JPS5879022A - 第四級窒素原子を含有する新規な金属架橋高分子化合物、その製法及び該高分子化合物を有効成分とする高脂血症治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は第四級窒素原子を含有する新規な金属架橋高分
子化合物及び薬学的に許容し得るその塩、その製法並び
に該高分子化合物又はその塩を有効成分とする高脂血症
治療剤に係る。

従来から動脈硬化治療剤の一種として、消化管において
コレステロールの代謝物である胆汁酸を吸着することＫ
よシ、血中脂質または肝脂質を低下させると考えられて
いる可解の物質がある。これらの物質としては、スチレ
ンとジビニルベンゼンとの架橋高分子に四級窒素を導入
した架橋高分子化合物、およびテトラエチレンペンタミ
ンとエピクロルヒドリンの架橋共重合体が知られている
。

また特開昭５５−６６５１３号公報にはポリエチレンポ
リアミンとエピクロルヒドリンとの架橋高分子の窒素原
子の２０−以上が低級アルキル基と結合してアンモニウ
ム塩となっている高分子化合物が開示されている。

しかしながら、それらの物質には高脂血症治療剤として
相当の効果が認められるものの、便秘などの副作用が問
題点として残されている。

斯くて本発明の基本的目的は、動脈硬化症に関連の深い
血中脂質又は肝脂質を実質的な副作用をもたらすことな
しに低下させる高分子化合物及び薬学的に許容し得るそ
の−を提供するととＫある。

本発明によれば、この目的は、ポリエチレンポリアミン
又はポリエチレンイミンと一般式〔式中Ｙは−ＣＨ２Ｘ
、　−Ｃ■（ＯＨ）ＣＨ２Ｘ　（Ｘ　Ｆｉ塩素、臭意味
し、ＡＦｉ単結合、又は＝（ＣＨ２）ｍ　　（ｍはｌ乃
至３の整数を意味する）、−ＣＨ２−０−ＣＨ２−又は
−ＣＨ２−０−（ＣＨｚ）ｋ−０−ＣＨ２−（ｋ　Ｆｉ
ｌ　乃至４　（Ｄ　整数を意味する）基を意味し、ｚ４
１Ｙと同じ意味を表わす。しかしＹと２は必ずしも同じ
基である必要はない。〕にて示される二官能性化合物と
を結合させた架橋重合体に１更に多価金属イオンを配位
させた金属架橋重合体であって、その内の窒素原子の２
０乃至８０チが第四級窒素原子に表っている金属架橋高
分子化合物又は薬学的に許容し得るその塩によシ達成さ
れる。

本発明の附随的目的は上記金属架橋高分子化合物又、＃
ｉ薬学的に許容し得るその塩の製法を提供することであ
る。

本発明によれば、この目的は、ポリエチレンポリアミン
又はポリエチレンイミンと上記二官能性化合物とを反応
さゼ、得たる架橋重合体に多価金属イオンを配位させて
金属架橋重合体となし、次いで該重合体に三級化剤を作
用させ、然る後に四級化剤を作用させて金属架橋高分子
化合物になすと共にその内の窒素原子の２０乃至８ｏ−
を第四級窒素原子となし、更に必要に応じ薬学的に許容
し得る塩となすことＫよシ達成される。

ポリエチレンポリアミンとしてれエチレンジアミン、ジ
エチレントリアにン、トリエチレンテトランン、テトラ
エチレンペンタ電ン尋の直鎖状のものを挙げることがで
き、好ましくはテトラエチレンペンタミンである。ポリ
エチレンポリアミンは繰返し度が２乃至１ｏで平均分子
量が１０３乃至４７７のものであることが好ましい。

ボリエ゛チレノイミンとしては直鎖状又は分校状のもの
であることができ、繰返し度が９３０乃至１１６３、殊
に１０００であシ、又平均分子量は４００００乃至５０
（１０Ｇのものが好ましい。

二官能性化合物としてはエビクロロヒドリン、エピプロ
毎ヒドリン、１，３−ジクロロ−２−ヒドロキシプロパ
ン、１．２：３．４−ジェポキシブタン、ビスエポキシ
グロビルエーテル尋を挙げることができるが、エビクロ
ロヒドリンが好ましい。

ポリエチレンポリアミン又はポリエチレンイミンと二官
能性化合物との割合については、ポリエチレンポリアミ
ン又鉱ポリエチレンイミンの＊素原子に対して二官能性
化合物が（１＋　１）分子１０　　　ｎ＋１ 以上（ｎ＋２）分子以下（ここでｎはポリエチレンポリ
アミンまたはポリエチレンイミンの繰シ返し度を表わす
）であることが好ましい。

多価金属イオンとしては架橋重合体中の窒素原子の非共
有電子対と強い配位結合を形成できる多価金属イオンが
必要で、好ましくは鉄イオンまた社アルミニウムイオン
である。

三級又は四級窒素原子の結合している基としてはメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基
、イソブチル基、アリル基、２−フチニル基、インブテ
ニル基、ベンジ”基、ｐ　−メチルベンジル基、ｐ−ク
ロロベンジル基、ｐ−ヒドロキシベンジル基、４−ヒド
ロキシ−３−メトキシシンナミル基、シンナミル基等が
あシ、これら置換基は単独で結合することも二種以上が
結合することもできる。窒素原子が四級窒素原子になっ
ている割合は２０〜８ｏチであるが高分子化合物の物理
的強ｆを保ち、しかもコール酸吸着能を大きく保つには
四級窒素原子の割合いが４０〜７０１であることが好ま
しい。したがって残シの窒素原子も第三、二、−級窒素
原子で存在し得るが、第四級窒素原子であることが好ま
しい。

薬学的に許容できる塩としては、基数、リン酸、炭酸塩
郷の無機塩、酢酸、乳酸、酒石酸、クエン酸塩郷の有機
酸塩、グリシン、アラニン塩勢のアミノ酸塩、タウリン
、ホそタフリン塩等の′アミノスルホン酸塩が挙げられ
る。

エチレンジアミンおよび繰り返し度が２表いし１５００
のポリエチレンポリアミンまたはポリエチレンイミンか
らなる群よシ選ばれる含窒素化合物とエピクロルヒドリ
ンとの架橋重合体は公知である（米国特許第２２７２４
８９号及び３６９２８９５号、並びにカナダ国特許第６
８７２５４号）。しかしながら、これらの公知架橋重合
体はキレート性の高分子であるためＫ、この種のものを
骨格に用いた高分子を生体に適用すると生体中の微量金
属を吸着する恐れがあシ、また、この種の高分子は構造
的にもろい高分子である。これらの２つの点はこの種の
高分子をその１１薬剤として用いる場合には大きな欠点
となる。

本発明によれば、これら公知化合物の欠陥が、金属配位
架橋と云う概念を導入することにより克服されている。

ポリエチレンポリアミン又はポリエチレンイミンと二官
能性化合物との架橋重合体は通常の有機溶媒中又は水中
で両者を反応させることにより得ることができる。反応
温度＃ｉ２０〜１５０℃であシ、反応時間は１〜１８時
間であるが、好ましくｔ１２Ｇ〜１３０℃で１〜８時間
である。

得られた架橋重合体にさらに多価金属イオンを配位させ
た金属架橋重合体を製造するＫは、多価金属イオン塩の
水溶液へ架橋重合体を投入して攪拌すればよい。

多価金属イオン塩としては、塩化物塩を用いるのが一般
であるが、鉄イオンの場合には金属配位度を高めしかも
安定した配位度を得るためにクエン敗勢の多塩基性カル
ボンａｔ併用するのが好ましい。

得られる金属架橋重合体の窒素原子の中でその。

２０乃至８０−１−第四級窒素原子となす方法は種々あ
るが、アルキル化剤でアルキル化するのが最も一般的な
方法である。このアルキル化剤によるアルキル化を繰シ
返せば四級窒素原子の割合が次第に増加する。但しアル
キル化する置換基としてメチル基を選ぶ場合ＫＦｉまず
、可能な限）三級化した後に四級化することが望ましい
。この方法としては、金属架橋重合体を水または水性溶
媒中に懸濁させ、ギ酸−ホルムアルデヒドを加え攪拌下
［７０〜１００℃で１〜２４時間反応させることにより
窒素原子の大部分を第三級窒素原子になし、次いでアル
キル化剤でアルキル化すればよい。アルキル化剤による
アルキル化の条件は反応源ｆａ２０〜９０℃、反応時間
は１〜２４時間である。

この際、金属架橋重合体中の窒素原子数と置換させたア
ルキル基の比率を変えるととＫよシ第四級窒素原子と第
三級窒素原子の比率を調節することができる。またこの
場合にアルキル化剤としてハロゲン化アリル、ハロゲン
化ベンジルを用いると二種の置換基が結合した高分子化
合物が容易に得られる。

上記の方法によシ合成された本発明物質である高脂血症
治療剤は、多価金属イオンが配位された金属架橋重合体
であるので、金属架橋のない類似の公知の高分子化合物
に比較して構造が安定である。この構造安定性は四級化
反応が定量的に進行することによシ裏ずけされ、非常圧
太き表工業的メリットをもたらす。さらに１本発明の高
脂血症治療剤は金属イオンで配位されているので、実際
に医薬として経口投与した際には生体中の生体必須金属
イオンを吸着しないという利点がある。生体必須金属イ
オンやビタミンを吸着しないことおよび便秘その他の副
作用が見られないということは、この種の高脂血症治療
剤が連続投与される性質のものであることを考え合わせ
れば本発明の有用性は非常に高いものであるといえる。

構造上の特徴ですでに述べたように本発明の金属架橋高
分子化合物は、第四級窒素原子の度合いが高くしかもコ
ール酸に対する親和力が強いのでこの種の薬剤としては
非常に有用である。例えば後記実施例７に見られるよう
に高コレステロール血症ラッ）１用いた実験において、
本発明の物質ｔ−１日当！＋Ｉｆ／ＩＰ体重で経口投与
するととＫよシＬＤＬコレステロールの顕著な減少、Ｈ
ＤＬコレステロールの顕著な増加、動脈硬化指数（Ａｔ
ｈ−ｅｒｏｇｅｎｉｃ　Ｉｎｄｅｘ）の顕著な改善が見
られた。

スチレンとジビニルベンゼンの架橋高分子化合物に四級
窒素を導入した公知架橋高分子化合物は高脂血症治療剤
として市販され一応の評価を受けているが、この薬剤に
は種々の一作用（便秘、脂溶性ビタミンの吸Ｎｔｌりが
認められている。これらの副作用はこの高分子を構成し
ている構成単位の親油性に起因しているものと思われる
が、本発明物質ではその構成成分が親水性の高い物質で
あるのでこの種の副作用は見られなかった（後記実施例
６参照）。

次に本発明による金属架橋高分子化合物の急性毒性試験
結果につき述べる。

ラツ）Ｋ経口投与で２０ｔ／Ｋｔ体重の薬物（試料１−
ｄおよび試料２）を投与したが毒性は見られなかった。

これ以上の投与量はラットの冑の容積に限界があるので
試験できずＬＤ５．値は求められ危かった。また本発明
の高分子化合物（試料１−ｄおよび試料２）會飼料に混
ぜ１日当シ１０ｔ／Ｋｆ体重を１４日間ｉ続投与したが
毒性は見られなかった。

本発明の金属架橋高分子化合物または薬学的に許容でき
るその塩を治療を目的に八に投与する場合の投与量は１
ｆ〜５０ｆ／日であシ、好ましくはｉｆ〜２０ｆ／日で
ある。投与方法は経口投与であって、上記量を１日３〜
４回に分けて投与する。

本発明の金属架橋高分子化合物または薬学的に許容でき
るその塩は、経口投与し得る任意な担体と共に任意な剤
型で用いることができる。担体としては固体状または液
体状の医薬基剤が挙げられ、その具体例としては、乳糖
、ショ糖、デキストリン、ブドウ糖、マンニット、勢で
ある。また創製としては、粉剤、顆粒剤、錠剤、コーテ
ィング剤、カプセル剤、火剤等である。

実施例１−ａ ポリエチレンイミンとエピクロルヒドリンの架橋重合ｌ
ｓ、ｏＫｕＤクロルベンゼン中に平均〈シ返し度１００
０のポリエチレンイミンの３〇−水溶液７．００麺を分
散させ、これに２０〜３０℃で０．７５７初のエピクロ
ルヒドリンを滴下彼、５０℃で４時間、１３０℃で５時
間反応させた。反応終了後樹脂分とクロルベンゼンをテ
別し樹脂中のクロルベンゼンを除去し、アルカリ洗浄後
水洗して架橋重合体（これを試料１−ａとする）を得た
。ここに得られた架橋重合体の性質を以下に示す。

水分率　　　　　　　７ｏ、ｏｏ＊ 弱塩基交換容量　　　　９．６２ｍｅｇ／ｆ実施例ｔ−
ｂ ＦｅＣ１５・６Ｈ２０６５５Ｆ　（２，４２３ｍｏｌ　
）、クエン酸３ナトリウム・２水塩１４２５　ｔ　（４
，８４５ｍｏｌ　）を水４Ｂ、５１に溶解させる。これ
に、試料１−ａ４８４４ｔ（乾燥樹脂として１４５３ｆ
）を投入し１５〜２５℃、２１時間攪拌後口過水洗して
鉄イオンのキレートした金属架橋重合体（試料１−ｂと
する）４７０（１（乾燥重量として１８９７ｆ）ｔ−得
る（収率１３０．６チ）。吸着前彼の鉄イオン濃度を定
量し、′１０３７ｍｍｏｌの鉄イオンが吸着されている
ことが認められた。ここに得られた金属架橋重合体の性
質を以下に示す。

水分率　　　　５９．６４チ 鉄吸着量　　　　０．５４７ｍｍｏｌ／ｆ強塩基交換容
量　　０．８４　ｍｅｇ／　１弱塩基交換容量　　８．
９６ｍ＠ｇ／ｆ実施例１−　ｃ 試料１−ｂのギ酸ホルムアルデヒドによる三級豆 試料１−ｂ２３０（１（乾燥重量として９２８ｆ）、工
ｉノールフ３６０−、ギ酸２２４５９，３６％＊ルムア
ルデヒド１８４０ｔを四ツロ反応容器に入れ、８５〜９
０℃で２２時間攪拌後口過水洗、ｌＮＮａＯＨ５５Ｌ処
理、水洗してアミノ基が三級化された金属架橋高分子（
これを試料１−ｃとする）２３４０？　（乾燥重量とし
て７２５．２Ｆ）を得る（収率７８．１　％　）。反応
中における鉄イオン脱落量は残液及び洗浄液を合せて定
量した結果１０３．８ｍｍｏｌであった。なお反応にお
けるギ酸消費量はｔ　３．５　ｔｍｏＬ　　ホルムアル
デヒド消費量は８．４８　ｍｏｌであった。ここに得ら
れた金属架橋重合体の性質を以下に示す。

水分率　　　　　ｓｓ、ｏｔ＊ 鉄含有量　　　　　　　０．５５７ｍｍｏｌ／ｆ強塩基
交換容量　　　　０．６４ｍ＠ｆ／ｆ弱塩基交換容量　
　　　７．９２ｍｍｇ／ｆ実施例１−ｄ 試料ｔ−ｃの臭化アリルによる四級化 試料１−ｃ５５０Ｆ（乾燥重量としてｔ７ｏ、４ｒ）、
臭化アリル２０６．２Ｆ、メタノール２２００−を四ツ
ロフラスコに入れ、５０℃で１４時間加熱攪拌する。ヂ
過後メタノール（１００ｍｘ４回）次いで水（７０ｄＸ
Ｂ回）で洗浄した。この生成物を５時間水蒸気蒸留した
後、２ＮＮａＯＨｌ　４　Ｌ、水１７ｔで洗浄した。次
いで５％食塩水５１．脱イオン水５Ｌで順次洗浄し水切
シすれば目的とする金属架橋重合体の塩酸塩（試料１−
ｄとする）９２（１（乾燥重量として２１５９）が得ら
れる（収率１２６．２−）。ここに得られた金属架橋重
合体の性質を以下に示す。

水分率　　　　　７６．６３− 鉄含有量　　　　　　０．４４８ｍｍｏｌ／７強塩基交
換容量　　　３．６３ｍｅｇ／ｆ弱塩基交換容量　　　
３．３１ｍｅｇ／ｆ実施例２ 試料１−ｃのヨウ化メチルによる四級化試料１−ｃ５４
８．６Ｆ（乾燥重量として１７０．Ｏｆ）、メタノール
２１９．５ｍ、ヨウ化メチル２４１．３ｆ’ｉ四ッロフ
ラスコ咳入れ５０℃、１７時間加熱攪拌する６濾過後メ
タノール（ｒｏｏ＊ｘ４回）、次いで水（７０ｓ＋ｊＸ
ａ回）で洗浄した。この生成物ｔ５時間水蒸気蒸留した
後、２ＮＮａＯＨｌ　４　ｔ、水１７ｔで洗浄した。次
いで５１食塩水５Ｌ、脱イオン水５ｔで順次洗浄し、水
切シすると目的とする金属架橋重合体の塩酸塩（試料２
とする＞１４４９９　（乾燥重量として２ｏ３．５ｆ）
が得られた（収率１１９．８９１）。ここに得られた金
属架橋重合体の性質を以下に示す。

水分率　　　　　８５．９６嗟 鉄含有量　　　　　　０．４６０ｍｍｏｌ／ｆ強塩基交
換容量　　　４．３７ｍ＠ｇ／ｆ弱塩基交換容量　　　
２．７８ｍ＊ｇ／ｆ実九例３ 試料１−ｃの臭化ベンジルによる四級化試料１−ｃ１５
．Ｏｆ（乾燥重量として４．４５Ｆ）、メタノール６Ｑ
、Ｏｗｔ、臭化ベンジル７．６１ｆを四ツロフラスコに
入れ５０℃、５時間加熱攪拌する。濾過後メタノール（
’１０ｓｄＸ４回）、次いで水（ｉ。

−×３回）で洗浄した。この生成物管５時間水蒸気蒸留
した稜２Ｎ　ＮａＯＨ２Ｌ　、水１ｔで洗浄した。

次いで４Ｉｓ食塩水Ｌｔｓ脱イオン水１ｔで洗浄し目的
とする金属架橋重合体の塩酸塩（試料３とする）１７．
６Ｆ（乾燥重量６．３３Ｆ）を得た（収率ｚ＋２．２１
）。ここに得られた金属架橋重合体の性質を以下に示す
。

水分率　　　　　６４．０３チ 鉄含有量　　　　　　０．３９２ｍｍｏｌ／ｆ強塩基交
換容量　　　３．２２ｍｅｇ／ｆ弱塩基交換容量　　　
２．６４ｍｅｇ／ｆ実施料４−＆ ＡＩ　　イオンの吸着 ＡｌＣｌ　５・６Ｈ２０２，２７ｆ　　（９，４０ｍｍ
ｏｌ　）を水１００−に溶解させる。これに試料ｔ−ａ
２５．ｏｔ（乾燥重量として８．２８Ｆ）を投入し、１
５〜２５℃１６時間攪拌後、ｐ過水洗する。得られた生
成物ｆ　２Ｎ　ＮａＯＨ−２５０−で処理し、水洗して
目的とする金属架橋重合体（試料４−ａとする）２２．
Ｏｆ（乾燥重量として７．９４ｆ）ｔ’得た（収率９５
．９饅）。ここに得られた金属架橋重合体の性質を以下
に示す。

水分率　　　　　　６３．９１％ ＡＩ吸着量　　　　０．３６０ｍｍｏｌ／Ｐ強塩基交換
容量　　　０．８５ｍｅｇ／ｆ弱塩基交換容量　　　９
．０〇ｍｅｌ／Ｆ実施例４−ｂ 試料４−ａのヨウ化メチルによる四級化試料４−ａｌＯ
，（１（乾燥重量として３．３６Ｆ）を４ツロフラスコ
に入れメタノール６０ｔｓ”つ化メチル５．８Ｏｆを加
え、５０℃で６時間加熱攪拌する。濾過後メタノール（
１０ｓｇＸ４回）、水（１〇−×３回）、ＩＮ　ＮｉＯ
Ｈ８００ｓｄ、水５００ｍで洗浄後、水切りする。この
生成物を４ツロフラスコに入れ、メタノール６０ｔ１　
ヨウ化メチル５．８０ｆを加え、５０℃に６時間加熱攪
拌する。濾過後メタノール（１０ｄｘ４回）、水（１０
ｄＸＢ回）　、ＩＮ　ＮａＯＨ８００畝水５００ｓｄで
洗浄する。次いで４−食塩水８００−１水５００ｍｇで
洗浄後、水切）し、目的とする金属架橋高分子（試料４
−　ｂ　）　２６．７Ｆ（乾燥重量として４．００ｆ）
を得た（収率１１９．０憾）。ここに得られた金属架橋
重合体の性質を以下に示す。

水分率　　　８５．０２％ ＡＩ含量　　　　０．３３９ｍｍｏｌ／ｆ強塩基交換容
量　　　４．３８ｍｅｇ／ｒ弱塩基交換容量　　　２．
８０　ｍｅｇ／ｆ実施伯５−ａ テトラエチレンペンタミンとエピクロルヒドリンの架橋
重合 テトラエチレンペンタミン７５６　ｔ、脱イオン水９１
、エピクロルヒドリン４６３ｆの混合液を２５℃で１時
間攪拌し、さらに９０℃で１時間反応させた。３０℃に
冷却した後５０１１水酸化ナトリウム溶箪３００−を加
え、更に４６３ｆのエピクロルヒドリンを加え、２５℃
で１時間反応させ、ついで９０℃で５時間反応させた。

反応混合物のｐＨｔ６に調節した後に重合物をエタノー
ルで沈でんさせ九〇反応生成物をエタノールで洗浄後乾
燥し、更に粉砕機で微粉末状に粉砕し水で膨潤させ、目
的とする架橋重合体（これを試料５−ａとする）を得た
。ここに得られた架橋重合体の性質を以下に示す。

水分率　　　　　８４．６９１ 弱塩基交換容量　　　８．５０ｍｅｇ／ｆ実施例５−ｂ 試料５−ａのＦｅ’＋イオンの吸着 ＦｅＣｌ３　・６ＨｚＯ１，７４３ｆ　　（６，４４８
ｍｍｏｌ　）、クエン酸・３ナトリウム・２水塩３．８
２３　ｆ　（１３，００ｍｍｏｌ）を水１３０−に溶解
させる。これに試料５−　ａ２６、Ｏｆ（乾燥重量とし
て６．２７ｆ）を投入し２０〜３０℃で１４時間攪拌し
濾過水洗した。この生成物をクエン酸ナトリウムＱｘ、
４ｚｔ）の水溶液（１２５ｇｄ）Ｋ添加し、２０〜３０
℃で攪拌し、濾過水洗して目的とする金属架橋重合体（
試料５−ｂ）２４．１Ｆ（乾燥重量として’１．７’ｌ
ｆ）を得た（収率１２３．９％）。ここに得られた金属
架橋重合体の性質を以下に示す。

水分率　　　　６７．７６１１ 鉄含有量　　　　　０．７７０ｍｍｏｌ／Ｆ強塩基交換
容量　　０．２６ｍ［／ｆ 弱塩基交換容量　　８．３０ｍ＠ｇ／ｆ実施例５−　ｅ 試料５−ｂのギ酸・ホルムアルデヒドによる三級化試料
５−ｂａｔｓｆ（乾燥重量として１．９８Ｆ）、イソプ
ロパツール５．０６ｄ、３６％ホルマリン３．２５ｆ、
ギ酸４．５Ｏｆを反応容器に入れ反応終了後濾過、水洗
、次いでＩＮ　ＮａＯＨ５００−にて処理後水洗してア
ミノ基が三級化された金属架橋高分子（試料５−　ｃと
する）７．１ｏｚｒ（乾燥重量として１．ｒ６ｘｔ’）
を得た（収率８８，９饅）。反応中における鉄イオン脱
落量は定量の結果０．４５０ｍｍｏｌであった。表お反
応中におけるギ酸の消費量は３６．４ｍｍｏｌｓホルム
アルデヒドの消費量は１１．１ｍｍｏｌであった。ここ
に得られた金属架橋高分子の性質を以下に示す。

水分率　　　　　７５．２０チ 鉄含有量　　　　　　　０．６１０ｍｍｏｌ／ｆ強イオ
ン交換容量　　　０．６７ｍ＠ｇ／Ｐ弱イオン交換容量
　　　７．６６ｍｅｇ／ｆ実施例５−ｄ 試料５−　ｃのヨウ化メチルによる四級化試料５−ｃ　
４．７８２ｆ　（乾燥重量として１．１８６Ｆ）メタノ
ールｌ　９．　Ｏｍｇ　Ｗつ化メチル１．６８ｆ′に反
応容器に取シ、５０℃で１８時間加熱攪拌する反応後メ
タノール（１２ｄＸ４回）、本（ｌｏｓｇｘ３回）で洗
浄した。この生成物を３時間水蒸気蒸留した彼、１ＮＮ
ａＯＨ５０（１ｗｊ、水２．５ｔで洗浄した。

次いで４饅食塩水１ｔ、水１．３ｔで洗浄し目的とする
金属架橋重合体の塩酸塩（試料５−ｄとする）３１．４
８Ｆ（乾燥重量として１．２７８Ｆ）を得た（収率ｔｏ
７．８−）。ここに得られた金属架橋重合体の性質を以
下に示す。

水分率　　　　　９５．９４１１ 鉄含有量　　　　　　０．５６７ｍｍｏｌ／ｆ強塩基交
換容量　　　３．５６８ｍｅｇ／Ｐ弱塩基交換容量　　
　２．０５３　ｍ＠ｊｒ／ｆ実施例６ リン酸ナトリウム緩衝液に対してビタミンＢ１、ビタミ
ン８２％リジンおよびトリプトファンの各濃度溶液１０
．０−と上記緩衝液ｔｏ、ｏｖ＜実施例２で得られた試
料１００岬の懸濁液を混合して、３７℃で１時間攪拌後
、上清のビタミン、アミノ酸を定量して、試料への吸着
量を求めた処、結果は次表に示される通〕試料によるビ
タミンＢｕｓビタミンＢ２、リジンおよびトリプトファ
ンの吸着は認められなかった。

実施例７ ５退会のＷｉｓｔａｒ系ラット　（体重１３０を前Ｕｋ
）を一群に分は可解は市販の粉末飼料（日本タレア社製
ＣＡ−１）で２８日間飼育してこれを正常食群とした。

他の可解は高コレステロール飼料で１４日間飼育して高
脂血症ラットとした。

このようＫして得られた負側性高脂血症ラット群を対照
群と各試料投与群とに分け、対照群は高コレステロール
飼料で、各試料投与群は実施例１−ｄおよび実施例２で
得られた飼料１−ｄおよび飼料２ｔ１％添加した高コレ
ステロール飼料でさらに１４日間飼育した。

この各試料投与群、対照群、正常食群とを試験終了彼、
軽度のエーテル麻酔下において開腹し、次表に記載する
項目につき調査した結果は該表に示される通りであった
。

この表から明らかなように本発明の２つの金属架橋重合
体は高脂肪食投与ラットの高脂血症の防止作用に着側な
効果を示した。すなわち本発明物質の試料１−ｄおよび
試料２ｔ１日当〕１ｔ／〜体重を１４日間連続して経口
投与すると血清総コレステロールの顕著な減少が見られ
た。これをさらに詳細に解析すると血清ＬＤＬコレステ
ロールが顕著に減少し血清ＨＤＬコレステロールが顕著
に増加していることがわかった。この結果、動脈硬化指
数（Ａｔｈｅｒｏｇｅｎｉｃ　Ｉｎｄ＠ｘ　）　　が著
るしく改善されていた。従来、高脂血症治療剤として消
化管においてコレステロールの代謝物である胆汁酸を吸
着することにより血中脂質または肝脂質を低下させると
考えられている可解の高分子化合物にはその制作用とし
て便秘尋、消化管に対する害作用が認められるが、本発
明における両試料Ｋｔｉ便秘勢の副作用が認められなか
ったことは、本発明の金属架橋高分子化合物の有用性ｔ
さらに高めている。

実施例８ 実施例１−１、ｌ−ｄ、２．３．４　　ｂｓ５ｍおよび
５−　ｃの試料について以下の方法により試験した。

各試料を乳バチで粉砕し一定量を秤取した。これにｐＨ
７，５のリン酸緩衝液（人工１１１！Ｉ液）２０．０−
を加えた。更に前記リン酸緩衝液にコール酸ナトリウム
１．０００ｍｍｏ１／２０．０ｓｋ濃度のｆｌｉ液２０
．Ｏｄ＆加え、３５℃にて１時間攪拌した後、溶液中に
残存するコール酸す）　ＩＪウムを定量する方法で試験
した結果は次表の通シであった。

特許出願人　株式会社　ビタミン研究所第１頁の続き ０発　明　者　桑山明二 名古屋市千種区東明町５丁目１４ 番地

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　ポリエチレンポリアミン又はポリエチレンイ
   ミンと一般式 〔式中Ｙは−ＣＨ２Ｘ、　−ＣＨ（ＯＲ）’ＣＨｇＸ（
   Ｘは塩素、基を意味し、Ａは単結合、又は−（ＣＨ２）
   ｎｌ（ｍは１乃至３０整数を意味する）、−ＣＨ１２−
   ０−ＣＨ２−又は−ＣＨ２二Ｏ（ＣＨｚ）ｋ−０−ＣＨ
   ｚ　−（ｋはｌ乃至４の整数を意味する）基を意味し、
   ２もＹと同じ意味を表わす。しかしＹと２は必ずしも同
   じ基である必要はない。〕Ｋて示される二官能性化合物
   とを結合させた架橋重合体に１更に多価金属イオンを配
   位させた金属架橋重合体であって、その内の窒素原子の
   ２０乃至８０嗟が第四級窒素原子罠なっていることを特
   徴とする、金属架橋高分子化合物又は薬学的に許容し得
   るその塩１、−（２）　　ポリエチレンポリアミンがテ
   トラエチレンペンタミンであることを特徴とする特許請
   求の範囲第１項に記載の金属架橋高分子化合物又は薬学
   的に許容し得るその塩。 （３）　　ポリエチレンイミンの平均繰返し度が１００
   ０であることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載
   の金属架橋高分子化合物又は薬学的に許容し得るその塩
   。 （４）　　二官能性化合物がエピクロルヒドリンである
   ことｔ特徴とする、特許請求の範囲第１乃至３項の何れ
   か１つに記載の金属架橋高分子化合物又は薬学的に許容
   し得る塩。 （５）多価金属イオンが鉄イオン又はアルミニウムイオ
   ンでメジ、金属架橋重合体１を当り多価金属イオンが０
   ．０１〜１．０ｍｍｏｌであることを特徴とする特許請
   求の範囲第１乃至４項の何れかｘ′）Ｋ記載の金属架橋
   高分子化合物又は薬学的に許容し得るその塩。 （６）　　メチル基、アリル基又はベンジル基から選ば
   れた１８１又はそれ以上の置換基を結合させて窒素原子
   の四級化がなされていることを特徴とする特許請求の範
   囲第１乃至５項の何れか１つに記載の金属架橋高分子化
   合物又は薬学的に許容し得るその塩。 （７）　　ポリエチレンポリアミン又はポリエチレンイ
   ミ／と二官能性化合物との割合がポリエチレンポリアミ
   ン又はポリエチレンイミンの窒素原子に対して、二官能
   性化合物が（１＋　１）分子１０　　ｎ＋１ 以上であって（ｎ＋２）分子以下（ｎはポリエチレンポ
   リアミン又はポリエチレンイミンの繰返しｆを表わす）
   であること１％像とする、特許請求の範囲第１乃至６項
   の何れ−か１つに記載の金属架橋高分子化合物又は薬学
   的に許容し得るその塩。 （８）　　ポリエチレンポリアミン又はポリエチレンイ
   ミンと一般式 〔式中Ｙは−ＣＨ２Ｘ％　　ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｘ　（
   Ｘは塩素、臭素又は沃素原子を意味する）又は−（’ｆ
   ｆ１−’ＣＨ２基を意味し、人は単結合又は−（ＣＨｚ
   ）ｍ−（ｍは１乃至３の整数を意味する）、−ＣＨ２−
   ０−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−０−（ＣＨ２）ｋ−０−Ｃ
   Ｈ２−（ｋは１乃至４の整数を意味する）基を意味し、
   ２４１Ｙと同じ意味を表わす。しかしＹと２は必ずしも
   同じ基である必要はない。〕にて示される二官能性化合
   物とを反応させ、得たる架橋重合体に多価金属イオンを
   配位させて金属架橋重合体となし、次いで該重合体に三
   級化剤を作用させ、然る後に四級化剤を作用させて高分
   子化合物となすと共にその内の音素原子の２０乃至８０
   ｇｂ′ｌｋ第四級輩素原子となし、更に必要に応じ薬学
   的に許容し得る塩となすことを特徴とする、金属架橋高
   分子化合物又は薬学的に許容し得るその塩の製法。 （９）　　ポリエチレンポリアミンがテトラエチレンペ
   ンタミンであることを特徴とする特許請求の範囲第８項
   に記載の製法。 ａｌ　　ポリエチレンイミンの平均繰返し度がｉｏｏ。 でわることを特徴とする特許請求の範囲第８項に記載の
   製法。 αＤ　二官能性化合物がエピクロルヒドリンであること
   を特徴とする特許請求の範ＨＩｓ８乃至１０項の何れか
   １つに記載の製法。 （Ｉ３　　多価金属イオンが鉄イオン又はアルミニウム
   イオンであシ、金属架橋重合体１ｔ＃ＭＤ、多価金属イ
   オンが０．０１〜１．　Ｏｍｍｏｌであることｔ特徴と
   する、特許請求の範１！１ｊ１８乃至１１項の何れか１
   つに記載の製法。 （Ｉ：１　　多価金属イオンとしての鉄イオンを配位さ
   せるに当シ多塩基性カルボン酸塩が併用されるとと會特
   徴とする、特許請求の範囲第８乃至１２項の何れか１つ
   に記載の製法。 ａ４　　メチル基、アリル基又はベンジル基から選ばれ
   た１種又はそれ以上の置換基を結合させて窒素原子の四
   級化が行われることを特徴とする特許請求の範囲第８乃
   至１３項の何れか１つに記載の製法。 ０９　　ポリエチレンポリアミン又はポリエチレンイミ
   ンと二官能性化合物との割合が、ポリエチレンポリアミ
   ン又はポリエチレンイミンの窒素原子に対して、二官能
   性化合物が（１＋　１）分１０　　　ｎ＋１ 子以上であって（Ｈ＋２）分子以下（ｎＦｉポリエチレ
   ンポリアミン又はポリエチレンイミンの繰返し度を表わ
   す）であることを特徴とする特許請求の範囲第８乃至１
   ４項の何れか１つに記載の製法。 （１！　　ポリエチレンポリアミン又はポリエチレンイ
   ミンと一般式 〔式中Ｙ　ｔｒｉ　−Ｃ：ｌ１２Ｘｓ　　ＣＨ（ＯＨ）
   ＣＨ２Ｘ　（Ｘは塩素、基を意味し、ムは単結合、又は
   −（ＣＨ２）ｍ（ｍは１乃至３の整数を意味する）、−
   ＣＨ２−０−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−０−（ＣＨ２）ｋ
   −０−ＣＨ２（ｋ　Ｆｉｌ乃至４の整数を意味する）基
   を意味し、ｚ＃ｉｙと同じ意味を表わす。しかしＹと２
   は必ずしも同じ基である必！！社ない。〕にて示される
   二官能性化合物とを結合させた架橋重合体に、更に多価
   金属イオンを配位させた金属架橋重合体であって、その
   内の窒素原子の２０乃至８０−が第四級窒素原子罠なっ
   ている；金属架橋高分子化合物又は薬学的に許容し得る
   その塩を有効成分とすることを特徴とする、高脂血症治
   療剤。 αｎ　ポリエチレンポリアミンがテトラエチレンペンタ
   ミンであることを特徴とする特許請求の範囲第１６項に
   記載の高脂血症治療剤。 Ｑｌ　　ポリエチレンイミンの平均繰返し度が１０００
   であることを特徴とする特許請求の範囲第１６項に記載
   の高脂血症治療剤。 員　二官能性、化合物がエピクロルヒドリンであること
   を特徴とする特許請求の範囲第１６乃至１８項の何れか
   １つに記載の高脂血症治療剤。　　３・（２）多価金属
   イオンが鉄イオン又はアルミニウムイオンであり、金属
   架橋重合体ｉｆ当り、多価金属イオンが０．０１〜１．
   ０　ｍ　ｍｏｌであることを特徴とする特許請求の範囲
   第１６乃至１９項の何れかｌ）Ｋ記載の高脂血症治療剤
   。 （２１）　　メチル基、アリル基又はベンジル基から選
   ばれた１種又はそれ以上の置換基を結合させて窒素原子
   の四級化がなされていることを特徴とする特許請求の範
   囲第１６乃至２０項の何れか１９に記載の高脂血症治療
   剤。 蜀　ポリエチレンポリアミン又はポリエチレンイミンと
   二官能性化合物との割合がポリエチレンポリアミン又は
   ポリエチレンイミンの窒素原子に対して、二官能性化合
   物が（Ｌ＋−Ｌ）分子１０　　　ｎ＋１ 以上であって（ｎ＋２）分子以下（ｎｔｉポリエチレン
   ポリアミン又はポリエチレンイミンの繰返し度を表わす
   ）であることを特徴とする特許請求の範囲第１６乃至２
   １項の何れか１つに記載の高脂血症治療剤。