JPS59225143A - ビフエニリルプロピオン酸誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（Ｉ）： （式中、Ｒは１〜２個の炭素原子を有する低級アルキル
基または２〜７個の炭素原子を有するアル／ｌ−ニル基
である）で表わされる新規な２−（２−フルオロ−４−
ビフェニリルプロピオン酸のアルキルカルボニルオキシ
エチルエステル誘導体およびアルケニルカルボニルオキ
シエチルエステル誘導体およびそれらの製造法に関する
。

２−（２−フルオロ−４−ビフエニリ／Ｉ／）プロピオ
ン酸（一般名：フルルビプロフェン、以下ＦＰというン
は強力な消炎・鎮痛・解熱剤として知られ、既に市販さ
れている。

しかしながら、ＦＰは刺激性を有するので、注射剤およ
びシロップ剤あるいは点眼剤、坐剤、クリーム、プラス
ターなどの外用剤などの利用形態をとり、医薬品として
開発するばあいその刺激性を減少させるのに製剤上の工
夫が必要であり、その製造が困難であった。

本発明者らは、成上の問題を解決するため鋭意研究を重
ねた結果、無刺激であり、しかも薬効がＩＰの数倍あり
かつ副作用の少ない安全な医薬品を見出し、本発明を完
成するにいたった。

すなわち、１１′Ｐをエステル化してえられる本発明の
化合物は刺へ性を有さない。しかも本発明の化合物は親
油性か大きいため粘膜および経皮吸収に優れ、その結果
薬効の速やかな発現と増大がみつれる。一方、製剤の一
適用として油性基剤を使用すれば薬効の増大と持続性も
期待でき、医薬品どしての応用範囲が広がる。また本発
明の化合物の物理化学的性質、すなわぢ遊離の極性基を
有さないことおよび油状であることにより投与浚生体内
の蛋白質とは結合し難いため、本発明の化合物はＦＰと
比較して投与後の生体内分布および代謝様式が異なり、
その結果炎症局所での薬物濃度が高まり薬効が増強する
。

成上のことから、本発明の化合物は鋭化合物であるＦＰ
と比較して無刺激であり、優れた薬効を有し、速効性お
よび持続性の両方を兼ね備えた安全域の広い優れた医薬
品である。

したがって本発明の目的は、消炎・鎮痛・解熱作用に優
れ、副作用が少なく高い安全性を示し、しかも広範な応
用が可能な医薬品として極めて有用な新規なＦＰ誘導体
およびその製造法を提供することにある。

本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物の具体例とし
ては、 化合物１：２−（アセチルオキシフエチル−２−（２−
フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオネート、化合物
２：２−（プロピオニルオキシ）エチル−２−（２−フ
ルオロ−４−ビフェニリルフプロピオネート、化合物３
：　２−　（クロトノイルオキシ）エチル−２−（２−
スルオ０−４−ビフエニリルノプロビオネート、化合物
４　：２−（５，３−ジメチルアクリロイルオキシン−
エチル−２−（２−フルオロ−４−ビフエニリルフプロ
ピオネート、 化合物５：２−（２，４−ヘキサジエノイルオキシンエ
チル−２−（２−フルオロ−４−ビフェニリルンプロピ
オネート、 化合物６　：２−（３，７−シメチルー２，６−オクタ
ジニノイルオキシ）−エチル−２−（２−フルオロ−４
−ビフェニリル）プロピオネート、 などがあげられる。

本発明の化合物は一般式（■）： （式中、Ｙは水素原子または金属塩である）で表わされ
るプロピオン酸誘導体またはその塩と一般式（ＩＩ）　
： ＲＯＯ０Ｈ２０Ｈ２Ｘ　　　　　　　　　（１）１ （式中、Ｒは前記と同じ、Ｘはフッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素などのハロゲン原子または水酸基である）で表わさ
れる化合物とを反応させるか、で表わされるビフェニリ
ルプロピオン蔽エチルヒドロキシエステルと一般式（ｖ
）： （ＲＯ）、Ｏ（Ｖ） １ （式中、Ｒは前記と同じである）で表わされる酸無水物
と反応させるか、あるいは一般式（■）：（式中、２は
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子である
）で表わされるビフェニリルプロピオン酸エチルハライ
ドエステルと一般式＠： ＲＯＯＯＨ（ロ） （式中、Ｒは前記と同じである）で表わされる酸とを反
応させることによりえられる０かかるエステル化反応は
従来公知のいずれの方法をも採用することができ、とく
に限定はされないが、たとえばつぎに示す反応を用いる
ことが収率や工業化指向の面から好ましい。

すなわち、一般式（ＩＩ）で表わされるプロピオン酸誘
導体と一般式（１）で表わされるアシロキシエチルハラ
イドまたは一般式（Ｍ）で表わされるエチルハライド誘
導体と一般式（４）で表わされる鋏とのエステル化反応
は、通常アルカリ土属炭酸塩（炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、重炭酸すｌ・リウム、重炭酸カリウムなど）、
水酸化アルカリ（水酸化すトリウム、水酸化カリウムな
ど）、アルカリ金属水素化物（水素化す）　ＩＪウム、
水素化カリウム、水素化リチウムなどフおよび有機塩基
（ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニ
リン、テトラメチルエチレンジアミン）またはヨウ化ナ
トリウム、ヨウ化カリウムなどのアルカリ金属ミラ化物
の存在下または不存在下に、または１５−クラウン−５
，１８−クラウン−６などのクラウンエーテルまたは（
２，２，２〕−クリブテート、（２，２，２）−ベンゾ
クリプテートなどの相聞＃前触媒の存在下プロトン性有
機溶媒（Ｎｌ’Ｊ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチルスルホニルトリアミドなど）
中またはアセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエ
タン、クロロポルム、ベンゼン、エーテル、テトラヒド
ロフランなどの有機溶媒中で行なわれる。

なお、一般式（Ｉｔ）で表わされる化合物の塩としては
銀、銅塩またはリチウム、ナトリウム、カリウムなどの
アルカリ金属塩が用いられる。また前記の非プロトン性
有機溶媒とエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、
クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたは
アセトンなどの混合溶媒も用いることができる。

一方、一般式（１）で表わされるアシロキシエタノール
と一般式（Ｉｔ）で表わされるプロピオン醗誘導体との
反応は、中性条件下、有機溶媒中で無触媒あるいは触媒
の存在下、脱水剤の存在下または不存在下に脱水縮合さ
せて行なわれる。使用される有機溶媒としては、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、エーテル、ベンゼン、テトラ
ヒドロフランなどが好ましい。使用される脱水剤として
は、ＩＪ、　１１’−ジシクロへキシルカルボジイミド
、１−エチル−６（５−ジメチルアミンプロピル〕カル
ボジイミド（水浴性カルボジイミド）またはその塩酸塩
などがある。使用される触媒としてはピリジン、ハロゲ
ノピリジン、トリブチルアミン、アミノピリジンなどが
あるが、好ましくはＰ−ジメチルアミノピリジンを使用
することによって反応収率が著しく高くなる。

また、活性エステル化法の一応用として、一般式（Ｉｆ
）で表わされるプロピオン−誘導体をカルボニルジイミ
ダゾールと反応させ、イミダゾエートとしたのち、一般
式（１）で表わされるアルコール誘導体と反応させて目
的とするエステル化合物をえてもよい。また、トリフェ
ニルホスフィンまたは亜リン歳トリエチルとアゾジカル
ボン酸ジアルキルエステルを用いる脱水縮合反応によっ
ても高収率で目的化合物をうることができる。

一方、式（Ｒ’）で表わされるビフェニリルプロピオン
酸エチルヒドロキシエステルと一般式（Ｖ）で表わされ
る酸無水物とめ反応は、ピリジン、コＩＪ　シンなどの
有機塩基溶媒中またはベンゼン、ジメトキシエタン、ト
ルエンなどの有機溶媒との混合溶媒中で行なわれる。

斜上の各反応において、一般式（１）、一般式（Ｖ）、
一般式（Ｖｌで表わされる化合物の使用量はそれぞれ一
般式（■）、一般式（駒、一般式（Ｍ）で表わされる化
合物に対して等モル以上、好ましくは１０〜１．５倍モ
ルが経済的に有利である。反応温度はとくに制限されな
いが、通常０〜１２０°０で行なうのが好ましい。反応
時間は用いる溶媒、ｆ’ｌ！ＩＩ媒および反応温度によ
り変化するが、一般には、数分から十数時間である。

斜上のごとくして製造される本発明のビフェニリルプロ
ピオン酸のアルキルカルボニルオキシエチルエステル誘
導体、アルケニルカルボニルオキシエチルエステル誘導
体は体内での加水分解率も優れ、強い消炎・鎮痛・解熱
効果を示すっつぎに本発明の化合物の薬理作用、ＵＤ５
ｏ値、ＬＤ　５ｏ値および分解率を第１表に示す。

１）カラゲニン闇鉄：ラットカラゲニン足浮肺、５０％
抑制投与祉、経口投与 １１）胃潰瘍形成作用：ラット胃潰瘍形成５０％発生投
与泄、経口投与 １１１）加水分解率：ラットプラズマ１ｍｌ中の加水分
解（３７°０．１時用　インキ１ベークヨンフ１ｖ）急
性毒性値：マウスにおける５０％致死量、経口投与、２
週間後 第１表に示したごとく、本発明の化合物は、薬効につい
てはラットカラゲニン足浮腫抑制試験で比較例であるＦ
Ｐと同等、インドメタシンの約８倍の効力を示した。ま
た消炎剤の最大の副作用のひとつである胃潰瘍形成作用
については、本発明の化合物はＦＰと比較して約１／６
であった。

また、ＬＤ５ｏ値（ｍ、／に９、経口投与、）（マウス
：ｄｄＹ雄性雄性５フ令ＦＰの１．５〜２．０倍高く、
急性毒性もかなり軽減された。さらに、薬効と副作用の
比で表わされる安全域はＩＰＰのそれと比較して約６倍
も高かった。

つぎに参考例および実施例をあげて本発明の化合物およ
び製造法をさらに詳しく説明するが、本発明はかかる実
施例のみに限定されるものではない。

参考例１ 〔ヒドロキシエチル−２−（２−フルオロ−４−ビフェ
ニリル）プロピオネートの製造〕 ２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオンＭ
（以下、ＦＰという）　１２．２９（５０ミリモル）を
乾燥ジメチルホルムアミド４５ｍｌに溶解し、無水炭酸
カリウム６．９ｐ　（５０ミリモル）を加え、水冷下エ
チレンブロモヒドリン６．２５９　（５０ミリモル）を
滴下し、滴下終了後６０〜７０ｏＯで１５時間加熱攪拌
した。

反応混合物を氷冷し、無機物を戸別したのち溶媒を減圧
留去した。残液にジエチルエーテル５０ｍノを加え、水
、１０％炭酸す）　ＩＪウム水溶液、飽和食塩水で順次
洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を
減圧留去し、１５．８ｇの透明油状物をえた。

えられた油状物をシリカゲルカラムクロマト（メルクキ
ーセルゲル６０Ｆ；展Ｍ溶に：■ジクロ四メタン■ジク
ロロメタン：エーテル（９Ｎ）■ジクｐＯメタン：エー
テル（１２））にて精製し、融点７６〜７５°０の白色
結晶である目的物質９．９７ｇ（収率：　６９．２％）
をえた。

質量スペクトル（直接導入、２０ｅＶ）ｒｒｖ’ｅ　２
ＢＢ（Ｍ”）、２４４．１９９　（ｂ＆ｓｅ　ｐｅａｋ
）、１８４，１７８、５ 参考例２ （ブロモエチル−２−（２−フルオロ−４−ビフェニリ
ル）プロピオネートの製造〕 Ｆ’Ｐ１２．２ｐ　（５０ミリモル）をジクロロメタン
４０ｍ１　ニ溶解し、０°０攪拌下、これにエチレンブ
ロモヒドリン６．２５９　（５０ミリモル）とｐ−ジメ
チルアミ／ピリジン０．６９　（２，５ミリモル）を加
え、ついでジクロロメタンに溶解したジシクロへキシル
カルボジイミド１０．３９（５０ミリモル）を滴下し、
滴下終了後室温にて３０分間攪拌した。

反応混合物を氷冷して不溶物を戸別したのち、有＠層を
０．１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄し、有機層ご無水硫酸マグネシウムで乾
燥後溶媒を減圧留去し）析出したジシクロへキシルウレ
アをｐ別後えられた黄色油状物を参考例１と同様に精製
して透明油状の目的物質１５．６９（収率：８９％）を
えた。

質量スペクトル（直接導入、２０ｓｖ）ｍ／ｅ　６５１
（Ｍ”Ｌ　５５＋（Ｍ＋２３．２４４．１９９（ｂａｓ
ｅ　ｐｅａｋ）１８４．１７８．１０８．１１０ 実施例１ （２−（アセチルオキシ）−エチル−２−（２−フルオ
ロ−４−ビフェニリル）プロピオネート（化合物１）の
ｔＪａ）Ｆｐ２．４４ｇ　（ｉ０ミリモル）を乾燥ジク
ロ四メタン２５ｍ１に溶解し０°０攪拌下これに２−（
アセチルオキシ）エチルアルコール（１，０４９：　１
０ミリモル）とｐ−ジメチルアミノピリジン０．１５９
（１ミリモル）を加え、乾燥ジクロロメタンに溶解した
ジシクロへキシルカルボジイミド２．６９　（１１ミリ
モル）を滴下し、滴下終了後室温で１時間攪拌した０ 反応混合物を氷冷して不溶物を戸別したのち、有機層を
０．１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液、飽
和食塩水にて順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後溶媒を減圧留去し１析出したジシクロへキシ
ルウレアをｐ別後、えられた透明油状物を減圧蒸留によ
って精製し、沸点２６４〜２６８００／１　ｍｍＨｐの
留分を集め透明油状の目的物質２．６９　（収率：８０
％）をえた。

えられた目的物質の特性値を示す。

元素分析値：Ｃ工、Ｈ工９］ＪＣ１４（分子量：　５３
０．４として）計算値に）：　ｏ　６９．０７　Ｈ５，
７５実測値（％）：　０６９．２８Ｈ５，７７核ｍ％　
共鳴スペクトル（ＯＣ１４中、内部標準：テトラメチル
シラン）（ｐｐｍ） δ１−５５　（ｄｚ　３Ｈ，−０Ｈ−０旦、）１ δ１．９６　（８，６Ｈ，−０ＯＣＨ，３）δ６−７４
　（＋ＬＮ　ＩＨ％〜Ｃ旦−ｃＨ５）１１１ δ４．２０（ａ、４Ｈ，−０００ミｏｇ２ｏａ−）δ６
．９０〜７．４２　（ｍ、８Ｈ，ア四マチイックプロト
ン）質屋スペクトル（直接導入、２０ｅＶ　）ｒｒＶ／
ｅ　３６０（Ｍ十） Ｖ′ｅ２２６ Ｖθ　４３　（−０００Ｈ３）士 赤外吸収スペクトル（Ｎａｃｔ板） ３１００〜２８５０ｃｍ　　　（ア０マチイックアルキ
ルｖｃ−Ｈ）１７６０ｃｍ　　　（ｚステル　ＶＯ＝Ｏ
）１６２５〜１４２０ｃｍ　　　（アロマティックνＣ
−０）屈折率 １３２７＝　１．５４２７ 実施例２ （２−（プロピオニルオキシ）−エチル−２−（２−フ
ルオロ−４−ビフェニリル）プロピオネ−）　（化合物
２　）　（７）製ａ）′Ｉ！ｐ２．４４ｇ（１０ミリモ
ル）を無水ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦという
）　２５ｍ１に溶解し、無水炭酸カリウム１．？）８ｇ
（１０ミリモル）を加え、室温下１時間攪拌した。つい
で蒸留精製した２−（プロピオニルオキシ）−エチルク
ロライド１．７７９（１６ミ’Ｊモル）を滴下し、滴下
終了後４０ＣＯ〜５０ｏＯで１時間攪拌した。

反応混合物を氷冷し、無機物を戸別したのち溶媒を減圧
留去した。残渣にジエチルエーテル５註 和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去した。えられた透明油状物を
減圧蒸留にて精製し、沸点２２５〜２２８°ａ７’ｏ　
、　５ｍｍＨ９の留分を集め透明油状の目的物質２．５
５９　（収率７４％）をえた。

えられた目的物質の特性値を示す。

元素分析値’　”２０”ｇｌＦＯ４　（分子量５４４．
４として）計算値（２））：　ｏ　６９．６９　Ｈ　６
．１０実測値慎）！　ｏ　６９．９０　Ｈ　６．１２ｅ
［５を共１１Ｇスペク）　Ａ−　（　００ｊ４中、内部
標準：テトラメチルシラン）（ｐｐｍ） δ１．０８　（　ｔ，　６Ｈ，　−０Ｈ２Ｑ旦．）１ δ１．５２　　（ａ、　６Ｈ，−０Ｈ−０柱、）δ２−
２６　　（ｑｓ　２ＨＮ−Ｏｆｉ２０Ｈ３）δ”７５（
１％　ＩＨ％−Ｑ且−０Ｈ３）１１１ ６４．２２　　　（ｅ、４Ｈ、−０Ｏ０Ｈ２０Ｈ２００
−δ６−９０〜７−４２　　（ｍｚ　８ＨＮア１ｌｌｆ
ｆテイツクブ四トン）質量スペクトル（直接導入、２０
ＧＶ）ｒｒｖ’Ｑ　　５４４（Ｍ″：） １ ｍ／ｅ　１ｏ１　（−０Ｈ２０Ｈ２０００２Ｈ５）”ｍ
／ｅ　　５７　（−０００２Ｈ５）”赤外吸収スペクト
ル（ＮａＯｌ板） ３１００〜２８５０ｃｍ　　　　（アＩＪＴティックア
ルキ／ｌ／１１０−Ｈ）１７６０ｏｍ　　　（エステル
ν０＝ｏ）１６２５〜１４２０ｃｍ　　　（アロマティ
ックνｏ＝ｏ）屈折率 ｎ２７＝　１．５３９７ 実施例６ 寝声 〔２−（り四トノイル）−エチル−２−（２−フルオロ
−４−ビフェニリル）プロピオネート（化合物６）のＷ
ｉ）ｐ：ｐ５．６６ｐ　（１５ミリモル）、乾燥ＤＭＦ
１０１１１Ｎ無水炭酸カリウム２．０７ｐ　（１５ミリ
モル）および２−（り四トノイルオキシ）−エチルプロ
ミド２．８９９（１５ミリモル）を用いたほかは実施例
２と同様にして反応後処理、精製して沸点２０５〜２１
５’Ｏ／ｌ　、　５ｍｍＨｐの透明油状である目的物質
５．３９９　（収元素分析値＝Ｃ２□Ｈ２□ｌｌ０４（
分子量６５６．４として）計算値Ｃ％）：　０７０．７
７　Ｋ　５．８９実測値慎）：　０７０．９８　Ｈ５，
９１核磁気共鳴スペクトル（ＯＯｊ４中、内部標準：テ
トラメチルシラン）（ｐｐｍ） δ　１．４０　（ａ、　　６Ｈ，−０Ｈ−ＯＨ３）δＬ
７２　　（ａａ、３ａ、　オレフイニｙり−ｃＨ，３）
ａ　６．５７　（ｑ、　ＩＨ，−ｏＨ−ａａ２）０　　
　　　　０ δ、５．５４．５．５１　　（ａａ、ＩＨ，オレフイニ
ツクプロトン　）δ６−４４〜７−３５　（ｍｓ　９Ｈ
％アロマティック１オレフイニツクプロトン） 質量スペクトル（直接導入、２０ｅＶ）ｍ／ｅ　　３５
６（Ｍ十） Ｖθ２２６ Ｖθ　６９　（−ａｏｃｎ＝ｃａａａ３）”赤外吸収ス
ペクトル（Ｍａ、Ｏ１板） ６１００〜２８５０ｃｍ−１（アロマティック、アルキ
ルν０−Ｈ）１７２０〜１７５Ｑｃｍ−１（ｘｘｆＡｙ
　ｖ　Ｏ＝Ｏ’４１６６５ｃｍ−１（オレフイニツクν
Ｃ−０）屈折率 ｎ２７＝　１．５４６１ 実施例４ ［２−（３，５−ジメチルアクリロイルオキシ）−エチ
ル−２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオ
ネート（化合物４）の製造〕 ’ｒｐ　３．６６、（１５ミリモル）、乾燥ＤＭ？　２
０ｍｊ、無水炭酸カリウム２．０７．　（１５ミリモル
）および２−（３，５−ジメチルアクリロイルオキシ）
エチルブロマイド３．１０．　（１５ミリモル）を用い
たほかは実施例２と同様にして反応、後処理、精製して
沸点２２５〜２２８　、。ａｌｏ、１３−２の透明油状
物である目的物質３．３１Ｆ（収率：　５ｑ−６％　）
をえた。

えられた目的物質の特性値ひ示す。

元素分析値”２２Ｈ２３Ｆｏ４　（分子量６７０．５と
して）計算値し）ｊ０７１．３２　　Ｈ６，２１実測値
じ）：　０７１．５３　　Ｈ６，２４核磁気共鳴スペク
トル（ａ　ａ　δ４中、内部標準：テトラメチルシラン
）　（ｐｐｍ） ６１．４４　　（ａ、胆、−ｃｕ−ｃｐ、）δ１．７２
　　、　　（ｓ、胡、オレフイニツク−０Ｈ３）δ２．
０３　　　　（ｅ、３Ｈ，オＬ／フイニックーｃＨ３）
δ５．４ｏ　　　　（Ｊ　　ＩＨ％オレフイニツクプロ
トン）δ６．８２〜７．５２　　　（ｍ、８Ｈ，ア「７
デイツクブ旨トン）質量スペクトル（直接導入、２０ｅ
ｖ）士 ｍ／ｅ　　？ｌ＋７０　　（Ｍ　） ）（ ｍ／θ　１２７　Ｃ−＋Ｌ！Ｈ２ａＨ２ｏａｃＨ，＝ａ
（ａＨ３）２］”ｍ／ｅ　　８３　　［−０Ｏ０Ｈ＝Ｏ
（ＯＨ３）２］”ｍ／ｅ　　５５　　［−ａｕ＝ｃ（ａ
Ｈ３）２）”赤外吸収スペクトル（ＮａＯ７板） ５１００〜２８５０ｃｍ−１（アロマティック、アルキ
ル　　ν０＝Ｈ）１７４５．１７２５ｃｍ−１（エステ
ル　νａ＝ｏ）１６５５ｃｍ−１ 実施例５ ［２−（３，７−シメチルー２，６−オクタジニノイル
オキシ）−エチル−２−（２−フルオロ−４−ビフェニ
リル）プロピオネート（化合物６）の製造〕 ６．７−シメチルー２，６−オクタジェノイツクアシド
１．６８９（１０ミリモル）、乾燥ＤＭＰ　１Ｑｍ／　
、無水炭酸カリウム１．５８９（１０ミリモル）および
ブロモエチル−２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル
）プロピオネ−）　５．５１９（１０ミリモル）を用い
たほかは実施例２と同様にして反応、後処理し、えられ
た残渣をシリカゲルカラムクロマト（メルクキーゼルゲ
ル６０Ｆ　ｉ　９０９、展開溶媒ニジクロロメタン−シ
クロヘキサン混合溶媒）にて精製し透明油状の目的物質
３．１．（収率：８６．７％）をえた。沸点２５０°Ｏ
／１　ｍｍ）Ｉ、以上 えられた目的物質の特性値を示す。

元素分析値：０．ヮＨ３，Ｆ０４（分子量４３８．６と
して）計算値部）：　ａ　７３．９４　　Ｈ７，０７実
測値じ戸ｏ　７４．１６　　Ｈ７，０６核磁気共鳴スペ
クトル（ａｃｔ（ｊｓ、内部標準：テトラメチ〃ランＸ
ｐｐｍ）■ δ１．４４　　（ａ、胆、ｐｈ−ＣＨ−０社、）δ１．
４６．１．５５　（ｓｓ　　、　６Ｈ，オレフイニツク
ー０Ｈ３Ｘ２）δ　１−９６　　　（ｍｌ　７Ｈ％　オ
レフイニツクーＯＨ３、オレフイニツクーＣ彪−Ｃ厄、
−） δ　６．５０　　（＋Ｌ１１ＨＳ　ｐｈ−０旦−０Ｈ３
）δ４．６６〜４．９２　　　（ｍ、ＩＨ，オＬ／フイ
ニツクブ’ｏ）ン）δ５．２４　　　　ＣＢ、ＩＨ，オ
レフイニツクフｂトン）δ６．６４〜７．１８　（ｍ、
８Ｈ，アロマテイツクフ５トン）質量スペクトル（直接
導入、２０θＶ）ｍ／ｅ　　４５Ｂ　　（Ｍ’　） ｍ／ｅ　　１５１　　（−０００Ｈ＝Ｏ（ＯＨ３）ＯＨ
２０Ｈ２Ｃ！Ｈ＝Ｃ＋（ＯＨ３）２）”ｍ／ｅ　　６９
　　［−ａｎ２ａｎ＝ｏ（ｏｎ３）２）”赤外吸収スペ
クトル（ＮａＯｊ板） １ ３１００〜２８５０ｃｍ　　　　（アｔｌｌマテイツク
アルキルν０−Ｈ）１７４５．１７３００ｍ　　　　（
エステルｖ　Ｏ＝Ｏ）１６５０ｃｍ−１（オレフイニツ
ク　νａ＝ａ）屈折率 ７ ｎ　　　＝１．５４３５ 実施例６ ［２−（２，４−へキサジェノイルオキシ）−エチル−
２−（２−７ルオロー４−ビフェニリル）プロピオネー
ト（化合物５）の製造〕乾燥アセトニトリル２００ｍ１
に１８−クラウン−６、ロー９、ソルビン酸カリウム１
．５９（２０ミリモル）および２−ブロモエチル−２−
（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオネ−）　
３．５９（１０ミリモル）を加え、５０°Ｃにて８時間
加熱攪拌した。以下、常法に従い、実施例５と同様にし
て後処理、精製して１」（点５９〜６１°Ｃの白色結晶
である目的物質３．５．　（収率：　９１．６％）をえ
た。

えられた目的物質の特性値を示す。

元素分析値：　Ｃ２３Ｈ２３Ｆ０４　（分子量６８２．
３として）計算値部）　：　ｃ　７２．２６　　Ｈ６，
０２実測値（％）　：　ｏ　７２．４ｏ　　Ｈ６，０４
核磁気共鳴スペクトル（ｃｃｔｃ中、内部標準：テトラ
メチルシラン）　（ｐｐｍ） 量 δ１．４４　　（ａ、シ、ｐｈ−ＯＨ−（４３）δ１．
７１　　　（ｄ、　　胆、オレフイニツク　−０Ｈ６）
δ３．４８　　（ｑ、　ＩＨ，ｐｈ−ａ旦−ＯＨ３）δ
５．２４．５．５８　（ａ、　ｉｎ、オレフィニックプ
ロトン）δ５．６３〜５．７２　　（ｍ、２Ｈ，オレフ
イニックブ盲トン）δ６．６０〜７．１８　　（ｍ、９
ａ、ア四マデイック、オレフィニツクプロトン）質量ス
ペクトル（直接導入、２０ｅＶ）ｍ／ｅ　　　６８２　
　　（Ｍ士） ｍ／ｅ　　２７１　　（Ｍ−，００ｃ＋Ｈ−＝ｃＨ−ａ
Ｈ＝ＯＨｃＨ３）”ｍ／ｅ　　２２６　　（ｂａｓｅ　
ｐｅａｋ）０　　　　　　０ １ ｍ／ｅ　　　９５　　［−０Ｏ０Ｈ＝ＯＨ−ＯＨ＝ＯＨ
ＯＨ３］”Ｖθ　　６７　　［−ｃａ＝ａｎ−ｃｕ＝ｃ
ａ、ａａ３：］”赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ錠） ３１００〜２８５０ｃｍ　　（アｏ’ｖティック、フル
キルν０−Ｈ）１７４５．１７１０ｃｍ　　　（エステ
ルνｏ＝ｏ　）１６５５ｃｍ　　　（オレフィニツクν
ｃ＝ｃ）実施例７ 〔２−（アセチルオキシ）−エチル−２−（２−フルオ
０−４−ビフェニリル）プロピオネート（化合物１）の
製造〕２−ヒドロキシエチル−２−（２−フルオロ−４
−ビフェニリル）プロピオネート７．５５９（２６，２
ミリモル）を乾燥ピリジン５５ｍｊに溶解し、氷冷しな
がら無水酢６４．　（５９，５ミＩＪモル）を滴下し、
滴下終了後４０°０で６時間加熱攪拌し、反応混合物を
冷却したのち、氷水中に注ぎ、ジエチルエーテル４００
ｍ／で抽出した。このものを１０％塩酸および水で順次
洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去し、えられた透明油状物を成田蒸留にて精製
し、透明油状の目的物やＩ７．６１．　（収率：８８％
）をえた。

えられた目的物質の特性値は実施例１のものと一致した
。

実施例８ 〔２−（アセチルオキシ）−エチル−２−（２−フルオ
ロ−４−ビフェニリル）プロピオネート（化合物１）の
製造〕乾燥アセトニトリル１００ｍｊにＦＰのカリウム
塩２．８２．　（１０ミリモル）、１８−クラウン−６
０，１，およびアセデルオキシエチルクロライド１．２
２９（１０ミリモル）を加え、室温下８時間攪拌した。

以下、常法に従い後処理し、実施例１と同様にして精製
を行ない、透明油状の目的物質１．４８゜（収率：　４
４．８％）をえた。

えられた目的物質の特性値は実施例１のものと一致した
。

実施例 （２−（プロピオニルオキシ）エチル−２−（２−フル
オロ−４−ビフェニリル）プロピオネート（化合物２）
の製造乾燥アセトニトリル１００ｍ／にＦＰのカリウム
塩２．８２ｇ（１０ミリモル）、プロピオニルオキシエ
チルクロライ　ド１．４．　（１０ミリモル）、ト　リ
エチルアミン１７、ヨウ化カリウム１ｏ６．を加え、６
ｏＯｃで５時間加熱攪拌した。

以下、常法に従い後処理し、減圧下蒸留して致した。

手続補正書（自＠） 特許庁長官　若　杉　和　夫　　　　殿１事件の表示 昭和５８年特許願第　１０１５１９　　号２発明の名称 ビフェニリルプロピオン酔誘導体およびその製造法３補
正をする者 事件との関係　　特許出願人 ４代理人〒５４０ ５補正の対象 （１）　　明細書の「特許請求の範囲」の欄（２）　　
明細書の「発明の詳細な説明」の欄６補正の内容 （１）　　明細書の「特許請求の範囲」を別紙「補正さ
れた特許請求の範囲」のとおり補正する。

（２）　　ＥＩＪＩ　細書１７頁６行の「ヒドロキシ」
を「２−ヒドロキシ」と補正する。

（３）同１８頁２行の「メルク」を「メルク社製」と補
正する。

（４）　同１８頁１１行の「ブロモ」を「２−ブロモ」
と補正する。

（５）同２３頁６行のｌ’−２，７５Ｊを［６，７５ｊ
と補正する。

（７）同２４頁１９行の「−δルーＯＨ２」を「７ｏｇ
−ＯＨ３Ｊと補正する。

（８）同２７頁１５行のｒ１６５５ｃｍ　　Ｊを［１６
５５０ｍ（オレフイエツクνａ−ａ）Ｊと補正する。

７添付書類の目録 （１）　　補正された特許請求の範囲　　　１通補正さ
れた特許請求の範囲 「１一般式（１）： （式中、Ｒは１〜２個の炭素原子を有する低級アルキル
基または２〜７個の炭素原子を有するアルケニル基であ
る）で表わされるビフェニリルプロピオン酸のアルキル
カルボニルオキシエチルエステル誘導体およびアルケニ
ルカルボニルオキシエチルエステル誘導体。

２　　前記Ｒカメチル基、エチル基、１−プロペニル基
、２−メチル−１−プロペニル７Ｌ１．３−ペンタジェ
ニル基、２，６−シメチルー１，５−へブタジェニル基
よりなる群から選ばれた置換基である特許請求の範囲第
一項記載の誘導体。

（式中、Ｙは水素原子または金属塩）で表わされ６２−
（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プ四ピオン酸また
はその塩と一般式（ＩＩ）　：○ （式中、Ｒは１〜２個の炭素原子を有する低級アルキル
基、または２〜７個の炭素原子を有するアルケニル基、
Ｘはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン原
子または水酸基である）で表わされる化合物とを反応さ
せることを特徴とする一般式（Ｉ）　：（式中、Ｒは１
〜２個の炭素原子を有する低級アルキル基または２〜７
個の炭素原子を有するアルケニル基である）で表わされ
るビフェニリルプロピオン酸のアルキルカルボニルオキ
シエチルエステル誘導体およびアルヶ二ルカルポニルオ
キシエチルエステルｍ　Ｊ　体の製造法。

４　式（ＩＶ）　： で表わされるビフェニリルプロピオン酸エチルヒドロキ
シエステルと 一般式（Ｖ）： （式中、Ｒは１〜２個の炭素原子を有する低級アルキル
基または２〜７個の炭素原子を有するアルケニル基であ
る）で表わされる酸無水物とを反応させることを特徴と
する 一般式（Ｉ）： ０　　　　　　０ （式中、Ｒは１〜２個の炭素原子を有する低級アルキル
基または２〜７個の炭素原子を有するアルケニル基であ
る）で表わされるビフェニリルプロピオン酸のアルキル
カルボニルオキシエチルエステル誘導体およびアルケニ
ルカルボニルオキシエチルエステル誘導体の製造法。

５一般式（Ｗ）二 （式中、２はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハ四ゲ
ン原子である）で表わされるビフェニリルプロピオン酸
エチルハライドエステルと一般式（（至）： ％式％（） （式中、Ｒは１〜２個の炭素原子を有する低級アルキル
基または２〜７個の炭素原子を有するアルケニル基であ
る）で表わされる酸とを反応させることを特徴とする一
般式（１）：（式中、Ｒは前記と同じ）で表わされるビ
フェニリルプロピオン酸のアルキルカルボニルオキシエ
チルエステル誘導体およびアルケニルカルボニルオキシ
エチルエステル誘導体ノ製造法。」 以　　上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式（Ｉ）： （式中、Ｒは１〜２個の炭素原子を有する低級アルキル
   基または２〜７個の炭素原子を有するアルケニル基であ
   る）で表わされるビフ工二すルプロビオン酸のアルキル
   カルボニルオキシエチル誘導体およびアルナニル力ルポ
   ニルオキシエチル誘導体。 ２　　ｍＪ記Ｒがメチル基詳チル基、１−プロペニル基
   、２−メチル−１−プロペニルｉ、１．３−ペンタジェ
   ニルＭ　、２．６−シメチルー１．５−へブタジェニル
   基よりなる群から選ばれた置換基である特許請求の範囲
   第一項記載の誘導体。 ６一般式（■）： υ （式中、Ｙは水素原子または金属塩）で表わサレる２−
   （２−ｙルオロー４−ビフェニリル）プロピオン酸また
   はその塩と一般式（１）：％式％（） （式中、Ｒは１〜２個の炭素原子を有する低級アルキル
   基、または２〜７個の炭素原子を有するアルケニル基、
   又はフッ素、塩類、臭素またはヨウ素などのハｐゲン原
   子または水酸基である）で表わされる化合物とを反応さ
   せることを特徴とする一般式（Ｉ）： （式中、Ｒは１〜２個の炭素原子を有する低級アルキル
   基または２〜７個の炭素原子を有するアルケニル基であ
   る）で表わされるビフェニリルプロピオン酸のアルキル
   カルボニルオキシエチルエステル誘導体およびアルケニ
   ルカルボニルオキシエチルエステル誘導体の製造法。 ４　式（■）： で表わされるビフェニリルプロピオン酸エチルピバロキ
   シエステルと 一般式（■）； （Ｒｃ）、０　　　　　　　　　　　（Ｖ）１ （式中、Ｒは１〜２個の炭素原子を有する低級アルキル
   基または２〜７個の炭素原子を有スルアルケニル基であ
   る）で表わされる酸無水物とを反応させることを特徴と
   する 一般式（１）： （式中、Ｒは１〜２個の炭素原子を有する低級アルキル
   基または２〜７個の炭素原子を有するアルケニル基であ
   る）で表わされるビフェニリルプロピオン酸のアルキル
   カルボニルオキシエチルエステル誘導体およびアルケニ
   ルカルボニルオキシエチルエステル誘導体の製造法。 ５一般式（■）： （式中、２はフッ素、塩素、臭素、ヨウ紫などのハロゲ
   ン原子である）で表わされるビフェニリルプロピオン酸
   エチルハライドエステルと一般式（搬： ＲＯＯＯＨ（鴫 （式中、Ｒは１〜２個の炭素原子を有する低級アルキル
   基または２〜７個の炭素原子を有するアルケニル基であ
   る）で表わされる酸とを反応させることを特徴とする一
   般式（１）：（式中、Ｒは前記と同じ）で表わされるビ
   フェニリルプロピオン酸のアルキルカルボニルオキシエ
   チルエステル ニルカルボニルオキシエチルエステル誘導体の製造法。