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JPS5921613A - 直腸投与製剤 - Google Patents

直腸投与製剤

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Publication number
JPS5921613A
JPS5921613A JP57132658A JP13265882A JPS5921613A JP S5921613 A JPS5921613 A JP S5921613A JP 57132658 A JP57132658 A JP 57132658A JP 13265882 A JP13265882 A JP 13265882A JP S5921613 A JPS5921613 A JP S5921613A
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JP
Japan
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cyclodextrin
drug
administration
pharmaceutical preparation
added
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JP57132658A
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Yoshiaki Uda
良明 宇田
Shinichiro Hirai
真一郎 平井
Koji Yashiki
矢敷　孝司
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
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Priority to CA000427019A priority patent/CA1218605A/en
Publication of JPS5921613A publication Critical patent/JPS5921613A/ja
Priority to US06/753,816 priority patent/US4670419A/en
Publication of JPH0524130B2 publication Critical patent/JPH0524130B2/ja
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、消化管吸収性に乏しい親水性薬物とシクロデ
キストリンとを含有する直腸投与製剤に関する。
一般に親水性が強く油水分配率の小さい薬物は、消化管
からの吸収性が小さく、生物学的利用率（ｂｉｏａｖａ
ｌｌａｂｉｌｉｔｙ）が小さいことが知られている。し
たがって十分な薬効を発揮させるためには、これらλ）
Ｌ水性禁物は注射剤として投与されてきたが、注射投与
は専門家に限られる上に、患者に疼痛を伴うので、注射
剤以外の投与で生物学的利用率が大きくしかも通用し易
い製剤の開発が望まれてきた。
本発明者らはかかる観点から、消化管吸収性に乏しい親
水性あるいは水溶性薬物の薬理効果を有効に発揮させる
べく、生物学的利用率の数倍を目標に直腸投与製剤につ
いて鋭意研究したところ、シクロデキストリンを併用す
ることにより、薬物の直腸吸収性が著しく増大すること
を見出した。
本発明者らは、これらの知見に基づいてさらに研究をし
た結果、本発明を完成した。
本発明は、消化管吸収性に乏しい親水性薬物とシクロデ
キストリンとを含有する直腸投与製剤である。
本発明で用いられる消化管吸収性に乏しい薬物とは、例
えば実験動物（ラット、イヌ、ウサギ等）や好ましくは
ヒトにおける生物学的利用率が約７０パーセント以下の
もの、さらに好ましくは約５０パーセント以下のものを
いい、特に好ましくは約２０パーセント以下のものをい
う。
本発明で用いられる親水性薬物とは、油水分配率の小さ
いもの、さらに詳しくはｎ−オクタノール−水間の油水
分配率が約１０以下、好ましくは約１以下、さらに好ま
しくは約０．１以下のものが挙げられる。
油水分配率の測定は、「物理化学実験法」鮫島実三部著
、裳華房刊、昭和３６年に記載された方法に従えばよい
。すなわち、まず試験管中にｎ−オクタノールおよびｐ
Ｈ５．５の緩衝液（１対１の等量混合物）を入れる。該
緩衝液としてはたとえばゼーレンゼン（Ｓｏｒｅｎｓｅ
ｎ）緩衝液（ＥｒｇｅｈＰｈｙｓｉｏｌ、１２．３９３
（１９１２））、クラークルブス（Ｃｌａｒｋ−Ｌｕｂ
ｓ）緩衝液（Ｊ、Ｂａｃｔ、２、（１）、１０９、１９
１（１９１７）〕、マクルベイン（Ｍａｃｌｌｖａｉｎ
ｅ）緩衝液（Ｊ、Ｒｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、４９．１８３（
１９２１））、ミカエリス（Ｍｉｃｂａｅｌｉｓ）緩衝
液（Ｄｉｅ　Ｗａｓｓｅｒ−ｓｔｏｆｆｉｏｎｅｎｋｏ
ｎｚｅｎｔｒａｔｉｏｎ、ｐ、１８６（１９１４））、
コルソフ（Ｋｏｌｔｈｏｆｆ）緩衝液〔Ｂｉｏｃｈｅｍ
、Ｚ、１７９．４１０（１９２６））などが挙げられる
。これに薬物を適宜量投入し、さらに栓をして恒温槽（
２５℃）に浸し、しばしば強く振盪する。そして薬物が
両液層間に溶け、平衝に達したと思われる頃、液を静置
あるいは遠心分離し、上下各層より別々にピペットにて
一定量の液をとり出し、これを分析して各層の中におけ
る薬物の濃度を決定し、ｎ−オクタノール層中の薬物の
濃度／水層中の薬物の濃度の化をとれば、油水分配率と
なる。
本発明で用いられる薬物としては、たとえば生理活性を
有するポリペプチド系薬物、多糖類系薬物、アミノ配糖
体系抗生物質、β−ラクタム系抗生物質、核酸系薬物な
どが挙げられる。
上記のポリペプチド系薬物としては、２以上のペプチド
を構成するものが挙げられ、分子量は約２００ないし６
００００のものが好ましい。該ポリベプチド系薬物の具
体例としては、例えばＬ−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチ
ジル−Ｌ−プロリンアミド（サイロトロピン・リリージ
ング・ホルモン；以下、「ＴＲＨ」と略称する。）また
はこれらの塩、特に酒石酸塩（特開昭５０−１２１２７
３号公報参照）や、式（１） 〔式中、Ａは水素、アルキル、アラルキル、アルコキシ
アルキル、ハイドロキシアルギルまたはアルコキシを示
す。Ｒは し、Ｘは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−Ｓ−を
示す。Ｒおよびその他の構成アミノ酸残基の各々は、Ｌ
体、Ｄ体またはラセミ体のいずれであってもよい。〕ま
たはその塩（特開昭５２−１１６４６５号公報参照）で
表わされるポリペプチドが挙げられる。なお、本明細書
においては、上記式（Ｉ）で表わされる化合物中、上式 で表わされ化合物を「ＤＮ−１４１７」と称する。
さらに、該ポリペプチドとしては、黄体形成ホルモン放
出ホルモン（以下、「ＬＨ−ＲＨ」と略称する。）、ま
たはこれと同様の作用を有する同族体であって、式（■
） （ｐｙｒ）Ｇｌｕ−Ｒ１−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｒ２−Ｒ３
−Ｒ４−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ５（■）（Ｒ１はＨｉｓ、
Ｔｙｒ、Ｔｒｐまたはｐ−ＮＨ２−Ｐｈｅ、Ｒ２はＴｙ
ｒまたはＰｈｅ、Ｒ３はＧｌｙまたはＤ型のアミノ酸残
基、Ｒ４はＬｅｕ、ＩｌｅまたはＮｌｅ、Ｒ５はＧｌｙ
−ＮＨ−Ｒ６（Ｒ６はＨまたは水酸基を有しまたは有し
ない低級アルキル基）またはＮＨ−Ｒ６（Ｒ６は前記と
同意義）を示す。〕で表わされるポリペプチドまたはそ
の塩が挙げられる〔米国特許第３、８５３、８３７、同
第４，００８，２０９、同第３，９７２、８５９、英国
特許第１，４２３，０８３、プロシーデイングズ・オブ
・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス（Ｐ
ｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏ−ｎ
ａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　ｏｆ
　ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　ｏｆ　Ａｍｅ
ｒｉｃａ）第７８巻第６５０９−６５１２頁（１９８１
年）参照〕。
上記式（■）において、Ｒ３で示されるＤ型のアミノ酸
残基としては、たとえば炭素数が９までのａ−Ｄ−アミ
ノ酸（例、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖ
ａｌ、Ａｂｕ、Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｍｅ
ｔ、Ａｌａ、Ｔｒｐ、α−Ａｉｂｕなどがあげられ、そ
れらは適宜体調基（例、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシ、ｔ
−プトギシ力ルボニルなど）を有していてもよい。勿論
ペプチド（■）の酸塩、金属錯体化合物もペプチド（■
）と同様に使用しうる。
式（■）で表わされるポリペプチドにおけるアミノ酸、
ペプチド、保護基等に関し、略号で表示する場合、ＩＵ
ＰＡＣ−ＩＵＢ　Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ　ｏｎ　Ｂｉｏ
ｌｏｇｉｃａｌ　Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅによる略号
あるいは当該分野における信用略号に基づくものとし、
また、アミノ酸に関し光学異性体がありうる場合は、特
に明示しなければＬ体を示すものとする。
なお、本明細書においては、上記（■）式においてＲ１
＝Ｈｉｓ、Ｒ２＝Ｔｙｒ、Ｒ３＝Ｄ−Ｌｅｕ、Ｒ４＝Ｌ
ｅｕ、Ｒ５＝ＮＨＣＨ２−ＣＨ３であるポリペプチドを
「ＴＡＰ−１４４」と称する。
また、さらに該ポリペプチドとしては、たとえばインス
リン、ソマトスタチン、成長ホルモン、プロラクチン、
副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、メラノサイト刺激
ホルモン（ＭＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、
黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ
）、パソプレシン、パソプレシン誘導体（デスモブレシ
ン〔日本内分圧学会雑誌、第５４巻第５号第６７６〜６
９１頁（１９７８））参照）、オキシトシン、カルシト
ニン、副甲状線ホルモン、グルカゴン、ガストリン、セ
クレチン、パンクレオザイミン、コレシストキニン、ア
ンジオテンシン、ヒト胎盤ラクトーゲン、ヒト絨毛性ゴ
ナドトロピン（ＨＣＧ）、エンケファリン、エンケファ
リン誘導体〔米国特許第４２７７３９４号、ヨーロッパ
特許出願公開第３１５６７号公報参照〕、エンドルフィ
ン、インターフェロン（α型、β型、γ型）、ウロキナ
ーゼ、カリクレイン、サイモボイエチン、サイモシン、
モチリン、デイノルフィン、ボムベシン、ニュウロデン
シン、セルレイン、ブラディキニン、サブスタンスＰの
誘導体もしくはそのアナログ、キョウトルフィン、神怪
成長因子等の他、ポリミキシンＲ、コリスチン、グラミ
シジン、バシトラシン等のペプチド系抗生物質、ブレオ
マイシン、ネオカルチノスタチン等のペプチド系抗腫瘍
性薬物などが挙げられる。
上記の多糖類系薬物としては、例えばヘパリンの他レン
チナン、ザイモサン、ＰＳ−Ｋ（クレスチン）等の抗腫
瘍性薬物が挙げられる。
上記のアミノ配糖体系抗生物質としては、例えばゲッタ
マイシン、ストレプトマイシン、カナマイシン、ジベカ
シン、パロモマイシン、カネンドマイシン、リピドマイ
シン、トブフマイシン、アミカシン、フブジオマイシン
、シンマイシン等が挙げられる。
上記のβ−ラクタム系抗生物質としては、例えばスルペ
ニシリン、メシリナム、カルベニシリン、ピペラジリン
、チカルシリン等のペニシリン類、チエナマイシンの他
、セフオナアム、セフスロジン、セフメノギシム、セフ
メタゾール、セファゾリン、セフオタキンム、セフオベ
ラゾン、セフチゾキシム、モキソラクタム等のセファロ
スポリン類が挙げられる。
上記の核酸系薬物としては例えばシチコリンの他、シタ
ラビン、５−ＦＵ（５−フルオロウラシルル）等の抗腫
瘍性薬物などが挙げられる。
本発明で用いられるシクロデキストリンとしては、デン
プンを酸またはアミラーゼで加水分解して得られる種々
のシクロデキストリンの外、シクロデキストリン誘導体
などが挙げられる。
該シクロデキストリンとしては、たとえばα（重合度６
）、β（重合度７）、γ（重合度８）のものが挙げられ
る〔ファルマシアＶｏｌ．１６、Ｎｏ．１（１９８０）
、薬学雑誌ＶｏＬ．１０１、（１０）、８５７−８７３
（１９８１）、特公昭５３−３１２２３号公報参照〕。
該シクロデキストリン誘導体としては、たとえばトリ−
Ｏ−メチルシクロデキストリン〔ケミカル・ファーマシ
ウテイカル・ブレティン（Ｃｈｅ−ｍｉｃａｌ＆Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）第２８巻
１５５２−１５５８頁（１９８０）参照〕、トリアミノ
シクロデキストリン〔アンゲバンテ・ヘミ−・インター
ナショナル・エディジョン・イン・イングリッシュ（Ａ
ｎｇｅｗａｎｄｔａ　Ｃｈｅｍｉｅ：Ｉｎｔｅｒｎａｔ
ｉｏｎａＩ　Ｅｄｉｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｅｎｇｌｉｓｈ）
、第１９巻、第３４４−３６２頁（１９８０年）参照。
〕などが挙げられる。
本発明で用いられるシクロデキストリンとしては、ａ−
シクロデキストリンが持に好ましい。
本発明に用いられる祭物の有効−回投与へとしては条物
、患者の症状に応じて異なるが、ペプチド系薬物では例
えば約２５μｑ〜２５０ｍｇ、多糖類系薬物では例えば
約５００ｍｇ〜２０００ｍｇ、アミノ配糖体系抗生物質
およびβ−ラクタム系抗生物質では例えば約５０〜１０
００ｍｇ、核酸系薬物では例えば薬２０〜１０００ｍｇ
が用いられる。
シクロデキストリンの添加濃度としては製剤中の濃度と
して通常は１〜５０Ｗ／Ｗ％であり、より好ましくは約
２〜２０Ｗ／Ｗ％であり、特に約２〜１０Ｗ／Ｗ％の濃
度が好ましく用いられる。
本発明の直腸投与製剤は、自体公知の方法に従って製造
し得る。たとえば、油性基剤もしくは水性基剤等に本発
明に用いられる薬物およびシクロデキストリンを加え、
適度に加温（約４０〜６０℃）して、溶解または分散さ
せた後、成形器に注入し、冷却（約１０〜２５℃）する
等の方法によって行なうことができる。
上記の油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセリ
ド〔例えば天然に得られるカカオ脂、半合成基剤である
ウイテプゾール類（ダイナミトノーベル社製、西ドイツ
）等〕、中級脂肪酸グリセリド〔例えばミグリオール類
（ダイナミトノ−ベル社製、西ドイツ）〕や植物油（例
えばゴマ油、大豆油、トウモロコシ油、綿実油、オリー
ブ油など）などが挙げられる。
上記の水性基剤としては、例えばポリエチレンクリコー
ル類、プロピレングリコール、グリセリンの他、水性ゲ
ル基剤として、例えば天然ガム類（例、トラガカントガ
ム、アカシャガム、カラヤガム、アイルランド苔、グア
ヤクガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム等）
、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース等）、アクリル酸重合体（例、ポリ
アクリル酸、ポリメタアクリル酸等）、ビニール重合体
（例、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、
ポリビニルメチルエーテル、カルボキシポリメチレン等
）、合成多糖類（例、ポリシュークロース、ポリグルコ
ース、ポリラクトース等）、でんぷん、デキストリン，
ペクチン、アルギン酸ソーダ等があげられる。
これらの試剤は単独でも用いることができ、また２種以
上の混合物でも使用しうる。
本発明の直腸投与製剤の製造時に、例えば少量の防腐剤
、ｐＨ調整剤、増粘剤あるいは賦形剤を添加してもよい
。
防腐剤としては、例えばパラベン類、クロロブタノール
等のアルコール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼト
ニウム、セトリミド等の四級アンモニウム塩、ソルビン
酸、クロルヘキシジン類等が挙げられ、特にパラベン類
が好ましい。
ｐＨ調整剤としては、酸として例えば塩酸，ホウ酸、リ
ン酸，炭酸，重炭酸的の無機酸，モノまたはポリカルボ
ン酸等の有機酸あるいはアミノ酸が、塩基として例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム等が挙げられ、また緩衝液として例
えばゼーレンゼン（Ｓｏｒｅｎｓｅｎ）緩衝液〔Ｅｒｇ
ｅｎ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、１２、３９３（１９１２））、
クラークルブス（Ｃｌａｒｋ−Ｌｕｂｓ）緩衝液（Ｊ、
Ｒａｃｔ．２、（１）、１０９、１９１（１９１７））
、マクルベイン（Ｍａｃｌｌｖａｉｎｅ）緩衝液（Ｊ．
Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ、４９、１８３（１９２１））、ミ
カエリス（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ）緩衝液（Ｄｉｅ　Ｗａ
ｓｓｅｒｓｔｏｆｆｉｏｎｅ−ｎｋｏｎｚｅｎｔｒａｔ
ｉｏｎ．ｐ．１８６（１９１４））、コルソフ（Ｋｏｌ
ｔｈｏｆｆ）緩衝液（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｚ、１７９、４
１０（１９２６）〕等が挙げられる。
増粘剤としては例えばキサンタンガム、ローカストビー
ンガム等の天然ガム類、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース等のセルロース誘導体、ポリアクリル
酸等のアクリル酸重合体、ポリビニルピロリドン、ポリ
ビニルアルコール等のビニール重合体等が挙げられる。
このようにして、直腸投与製剤として、固状のもの（例
、油脂性坐剤、水溶性坐剤）、半固状のもの（例、軟管
坐剤，ゲルまたはゼリー坐剤）。
懸濁液のもの（例、油脂性．水溶性基剤および薬物を含
むレクタルカプセル剤、注腸剤）、液状のもの（例、油
脂性、水溶性、ｉ４剤および薬物を含むレクタルカプセ
ルタ！　注腸剤）などが製造される。
これら１剤の直腸への投与は固状坐剤を直接肛門へ挿入
する曲、４１０人器を用い半固状、泡沫状。
溶液状の製剤を挿入することができる。
本発明は、下記の特徴を有する。
１）薬物の体内への吸収率が向上されるので、巾計の投
与量で効率よく架効を発揮させることができる。
２）投与時の苦痛が少なく、簡便に使用しうる。
３）連続多回投与の必要な場合には、患者が自ら容易に
投与でき、自宅療法が可能になる。
４）展剤から薬物を持続的に放出することにより、血中
濃度を持続化させることができ、したがって薬効を注射
剤に比較し、持続化させることができる。
５）吸収促進剤として用いたシクロデキストリンは毒性
が少なく、粘膜刺激性もほとんどみとめられないので、
多回投与してもきわめて安全な製剤を製造することがで
きる。
６）経鼻投与と比較して投与量の多い薬物、不快な味の
薬物に適用が可能であり、また油性基剤を用いることに
より、水性基剤中で不安定な薬物にも十分適用が可能で
ある。
以下実鹸例、実施例をあげて本発明をさらに具体的に説
明する。
実験例１ あらかじめ絶食させた体重的３００ｇのＳＤ系雌性ラッ
ト（１群３匹）にベンドパルビタール麻酔下、０．１ｍ
ｌの１４Ｃ−ＤＮ−１４１７投与液（１４Ｃ−ＤＮ−１
４１７０．６ｍｇ、ａ−あるいはβ−シクロデキストリ
ン５ｍｇをｐＨ３．０等張塩酸−塩化カリウム緩衝液０
．１ｍｌに溶解または懸濁した液）をマイクロピペット
を用い直腸内に投与し、経時的に尾静脈より採血し、血
中の全放射活性より血漿中濃度を求めた。対照にはシク
ロデキストリン無添加の１４Ｃ−ＤＮ−１４１７を同様
に投与した。結果は表−１に示すとおり、対照に比べ、
著しい血中濃度の増大を認め、１４Ｃ−ＤＮ−１４１７
が有効に直腸から吸収されたことがわかる。
実験例２ ＤＮ−１４１７単独、またはＤＮ−１４１７およびα−
シクロデキストリン５ｍｇを添加し、ｐＨ３，０の塩酸
−塩化カリウム緩衝液０．１ｍｌに溶解したのち、ＳＤ
系雄性ラット（約２５０ｇ、１群８匹）の直腸内にマイ
クロピペットで投与し、６０分技にベンドパルビタール
４０ｍｇ／ｋｇを腹腔内注射し、正向反射の消失から再
獲得までの時間を睡眠時間とし、睡眠時間短縮率を求め
た。
結果は表−２のとおりで、５％α−シクロデキストリン
の添加により、ＤＮ−１４１７の薬理効果は約２倍増加
し、吸収性の増加と正の対応を示した。
実験例３ ＤＮ−１４１７２ｍｇ／ｋｇ相当量および５Ｗ／Ｗ％α
−あるいはβ−シクロデキストリンを含む、ウイテプゾ
ルＷ−３５坐剤（重量約４５ｇ）を体重的９０ｇのＳＤ
系雌性ラット４遍令、１群１０匹）の直腸に投与し、シ
クロデキストリン未添加の坐剤を対照として排出試駆を
行なった。結果は表−３に示すとおりで、その排出性は
ａ−あるいはβ−シクロデキストリン添加坐剤とも対照
坐剤と変らず、直腸局所粘膜に対する刺激性は小さいこ
とを示している。
表−３ 実験例４ ブタインスリン（５０ＩＵ／ｋｇ相当量）と、α−、β
−あるいはγ−シクロデキストリン５ｍｇとを０．１ｍ
ｇの生理食塩水に溶解し、実験例１．に示したのと同様
の方法でラットの直腸内に投与し、経時的に血糖値を測
定した。対照としてシクロデキストリン無添加のブタイ
ンスリンを同様に投与した。
結果は表−４に示すとおり、ａ−、β−あるいはγ−シ
クロデキストリンの添加により、対照に比べ大きな血糖
降下を認め、インスリンがより有効に直腸から吸収され
ていることがわかる。
表−４ 実験例５ ブタインスリン５０ＩＵ／ｋｇ相当量および５Ｗ／Ｗ％
α−あるいはα−シクロデキストリンを含み、ウイテデ
ゾルＷ−３５を基剤とする坐剤（重量約４５ｍｇ）を常
法により調製した。この坐剤１層をあらかじめ絶食させ
た体重約３００ｇのＳＤ系雄性ラット（１群３匹）の肛
門より約１．５ｃｍの部位に投与した。その後、経時的
に尾静脈より採血し、血糖値を測定した。結果は表−５
に示すとおり、α−あるいはβ−シクロデキストリンの
添加によりインスリンの吸収性の増大が認められた。
実験例６ ヘパリンナトリウム６００Ｕ（３．７ｍｇに相当）とα
−シクロデキストリン５ｍｇとを０．１ｍｌの生理食塩
水に溶解し、実験例１と同様の方法でラットの直腸内に
投与した。経時的に尾静脈より採血し、血液０．２７ｍ
ｌをあらかじめ３．８Ｗ／Ｖ％クエン酸ナトリウム０．
０３ｍｌの入ったポリエチレンミクロチューブに入れ、
よく攪拌したのち遠心分離し、血漿についてトロンボプ
ラスチン試薬（シンプラスチン、小野薬品工業株式会社
製）を用い、プロトロンピンタイム（血液凝固時間）を
測定した。対照にα−シクロデキストリン無添加のヘバ
リンナトリウムについて同様の操作を行なった。結果は
表−６に示すとおり、α−シクロデキストリンの添加に
より対照に比べ凝血時間の延長が認められ、ヘパリンの
吸収性が増大されていることを示した。
実験例７ 乳鉢で微粉砕した５−ＦＵ結晶（５０ｍｇ／ｋｇ相当量
）とａ−シクロデギストリン５ｍｇを０．１ｍｌの生理
食塩水に加え、超音波処理（２７ＫＨｚ、５分間）して
懸濁液とし、実験例１に示したのと同様の方法でラット
の直腸内に投与し、経時的に尾静脈より採血し、血漿中
の５−ＦＵ濃度をＭｉｃｒｏ−ｃｏｃｃｕｓ　ｌｕｔｅ
ｕｓ　ＡＴＣＣ−１０２４０を試験菌とするバイオアッ
セイにより測定した。対照としてはａ−シクロデキスト
リンを添加しない５−ＦＵについて同様の操作を行なっ
た。結果は表−７に示すとおり、α−シクロテ°ギヌト
リンの添加により、５−ＦＵの吸収は対照に比べ増大し
ていることがわかる。
実験例８ 硫酸ゲンタマイシン（１２Ｍ０１ｋｇ相当Ｍ）とα−シ
クロデキストリン５ｏｑとをｌ〆どの生理食塩水に加え
、実験例／に示しだと同様の方法で体重約２．５ｋｇの
雄性ウサギの直腸内に投与し、経時的に耳静脈よυ採血
し、血漿中のゲンタマイシン濃度をＢａｃｉｌｌｕ８ｓ
ｕｂｔｉｌｌｉｓ　ＰＣＸ　２１９を試験菌とするバイ
オアッセイにより測定した。対照としてはα−シクロデ
キストリンを添加しないものについて同様の失↓（λを
行なった。結果は頑−８に示すとおりで、α−シクロデ
キストリンの添加により対照に比べ血検中Ｔｒｉ度が高
くなり、吸収性が増大していることがわかる。
夾験例ヂ セファゾリン・ナトリウム（５０＆、□ｉ　／　ｋｇ　
相当捕）および１０　Ｗ／Ｗ％のα−シクロデキストリ
ンを含むウイテプゾルＷ−３５基剤の平削（全重量１５
０３’ダ）を常法により調製した。この平削１個をあら
かじめ絶食させたＳＤ糸雄性ラット（体重約４００ｇ、
１群３匹）の肛門よシ約１．５ｃｎ＋の部位に投与した
。その後、経時的に尾静脈より採血し、血漿中のセファ
ゾリン１き度をＢａｃｉｌｌｕｓｓｕｂｔｉｌｉｓ　Ｐ
ＣＩ−２１９を試験菌とするバイオアッセイによｌ／測
定した。対照としてはａ−シクロデキストリンを添加し
ないものについて同様の実験を行なった。結果は表−９
に示すとおり、α−シクロデキストリンの添加により、
対照に比べ血漿中濤度が：Ｎ＋’；　＜なυ、吸収性が
増大していることが分かる。
実施例１ 基剤ウイテプゾルＷ−３５（ダイナマイトノーベル社製
、西ドイツ）９．３１６ｇを秤量し、乳鉢に入れ４０〜
４５℃で加温、融解させ、これに１００メツシユの篩を
通過した　α−あるいはα−シクロデキストリン５００
ｍｇを加え、加温下攪拌した。次いでＤＮ−１４１７ク
エン酸塩１８３．６ｍｇ（ＤＮ−１４１７として１２０
ｍｇ）を添加し、よく攪拌し１ｇ坐剤用成形器に注入し
、徐冷して１ｇ坐剤１０個を製造した。
実施例２ 基剤ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）１０００、７５
Ｗ／Ｗ％とＰＥＧ４０００．２５Ｗ／Ｗ％との混合物９
．３１６ｇを乳鉢に入れ、５０〜６０℃に加温して融解
させたのち、α−あるいはα−シクロデキストリンおよ
びＤＮ４−１４１７クエン酸塩を実施例１と同様の操作
で加え、処理し、１ｇ坐剤１０個を製造した。
笑施例３ あらかじめ８０〜９０℃に加熱して、メチルパラペン０
．１２％、プロビルパラベン０．０１％を溶解した水溶
液（以下、溶液Ａと略す）　５０　ｄにメチルセルロー
ス（メトローズ９０ＳＨ４０００、信越化学工業株式会
社製）５ｇを加え攪拌、分散させた。これにＴＲＨ・酒
石酸塩１．４１４ｇ（ＴＲＨとして１ｇ）と、α−シク
ロデキストリン５ｇを溶解した溶液Ａ３８ｍｌを加え、
４〜１０℃に冷却してよく攪拌し、均一なゲルとし、全
量を１００ｇに調整した。このゲル１ｇずつを直腸投与
用注入部に分注し、直腸投与用ゲル坐剤を製造した。
実施例４ 基剤ウイテプゾルＷ−３５９，３８８ｇを秤量し、乳鉢
に入れ４０〜４５℃で加温、融解させ、これに１００メ
ッシュの篩を通過したａ−あるいはβ−シクロデキスト
リン５００ｍｇを加え、加温下、攪拌した。次いでＴＡ
Ｐ−１４４・酢酸塩１１２．４ｍｇ（ＴＡＰ−１４４と
して１００ｍｇ）を添加し、よく攪拌し、１ｇ坐剤用成
形器に注入し、徐冷して１ｇ坐剤１０個を製造した。
実施例５ ゲタインスリン５００ＩＵ（薬２０ｍｇ）をｐＨ７，４
の等張リン酸緩衝液８ｍｌに溶解し、さらにα−、β−
あるいはγ−シクロデキストリンの中の１種５００ｍｇ
とクロロブタノール２０ｍｇとを加え、よく攪拌したの
ち生理食塩水を加え１０ｍｌの溶液とした。この１ｍｌ
を直腸投与用注入器に分注し、直腸投与用液剤を製造し
た。
実施例６ 基剤ウイテブゾルＷ−３５　９．２５ｇを秤量し、乳鉢
に入れ４０〜４５℃で加温、融解させ、これに１００メ
ッシュの篩を通過したα−あるいはβ−シクロデキスト
リン５００ｍｇを加え、加温下、攪拌した。次いでこれ
にエンケファリン２５０ｍｇを添加し、よく攪拌し、１
ｇ坐剤用成型器に注入し、徐冷して１ｇ坐剤１０個を製
造した。
実施例７ ラノリン３ｇを乳鉢にとり加温、融解したのち、ヘバリ
ンナトリウム６１６ｍｇ（１０００００Ｕ）とα−シク
ロデキストリン１ｇとを加え、よく混合、分散させたの
ち、攪拌下グリオール８１２（ダイナマイトノーベル社
製、西ドイツ）を徐々に加え、全重量を１０ｇとし油性
懸濁剤とした。この５００ｍｇを０号ハードカプセルに
充填し、レフタルカプセル２０個を製造した。
実施例８ 基剤ウイデプゾールＷ−３５１５，５ｇを秤量し、乳鉢
に入れ４０〜４５℃で加温、融解させ、これに１００メ
ッシュの篩を通過したα−あるいはβ−シクロデキスト
リン２ｇを加え加温、攪拌した、次いでシチコリン２．
５ｇを添加しよく攪拌し、これを２ｇ坐剤用成形器に注
入し徐冷して、２ｇ坐剤１０個を製造した。
実施例９ ラノリン３ｇを乳鉢にとり加温、融解したのち、澱粉化
した５−ＦＵ結晶２ｇとａ−シクロデキストリン１ｇを
加え、よく混合、分散させたのち、攪拌下ミグリオール
８１２（ダイナマイトノーベル社製）を徐々に加え、全
重量を１０ｇとし油性懸濁剤とした。この５００ｍｇを
０号ハードカプセルに充填し、５−ＦＵ１００ｍｇを含
有するレクタルカプセル２０個を製油した。
実施例１０ 基剤ウイデプゾールＷ−３５７ｇを秤量し、乳鉢に入れ
、４０〜４５℃で加温、融解させ、これに１００メツシ
ユの篩を通過したα−あるいはβ−シクロデキストリン
１．０ｇを加え、加温下、攪拌した。次いで硫酸カナマ
イシン１２ｇ（カナマイシンとして１０ｇ力価）を添加
し、よく攪拌し、２ｇ坐剤用成形器に注入し、徐冷して
２ｇ坐剤１０個を製造した。
実施例１１ 基剤ウイテプゾールＷ−３５７．８８５ｇを秤量し、乳
鉢に入れ４０〜４５℃で加温、融解させ、これに１００
メッシュの篩を通過したα−あるいはβ−シクロデキス
トリン１．０００ｇを加え、加温下、攪拌した。次いで
スルペニシリンナトリウム１１．１１５ｇ（スルペニシ
リンとして１０ｇ力価）を添加し、よく攪拌し、２ｇ坐
剤用成型器に注入し徐冷して２ｇ坐剤１０個を製造した
。
実施例１２ 基剤ウイデプゾルＨ−１５（ダイナマイトノーベル社製
、西ドイツ）６１．５ｇを加温、融解させ、これに１０
０メッシュの篩を通過したα−シクロデキストリン１０
ｇと塩酸セフオチアムの微粉末２８．５ｇ（セフオチア
ムとして２５ｇ力価）を加え、均一に分散させたのち、
２ｇ用坐剤成形器に注入し、徐冷して２ｇ坐削５０個を
製造した。。
代理人　弁理士　松居祥二

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 消化管吸収性に乏しい親水性薬物とシクロデキストリン
    とを含有する直腸投与製剤。
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