物によってニトロ化し、得られたニトロ化合物
のニトロ基を常法例えば接触活性化された水素で還元し
てアミノ基となし、これを常法例えば亜硝酸でジアゾ化
しそして得られたジアゾニゥム塩を常法によってハロゲ
ン化鋼（１）と例えばＳａｎｄｍｅｙｅｒ法によって反
応させるかまたは低級アルカノール中で煮沸するのであ
る。こうしてハロゲン原子または低級ァルコキシ基で置
換された式（１）で表わされる化合物が得られる。前記
の反応をいずれも常法によって希釈剤、縮合剤および（
または）触媒の存在または不在の下で低温、常温または
高温で、場合によっては密封容器内で行う。採用する反
応条件および原料によって式（１）で表わされる化合物
は遊離の形またはそれらの塩、好ましくは酸付加塩の形
で得られる。
これら塩も本発明に包含される。例えば塩基性塩、中性
塩または混合塩、場合によってはそれらの半水和物、・
水天ｏ物、・次物細別′水夫物縛られる。
塩または混合塩、場合によってはそれらの半水和物、・
水天ｏ物、・次物細別′水夫物縛られる。
式（１）で表わされる化合物の酸付加塩はそれ自体公知
の方法によって、例えばアルカリのような塩基性剤また
はイオン交換体を使って遊離化合物に変えられる。また
、得られた遊離塩基は有機または無機酸と塩を生成する
ことができる。酸付加塩の製造には殊に医薬として使用
できる塩の生成に適する酸を使う。このような酸として
は例えばハロゲン化水素酸、硫酸、りん酸、硝酸、過塩
素酸、脂肪族、脂環式、芳香族または複素環式カルボン
酸またはスルホン酸例えばぎ酸、酢酸、プロピオン酸、
こはく酸、グリコール酸、乳酸、りんご酸、酒石酸、く
えん酸、アスコルビン酸、マレィン酸、ヒドロキシマレ
ィン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、ｐ−ア
ミノ安息香酸、アントラニル酸、ｐーヒドロキシ安息香
酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、ヱムボン酸、
メタンスルホン酸、ェタンスルホン酸、ヒドロキシェタ
ンスルホン酸、ェチレルスルホン酸、ハロゲノベンゼン
スルホン酸、トルェンスルホン酸、ナフタリンスルホン
酸またはスルフアニル酸が挙げられる。これら新規化合
物の塩または他の塩例えばピクリン酸塩をその得られた
遊離化合物の精製、すなわち遊離塩基を塩に変え、これ
を単離しそしてこの塩から塩基を再び遊離させることか
ら成る精製に使うこともできる。
の方法によって、例えばアルカリのような塩基性剤また
はイオン交換体を使って遊離化合物に変えられる。また
、得られた遊離塩基は有機または無機酸と塩を生成する
ことができる。酸付加塩の製造には殊に医薬として使用
できる塩の生成に適する酸を使う。このような酸として
は例えばハロゲン化水素酸、硫酸、りん酸、硝酸、過塩
素酸、脂肪族、脂環式、芳香族または複素環式カルボン
酸またはスルホン酸例えばぎ酸、酢酸、プロピオン酸、
こはく酸、グリコール酸、乳酸、りんご酸、酒石酸、く
えん酸、アスコルビン酸、マレィン酸、ヒドロキシマレ
ィン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、ｐ−ア
ミノ安息香酸、アントラニル酸、ｐーヒドロキシ安息香
酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、ヱムボン酸、
メタンスルホン酸、ェタンスルホン酸、ヒドロキシェタ
ンスルホン酸、ェチレルスルホン酸、ハロゲノベンゼン
スルホン酸、トルェンスルホン酸、ナフタリンスルホン
酸またはスルフアニル酸が挙げられる。これら新規化合
物の塩または他の塩例えばピクリン酸塩をその得られた
遊離化合物の精製、すなわち遊離塩基を塩に変え、これ
を単離しそしてこの塩から塩基を再び遊離させることか
ら成る精製に使うこともできる。
これら新規化合物の遊離の形とその塩の形との間に密接
な関係のあるために本明細書において遊離化合物に係わ
る事項は有意かつ適切ならば相当する塩にも係わるもの
と理解され度い。本発明は、その工程を任意段階で中断
するかまたは任意段階だ中間体として得られる化合物か
ら出発して残りの段階を行うかまたは原料を塩そして（
または）ラセミ体または対掌体の形で便し、または殊に
その反応条件の下で生成させるような実施形式にも係わ
るものである。
な関係のあるために本明細書において遊離化合物に係わ
る事項は有意かつ適切ならば相当する塩にも係わるもの
と理解され度い。本発明は、その工程を任意段階で中断
するかまたは任意段階だ中間体として得られる化合物か
ら出発して残りの段階を行うかまたは原料を塩そして（
または）ラセミ体または対掌体の形で便し、または殊に
その反応条件の下で生成させるような実施形式にも係わ
るものである。
前記新規化合物は原料および操作方法を選ぶことによっ
て種種の立体異性体の形でまたは立体異性体混合物とし
て、例えば不斉炭素原子の数によっては純粋な光学異性
体として、例えば純粋な対掌体の形でまたは異性体温合
物として、例えばラセミ体、ジアステレオマー混合物ま
たはラセミ体温合物として存在することができる。
て種種の立体異性体の形でまたは立体異性体混合物とし
て、例えば不斉炭素原子の数によっては純粋な光学異性
体として、例えば純粋な対掌体の形でまたは異性体温合
物として、例えばラセミ体、ジアステレオマー混合物ま
たはラセミ体温合物として存在することができる。
得られたジアステレオマー混合物またはラセミ体混合物
をその成分の物理的、化学的性質の相異に基づいて公知
の方法によって、例えばクロマトグラフィおよび（また
は）分別結晶化によって、純粋なジアステレオマーまた
はラセミ体に分けることができる。
をその成分の物理的、化学的性質の相異に基づいて公知
の方法によって、例えばクロマトグラフィおよび（また
は）分別結晶化によって、純粋なジアステレオマーまた
はラセミ体に分けることができる。
得られたラセミ体はこれを公知の方法によって、例えば
光学活性溶媒からの再結晶、微生物の使用または塩の生
成（すなわち、塩基性最終生成物をそのラセミ体塩基と
の塩を生成する光学活性な酸と反応させ、こうして得ら
れた塩を例えば溶解性の相異に基づいてジアステレオマ
ーに分け、これらから適当な反応剤の作用によって対掌
を遊離する）によって対掌体に分割することができる。
光学活性溶媒からの再結晶、微生物の使用または塩の生
成（すなわち、塩基性最終生成物をそのラセミ体塩基と
の塩を生成する光学活性な酸と反応させ、こうして得ら
れた塩を例えば溶解性の相異に基づいてジアステレオマ
ーに分け、これらから適当な反応剤の作用によって対掌
を遊離する）によって対掌体に分割することができる。
特に有用な光学活性酸は例えば酒石酸、ジーｏ−トルィ
ル酒石酸、りんご酸、マンデル酸、カンフアスルホン酸
またはキナ酸のＤ−およびＬ−体である。なお、それら
両対掌体のうち、より有効な方を単離するのが有利であ
る。本発明による薬理的に使用できる化合物は、例えば
、その医薬として有効な量を経腸投与に適する無機また
は有機の固体または液体の医薬として使用できる担体と
いつしよにまたは混合して含む医薬用配合物の形で使う
ことができる。
ル酒石酸、りんご酸、マンデル酸、カンフアスルホン酸
またはキナ酸のＤ−およびＬ−体である。なお、それら
両対掌体のうち、より有効な方を単離するのが有利であ
る。本発明による薬理的に使用できる化合物は、例えば
、その医薬として有効な量を経腸投与に適する無機また
は有機の固体または液体の医薬として使用できる担体と
いつしよにまたは混合して含む医薬用配合物の形で使う
ことができる。
なお、錠剤またはゼラチンカプセルを使うのが好ましく
、これらは有効物質を希釈剤例えば乳糖、ぶどう糖、し
よ糖、マンニット、ソルビット、セルロースおよび（ま
たは）グリセリン、および潤滑剤例えばシリカ、タルク
、ステアリン酸またはその塩例えばステアリン酸マグネ
シウムまたはステアリン酸カルシウム、および（または
）ポリエチレングリコールを含む。錠剤はさらに結合剤
例えばけし、酸マグネシウム、でんぷん例えばとうもろ
こしでんぷん、小麦でんぷん、米でんぷんまたはアロー
ルートで・んふミん、ゼラチン、トラガカント、メチル
セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースお
よび（または）ポリビニルピロリドンおよび所望ならば
膨化剤例えばでんぷん、寒天、アルギン酸またはその塩
例えばアルギン酸ナトリウム、結合剤の酵素および（ま
たは）起泡剤混合物、または吸収剤「染料、香料および
甘味剤を含む。注射用配合物は好ましくは等張性の水溶
液または水性懸濁体であり、座薬または軟膏は主として
脂肪性乳濁体または懸濁体である。それら医薬用配合物
を殺菌しそして（または）それらに助剤例えば防腐剤、
安定剤、湿潤および（または）乳化剤、可溶化剤、浸透
圧調整用塩および（または）穣衡剤を含ませることがで
きる。それらの医薬用配合物は所望ならば他の薬理的に
価値ある物質を含むことができそしてそれ自体公知の方
法、例えば慣用の混合、顎粒化または被覆方法によって
製造されそして有効物質約０．１〜７５％殊に約１〜５
０％を含むものとする。本発明による化合物は、これを
体重約７５ｋ９の溢血動物には１日当り有利には約５〜
１５０の９、例えば約１０〜７５の２の投与量で、好ま
しくは１日に同量づつ数回に分けて投与する。
、これらは有効物質を希釈剤例えば乳糖、ぶどう糖、し
よ糖、マンニット、ソルビット、セルロースおよび（ま
たは）グリセリン、および潤滑剤例えばシリカ、タルク
、ステアリン酸またはその塩例えばステアリン酸マグネ
シウムまたはステアリン酸カルシウム、および（または
）ポリエチレングリコールを含む。錠剤はさらに結合剤
例えばけし、酸マグネシウム、でんぷん例えばとうもろ
こしでんぷん、小麦でんぷん、米でんぷんまたはアロー
ルートで・んふミん、ゼラチン、トラガカント、メチル
セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースお
よび（または）ポリビニルピロリドンおよび所望ならば
膨化剤例えばでんぷん、寒天、アルギン酸またはその塩
例えばアルギン酸ナトリウム、結合剤の酵素および（ま
たは）起泡剤混合物、または吸収剤「染料、香料および
甘味剤を含む。注射用配合物は好ましくは等張性の水溶
液または水性懸濁体であり、座薬または軟膏は主として
脂肪性乳濁体または懸濁体である。それら医薬用配合物
を殺菌しそして（または）それらに助剤例えば防腐剤、
安定剤、湿潤および（または）乳化剤、可溶化剤、浸透
圧調整用塩および（または）穣衡剤を含ませることがで
きる。それらの医薬用配合物は所望ならば他の薬理的に
価値ある物質を含むことができそしてそれ自体公知の方
法、例えば慣用の混合、顎粒化または被覆方法によって
製造されそして有効物質約０．１〜７５％殊に約１〜５
０％を含むものとする。本発明による化合物は、これを
体重約７５ｋ９の溢血動物には１日当り有利には約５〜
１５０の９、例えば約１０〜７５の２の投与量で、好ま
しくは１日に同量づつ数回に分けて投与する。
次に実施例によって本発明をさらに具体的に説明する。
例１氷酢酸１２０地に溶かしたＱ−〔ｐ−（４−ピベリ
ジル）ーフェニル〕ーェタノール１２．０夕の溶液に５
％パラジウム炭１．２夕を混合して４０〜５０００で常
圧下で１当量の水素が吸収されるまで水素添加する。
ジル）ーフェニル〕ーェタノール１２．０夕の溶液に５
％パラジウム炭１．２夕を混合して４０〜５０００で常
圧下で１当量の水素が吸収されるまで水素添加する。
次に触媒をろ別しそしてろ液を真空下で乾くまで蒸発す
る。こうして蒸発残分として得られる粗製の４一（４ー
ェチルフェニル）ーピベリジンを活性炭で処理してから
塩酸塩に変えて精製する。この塩酸塩の融点は１９８−
２０２ｑｏ（ェタノ−ルノェーテル混合物から）である
。例２ ４一（４−エチルフエニル）−ピベリジン５夕をなるべ
く少量のエタノールに溶かし、これにＬ一酒石酸の温か
い１０％エタノール溶液の所要量を混合する。
る。こうして蒸発残分として得られる粗製の４一（４ー
ェチルフェニル）ーピベリジンを活性炭で処理してから
塩酸塩に変えて精製する。この塩酸塩の融点は１９８−
２０２ｑｏ（ェタノ−ルノェーテル混合物から）である
。例２ ４一（４−エチルフエニル）−ピベリジン５夕をなるべ
く少量のエタノールに溶かし、これにＬ一酒石酸の温か
い１０％エタノール溶液の所要量を混合する。
必要ならばエーテルを加えた後に、冷却すれば融点１６
６〜１６７０（エタノールから）の４一（４−エチルフ
ェニル）ーピベリジン−Ｌ−酒石酸塩が晶出する。同様
の方法により、融点１９６〜１９７℃（ェタノールから
）のフマル酸塩および融点１４７〜１４８ｑＣ（エタノ
ール／エーテル混合物から）のメタンスルホン酸塩を得
ることができる。
６〜１６７０（エタノールから）の４一（４−エチルフ
ェニル）ーピベリジン−Ｌ−酒石酸塩が晶出する。同様
の方法により、融点１９６〜１９７℃（ェタノールから
）のフマル酸塩および融点１４７〜１４８ｑＣ（エタノ
ール／エーテル混合物から）のメタンスルホン酸塩を得
ることができる。
例３
エチレングリコール６０の‘とヒドラジン水化物１０の
‘との混合物にＮ−アセチル−４一（２ークロロ−４ー
アセチルーフエニル）ーピベリジン１５夕を溶かし、こ
れに徴粉化した水酸化ナトリウム１０夕を加えて還流の
下で２時間加熱する。
‘との混合物にＮ−アセチル−４一（２ークロロ−４ー
アセチルーフエニル）ーピベリジン１５夕を溶かし、こ
れに徴粉化した水酸化ナトリウム１０夕を加えて還流の
下で２時間加熱する。
次に４時間かけて加熱浴の温度を２２０００にゆっくり
高め、こうして未反応のヒドラジンおよび反応により生
成した水を留去する。この時間後に反応容器内の温度は
１９５℃である。反応混合物を室温に冷却し、水１００
机を加えそしてエーテルｌｏｏの上づつで３回抽出する
。有機相を硫酸ナトリウムで乾かしそして真空下で蒸発
する。蒸発残分を高真空下で蒸留すれば、沸点１３０ｑ
ｏ（０．０５伽Ｈｇ）で沸騰する画分中に油状の４−（
２−クロロー４ーェチルーフエニル）−ピベリジンが含
まれる。その塩酸塩は２４５〜２４６００で融解する。
原料として使ったＮ−アセチル−４−（２−クロロ−４
−アセチルーフエニル）−ピベリジンは例えば次のよう
にして作られる。
高め、こうして未反応のヒドラジンおよび反応により生
成した水を留去する。この時間後に反応容器内の温度は
１９５℃である。反応混合物を室温に冷却し、水１００
机を加えそしてエーテルｌｏｏの上づつで３回抽出する
。有機相を硫酸ナトリウムで乾かしそして真空下で蒸発
する。蒸発残分を高真空下で蒸留すれば、沸点１３０ｑ
ｏ（０．０５伽Ｈｇ）で沸騰する画分中に油状の４−（
２−クロロー４ーェチルーフエニル）−ピベリジンが含
まれる。その塩酸塩は２４５〜２４６００で融解する。
原料として使ったＮ−アセチル−４−（２−クロロ−４
−アセチルーフエニル）−ピベリジンは例えば次のよう
にして作られる。
発煙硝酸２０地にかきまぜながら−１６０でＮ−アセチ
ルー４一（４−アセチルーフエニル）−ピベリジン３夕
を加えて、反応混合物を０〜１５こ０で３０分間かきま
ぜる。
ルー４一（４−アセチルーフエニル）−ピベリジン３夕
を加えて、反応混合物を０〜１５こ０で３０分間かきま
ぜる。
これを氷１００タ上に注ぎ入れ、濃い水酸化ナトリウム
溶液を加えてｐＨ１４となしそして塩化メチレン５０叫
づつで３回抽出する。有機相を合わせ、中性になるまで
洗いそして硫酸ナトリウムで乾かしてから真空下で蒸発
する。蒸発残分をエタノール／エーテル混合物に溶かし
て活性炭で処理する。ろ過し、蒸発した後に得られた油
状のＮ−アセチル−４−（２−ニトロ−４−アセチルー
フヱニル）ーピベリジンをさらに精製しないで反応に使
うことができる。粗製のＮ−アセチル−４一（２ーニト
ロ−４ーアセチルーフエニル）−ピベリジン２３夕をエ
タノール２５０机上に溶かし、これに５％のパラジウム
／炭酸バリウム（分解）４．５夕を加えて３当量の水素
が吸収されるまで水素添加する。
溶液を加えてｐＨ１４となしそして塩化メチレン５０叫
づつで３回抽出する。有機相を合わせ、中性になるまで
洗いそして硫酸ナトリウムで乾かしてから真空下で蒸発
する。蒸発残分をエタノール／エーテル混合物に溶かし
て活性炭で処理する。ろ過し、蒸発した後に得られた油
状のＮ−アセチル−４−（２−ニトロ−４−アセチルー
フヱニル）ーピベリジンをさらに精製しないで反応に使
うことができる。粗製のＮ−アセチル−４一（２ーニト
ロ−４ーアセチルーフエニル）−ピベリジン２３夕をエ
タノール２５０机上に溶かし、これに５％のパラジウム
／炭酸バリウム（分解）４．５夕を加えて３当量の水素
が吸収されるまで水素添加する。
触媒をろ別しそしてろ液を真空下で乾くまで蒸発する。
こうして得た粗製のＮ−アセチルー４−（２ーアミノー
４ーアセチルーフェニル）ーピベリジンを塩酸塩（融点
２２０〜２２が０、エタノールから）にして精製する。
Ｎ−アセチルー４一（２ーアミノー４ーアセチルーフェ
ニル）ーピベリジン１６夕を濃塩酸７５汎‘と水７５の
【との混合物中に懸濁し、これに０℃でかさまぜながら
亜硝酸ナトリウム４．５夕の水１０叫に溶かした溶液を
滴加しそして０℃でさらに２時間かきまぜる。
こうして得た粗製のＮ−アセチルー４−（２ーアミノー
４ーアセチルーフェニル）ーピベリジンを塩酸塩（融点
２２０〜２２が０、エタノールから）にして精製する。
Ｎ−アセチルー４一（２ーアミノー４ーアセチルーフェ
ニル）ーピベリジン１６夕を濃塩酸７５汎‘と水７５の
【との混合物中に懸濁し、これに０℃でかさまぜながら
亜硝酸ナトリウム４．５夕の水１０叫に溶かした溶液を
滴加しそして０℃でさらに２時間かきまぜる。
こうして透明になった反応溶液を０℃で予袷した滴加ロ
ートに移しそして倍に希釈した濃塩酸１５０の‘‘こ溶
かして０℃に冷却した塩化鋼（１）の１６夕の溶液にか
きまぜながら滴加する。窒素が発生し終るまで１５℃で
かさまぜを続ける（約１時間）。これに水３００地を加
えそして酢酸エチル１５０叫づつで３回抽出する。有機
相を０℃で洲のかせいソーダ液１５０の‘づっで３回抽
出し、ろ過により澄明にし、中性になるまで洗い、硫酸
ナトリウムで乾かしそして真空下で蒸発する。こうして
得た油状のＮ−アセチル−４−（２−クロロ−４−アセ
チルーフヱニル）−ピベリジンを精製せずに使うことが
できる。例４例１に記載の方法に従って、１一〔４−（
４′−ピベリジル）ーフェニル〕−イソブタノール塩酸
塩６夕から、接触水素添加することにより、融点２５８
〜２６が０（エタノール／アセトン混合物から）の４−
（４−イソブチルフエニル）−ピベリジン塩酸塩が得ら
れる。
ートに移しそして倍に希釈した濃塩酸１５０の‘‘こ溶
かして０℃に冷却した塩化鋼（１）の１６夕の溶液にか
きまぜながら滴加する。窒素が発生し終るまで１５℃で
かさまぜを続ける（約１時間）。これに水３００地を加
えそして酢酸エチル１５０叫づつで３回抽出する。有機
相を０℃で洲のかせいソーダ液１５０の‘づっで３回抽
出し、ろ過により澄明にし、中性になるまで洗い、硫酸
ナトリウムで乾かしそして真空下で蒸発する。こうして
得た油状のＮ−アセチル−４−（２−クロロ−４−アセ
チルーフヱニル）−ピベリジンを精製せずに使うことが
できる。例４例１に記載の方法に従って、１一〔４−（
４′−ピベリジル）ーフェニル〕−イソブタノール塩酸
塩６夕から、接触水素添加することにより、融点２５８
〜２６が０（エタノール／アセトン混合物から）の４−
（４−イソブチルフエニル）−ピベリジン塩酸塩が得ら
れる。
原料の製造はベルギー特許第８０４２０３号明細書に記
載されている。例５ 例１に記載の方法に従って、Ｎ−ペンジル−４−（２．
４−ジメチルーフエニル）−１・２・５・６−テトラヒ
ドロピリジン１３９から融点２８３〜２８５００（エタ
ノール／エーテル混合物から）の４一（２・４ージメチ
ルフエニル）ーピベリジン塩酸塩が得られる。
載されている。例５ 例１に記載の方法に従って、Ｎ−ペンジル−４−（２．
４−ジメチルーフエニル）−１・２・５・６−テトラヒ
ドロピリジン１３９から融点２８３〜２８５００（エタ
ノール／エーテル混合物から）の４一（２・４ージメチ
ルフエニル）ーピベリジン塩酸塩が得られる。
原料は、例１に記載の方法に従って４−フロモ−ｍ−キ
シレン３４夕をグリニャール法によってブロモマグネシ
ウム化合物に変え、Ｎ−ペンジル−４−ピベリドン３８
夕と反応させそして酢酸／塩酸混合物で水を分裂するこ
とにより得られる。このものは０．０５柳Ｈｇで約１７
０ｑｏで沸騰する。例６ Ｎーベンジル−１・２・５・６ーテトラヒドロー４−（
２−メトキシー４−アセチルーフエニル）−ピリジン２
．５夕を酢酸３０の上と濃塩酸３の‘との混合物に溶か
し、５％パラジウム炭０．５夕を加えそして水素３当量
が吸収されるまで常圧で水素添加する。
シレン３４夕をグリニャール法によってブロモマグネシ
ウム化合物に変え、Ｎ−ペンジル−４−ピベリドン３８
夕と反応させそして酢酸／塩酸混合物で水を分裂するこ
とにより得られる。このものは０．０５柳Ｈｇで約１７
０ｑｏで沸騰する。例６ Ｎーベンジル−１・２・５・６ーテトラヒドロー４−（
２−メトキシー４−アセチルーフエニル）−ピリジン２
．５夕を酢酸３０の上と濃塩酸３の‘との混合物に溶か
し、５％パラジウム炭０．５夕を加えそして水素３当量
が吸収されるまで常圧で水素添加する。
触媒をろ別して真空下で乾くまで蒸発する。蒸発残分を
高真空下で分別蒸留すれば、沸点１３０ｏｏ（０．００
１柳Ｈｇ）の画分として粗製の油状の４一（２ーメトキ
シー４ーエチルーフエニル）ーピベリジンが得られる。
その塩酸塩は２３８〜２３９℃（エタノールノェーテル
混合物から）で融解する。上記原料は次のようにして作
られる。
高真空下で分別蒸留すれば、沸点１３０ｏｏ（０．００
１柳Ｈｇ）の画分として粗製の油状の４一（２ーメトキ
シー４ーエチルーフエニル）ーピベリジンが得られる。
その塩酸塩は２３８〜２３９℃（エタノールノェーテル
混合物から）で融解する。上記原料は次のようにして作
られる。
無水テトラヒドロフラン１肋‘中のマグネシウム片１．
３夕の懸濁体に、無水テトラヒドロフラン１５０の‘に
溶かした３ーメトキシ−４ーフロモーアセトフェノンー
ェチレンケタール１４夕の溶液を水分を避けて約６００
０でゆっくり滴加する。
３夕の懸濁体に、無水テトラヒドロフラン１５０の‘に
溶かした３ーメトキシ−４ーフロモーアセトフェノンー
ェチレンケタール１４夕の溶液を水分を避けて約６００
０でゆっくり滴加する。
すべてのマグネシウムが溶けたら、１０００に冷却しそ
して無水テトラヒドロフラン１３０の‘に溶かしたＮー
ベンジル−４−ピベリドン９．５夕の溶液を滴加する。
加え終ったら真空下で乾くまで蒸発し、蒸発残分を無水
エチルエーテルと共にすりまぜそして吸引ろ過する。フ
ィルター残分をエーテル２００地（３回）と塩化アルミ
ニウムの冷えた飽和水溶液２００の‘との間に分配する
。有機相を合わせ、中性になるまで洗い、硫酸ナトリウ
ムで乾かしそして真空下で乾くまで蒸発する。こうして
得た粗製の３−メトキシー４一（Ｎ−ペンジルー４ーヒ
ドロキシ−４−ピベリジル）ーアセトフエノンエチレン
ケタールをさらに精製しないで反応させる。これを酢酸
１００の上と濃塩酸３０の‘との混合物に溶かして煮沸
状態で２時間加熱する。これを真空下で乾くまで蒸発し
、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１４となしそして
エーテル５０の‘づつで３回抽出する。有機相を合わせ
、中性になるまで洗い、硫酸ナトリウムで乾かしそして
真空下で蒸発する。蒸発残分をシリカゲル３００夕上で
溶離剤としてェ−テルを使ってクロマトグラフ処理する
。こうしてＮーベンジルー１・２・５・６−テトラヒド
ロー４一（３−メトキシー４ーアセチルーフエニル）−
ピベリジンが無色の油として得られる。これをさらに精
製しないで使うことができる。例７Ｎ−アセチル−４一
（４−ｎ−プロピルフエニル）−ピベリジン１１．４夕
を濃塩酸１００地の中で、必要ならば希釈剤として氷酢
酸を加えて、２時間煮沸する。
して無水テトラヒドロフラン１３０の‘に溶かしたＮー
ベンジル−４−ピベリドン９．５夕の溶液を滴加する。
加え終ったら真空下で乾くまで蒸発し、蒸発残分を無水
エチルエーテルと共にすりまぜそして吸引ろ過する。フ
ィルター残分をエーテル２００地（３回）と塩化アルミ
ニウムの冷えた飽和水溶液２００の‘との間に分配する
。有機相を合わせ、中性になるまで洗い、硫酸ナトリウ
ムで乾かしそして真空下で乾くまで蒸発する。こうして
得た粗製の３−メトキシー４一（Ｎ−ペンジルー４ーヒ
ドロキシ−４−ピベリジル）ーアセトフエノンエチレン
ケタールをさらに精製しないで反応させる。これを酢酸
１００の上と濃塩酸３０の‘との混合物に溶かして煮沸
状態で２時間加熱する。これを真空下で乾くまで蒸発し
、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１４となしそして
エーテル５０の‘づつで３回抽出する。有機相を合わせ
、中性になるまで洗い、硫酸ナトリウムで乾かしそして
真空下で蒸発する。蒸発残分をシリカゲル３００夕上で
溶離剤としてェ−テルを使ってクロマトグラフ処理する
。こうしてＮーベンジルー１・２・５・６−テトラヒド
ロー４一（３−メトキシー４ーアセチルーフエニル）−
ピベリジンが無色の油として得られる。これをさらに精
製しないで使うことができる。例７Ｎ−アセチル−４一
（４−ｎ−プロピルフエニル）−ピベリジン１１．４夕
を濃塩酸１００地の中で、必要ならば希釈剤として氷酢
酸を加えて、２時間煮沸する。
次に反応混合物を真空中で十分に濃縮し、１０％の水酸
化ナトリウム溶液を加えてｐＨ１４となしそしてエーテ
ルで十分に抽出する。エーテル抽出液を合わせて活性炭
で処理しそして乾くまで蒸発する。蒸発残分を高真空下
で蒸留すれば、沸点１３０〜１４０ｑｏ（０．０５側Ｈ
ｇ）の画分として４一（ｎ−プロピルフェニル）ーピベ
リジンが得られる。その塩酸塩は２２８〜２３０℃（エ
タノール／エーテル混合物から）で融解する。上記原料
は例えば次のようにして作られる。
化ナトリウム溶液を加えてｐＨ１４となしそしてエーテ
ルで十分に抽出する。エーテル抽出液を合わせて活性炭
で処理しそして乾くまで蒸発する。蒸発残分を高真空下
で蒸留すれば、沸点１３０〜１４０ｑｏ（０．０５側Ｈ
ｇ）の画分として４一（ｎ−プロピルフェニル）ーピベ
リジンが得られる。その塩酸塩は２２８〜２３０℃（エ
タノール／エーテル混合物から）で融解する。上記原料
は例えば次のようにして作られる。
Ｎーアセチルー４一フエニルーピベリジン１８夕とプロ
ピオン酸クロラィド１１．５夕とを３塩化アルミニウム
の存在下で反応させてＮーアセチルー４一（４−プロピ
オニルフエニル）−ピベリジンとなしそしてこれを接触
水素添加することにより沸点１６０００（０．０３脚Ｈ
ｇ）のＮーアセチル−４一（４−ｎープロピルフェニル
）ーピベリジンとなす。例８例７に記載の方法に従って
、Ｎ−アセチル−４−フェニルーピベリジン１８夕と酉
各酸クロライド１２．８凧【とから、Ｎーアセチルー４
−（４−ブチリルフェニル）ーピベリジンおよび沸点１
７０℃（０．０４肌Ｈｇ）のＮーアセチル−４一（４−
ｎーブチルフヱニル）−ピベリジンを経て、沸点１２０
ｏｏ（０．０４側Ｈｇ）の４−（４一ｎ−ブチルフエニ
ル）ーピベリジン（塩酸塩の融点：２２５〜２３０ｑｏ
、エタノール／エーテル混合物から）を得る。
ピオン酸クロラィド１１．５夕とを３塩化アルミニウム
の存在下で反応させてＮーアセチルー４一（４−プロピ
オニルフエニル）−ピベリジンとなしそしてこれを接触
水素添加することにより沸点１６０００（０．０３脚Ｈ
ｇ）のＮーアセチル−４一（４−ｎープロピルフェニル
）ーピベリジンとなす。例８例７に記載の方法に従って
、Ｎ−アセチル−４−フェニルーピベリジン１８夕と酉
各酸クロライド１２．８凧【とから、Ｎーアセチルー４
−（４−ブチリルフェニル）ーピベリジンおよび沸点１
７０℃（０．０４肌Ｈｇ）のＮーアセチル−４一（４−
ｎーブチルフヱニル）−ピベリジンを経て、沸点１２０
ｏｏ（０．０４側Ｈｇ）の４−（４一ｎ−ブチルフエニ
ル）ーピベリジン（塩酸塩の融点：２２５〜２３０ｑｏ
、エタノール／エーテル混合物から）を得る。
例９
例７に記載の方法に従って、Ｎ−アセチルー４一（３・
５−ジニトロー４ーアセチルーフエニル）−ピベリジン
１．１夕から、融点８５〜８がｏの４一（３・５ージニ
トロ−４ーエチルーフエニル）−ピベリジンが得られる
。
５−ジニトロー４ーアセチルーフエニル）−ピベリジン
１．１夕から、融点８５〜８がｏの４一（３・５ージニ
トロ−４ーエチルーフエニル）−ピベリジンが得られる
。
原料は例えば次のようにして作られる。
発煙硝酸１４松【にかきまぜながら−１５〜１０００で
Ｎーアセチルー４一（４−アセチルフエニル）ーピベリ
ジン２夕を少しづつ加える。
Ｎーアセチルー４一（４−アセチルフエニル）ーピベリ
ジン２夕を少しづつ加える。
これを一１０〜０℃で２時間かきまぜてから氷１００タ
上に注ぎ入れ、濃い水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１４に
調整しそして塩化メチレン５０の【づっで２回抽出する
。有機相を合わせ、中性になるまで洗い、硫酸ナトリウ
ムで乾かしそして真空中で乾かす。蒸発残分をクロロホ
ルムノェーテル混合物中ですりまぜることによって、融
点１３０〜１３ｒｏのＮ−アセチルー４−（３・５ージ
ニトｏ−４ーアセチルーフヱニル）−ピベリジンが結晶
化する。例 １０ 無水テトラヒドロフラン２０机【中の水素化リチウムア
ルミニウム０．１３夕のかきまぜた懸濁体に窒素ガスの
下で４−（４ーェチルフェニル）一２−ピベリドン０．
６夕を少しづっ加える。
上に注ぎ入れ、濃い水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１４に
調整しそして塩化メチレン５０の【づっで２回抽出する
。有機相を合わせ、中性になるまで洗い、硫酸ナトリウ
ムで乾かしそして真空中で乾かす。蒸発残分をクロロホ
ルムノェーテル混合物中ですりまぜることによって、融
点１３０〜１３ｒｏのＮ−アセチルー４−（３・５ージ
ニトｏ−４ーアセチルーフヱニル）−ピベリジンが結晶
化する。例 １０ 無水テトラヒドロフラン２０机【中の水素化リチウムア
ルミニウム０．１３夕のかきまぜた懸濁体に窒素ガスの
下で４−（４ーェチルフェニル）一２−ピベリドン０．
６夕を少しづっ加える。
混合物を６０午０で１時間かきまぜた後に室温に冷却し
、水０．５泌および州水酸化ナトリウム溶液０．１の‘
を順次に満加しそして全体をけいそう士を使ってろ過す
る。ろ液を蒸発しそして得られた粗製の４一（４−エチ
ルフヱニル）−ピベリジンを常法によって塩酸塩に変え
る。このものは２０５〜２０８００で融解する。原料と
して使った４一（４−エチルフェニル）−２−ピベリド
ンは例えば次のようにして得られる。４ーエチルベンズ
アルデヒド４３夕とジエチルホスホノアセトニトリル５
２夕とを塩化メチレン３００舷に溶かした溶液を氷冷の
下で臭化テトラブチルアンモニウム６．５夕の５０％水
酸化ナトリウム溶液１８０の‘と塩化メチレン１５０の
土との混合物中に十分にかきまぜた乳濁体に１８分間で
滴加する。
、水０．５泌および州水酸化ナトリウム溶液０．１の‘
を順次に満加しそして全体をけいそう士を使ってろ過す
る。ろ液を蒸発しそして得られた粗製の４一（４−エチ
ルフヱニル）−ピベリジンを常法によって塩酸塩に変え
る。このものは２０５〜２０８００で融解する。原料と
して使った４一（４−エチルフェニル）−２−ピベリド
ンは例えば次のようにして得られる。４ーエチルベンズ
アルデヒド４３夕とジエチルホスホノアセトニトリル５
２夕とを塩化メチレン３００舷に溶かした溶液を氷冷の
下で臭化テトラブチルアンモニウム６．５夕の５０％水
酸化ナトリウム溶液１８０の‘と塩化メチレン１５０の
土との混合物中に十分にかきまぜた乳濁体に１８分間で
滴加する。
室温でさらに３０分かきまぜ、有機相を分けて水で中性
になるまで洗い、硫酸ナトリウムで乾かしそして真空下
で蒸発する。こうして得た粗製のｐ−エチル−けし、皮
酸ニトリルをマロン酸ジェチル５３夕と無水エタノール
４００の‘との混合物に溶かしたナトリウム８夕の溶液
に加え、そして混合物を還流下で２時間加熱する。これ
を真空下で３分の１量に濃縮し、０．州の酢酸５００の
‘を加えそしてエーテル５００Ｍづつで３回抽出する。
有機相を合わせて中性になるまで洗い、硫酸ナトリウム
で乾かしそして真空下で乾くまで蒸発する。蒸発残分を
シリカゲルｌｋ９上で熔機剤として塩化メチレンを使っ
てクロマトグラフ処理すれば、２ーカルボェトキシー３
−（４−エチルフェニル）−４−シアノ−酢酸エチルが
無色の油として得られる。この化合物３１夕をトリェチ
ルアミン１．６夕と無水エタノール５００の‘との混合
物に溶かして、ラネー・ニッチル８夕を使って水素約４
そが吸収されるまで水素添加する。触媒をろ別して真空
下で乾くまで蒸発銭分をエーテルと共にすりまぜれば融
点１５７〜１５９℃の３ーカルボェトキシー４−（４一
エチルフエニル）一２−ピベリドンが晶出する。この化
合物８夕をェタ／‐ル１１０の‘とが水酸化ナトリウム
溶液４０の‘と水５０地との混合物に溶かして４８分間
還流する。これを次に真空下で乾くまで蒸発し、蒸発残
分を洲の塩酸でｐＨＩに酸性となしそしてクロロホルム
５００のＺで抽出する。有機相を中性になるまで洗い、
硫酸ナトリウムで乾かしそして真空下で蒸発する。こう
して残った粗製の結晶性３ーカルボキシ−４−（４−エ
チルフェニル）一２−ピベリドン（融点１２５午○、分
解）をトルェン４００必中で３０分間還流下で加熱する
。反応混合物を約２０の‘に濃縮しそしてこれに少量の
エーテルを混合すると融点１６５℃の４一（４−エチル
フェニル）一２ーピベリドンが晶出する。例１１ 有効物質例えば４−（４−エチルフェニル）−ピベリジ
ンまたはその塩酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩またはメタ
ンスルホン酸塩１００の９を含む錠剤を例えば次の組成
で作ることができる。
になるまで洗い、硫酸ナトリウムで乾かしそして真空下
で蒸発する。こうして得た粗製のｐ−エチル−けし、皮
酸ニトリルをマロン酸ジェチル５３夕と無水エタノール
４００の‘との混合物に溶かしたナトリウム８夕の溶液
に加え、そして混合物を還流下で２時間加熱する。これ
を真空下で３分の１量に濃縮し、０．州の酢酸５００の
‘を加えそしてエーテル５００Ｍづつで３回抽出する。
有機相を合わせて中性になるまで洗い、硫酸ナトリウム
で乾かしそして真空下で乾くまで蒸発する。蒸発残分を
シリカゲルｌｋ９上で熔機剤として塩化メチレンを使っ
てクロマトグラフ処理すれば、２ーカルボェトキシー３
−（４−エチルフェニル）−４−シアノ−酢酸エチルが
無色の油として得られる。この化合物３１夕をトリェチ
ルアミン１．６夕と無水エタノール５００の‘との混合
物に溶かして、ラネー・ニッチル８夕を使って水素約４
そが吸収されるまで水素添加する。触媒をろ別して真空
下で乾くまで蒸発銭分をエーテルと共にすりまぜれば融
点１５７〜１５９℃の３ーカルボェトキシー４−（４一
エチルフエニル）一２−ピベリドンが晶出する。この化
合物８夕をェタ／‐ル１１０の‘とが水酸化ナトリウム
溶液４０の‘と水５０地との混合物に溶かして４８分間
還流する。これを次に真空下で乾くまで蒸発し、蒸発残
分を洲の塩酸でｐＨＩに酸性となしそしてクロロホルム
５００のＺで抽出する。有機相を中性になるまで洗い、
硫酸ナトリウムで乾かしそして真空下で蒸発する。こう
して残った粗製の結晶性３ーカルボキシ−４−（４−エ
チルフェニル）一２−ピベリドン（融点１２５午○、分
解）をトルェン４００必中で３０分間還流下で加熱する
。反応混合物を約２０の‘に濃縮しそしてこれに少量の
エーテルを混合すると融点１６５℃の４一（４−エチル
フェニル）一２ーピベリドンが晶出する。例１１ 有効物質例えば４−（４−エチルフェニル）−ピベリジ
ンまたはその塩酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩またはメタ
ンスルホン酸塩１００の９を含む錠剤を例えば次の組成
で作ることができる。
成 分 １錠当りの量（雌）
有効物質、例えば４一（４−エチルフェニル）−ピベリ
ジン １００乳 糖
５０小麦でんぷん
７３コロイド状けし、酸
１３タルク
１２ステアリン酸マグネシウム
２２５０製造 有効物質を乳糖、小麦でんぷんの１部分およびコロイド
状けし、酸と混合しそしてこの混合物をふるいに通す。
ジン １００乳 糖
５０小麦でんぷん
７３コロイド状けし、酸
１３タルク
１２ステアリン酸マグネシウム
２２５０製造 有効物質を乳糖、小麦でんぷんの１部分およびコロイド
状けし、酸と混合しそしてこの混合物をふるいに通す。
小麦でんぷんの別の１部分を５倍量の水で水浴上でペー
スト化しそして上記の粉末混合物をこのペーストといつ
しよに可塑性塊を生成するまでこねまぜる。この物質を
目の大きさが約３肌のふるいに通し、乾かしそしてこの
乾いた額粒をさらにふるいに通す。これに残りの小麦で
んぷん、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合
する。この混合物を重さ２５０の９の割り溝付き錠剤に
打接する。例 １２（比較試験例１） 特公昭４３一１８１３７に記載（例５）の１ーメチルー
４−（ｏ−メチルフエニル）ーピベリジン凶と本発明（
例１）の４−（ｐーェチルフェニル）−ピべｌｊジン｛
Ｂ’とに関し、しセルピン措抗活性を評価するために、
Ａｓｋｅｗの『生命科学（ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ）』
１０、７２５（１９６３）およびＢｅｍおよびＷａｓｅ
ｒの『医薬研究（Ａｒｚ肥ｉｍｉｔにｌｆｏｒｓｃｈｕ
ｎｇ）』２１、６５４（１９７１）の操作に従って、レ
セルピンで誘発したマウスの低体温症について比較試験
を行つた。
スト化しそして上記の粉末混合物をこのペーストといつ
しよに可塑性塊を生成するまでこねまぜる。この物質を
目の大きさが約３肌のふるいに通し、乾かしそしてこの
乾いた額粒をさらにふるいに通す。これに残りの小麦で
んぷん、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合
する。この混合物を重さ２５０の９の割り溝付き錠剤に
打接する。例 １２（比較試験例１） 特公昭４３一１８１３７に記載（例５）の１ーメチルー
４−（ｏ−メチルフエニル）ーピベリジン凶と本発明（
例１）の４−（ｐーェチルフェニル）−ピべｌｊジン｛
Ｂ’とに関し、しセルピン措抗活性を評価するために、
Ａｓｋｅｗの『生命科学（ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ）』
１０、７２５（１９６３）およびＢｅｍおよびＷａｓｅ
ｒの『医薬研究（Ａｒｚ肥ｉｍｉｔにｌｆｏｒｓｃｈｕ
ｎｇ）』２１、６５４（１９７１）の操作に従って、レ
セルピンで誘発したマウスの低体温症について比較試験
を行つた。
比較試験の結果を以下の表１にまとめた（投与量単位は
柵／ｋｇ経口であり、△ｔｎは各投与ｎ時間後の、６個
体の非処置集団と処置集団との平均直腸温度の差を表わ
し、ＬＤ５。
柵／ｋｇ経口であり、△ｔｎは各投与ｎ時間後の、６個
体の非処置集団と処置集団との平均直腸温度の差を表わ
し、ＬＤ５。
は処置集団の５０％を死に致らしめる腹腔内投与量をの
９′ｋ９で表わしたものである）。表１ 化合物のは上記の試験において不活性なことがわかる。
９′ｋ９で表わしたものである）。表１ 化合物のは上記の試験において不活性なことがわかる。
一方、化合物（Ｂ’は適当な投与水準（ＬＤ５。６〜２
０％）で良好なしセルピン桔抗活性を示す。
０％）で良好なしセルピン桔抗活性を示す。
更に、化合物【Ｂ｝‘ま化合物■に対し毒性が３倍低い
ことがわかった。例 １３（比較試験例２） Ｐｒｏｔｉｖａ等の『チェコスロバキア化学論文集（Ｃ
ｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖ
ａｋ ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｍ皿ｉＣａｔｉｏｎｓ
）』４０・３９０４−３９２３（１９７５）に記載の４
一（ｐーメチルフェニル）ーピベリジンに｝と本発明（
例１）の４−（ｐ−エチルフェニル）ーピベリジン｛Ｂ
｝とに関し、ＮＥｉｔｒｅ等の『生化薬理学（ＢｉＭｈ
ｅｍｉｃａＩＰｈａ皿ａｃｏｌｏ幻）』４０、３９０４
一３９２３（１９７５）に記載の操作に従って、ラット
の脳中へのノルアドレナリン摂取阻害について比較した
。
ことがわかった。例 １３（比較試験例２） Ｐｒｏｔｉｖａ等の『チェコスロバキア化学論文集（Ｃ
ｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖ
ａｋ ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｍ皿ｉＣａｔｉｏｎｓ
）』４０・３９０４−３９２３（１９７５）に記載の４
一（ｐーメチルフェニル）ーピベリジンに｝と本発明（
例１）の４−（ｐ−エチルフェニル）ーピベリジン｛Ｂ
｝とに関し、ＮＥｉｔｒｅ等の『生化薬理学（ＢｉＭｈ
ｅｍｉｃａＩＰｈａ皿ａｃｏｌｏ幻）』４０、３９０４
一３９２３（１９７５）に記載の操作に従って、ラット
の脳中へのノルアドレナリン摂取阻害について比較した
。
比較試験の結果を次の表２にまとめた（ＥＤ５ｏは５０
％阻害水準での有効投与量をｍｇ′ｋ９経口で表わした
ものである）。
％阻害水準での有効投与量をｍｇ′ｋ９経口で表わした
ものである）。
表２
この試験において、化合物（Ｂ｝は化合物に〕と比べ、
脳中へのノルアドレナリソ摂取阻害に３倍以上の有効性
を示すことがわかる。
脳中へのノルアドレナリソ摂取阻害に３倍以上の有効性
を示すことがわかる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 Ｒ＿１−Ｐｈ−Ｒ＿２ （I） 〔この式でＲ＿１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （この式でＲ＿３は水素原子である） で示される基であり、Ｐｈは場合によっては低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、ニトロ基および（または）ハ
ロゲン原子で置換されていることのできるｐ−フエニレ
ン基であり、そしてＲ＿２は低級アルキル基であるかた
だしＰｈが置換されていないｐ−フエニレン基である場
合にはＲ＿２は炭素原子少くとも２個をもつものとする
〕で表わされる、遊離の形または塩の形の新規の脂肪族
置換された４−（フエニル）−１−アザ−シクロアルカ
ン。 ２ 前項１に記載の式（I）でＲ＿１が前項１で与えた
意味をもち、Ｐｈが場合によっては低級アルキル基、低
級アルコキシ基またはハロゲン原子でモノ置換されてい
ることのできるｐ−フエニレン基であり、Ｒ＿２が炭素
原子７個までをもつ直鎖状低級アルキル基であり、そし
てＲ＿３が水素原子であるが、ただしＰｈが置換されて
いないｐ−フエニレン基である場合にはＲ＿２は炭素原
子少くとも２個をもつものとする、遊離の形または塩の
形の前項１に記載の化合物。 ３ 前項１に記載の式（I）でＲ＿１が前項１で与えた
意味をもち、Ｐｈが置換されていないかまたは炭素原子
４個までをもつ低級アルキル基、炭素原子４個までをも
つ低級アルコキシ基または原子番号１７までのハロゲン
原子でモノ置換されたｐ−フエニレン基であり、Ｒ＿２
が炭素原子４個までをもつ低級アルキル基であり、そし
てＲ＿３が水素原子であるが、ただしＰｈが置換されて
いないｐ−フエニレン基である場合にはＲ＿２は炭素原
子少くとも２個をもつものとする、遊離の形または塩の
形の前項１に記載の化合物。 ４ ４−（４−エチルフエニル）−ピペリジンである前
項１に記載の化合物。 ５ ４−（４−ｎ−ブチルフエニル）−ピペリジンであ
る前項１に記載の化合物。 ６ ４−（４−エチル−２−メトキシフエニル）−ピペ
リジンである前項１に記載の化合物。 ７ ４−（４−ｎ−プロピルフエニル）−ピペリジンで
ある前項１に記載の化合物。 ８ ４−（４−イソブチルフエニル）−ピペリジンであ
る前項１に記載の化合物。 ９ ４−（４−エチル−２−クロロフエニル）−ピペリ
ジンである前項１に記載の化合物。 １０ ４−（２・４−ジメチルフエニル）−ピペリジン
である前項１に記載の化合物。 １１ ラセミ体混合物、ラセミ体または光学対掌体の形
の前項１〜３のいずれかに記載の化合物。 １２ 遊離の形の前項１〜１１のいずれかに記載の化合
物。 １３ 医薬として使用できる塩例えば塩酸塩、Ｌ−酒石
酸塩、フマル酸塩またはメタンスルホン酸塩の形の前項
１〜１１のいずれかに記載の化合物。 １４ 式 Ｒ＿１−Ｐｈ−Ｒ＿２ （I） 〔この式でＲ＿１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （この式でＲ＿３は水素原子である） で示される基であり、Ｐｈは場合によっては低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、ニトロ基および（または）ハ
ロゲン原子で置換されていることのできるｐ−フエニレ
ン基であり、そしてＲ＿２は低級アルキル基であるかた
だしＰｈが置換されていないｐ−フエニレン基である場
合にはＲ＿２は炭素原子少くとも２個をもつものとする
〕で表わされる、遊離の形または塩の形の新規の脂肪族
置換された４−（フエニル）−１−アザ−シクロアルカ
ンを製造するにあたり、式▲数式、化学式、表等があり
ます▼ （この式でＸ＿２は低級アルカノイル基であり、Ｐｈと
Ｒ＿２とは前記と同じ意味をもつ）で表わされる化合物
またはその塩から基Ｘ＿２を加水分解により分裂し、そ
して所望により、得られた遊離化合物を塩に変えまたは
得られた塩を遊離化合物または他の塩に変えることを特
徴とする、前記式（I）で表わされる、遊離の形または
塩の形の新規の脂肪族置換された４−（フエニル）−１
−アザ−シクロアルカンの製法。 １５ 式 Ｒ＿１−Ｐｈ−Ｒ＿２ （I） 〔この式でＲ＿１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （この式でＲ＿３は水素原子である） で示される基であり、Ｐｈは場合によっては低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、ニトロ基および（または）ハ
ロゲン原子で置換されていることのできるｐ−フエニレ
ン基であり、そしてＲ＿２は低級アルキル基であるがた
だしＰｈが置換されていないｐ−フエニレン基である場
合にはＲ＿２は炭素原子少くとも２個をもつものとする
〕で表わされる、遊離の形または塩の形の新規の脂肪族
置換された４−（フエニル）−１−アザ−シクロアルカ
ンを製造するにあたり、式Ｒ′＿１−Ｐｈ−Ｒ＿２ （
IV） 〔この式でＲ′＿１は４−（Ｎ−ベンジル−１・２・５
・６−テトラヒドロ）−ピリジル基であり、そしてＰｈ
とＲ＿２とは前記と同じ意味をもつ〕で表わされる化合
物またはその塩において、接触水素化により、基Ｒ′＿
２の二重結合を単結合に還元し、そしてベンジル基を水
素原子でおきかえ、そして所望により、得られた遊離化
合物を塩に変えまたは得られた塩を遊離化合物または他
の塩に変えることを特徴とする、前記式（I）で表わさ
れる、遊離の形または塩の形の新規の脂肪族置換された
４−（フエニル）−１−アザ−シクロアルカンの製法。 １６ 式 Ｒ＿１−Ｐｈ−Ｒ＿２ （I） 〔この式でＲ＿１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （この式でＲ＿３は水素原子である） で示される基であり、Ｐｈは場合によっては低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、ニトロ基および（または）ハ
ロゲン原子で置換されていることのできるｐ−フエニレ
ン基であり、そしてＲ＿２は低級アルキル基であるがた
だしＰｈが置換されていないｐ−フエニレン基である場
合にはＲ＿２は炭素原子少くとも２個をもつものとする
〕で表わされる、遊離の形または塩の形の新規の脂肪族
置換された４−（フエニル）−１−アザ−シクロアルカ
ンを製造するにあたり、式Ｒ＿１−Ｐｈ−Ｒ″＿２ （
Vａ） （この式でＲ″＿２はオキソ−またはヒドロキシ低級ア
ルキル基であり、そしてＲ＿１とＰｈとは前記と同じ意
味をもつ）で表わされる化合物またはその塩において、
基Ｒ″＿２を接触活性化された水素により低級アルキル
基に還元し、そして所望により、得られた遊離化合物を
塩に変えまたは得られた塩を遊離化合物または他の塩に
変えることを特徴とする、前記式（I）で表わされる、
遊離の形または塩の形の新規の脂肪族置換された４−（
フエニル）−１−アザ−シクロアルカンの製法。 １７ 式 Ｒ＿１−Ｐｈ−Ｒ＿２ （I） 〔この式でＲ＿１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （この式でＲ＿３は水素原子である） で示される基であり、Ｐｈは場合によっては低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、ニトロ基および（または）ハ
ロゲン原子で置換されていることのできるｐ−フエニレ
ン基であり、そしてＲ＿２は低級アルキル基であるがた
だしＰｈが置換されていないｐ−フエニレン基である場
合にはＲ＿２は炭素原子少くとも２個をもつものとする
〕で表わされる、遊離の形または塩の形の新規の脂肪族
置換された４−（フエニル）−１−アザ−シクロアルカ
ンを製造するにあたり、式Ｒ″＿１−Ｐｈ−Ｒ″＿２
（V） 〔この式でＲ″＿１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （この式でＸ＿２は低級アルカノイル基である）で表わ
される基であり、Ｒ″＿２はオキソ−またはヒドロキシ
低級アルキル基であり、そしてＰｈは前記と同じ意味を
もつ〕で表わされる化合物またはその塩を、アルカリ金
属水酸化物の存在下、ヒドラジンまたはヒドラジン水化
物で処理し、そして所望により、得られた遊離化合物を
塩に変えまたは得られた塩を遊離化合物または他の塩に
変えることを特徴とする、前記式（I）で表わされる、
遊離の形または塩の形の新規の脂肪族置換された４−（
フエニル）−１−アザ−シクロアルカンの製法。 １８ 式 Ｒ＿１−Ｐｈ−Ｒ＿２ （I） 〔この式でＲ＿１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （この式でＲ＿３は水素原子である） で示される基であり、Ｐｈは場合によっては低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、ニトロ基および（または）ハ
ロゲン原子で置換されていることのできるｐ−フエニレ
ン基であり、そしてＲ＿２は低級アルキル基であるがた
だしＰｈが置換されていないｐ−フエニレン基である場
合にはＲ＿２は炭素原子少くとも２個をもつものとする
〕で表わされる、遊離の形または塩の形の新規の脂肪族
置換された４−（フエニル）−１−アザ−シクロアルカ
ンを製造するにあたり、式Ｒ″＿１−Ｐｈ−Ｒ＿２ （
Vｂ） （この式でＲ″＿１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる基であり、そしてＰｈとＲ＿２とは前記と
同じ意味をもつ）で表わされる化合物またはその塩をジ
軽金属水素化物と反応させ、そして所望により、得られ
た遊離化合物を塩に変えまたは得られた塩を遊離化合物
または他の塩に変えることを特徴とする、前記式（I）
で表わされる、遊離の形または塩の形の新規の脂肪族置
換された４−（フエニル）−１−アザ−シクロアルカン
の製法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH52977A CH636858A5 (de) | 1977-01-17 | 1977-01-17 | Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane. |
| CH529/77 | 1977-01-17 | ||
| FR7821101A FR2437405A1 (fr) | 1977-01-17 | 1978-07-13 | Nouveaux alcoylbenzenes substitues basiques utiles comme medicaments |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5390268A JPS5390268A (en) | 1978-08-08 |
| JPS6011901B2 true JPS6011901B2 (ja) | 1985-03-28 |
Family
ID=25684858
Family Applications (1)
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