JPS59172488A - 抗脂血剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗脂血剤に関し、更に詳しくは、一般式 （但し　Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数５〜
６のシクロアルキル基もしくはフェニル基ヲ表わすか、
又は炭素数１〜２のアルキル基、炭素数１〜２のアルコ
キシ基およびハロゲン原子から選ばれる１〜２個の置換
基を有するフェニル基を表わし、Ｒ２は水素原子又は炭
素数１〜１２のアルキル基を表わす。） で示されるフリルオキサシリル酢酸誘導体もしくはその
薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる抗脂血剤に
関する。 動脈硬化症の主要原因として高脂血症が考えられており
、この高脂血症の治療。予防のため従来より、伊１えば
デキストランサルフェート、シンフイプレート〔化学名
：２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオ
ン酸１，３−プロパンジイルエステルＪ、ニコモール〔
化学名：　２．２，６．６−テトラキスにコナノイルオ
キシメチル〕シクロヘキサノール］、クロフィブレート
ｌ’ｌ：２−（４−１０ロフェノキシＪ−２−メチルプ
ロピオン酸エチルエステル〕及びビタミンＥ・ニコ千ン
酸塙等の抗脂血剤が用いられている。 本発明者らはより優れた抗脂血剤を開発すべく種々研究
を重ねた結果、一般式［Ｉ）で示されるフリルオキサシ
リル酢酸誘導体が優ｒＬＩＨ血清コレステロール低下作
用及び血清トリグリセリド低下作用を有することを見い
出すと共ば、化合物［ＩＪは肝機壷陣Ｍなどの副作用が
なり、シかも向小坂凝集抑制作用をも兼ねそなえて８す
、抗脂血剤として極めて有用な化合物であることを曙い
出し０本発明を完成するに至った。すなわち１本発明は
フリルオキサシリル酢酸誘導体ＣＩ）もしくはその薬理
的に許容しつる・塩を有効成分として成る抗脂血剤であ
る。　　　　　　　゛ 本発明に係わるフリルオキサシリル酢酸誘導体としては
１例えば一般式〔ＩＪにおいて、フリル基が２−フリル
基又は３−フリル基であり　Ｒ１がメチル基、エチル基
、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基の如き炭
素数１〜６の７　）Ｌｔキル基、シクロペンチル基、シ
クロヘキシル基等のＦＡ素数５〜６のシクロアルキル基
もしくはフェニル基であるか、又はベンゼン環上にメチ
ル基。 エチル基の如き炭素数１〜２のアルキル基、メトキシ基
、エトキシ基などの炭素数１〜２のアルコキシ基および
塩素、フッ素、臭素、ヨウ累の如きハワゲン原子から選
ばれる１〜２個の置換基を有するフエ二ｌし基であり、
Ｒ２が水素原子、又はメチル基、エチル基、プロピル基
、イソプロピル基。 ブ壬ル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘ
プチル基、オクチル基、ラウリル基の如き炭素数１〜１
２のアルキル基である化合物があげらｎる。これらのう
ち好ましい化合物としては。 一般式［Ｉ、］においてＲ１がメチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基などの炭素数
１〜４のアルキル基シプロヘキシル基、フ１ニル屑、４
−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル？ＩＥ、４
−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基又は３．
４−ジクロロフェニル基であり　Ｒ２が水素原子、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシルへ、ヘプチル
基の如き炭素数１〜７のアルキル基又はラウリル基であ
る化合物があげられる。更に好ましい化合物としては、
一般式ＣＩ）において　Ｒ１がｎ−ブチル基、フェニル
基、４−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基又
は３，４−ジクロロフェニル基であり。 Ｒ２が水素原子、エチル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ヘプチ
ル基又はラウリル基である化合物があげられ、最も好ま
しい化合物と［７ては、一般式ＣＩ］において、Ｒ１カ
フェニル基、４−クロロフェニル基。 ４−フルオロフェニル基又は３．４−ジクロロフェニル
基であり、Ｒ２が水素原子又はエチル基である化合物が
あげられる。 本発明に係る化合物〔■〕において　Ｒ２が水素原子で
ある場合Ｉこは、該化合物を医薬として使用する場合遊
離の形でも或いは薬理的に許容しうる塩の形でも使用す
ることができる。このような塩としては１例えばナトリ
ウム塩、カリウム塩の如きアルカリ金属塩；カルシウム
塩、マグネシウム塩の如きアルカリ土類金属塩；リジン
、オルニチン。 アルギニンの如き塩基性アミノ酸との塩；又はアンモニ
ウム塩かあげられる。 化合物（ＩＪもしくはその塩を医薬として使用する場合
、経口的にも非経口的にも投与することができる。化合
物［ＩＪもしくはその塩を経口投与する場合は０例えば
錠剤、散剤、カプセル剤、１＠粒剤等とすること／バで
き、又それらは慣用の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、
リン酸カルシウム、トウモロコシデンプン、ジャガイモ
デンプン、砂糖、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム等を含有していてもよい。又、経口投与の場合、水
性もしくは油性けん＠剤、溶、′反、ンロツプ、エリキ
シル剤等の液剤としてもよい。更に、非経口投与する場
合は１例えば注射剤、曳網等とし、注射用製剤とする場
合には溶液又はけん濁液のような形態で与えられ、それ
らは注射用□蒸留水、精油（例えば、ビーナツツ油、ト
ウモロコシ油等〕或いは非水溶媒（例えば、ポリエチレ
ングリコール、ポリプロピレングリコール、う／リン、
ココナツツ化等）を含有していてもよい。本発明に係幽
を化合物〔１〕もしくはその、頃の１日当りの投与批は
、役回ルート、患者の年令９体重又は病状等によっても
変るが１通常１日当り０．５〜１００〜／時、とり定性
が託い。例えば、２−［２−（４−フルオロフェニル）
−５−（２−フリル）−４−オキ号ゾリルＪ酢酸エチル
をマウスまたはラットに経口投与した場合、該化合物の
ＬＤ５０（５０％致死潰）は、いずれも２０００　ｍ？
ｙＫ９以上であった。 本発明に係るフリルオキサゾ１１ル酢酸誘導体〔■〕は
。 ｊａｊ　　一般式 （但し　Ｒ３は炭素数１〜１２の−ｒルキル基を表わし
　Ｒ１は前記と同一意味を有する。）で示される３−ア
シルアミツブ・コピオン酸誘導体を脱水閉環反応に付し
て一般式 （但し　Ｒ１及びＲ３はｆ’ｉＪ記と同−一に味５：何
する〕で示さｎるフリルオキサシリル酢酸エステル誘導
体とするか （ｂｌ　　上記ｔａｌ法で得られた化合１カＣＩ−ａＪ
を加水分解して一般式 で示されるフリルオキサシリル酢酸誘導体とするか、或
いは ＋ｃ＋　　Ｊｚ記ｆｂｌ法で得らγした化合物Ｃ，［−
ｂＪをエステル化して一般式 （但り、、Ｒ’は炭素数１〜］２のアルキル基ヲ表わし
　Ｒ１は前記と同一意味を有する） で示されるフリルオキサシリル酢酸エステル誘導体とす
ることにより製することができる。 化合’Ｉ？ｉ　ＣＩｉ〕の脱水閉環反応は適当な浴媒中
脱水剤を作用させることにより実施することができる。 脱水剤とし−Ｃは例えばオキシ嘉化リン、五塩化リン、
五塩化リン、チオニルクロリド、オキザリ酸なども好適
に用いることかできる。溶媒としては例えはクロロホル
ム、塩化メチレン、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、
キシレノ、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム了ミド
等が用いられる。本反応は一５℃〜１３０℃で、とりわ
け反応溶媒としてハロゲン化炭化水素系１谷媒を使用す
る場合は比較的低温（−５℃〜６０“Ｃ〕で実施するの
が好ましい。 化合物［ｌ−１１の加水分解反応は、適当な溶媒中、酸
またはアルカリを作用させることにより実施することが
できるが、とりわけアルカリを用いて実施するのが好ま
しい。酸としては１例えば櫨酸、瞭酸などの鉱酸を用い
ることができ、工たアル刀りの例とし℃は、たとんば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ
金属を好適に用いることができる。溶媒としては例えは
水、アルカノール（例えばメタノール、エタノール、プ
ロパツール等）、テトラヒドロフラン、ジオキサンもし
くはこれらの混合溶媒を使用することができる。反応は
、θ℃〜１００’Ｃ，とく）こ１０℃〜３０℃で実施す
るのが好ましい。 化合物ＣＩ−ｂＪのエステル化反応は化合物〔ニーｂ）
のカルボキシル基における反応性誘導体とＲ’−ＯＲ（
但し　Ｒ４は前記と同一意味を有する）で示される了ル
カ／−ルとを反応させることにより実施することができ
る。本反応に用いられる反応性誘導体としては例えば化
合物［Ｉ−ｂ］の酸ハライド、混合酸無水物などを用い
ることができるが、特に酸ハライドを用いるのが適当で
ある。Ｒ４−ＯＨで示されるアルカノールとしては１例
えばメタノール、エタノール、プロパツール、インプロ
パツール、ブタノール、イソブタノール、ペンタノール
、インペンタノール、オクタツール、ラウリルアルコー
ル等を好適に用いることができる。 化合物ＣＩ−ｂｌの酸ハライドを用いる場合は適当な溶
媒中脱酸剤の存在下もしくは非存在下に　Ｒ４−ＯＨと
反応させることにより実施することができる。脱酸剤と
しては９例えばトリエチルアミン。 トリブチルアミン、ピリジンの如き有機塩基、あるいは
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムの
如き無機塩基を用いることができる。溶媒としては０例
えば塩化メチレン３クロロホルム、四塩化炭素、酢酸エ
チル、テトラヒドロフラン、ジオキサン。アセトニトリ
ル、ベンゼン。 トルエン、ジメチルホルムアミドなどを用いることがで
きるが、　Ｒ’−ＯＨで示さｎる了ルカ／−ルを過剰に
用いる場合には該アルカノールが溶媒としても役立つた
め、他の溶媒を必ずしも用いる必要はない。本反応は一
１０℃〜６０℃で、とりわけ−１０℃〜３０℃で実施す
るのが好ましい。 尚、上記反応に用いる化合物ＣＩ−ｂｌの酸ハライド（
例えば酸クロライド）は遊離カルボン酸〔１−ｂ）また
はその塩（例えばアルカリ金属塩、第３級アミン塩など
）を適当な溶媒中ハロゲン化剤で処理することにより得
られる。ハロゲン化剤としては例えばチオニルクロリド
、オキザリルクロリド、オキシ塩化リン、三項化リン、
三臭化リン、五塩化リンなどを好適に用いることができ
る。 アルカリ金属塩としては例えばナトリウム塩、カリウム
塩などを用いることができ、第３級アミン塩の例として
はたとえばトリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩な
どを用いることができる。溶媒としては例えばベンゼン
、トルエン、クロロホルム、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、アセトニトリルなどを用いることができるが、
ハロゲン化剤を過剰に用いる場合には該ハロゲン化剤が
溶媒としても役立つため他の溶媒の使用は必ずしも必要
でない。本ハロゲン化反応は−１０’Ｉｃ〜６０℃で実
施するのが好ましい。 また、化合物〔ｉ−ｂ〕のエステル化反応は、適当な溶
媒中脱水剤及び環基の存在下、　Ｒ’−ＤＨ（但し　Ｒ
４は前記と同一意味を有する］で示されるアルカノール
と反′応させることによっても実施することができる。 脱水剤としては例えばヨウ化２−クロロ、−１−メチル
ピリジニウム９ヨウ化２−ブロモ−１−メチルピリジニ
ウムなどを好適に用いることができる。塩基としては例
えはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジンな
どを使用することができる。溶媒としては１例えばテト
ラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、トルエ
ン、ベンゼン、クロロホルムナトヲ用いルコとができる
。本反応は０℃〜３０℃で実施するのが好ましい。 さらに、化合物ＣＩ−ｂ〕のエステル化反応は。 化合物［Ｉ　−ｂ　Ｊ　（！ｌ：　Ｒ４−０Ｉ（＜但し
、Ｒ’ハ前記と同一意味を有する〕で示されるアルカ／
−ルを酸（例えばＰ−トルエンスルホン酸、硫酸など）
の存在下、５０℃〜１００℃で反応させるか、あるいは
化合物［Ｉ−ｂ］を適当な溶媒（例えばテトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン
、酢酸エチル、ジメチルホルムアミドなど〕中、無機塩
基（例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなど）または
＠３３級アミン例えばトリエチルアミン、トリブチルア
ミンなど）の存在・下、アルキルハライド（例えはヨウ
化メチル、ヨウ化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、
塩化ペンチル、臭化ラウリルなど〕とＩＯ℃〜Ｉ　００
”Ｃで反応させることによっても実施することができる
。 尚９本発明の原料化合物ＣＩ［）も新規化合物であリ１
例えば下記反応式で示される方法により製造することが
できる。 〔■〕　　　　　　　　〔■〕 （但し、上記式中Ｒ５はエステル残銑を表わし、Ｘｔは
ハロゲン原子または基＃ＣＯＯを表わし　１２およびｘ
３はハロゲン原子を表わし、Ｒ’ｊ３よびＲ′は前記と
同一意味を有する〕 実施例 （脂質低下作用） 検体をラット用粉末飼料に混合しく検体含虐：５０η％
）、該混合物をＳＤ系系外性ラット体重：１２０〜１４
０９．１群５匹〕に１週間自由摂取させた後、エーテル
麻酔下に尾部より採血し。 その俊速やかに肝臓を摘出して計重量を測定した。一方
、採取した血液を用いて血清コレステロール量をザック
法（アメリカン・ジャーナル・オブ・クリニカル・パソ
ロジイー、２４．１３０７（１９５４）　３１こより、
また血清トリグリセリド量をパン　バンプルーチルバー
スミツト法（ジャーナル・オブ・ラボラトリ−・アンド
・クリニカル・メデイシン、５０．１５２（，１９５７
））により測定した。これらの結果から下式により血清
コレステロール及びトリグリセリド低下率及び肝相対重
量増加率を求めた。Ｉｆ１１清指質低下作用の結果は下
記第１表の通りである。また、肝相対貢舒増加率につい
ては、クロフィブレートは１２％であったが本発明化合
物群はいずれも実質的に肝相対重量増加はみられなかっ
に。 血渭叫質低下率（％） 肝相対重は増加率（％） 第　　１　　表 実施例 （血小板凝集抑制作用〕 エーテル麻酔したＳＤ系系外性ラット体重：２５０〜３
００Ｆ）の腹部天動ｊｌｌたよりＩＪＪＩ液を採取し、
直ちに該面液９容を３．８％クエン酸三ナトリウム水溶
液１容と混和し１こ後、遠心分離（５００Ｘ１．５分間
〕シ、その上層を採取して多血小板面漿（ＰＲＰ　）を
：Ａ整し１こ。残存面液を更に遠心分離（］０００ＸＳ
’、１０分間）シ、その上層を採取して乏血小板血漿（
Ｐ零Ｐ）を調製し１こ。ＰＲＰの血小板数はＰ北Ｐで希
択

【７て８〜ｌ０ＸＩＯ’ｃｅｌ１８／−に調整しｆこ
。凝集測定計（シエンコ社。 ＤＰ−２４７−Ｄ型）のセルに上記で調製したＰＩｔ　
Ｌ）　２００μＩと検体溶ｈｑ　２５１ｔｅを収り、３
７℃。 １１　（Ｊ　Ｏｒｐｍで２分間前培養した後、ホルムー
ヒンらの方法〔ビオ千ミ刀・工・ビ万フイジカ・アクタ
、］８６．２５４（１９６９）〕で調製した：ゴラーゲ
ンけん濁ｒ’Ｎ−（１００ｐ；ｌ／ｎｔ）　２５　ｐ／
を加え−Ｃ１ｉｎ小板凝泉を起こさせた。凝集能の１ｉ
ｌｌ定（よボーンの方法〔ネイチャー、１９４．９２７
（１９６２〕」に従って行ない、下式により血小板凝集
抑制率を求めて抑制率力ｆｌ　Ｏ％禾満のものをｔ−］
、１０鳴以上のものを（＋）と判定した。その結果は下
記第２表の通りである。 血小板凝集抑制率（％〕 第　　２　　表 参考例　１ ３−（４−クロロベンゾイルアミ／）−３−（２−フリ
ルカルボニル）プロピオン酸エチル３７ｇをクロロホル
ム１５０−にとかし、該溶液にオキシ塩化リン６４．９
５’を室温で滴下し、６０℃〜７０℃で８時間かくはん
還流する。反応終了後。 混合物を氷水中に注入し、炭酸水素ナトリウムで液性を
中性とし１０次いで酢酸エチルで抽出する。 抽出層を水洗乾燥後、活性炭処理し、減圧下に溶媒を留
去する。残査をジイソプロピルエーテルで結晶化した後
、該結晶をエタノールから再結晶することにより。２−
（２−（４−クロロフェニル）−５−（２−フリル）−
４−オキサシリル〕酢酸エチル３０Ｐを得る。収率８５
．５％ｍ、ｐ、１０５℃〜１０６℃ ＩＲν”；ｉ％’（ｉ”）：１７２３．１６００参考例
　２ ３−アセ千ル了ミ／−３−（２−フリルカルボニル〕フ
ロピオン酸エチル１．６５’、クロロポルム２０−およ
びオキシ塩化リン４．８１より、参考例１と同様に反応
し後処理し、得られる残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付しく溶媒；ジイソフロビルエーテル：ク
ロロホルム−１：１）、溶出したフラクションを減圧下
に濃縮することにより、２−Ｃ２−メチル−５−（２−
７，リル〕−４−オキサシリル〕酢酸工千ル１．２ノを
シロップとして得る。収率８０．７　・４ ｆｉ１ｍ　　　　　−１・ ＩＲν、、ｘ（Ｃ１１１）、３１３０．１７３５参考例
　３ ３−ｎ−ペンタノイルアミ／−３−（２−フリルカルボ
ニル）プロピオン酸エチル５．０７の塩化メチレン５０
−溶液に五酸化リン１０５１．：ケ（７つ土１０ｙの混
合物を加え、６時間かくはん還流する。反応後、参考例
２と同様に処理することにより、２−（２−ｎ・ブチル
−５−（２−フリルノー４−オキサシリル〕酢酸エチル
４．０ノをシロップとして得る。収率８５．１％ ｆｉｌｍ　　　　　−１。 ＩＲνｎ’ａｘ　（０１）、、３１２０．１７３５参考
例　４ ３−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−３−（２−フ
リルカルボニル）プロピオン酸エチル１０ｖのクロロホ
ルム６０　ｍｌ　ｆｇ　欣１こ、チオニルクロリド１５
ｒｎｌを室温で滴下し１次いで６０℃〜７０℃で６時間
かくはん還流する。反応終了後、参考例】と同様処理す
ることにより、２−［２−（４−メトキシフェニル）−
５−（２−フリル）−４−オキサシリル〕酢酸工千ル３
．０り得る。収率３１．６幅 ｍ−ｐ、６４℃〜６６℃ ＩＲｖｎ飄Ｘ（ｃｉ’）：３１３０．１７３０参考例５
〜１２ 参考例１〜２と同様にして以下の化合物を製造した。 ＋５１．２−［２−フェニル−５−（２−フリル）−４
−オキサシリル」酢酸エチル ｍｐ、７９℃〜８０℃ Ｉ　　Ｒｌｊ　−！：’　　（ｃ＋ｉ　″）　＝　３１
３０．１７３５（６１２−Ｃ２−（４−フルオロフェニ
ル）−５−（２−フリル）−４−オキサシリル」酢酸エ
チル ｍ、ｐ、１１０　　℃〜　１１１　℃ ”　Ｒｖｎ塔１　（ｃｒｎ”）　：　３１　］　０　’
＋　１７２５＋７１　２−Ｃ２−（４−メチルフェニル
）−５−（２−フリル）−４−オキすゾリル〕酢酸エチ
ルｍ、ｐ、８４℃〜８５°Ｃ Ｉ　Ｒｖ　”Ｊ”ｘ’　（４’　）　：　３１１０　、
ｌ　７２５（８１２−［２−フェニル−５−（３−フリ
ル）＝４−オキサシリル］酢酸エチル ｍ、ｐ、８４℃〜８５℃ Ｉ　Ｒｖ−’、’　（ｃｉ”）　：　３１４０　、１７
　］　８ｊ９）　　２−　Ｃ２−（４−フルオロフェニ
ル）−５−（、３−７１ル）−４−オキサゾリル」酢酸
エチル ｍ、ｐ、１０２　℃〜　１０３℃ Ｉ　Ｒｙ−婬（ｃｉＪ　：　：（１３０，１７２０，１
６４３（１０）　　２−［２−（４−クロロフェニル）
−５−（３−フリル）−４−オキサシリル」酢酸エチル
ｍ、Ｐ、１２４℃〜１２５℃ Ｉ　ＲνｎｑＨ１（ａｉｌ）：　３１３Ｑ　、　］　７
２５ｆｉｌ）２−（２−イソプロピル−５−（２−フリ
ル）−４−オキサシリル〕酢酸工千ル ｔＲｖ’Ａ’；”　（ｃ＋＋Ｔ１）　：、１１．３０　
、１’７３５＋１２）２−［２−シクロへキシル−５−
（２−フリル）−４−オキ廿ゾリル〕酢酸エチルＩＲづ
奢（ｃｉ”）：３１５０．１７４０（１３！　　２−　
Ｃ２−（３，４−ジクロロ７ガニル）−５−（３−フリ
ル）−４−オキサゾＩＩル〕酢酸エチル ｍ、ｐ、１３０℃〜１３１℃ Ｉ　Ｒｖ２１（ｃｉ＋”）　：　１７３０参考例　】４ ２−［２−（４−クロロフェニル）−５−（２−フリル
）−４−オキサシリル〕酢酸エチル１．。 グに、５℃Ｌ１０℃で水酸化カリウム０．４５’ノメタ
ノール３０−溶液を那え１次いで室温で１０時間かくは
んする。析出する結晶をろ双し、エーテルで洗浄し乾燥
することにより、２−［２−（４−クロロフェニルｌ　
−５−（’１．−７１Ｊル）−４−オキサシリル〕酢酸
カリウム０．８５１ｉ’を得る。収率８３．０幅 ｍ、ｐ、２５０℃以上 Ｉ　Ｒｖｎｕｊ０’　（ａｉ”）　　：　３．６１０ａ
ｘ 参考例　１５ ２−［２−（４−クロロフェニル）−５−（２−フリル
）−４−オキサシリル」酢酸カリウム塩０．８５Ｆを水
にとかし、塩酸を加えて液性を酸性とし。析出する結晶
をろ取する。し該結晶をエタノールから再結晶すること
番こより、２−〔２−（４−クロロフェニル）−５−（
２−フリル）−４−オキサシリル〕酢酸０．６９　Ｆを
得る。収率９１．０％ ｍ、Ｐ、］９］℃〜１９４℃（ｔＩ＋解）ｌ　Ｒｖ”ｕ
ｊｏｌ（ａｉ”）　：　］　７２０参考例　１６ ２−〔２−フェニル−５−（２−フリル）−４−オキサ
シリル」酢酸エチル３．５９をメタノール５０−と水１
０−との混液にと力）シ、これに水酸化す）　１７ウム
１．２ｖを加え室温で１０時間かくはんする。反応終了
後、混合物を減圧下に濃縮してメタノールを留去する。 残査番こ水を加え、つい′で濃塩酸で液性を酸性（ｐ）
１２）とし、酢酸エチルで抽出する。抽出−を水で洗浄
し、乾燥後減圧丁番こ溶媒を留去する。残査をエタノー
ル力）ら再結晶することにより、２−［２−フェニル−
５−（２−フリル）−４−オキ廿ゾリル］酢酸２．５ノ
を得る。収率７Ｂ、９幅 ｍ、Ｐ、１７５℃〜１７７℃ ＩＲｖｎｕｊｏｌ（ｃｉ”）　：３１００　、］　６９
０参６９０参考〜２６ 参考例１６と同様にして以下の化合物を製造した０ （１７）　　　　２　−　　Ｃ２−＜、　　４　−　−
ｙ　　ル　オ　ロ　フ　エ　ニ　ル　）　−５−（２−
フリル）−４−オキサゾ’　ＩＪル〕酢酸ｍ、ｐ、２１
２℃〜２１４℃ ＩＲｖｎｕｊｏｌ（ｃｉ’）：３０８（１，１７００ａ
ｘス ０印　　　２−［２−（４−メ　チ　ル　〕　エ　ニ　
ル　）　　−５−（２−フリル）−４−オキサ゛ｌリル
］酢酸ｍ、ｐ、　１７６℃〜１７７℃ ｚ　Ｒ、ｎｕ、ｉｏ”（Ｃ１！１’）：３１２０．１７
２０ａｘ ｆ１９２−［２−ｔ４−メトキシフェニル〕−５−（２
−フリル）−４−オキサゾＩＪ　）し〕酢酸ｍ、ｐ、　
１７７℃〜１７８℃ ＩＲｖｎｕｊｏｌ（ｃｆ’）：３１００．１７００ａｘ （迩　２．−（２−（４−クロロフェニル〕−５−（３
−フリル）−４−オキサゾＩＪ　ｌν」酢酸ｍ、Ｐ、２
１８℃〜２１９℃ ＩＲｙ”；Ｊｏｘ’（ｃｉｌ）：３１４０．１７１５＋
２１）　　２−　［２−（３，４−ジクロロフェニル）
−５−（３−フリル）−４−オキサゾＩＪル］酢酸ｍ、
Ｐ、２２２℃〜２２３℃ ＸＲｖ　ｎｕｊｏｌ　（ｉ’　）　　：１７２５■　２
−〔２−メチル−５−（２−７ＩＪル〕−４−オキサシ
リル〕酢酸 ｍ、ｐ、１０３℃〜１０４℃ ｙＨ，ｎｕＪＯ（Ｃ１１’）：’３１３０．１７２０ｌ
ｘ （β）　　２−（２−インプロピル−５−（２−７１Ｊ
ル〕−４−オキサシリル〕酢酸 ｔｎ、ｐ、１０８℃〜１０９℃ ＩＲ＄”ｕｊｏｌ（ｃ＋ｉ”）：３１１０，１７３０ａ
ｘ （至）　２−〔２−シクロヘキシル−５−（２−フリル
）−４−オキサシリル〕酢酸 ｍ、ｐ、９９℃〜１００℃ Ｉ　　Ｒν　ｎｕｊ　０１　（（ｉ’）　　　：　　二
３　１　００　　、　　ｌ　　７３　０万　２−［２−
（ｎ−ブチル）−５−（２−フリル）−４−オキサシリ
ル〕酢酸 ｍ、ｐ、６２℃〜６３℃ ＺＲνｎｕｊ°１（ｉ’）：３１２０．１７２０ａｘ □□□　２−（２−（４−フルオロフェニル〕−５−（
３−フリル）−４−オキサシリル］酢酸ｎ１．Ｐ、２０
８℃−２０９’Ｃ ＩＲνｎｕｊ０１（ｉ’）：３１４０，１７１０参考例
　２７ ２−［２−（４−クロロフェニル）−５−（２−フリル
）−４−オキサゾリル〕酢酸ｉ、ｏｙ、ヨウ化２−クロ
ロ−１−メチルビ−厚ニウム１．０７およびインプロパ
ツール０．２４５’をテトラヒドロフラン３０〃Ｊにと
かし、これにトリエチルアミン０゜８１を滴下し、つい
で室温で１０時間かくはんする。反応混合物に水を加え
た後、減圧着にテトラヒドロフランを留去し、残査を酢
酸エチルで抽出する。抽出層を２０％クエン酸水溶液、
炭酸水素ナトリウム水ついで水で／＆ｆｌし、乾燥する
。減圧下に溶媒を留去し、残査をエタノールシカ１ら再
結晶すること（こより、２−（２−（４−クロロフェニ
ル）−５−（２−フリル）−４−オキサゾ嘗ノル〕酢酸
イソプロピル０．５７を得る。収率４Ｂ、６％ｍ、ｐ、
９６℃〜９７℃ ＩＲＩ／ｎｕｊ０１（ｃｉ”）：３１１０＋１７２５ａ
ｘ 参考例　２８ ２−（２−（４−クロロフェニル）−５−Ｃ２−フリル
）−４−オキサシリＪし〕酢酸２．０Ｓ’、ヨウ化２−
クロロ−１−メ千ルビリジニウム２．０２ｖ、ラウリル
アルコール１．４’７’、トリエチルアミン１．６０ｆ
Ｊおよびテトラヒドロフラン６０−を用い、参考例２７
と同様処理することにより、２−［２−（４−クロロフ
ェニル）−５−（２−フリル）−４−オキサシリル〕靜
故ラウリル２．４ｆｊを得る。収率７７．４嘔 ｍ、ｐ、　　６９．５℃〜７１℃ Ｉ　Ｒｖｎｕｊｏｌ（ａｉ”）　：　３０５０　、１７
３５ａｘ 参考例　２９ ２−［２−（４−クロロフェニル）−５−（２−’７１
Ｊ　ＪＬ／　）　−，１−：）１−４　井ソｉＪ　ル）
酢ｅ２．０ｓ＋のクロロホルム２０−ｒδＬＺ　＋こ千
オニｌレクロリド２．０１を室温下に加え１こ後、混合
物３３時間かくはん還流電る。冷浸１反５液（こｎ−ブ
タ／−ル０．６ｇを加え、同温度で６時間かくはんする
。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残量を酢酸エチ
ルで抽出する。抽出層を炭酸水素ナトリウム水ＩＢＷつ
いで水で洗浄し１．乾燥する。溶媒を減圧留去し、残査
をエタ／−ルから再結晶することにより、２−（２−（
４−クロロフェニル）−５−（２−フリルツー４−オキ
サシリル〕酢ｅｎ−ブチル１．５９を得る。収率６３．
４呪 ｍ−Ｐ、９６°Ｃ−９７℃ ＩＲν０ｕｊ０１（ｃｉ’）　：　３υ５０．１７３０
ＴａＸ 参考例　３０ ２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（２−フリル
）−４−オキサシリル〕酢酸１．５ノおよ１Ｊｎ−へブ
チルプロミド１．０５’のジメチルホルムアミド２５ｍ
１ｍ液にトリエチルアミン０．９２！Ｖを室温で滴下し
、ついで３０℃〜４０℃で４時間かく：よんする。反応
物を水中に注ぎ、ジエチルニーフル：酢や工壬ル（１：
］）で抽出する。抽出１−を参考例２７と同様処理する
ことにより、２−〔２−（４−クロロフェニル）−５−
（２−７リル）−４−オキ廿ゾリル〕酢酸ｎ−ヘプ千ル
０．８５１２得る。収率４２．７％ ｉ、ｐ、６９℃〜７０℃ ｒ　ＲＶ　ｎｕ・′Ｊ０１（ｒ：ｔｒ’）　：　：（０
５０、１７３５１１ａＸ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 （但し　Ｒ１は炭素数１〜６のγルキル基、炭素数５〜
   ６のシクロアルキル基もしくはフェニル基を表わすか、
   又は炭素数１〜２のアルキル基、炭素数１〜２のアルコ
   キシ基およびハロゲン原子から選ばれる１〜２個の置換
   基を有するフェニル基を表わし、Ｒ２は水素原子又は炭
   素数１〜１２のアルキル基を表わす。） で示されるフリルオキサシリル酢酸誘導体もしくはその
   薬理的に許容しつる塩を有効成分としてなる抗脂血剤。 ２、一般式〔月において、Ｒ２が水源原子又は炭素数１
   〜１２のアルキル基である化合物もしくは一般式［Ｉ］
   においてＲ２が水素原子である化合物の薬理的に許容し
   つる塩を有効成分としてなる特許請求の範囲第１項記載
   の抗脂血剤。 ３、一般式〔月において　Ｒ２が炭素数１〜１２のアル
   キル基である化合物を有効成分としてなる特許請求の範
   囲第１項記載の抗脂血剤。 ４、一般式［Ｉ］にＪいて　ＲＺが水素原子である化合
   物もしくはその薬理的に許容しつる塩を有効成分として
   なる特許請求の範囲第１項記載の抗脂血剤。