JPS5855478A - エチレンジアミン誘導体と，心筋梗塞の予防および治療剤 - Google Patents
エチレンジアミン誘導体と，心筋梗塞の予防および治療剤Info
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- JPS5855478A JPS5855478A JP15072781A JP15072781A JPS5855478A JP S5855478 A JPS5855478 A JP S5855478A JP 15072781 A JP15072781 A JP 15072781A JP 15072781 A JP15072781 A JP 15072781A JP S5855478 A JPS5855478 A JP S5855478A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（発明の技術分野）
本発明は新規なエチレンジアミン誘導体に関するもので
ある。
ある。
また本発明は新規なエチレンジアミン誘導体を製造する
方法に関するものである。
方法に関するものである。
さらに本発明は心筋梗塞症を予防または治療するための
薬剤に関するものである。
薬剤に関するものである。
（技術的背景）
わが国においては食生活の欧米化および老令人口の増加
にともなって、心筋梗塞症の患者が増加する傾向がみら
れる。したがって心筋梗塞症の予防および治療は、国民
の健康保持の観点から観てきわめて重要な課題である。
にともなって、心筋梗塞症の患者が増加する傾向がみら
れる。したがって心筋梗塞症の予防および治療は、国民
の健康保持の観点から観てきわめて重要な課題である。
ところが心筋梗塞症の予防および治療は、現代の医学を
もってしてもきわめて困難であって、心筋梗塞症ととも
に併発する心不全、不整脈、虚血性心疾患などを緩解す
る薬剤を投与して心筋梗塞症の予防および治療に供して
いる現状である。したがって心筋梗塞症の予防および治
療のために不動な薬剤の開発には、大きな期待が寄せら
れている。
もってしてもきわめて困難であって、心筋梗塞症ととも
に併発する心不全、不整脈、虚血性心疾患などを緩解す
る薬剤を投与して心筋梗塞症の予防および治療に供して
いる現状である。したがって心筋梗塞症の予防および治
療のために不動な薬剤の開発には、大きな期待が寄せら
れている。
（発明の目的）
発明者らは、心筋梗塞症の予防および治療のためにすぐ
れた薬効を奏する薬剤の探究を継続してきたところ、前
記の一般式（Ｉｌによって表わされる新規化合物を合成
し、これらの化合物が心筋梗塞症に対してきわめてすぐ
れた抑制作用を示すとともに安全性も高いことを発見し
、この発見にもとづいて本発明を完成した。
れた薬効を奏する薬剤の探究を継続してきたところ、前
記の一般式（Ｉｌによって表わされる新規化合物を合成
し、これらの化合物が心筋梗塞症に対してきわめてすぐ
れた抑制作用を示すとともに安全性も高いことを発見し
、この発見にもとづいて本発明を完成した。
（発明の構成）
本発明にかかるエチレンジアミン誘導体は、下記の一般
式（１）で表わされる化合物である。
式（１）で表わされる化合物である。
ただし式中の
ａｌは水素原子、アルカリ金属原子または４個以下の炭
素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基を意味
し、 Ｒ２およびＲ３はおのおの４個以下の炭素原子を有する
直鎖状または分枝状のアルキル基を意味する。
素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基を意味
し、 Ｒ２およびＲ３はおのおの４個以下の炭素原子を有する
直鎖状または分枝状のアルキル基を意味する。
一般式＋１１で表わされる化合物の具体例としては、ト
ランス−３−（（ｓ） −１−（２−ジエチルアミンエ
チルカルバモイル）−３−メチルブチルカル＜モイル〕
オキシランー２−カルボン酸。
ランス−３−（（ｓ） −１−（２−ジエチルアミンエ
チルカルバモイル）−３−メチルブチルカル＜モイル〕
オキシランー２−カルボン酸。
トランス−３−（（ｓ）−１−（２−ジメチルアミンエ
チルカルバモイル）−３−メチルブチルカルノ１５モイ
ル〕オキシラン−２−カルボン酸、およびこれらの化合
物のメチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエ
ステル、イソプロピルエステル、ｎ〜フチルエステル、
イソブチルエステル、 ５ｅｃ−ブチルエステルおよび
ｔｅｒｔ−ブチルエステルなどがあげられる。
チルカルバモイル）−３−メチルブチルカルノ１５モイ
ル〕オキシラン−２−カルボン酸、およびこれらの化合
物のメチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエ
ステル、イソプロピルエステル、ｎ〜フチルエステル、
イソブチルエステル、 ５ｅｃ−ブチルエステルおよび
ｔｅｒｔ−ブチルエステルなどがあげられる。
（製造方法）
別の観点に立てば、本発明は前記一般式（Ｉ）で表わさ
れる化合物の製造方法である。そして本発明による一般
式（１）で表わされる化合物の製造方法は下記のとおり
のものである。
れる化合物の製造方法である。そして本発明による一般
式（１）で表わされる化合物の製造方法は下記のとおり
のものである。
（イ） 一般式（１）におけるＲ１がアルキル基である
場合 （Ａ法） 一般式叫 （式中、Ｒ４はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などア
ミノ酸のアミン基の保護基を表わす。）で表わされるロ
イシン誘導体またはその反応性誘導体を一般式（＋１１
） （式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を示す。）で
表わされるアミン−誘導体に反応させて一般式（式中、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同じ意味を示す。） て表わされる化合物とした後、通常の方法により保護基
を除去することによって得られる、一般式（） （式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を示す。）で
表わされるロイシルエチレンジアミン誘導体を一般式（
Ｖ＋） （式中、Ｒ３は炭素原子数１〜４の分枝してもよいアル
キル基を示す。） で表わされるトランス−エポキシコハク酸モノエステル
またはその反応性誘導体に反応させて一般式（ＶＩＴ） （式中、Ｒ２、ａｌｌおよびＲ５は前記と同じ意味を示
す。） で表わされる化合物として得られる。
場合 （Ａ法） 一般式叫 （式中、Ｒ４はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などア
ミノ酸のアミン基の保護基を表わす。）で表わされるロ
イシン誘導体またはその反応性誘導体を一般式（＋１１
） （式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を示す。）で
表わされるアミン−誘導体に反応させて一般式（式中、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同じ意味を示す。） て表わされる化合物とした後、通常の方法により保護基
を除去することによって得られる、一般式（） （式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を示す。）で
表わされるロイシルエチレンジアミン誘導体を一般式（
Ｖ＋） （式中、Ｒ３は炭素原子数１〜４の分枝してもよいアル
キル基を示す。） で表わされるトランス−エポキシコハク酸モノエステル
またはその反応性誘導体に反応させて一般式（ＶＩＴ） （式中、Ｒ２、ａｌｌおよびＲ５は前記と同じ意味を示
す。） で表わされる化合物として得られる。
（Ｂ法）
一般式（Ｖｌ）
（式中、Ｒ５は前記と同じ意味を示す。）で表わされる
トランス−エポキシコハク酸モノエステルまたはその反
応性誘導体をロイシンと反応させて得られる一般式（ｖ
ｎＩ） （式中、Ｒ５は前記と同じ意味を示す。）で表わされる
エポキシコハク酸ロイシン誘導体またはその反応性誘導
体を、一般式（［Ｏ（式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同
じ意味を示す。）で表わされるアミン誘導体と反応させ
て、一般式（Ｖｎ） （式中、ａｌｌ 、 Ｒ３およびＲ５は前記と同じ意味
を示す。） で表わされる化合物として得られる。
トランス−エポキシコハク酸モノエステルまたはその反
応性誘導体をロイシンと反応させて得られる一般式（ｖ
ｎＩ） （式中、Ｒ５は前記と同じ意味を示す。）で表わされる
エポキシコハク酸ロイシン誘導体またはその反応性誘導
体を、一般式（［Ｏ（式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同
じ意味を示す。）で表わされるアミン誘導体と反応させ
て、一般式（Ｖｎ） （式中、ａｌｌ 、 Ｒ３およびＲ５は前記と同じ意味
を示す。） で表わされる化合物として得られる。
一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩ＋）の化合物と
の縮合反応、一般式ｒｖ）の化合物と一般式（ｖｒ）の
化合物との縮合反応、および一般式（ＶＤ旧の化合物と
一般式（ＩＩ＋）の化合物との縮合反応は、通常の酸ク
ロライド法あるいは、公知の縮合剤たとえばＮ−ヒ１−
゛ロキシコハク酸イミドとＮ 、 Ｎ’−ジシクロへキ
シルカルボジイミドの共存下、塩化メチレン、クロロホ
ルム、テトラヒドロフラン等の有機溶媒中室温でおこな
われる。
の縮合反応、一般式ｒｖ）の化合物と一般式（ｖｒ）の
化合物との縮合反応、および一般式（ＶＤ旧の化合物と
一般式（ＩＩ＋）の化合物との縮合反応は、通常の酸ク
ロライド法あるいは、公知の縮合剤たとえばＮ−ヒ１−
゛ロキシコハク酸イミドとＮ 、 Ｎ’−ジシクロへキ
シルカルボジイミドの共存下、塩化メチレン、クロロホ
ルム、テトラヒドロフラン等の有機溶媒中室温でおこな
われる。
一般式（ＶＤ）で表わされる化合物のエステル残基は、
常法によりアルカリ加水分解することにより対応するカ
ルボン酸に容易に変換される。
常法によりアルカリ加水分解することにより対応するカ
ルボン酸に容易に変換される。
（ロ） 一般式（１）におけるＲ＋が水素原子である場
合一般式（ＩＸ） ＨＯ，ＣＨ （式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を示す。）で
表わされる化合物は、一般式（■） （式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は前記と同じ意味を示す
。） で表わされる化合物のエステル基を加水分解することに
よって得られ、また所望により常法によって無毒性塩に
変換される。
合一般式（ＩＸ） ＨＯ，ＣＨ （式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を示す。）で
表わされる化合物は、一般式（■） （式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は前記と同じ意味を示す
。） で表わされる化合物のエステル基を加水分解することに
よって得られ、また所望により常法によって無毒性塩に
変換される。
このようにして得られた一般式（ＩＸ）のエチレンジ７
′ミン銹導体は、所望により通常の方法でナトリウム、
カリウム、カルシウム、マグ矛シウム。
′ミン銹導体は、所望により通常の方法でナトリウム、
カリウム、カルシウム、マグ矛シウム。
さらには、トリアルキルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ
−低級アルキルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネ
チルアミンなどの無毒性塩とすることができる。
−低級アルキルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネ
チルアミンなどの無毒性塩とすることができる。
（実施例）
本発明における一般式（Ｉｌの化合物の製造方法の実例
を以下に示すが、本発明の製造方法は下記の実施例によ
って制限されるものではない。
を以下に示すが、本発明の製造方法は下記の実施例によ
って制限されるものではない。
実施例
ｔｃｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン・１水和
物（５４，３１）及びＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（
２５，ＩＪ’）の塩化メチレン（６００ｍ／ ）溶液に
水冷下、Ｎ 、 Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミ
ド（４４，９Ｐ）の塩化メチレン（２００ｍ＋／）溶液
を滴下し、室温にて３時間撹拌した。再び水冷下２−ジ
エチルアミンエチルアミン（２５，３７）の塩化メチレ
ン（５０ａｌｌ ）溶液を滴下し、室温にて一晩撹拌し
た。析出物をＰ別後、Ｐ液を重曹水、飽和食塩水の順に
洗浄し、芒硝で乾燥後減圧下溶媒留去Ｌ Ｔ（ｓｌ −
１−（２−ジエチルアミノエチルカルバモイル）−３−
メチルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−メチルを白色粉末
として５９．４Ｊ’（収率８２．８％）得た。
物（５４，３１）及びＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（
２５，ＩＪ’）の塩化メチレン（６００ｍ／ ）溶液に
水冷下、Ｎ 、 Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミ
ド（４４，９Ｐ）の塩化メチレン（２００ｍ＋／）溶液
を滴下し、室温にて３時間撹拌した。再び水冷下２−ジ
エチルアミンエチルアミン（２５，３７）の塩化メチレ
ン（５０ａｌｌ ）溶液を滴下し、室温にて一晩撹拌し
た。析出物をＰ別後、Ｐ液を重曹水、飽和食塩水の順に
洗浄し、芒硝で乾燥後減圧下溶媒留去Ｌ Ｔ（ｓｌ −
１−（２−ジエチルアミノエチルカルバモイル）−３−
メチルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−メチルを白色粉末
として５９．４Ｊ’（収率８２．８％）得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ）３）δ：
０、９〜１．１０ （１２Ｈ、ｍ 、 （ＣＨ３）２
ＣＨ−、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２ ）１、３５〜１．８
（１２Ｈ、ｍ 、 （ＣＨ３）３Ｃ−、−ＣＨ２−
Ｃ１ｌ−）３．３０ （２）−Ｉ 、 ｑ 、
Ｊ＝６Ｈｚ 、 −ＣＯＮＨＣ）ｉ２− ）３．９〜４
．２５ （Ｈ（、ｍ 、 ンＮ−ｔ！−ｕ−ｃｏ−
）５．１５ （Ｈ（、ｄ、Ｊ＝８Ｉ（ｚ 、−阻
ＩＣ０−）６．６〜６．８５ （ＩＨ，ｍ、 −ＮＨ
ＣＯ−）水冷下酢酸エチル（１０００ｍ＋／）に塩化水
素ガスを導入し飽和させ、上記で得た（ｓｊ” １−
（２−ジエチルアミンエチルカルバモイル）−３−メチ
ルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５９，４Ｆ
）を加えて２時間撹拌した。減圧下酢酸エチル及び過剰
の塩化水素を留去して、（ｓｌ−２−アミノ−Ｎ−（２
−ジエチルアミ、ノエチル）−４−メチルペンタン）′
ミドニジヒドロクロリドを白色粉末とじて５４．５Ｆ（
収率 定量的）得た。
ＣＨ−、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２ ）１、３５〜１．８
（１２Ｈ、ｍ 、 （ＣＨ３）３Ｃ−、−ＣＨ２−
Ｃ１ｌ−）３．３０ （２）−Ｉ 、 ｑ 、
Ｊ＝６Ｈｚ 、 −ＣＯＮＨＣ）ｉ２− ）３．９〜４
．２５ （Ｈ（、ｍ 、 ンＮ−ｔ！−ｕ−ｃｏ−
）５．１５ （Ｈ（、ｄ、Ｊ＝８Ｉ（ｚ 、−阻
ＩＣ０−）６．６〜６．８５ （ＩＨ，ｍ、 −ＮＨ
ＣＯ−）水冷下酢酸エチル（１０００ｍ＋／）に塩化水
素ガスを導入し飽和させ、上記で得た（ｓｊ” １−
（２−ジエチルアミンエチルカルバモイル）−３−メチ
ルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５９，４Ｆ
）を加えて２時間撹拌した。減圧下酢酸エチル及び過剰
の塩化水素を留去して、（ｓｌ−２−アミノ−Ｎ−（２
−ジエチルアミ、ノエチル）−４−メチルペンタン）′
ミドニジヒドロクロリドを白色粉末とじて５４．５Ｆ（
収率 定量的）得た。
このものの少量を過剰のトリエチルアミンと処理し、析
出するトリエチルアミン塩酸塩を炉別後、過剰のトリエ
チルアミンを減圧下留去して、対応する淡黄色油状の遊
離塩基を得て、核磁気共鳴スペクトルサンプルとした。
出するトリエチルアミン塩酸塩を炉別後、過剰のトリエ
チルアミンを減圧下留去して、対応する淡黄色油状の遊
離塩基を得て、核磁気共鳴スペクトルサンプルとした。
ＮＭＦＬ（ＣＤＣ扁）δ；
０．８５〜１．１５ （１２Ｈ１ｍ 、 （ＣＨｓ）２
ＣＨ−、−Ｎ（Ｃ’１ＴｚＣＴ（ｓ）２）１．４〜１．
９ （３Ｈ，ｍ 、 −ＣＨ２−ＣＨ＝ ）２．
４０ （２Ｈ，ｓ、−ＮＴ（２）７．４〜７．７
（’１１（、ｍ 、 −ＣＯＮＨ−）トランス−
エポキシコノ１り酸モノエチル（１，４，１１）及びＮ
−ヒドロキシコハク酸イミド（１，０，ＩＦ）の塩化メ
チレン（３００Ｉ＋／ ）溶液に水冷下Ｎ、Ｎ’−ジシ
クロへキシルカルボジイミド（１８１ｐ）の塩化メチレ
ン（１’００ｓ＋ｌ）溶液を滴下して、室温で３時間撹
拌した。再び水冷下、上記で得た（ｓ） −２−アミノ
−Ｎ−（２−ジエチルアミンエチル）−４−メチルペン
タンアミドニジヒドロクロリト（２６，６Ｆ）を加え、
次いでトリエチルアミン（３６ｄ ）を滴下して室温に
て一晩撹拌した。析出物をＰ別後、炉液を重曹水、飽和
食塩水の順に洗浄し、芒硝て乾燥後減圧上溶媒留去して
粗反応混合物を橙色粘稠な油状物質として得た。このも
のをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（
展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝１５”：１、次
いでクロロホルム：メタノール＝８ ： １ ）Ｌ、、
トランス−３−［（ｓｌ−１−（２−ジエチルアミノエ
チルカルバモイル）−３−メチルブチルカルバモイル〕
オキシラン−２−カルボン酸エチルを黄色の粘稠な油状
物質として１９．ＩＰ（収率５８％）得た。
ＣＨ−、−Ｎ（Ｃ’１ＴｚＣＴ（ｓ）２）１．４〜１．
９ （３Ｈ，ｍ 、 −ＣＨ２−ＣＨ＝ ）２．
４０ （２Ｈ，ｓ、−ＮＴ（２）７．４〜７．７
（’１１（、ｍ 、 −ＣＯＮＨ−）トランス−
エポキシコノ１り酸モノエチル（１，４，１１）及びＮ
−ヒドロキシコハク酸イミド（１，０，ＩＦ）の塩化メ
チレン（３００Ｉ＋／ ）溶液に水冷下Ｎ、Ｎ’−ジシ
クロへキシルカルボジイミド（１８１ｐ）の塩化メチレ
ン（１’００ｓ＋ｌ）溶液を滴下して、室温で３時間撹
拌した。再び水冷下、上記で得た（ｓ） −２−アミノ
−Ｎ−（２−ジエチルアミンエチル）−４−メチルペン
タンアミドニジヒドロクロリト（２６，６Ｆ）を加え、
次いでトリエチルアミン（３６ｄ ）を滴下して室温に
て一晩撹拌した。析出物をＰ別後、炉液を重曹水、飽和
食塩水の順に洗浄し、芒硝て乾燥後減圧上溶媒留去して
粗反応混合物を橙色粘稠な油状物質として得た。このも
のをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（
展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝１５”：１、次
いでクロロホルム：メタノール＝８ ： １ ）Ｌ、、
トランス−３−［（ｓｌ−１−（２−ジエチルアミノエ
チルカルバモイル）−３−メチルブチルカルバモイル〕
オキシラン−２−カルボン酸エチルを黄色の粘稠な油状
物質として１９．ＩＰ（収率５８％）得た。
ｒ Ｒ，（ＫＢｒ）ｃｍ−’ ； １７４０．１６５０
，９０ＯＮ Ｍ Ｒ（ＣＤ Ｃ，７！、）δ： ０．８−１．１５ （１２Ｈ，ｍ、（ＣＪ（ｓ）ｚｃ
Ｈ−、−Ｎ（ＣＩ−（２ＣＨｓ’）、）１．２７
’ 、 （３Ｈ’＋ ｔ 、 Ｊ＝７Ｈｚ 、 −ＣＯ
２ＣＨ２ＣＨ３）２．４〜１．７５ （３Ｈ，ｍ、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ ）３．０５〜３．５ （２８，
ｍｌ −ＣＯＮＨ−ＣＨ，−）３．４〜３．６ （
２Ｈ，ｍ、エポキシプロトン ）４．０〜４．４５
（３Ｈ，ｍ、−ＣＨ２ＣＨ３−＋ンＮ−６ｕ−ｃｏ−
）６．３〜６．８ （２Ｔ（、ｍ、−ＮＨＣＯ−’
）上記で得たトランス−３［（ｓｌ−１−（２−ジエチ
ルアミノエチルカルバモイル）−３−メチルブチルカル
バモイル〕オキシラン−２−カルボン酸エチル（１，６
７７’）のエタノール（２０ｗｅ）溶液に、水冷下０．
５ＯＮ−水酸化ナトリウム水溶液（９，０２ｍ／′）を
滴下し、室温で２．５時間撹拌した。減圧下エタノール
を留去した後、水を加えてクロロホルムで数回洗浄した
後、水層を減圧下濃縮乾固してトランス−３−（（ｓ）
−１，−（’２−ジエチルアミノエチルカルバモイル）
−３−メチルブチルカルツマモイル〕オキシラン−２−
カルボン酸ナトリウムを淡黄色粉末として１．．５５Ｆ
（収率９４％）得た。
，９０ＯＮ Ｍ Ｒ（ＣＤ Ｃ，７！、）δ： ０．８−１．１５ （１２Ｈ，ｍ、（ＣＪ（ｓ）ｚｃ
Ｈ−、−Ｎ（ＣＩ−（２ＣＨｓ’）、）１．２７
’ 、 （３Ｈ’＋ ｔ 、 Ｊ＝７Ｈｚ 、 −ＣＯ
２ＣＨ２ＣＨ３）２．４〜１．７５ （３Ｈ，ｍ、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ ）３．０５〜３．５ （２８，
ｍｌ −ＣＯＮＨ−ＣＨ，−）３．４〜３．６ （
２Ｈ，ｍ、エポキシプロトン ）４．０〜４．４５
（３Ｈ，ｍ、−ＣＨ２ＣＨ３−＋ンＮ−６ｕ−ｃｏ−
）６．３〜６．８ （２Ｔ（、ｍ、−ＮＨＣＯ−’
）上記で得たトランス−３［（ｓｌ−１−（２−ジエチ
ルアミノエチルカルバモイル）−３−メチルブチルカル
バモイル〕オキシラン−２−カルボン酸エチル（１，６
７７’）のエタノール（２０ｗｅ）溶液に、水冷下０．
５ＯＮ−水酸化ナトリウム水溶液（９，０２ｍ／′）を
滴下し、室温で２．５時間撹拌した。減圧下エタノール
を留去した後、水を加えてクロロホルムで数回洗浄した
後、水層を減圧下濃縮乾固してトランス−３−（（ｓ）
−１，−（’２−ジエチルアミノエチルカルバモイル）
−３−メチルブチルカルツマモイル〕オキシラン−２−
カルボン酸ナトリウムを淡黄色粉末として１．．５５Ｆ
（収率９４％）得た。
Ｔ Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’ ； １６５０，１６１０．
１３８０．９０ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ’ ）δ； ０．７〜１．２ （１２Ｈ，ｍ、（ＣＨ；、）ｔｃＨ
−、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２）１．３〜１．８ （３
１（、ｍ 、 −ＣＨ２−ＣＨ−）３．３７ （
ＩＩ（、ｍ、 エポキシプロトン ）４．１〜４．４
（Ｈ（、ｍ、 ンＮ−Ｃ旦−ＣＯ−）７．８〜
８．８ （２Ｈ，ｍ、−ＮＨＣＯ−Ｘ２ ）（用
途） さらに他の観点からみれば、本発明は一般式（＋１によ
って表わされる化合物を有効成分とする心筋２Ｘ症の予
防および治療剤である。
１３８０．９０ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ’ ）δ； ０．７〜１．２ （１２Ｈ，ｍ、（ＣＨ；、）ｔｃＨ
−、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２）１．３〜１．８ （３
１（、ｍ 、 −ＣＨ２−ＣＨ−）３．３７ （
ＩＩ（、ｍ、 エポキシプロトン ）４．１〜４．４
（Ｈ（、ｍ、 ンＮ−Ｃ旦−ＣＯ−）７．８〜
８．８ （２Ｈ，ｍ、−ＮＨＣＯ−Ｘ２ ）（用
途） さらに他の観点からみれば、本発明は一般式（＋１によ
って表わされる化合物を有効成分とする心筋２Ｘ症の予
防および治療剤である。
本発明による一般式（１）で表わされるエチレンジアミ
ン誘導体の薬効、毒性および投与方法などについて、以
下に詳しく説明する。
ン誘導体の薬効、毒性および投与方法などについて、以
下に詳しく説明する。
（イ） 薬理効果
本発明における一般式ｆｌ）の化合物およびその無毒性
塩が心筋梗塞症治療剤として有用であることは、実験的
心筋梗塞症モデルに対して、優れた予防ならびに治療効
果を有することによって示される。すなわちウサギある
いはイヌの実験的心筋梗塞症に対して１〜４００ツ／９
を投与した場合に著しい予防ならびに治療効果を示す。
塩が心筋梗塞症治療剤として有用であることは、実験的
心筋梗塞症モデルに対して、優れた予防ならびに治療効
果を有することによって示される。すなわちウサギある
いはイヌの実験的心筋梗塞症に対して１〜４００ツ／９
を投与した場合に著しい予防ならびに治療効果を示す。
たとえばウサギに２００９／に、Ｐを投与した場合、無
投与の場合に比較して明白な梗塞抑制効果がみられる。
投与の場合に比較して明白な梗塞抑制効果がみられる。
試験例１
実験的心筋梗塞症に対する作用
体重２今前後の白色雄性ウサギをベンドパルビクールナ
トリウム（３５”ｆ ／ Ｋｙ 、 ｉ、ｖ、）で麻酔
後、人工呼吸下に開胸して左前下行枝（起始部から約７
龍下部）を結紮した。２４時間後に心臓を摘出し、心尖
部から結紮部までの心筋を２朋厚のスライスにした後フ
ォスフォリラーゼ反応による梗塞病巣の染め分けを行な
い壊死部の面積％を算出した。薬物は、結紮５分前（１
００グ為、 ｔ、ｖ、 ） 、結紮直後から１時間後ま
で（５０グ／Ｋｐ／ ｈ ｒ 、点滴）、結紮２時間後
（２５ツ／Ｉ＆、ｉ、■、 ）および結紮３時間後（２
ｓｖ／４ 、 ｉ、ｖ、）に投与した。投与薬物は生理
食塩水溶液として用いた。難溶性の場合はナトリウム塩
として用いた。対照群には、生理食塩水のみを投与した
。
トリウム（３５”ｆ ／ Ｋｙ 、 ｉ、ｖ、）で麻酔
後、人工呼吸下に開胸して左前下行枝（起始部から約７
龍下部）を結紮した。２４時間後に心臓を摘出し、心尖
部から結紮部までの心筋を２朋厚のスライスにした後フ
ォスフォリラーゼ反応による梗塞病巣の染め分けを行な
い壊死部の面積％を算出した。薬物は、結紮５分前（１
００グ為、 ｔ、ｖ、 ） 、結紮直後から１時間後ま
で（５０グ／Ｋｐ／ ｈ ｒ 、点滴）、結紮２時間後
（２５ツ／Ｉ＆、ｉ、■、 ）および結紮３時間後（２
ｓｖ／４ 、 ｉ、ｖ、）に投与した。投与薬物は生理
食塩水溶液として用いた。難溶性の場合はナトリウム塩
として用いた。対照群には、生理食塩水のみを投与した
。
その結果、表１に示すように、コントロール群は１５８
％の壊死率を示すのに対して、本発明の薬剤投与群にお
いては１２．０％の壊死率と著量な壊死抑制効果が認め
られた。
％の壊死率を示すのに対して、本発明の薬剤投与群にお
いては１２．０％の壊死率と著量な壊死抑制効果が認め
られた。
表１
１ ： トランス−３（ｔｓ＋−１−（２−ジエチルア
ミンエチルカルバモイル）−３−メチルフチルカルバモ
イル〕オキンラン−２−カルボン酸ナトリウム（ロ）
急性毒性 本発明による一般式（１）で表わされるエチレンジアミ
ン誘導体は下記マウスにおける急性毒性試験により、生
体に介して安全性の高い物質であることがわかる。
ミンエチルカルバモイル）−３−メチルフチルカルバモ
イル〕オキンラン−２−カルボン酸ナトリウム（ロ）
急性毒性 本発明による一般式（１）で表わされるエチレンジアミ
ン誘導体は下記マウスにおける急性毒性試験により、生
体に介して安全性の高い物質であることがわかる。
試験例２
急性毒性試験
体重２０〜２８Ｊ’のｄｄＮ系雄性マウスを用いた。
薬物は尾静脈より投与した。
その結果、表１に示すように本発明の薬剤は安全性が極
めて高いことが確認された。
めて高いことが確認された。
（ハ） 投与量
本発明における一般式（１）の化合物およびその無毒性
塩の投与量は、心筋梗塞症の症状の程度によって異なる
が、通常は１日約１００ツ〜１／を患者に投与すればよ
い。
塩の投与量は、心筋梗塞症の症状の程度によって異なる
が、通常は１日約１００ツ〜１／を患者に投与すればよ
い。
（ニ）剤形
一般式（１）で表わされる化合物およびその塩は、これ
を心筋梗塞症治療剤として用いる場合には、通常は製剤
的担体と共に製剤組成物の形態とさイ１る。担体として
は、使用形態に応じた薬剤を調製するのに通常使用され
る増量剤、結合剤、崩壊剤。
を心筋梗塞症治療剤として用いる場合には、通常は製剤
的担体と共に製剤組成物の形態とさイ１る。担体として
は、使用形態に応じた薬剤を調製するのに通常使用され
る増量剤、結合剤、崩壊剤。
滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤が用いられる。
投与形態としては、注射剤、散剤、カプセル剤。
顆粒剤９錠剤などいずれの形態でも可能である。
錠剤の形態として用いるに際しては相体として、例えば
乳糖、白糖、塩化す） ＩＪウム、ブドウ糖液。
乳糖、白糖、塩化す） ＩＪウム、ブドウ糖液。
デンプン、炭酸カルシウム、結晶セルロース、ケイ酸等
の賦形剤、水、エタノール、プロパツール。
の賦形剤、水、エタノール、プロパツール。
ブドウ糖、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチ
ルセルロース、メチルセルロース、リン酸カリウム等の
結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテ
ン末、炭酸水素ナトリウム。
ルセルロース、メチルセルロース、リン酸カリウム等の
結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテ
ン末、炭酸水素ナトリウム。
炭醗カルシウム、ステアリン酸モノグリセリド。
デンプン、乳糖等の崩壊剤、ステアリン酸塩、ホウ酸末
、固体ボ゛リエチレングリコール等の滑沢剤等この分野
で広く用いられているものを使用することが出来る。更
に必要に応じて糖衣錠、ゼラチン被包錠、フィルムコー
ティング錠等にすることが出来る。
、固体ボ゛リエチレングリコール等の滑沢剤等この分野
で広く用いられているものを使用することが出来る。更
に必要に応じて糖衣錠、ゼラチン被包錠、フィルムコー
ティング錠等にすることが出来る。
注射剤として調製される場合には、希釈剤として、例工
ば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、ポリ
オキシエチレンソルビット、ソルビタンエステル等をあ
げることが出来る。この際、等張件の溶液を調製するの
に充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを含有
させてもよく、また、通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛
化剤、保存剤等を必要に応じて含有させてもよい。
ば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、ポリ
オキシエチレンソルビット、ソルビタンエステル等をあ
げることが出来る。この際、等張件の溶液を調製するの
に充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを含有
させてもよく、また、通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛
化剤、保存剤等を必要に応じて含有させてもよい。
本発明のエチレンジアミン誘導体の製剤例を以下に示す
が、下記の製剤例は本発明の心筋梗塞症治療および予防
剤を制限するものではない。
が、下記の製剤例は本発明の心筋梗塞症治療および予防
剤を制限するものではない。
製剤例１ 錠剤
１錠（２２０Ｗ ）中に下記成分を含有するフィルムコ
ーティング錠とする。
ーティング錠とする。
乳 糖
１００ｑ結晶セルロース ５０
ゲステアリン酸マグネシウム １”／ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース １５グ
ヒトロキシプロピルセルロース ４グ本
発明において有効成分として用いられる他の化合物も同
処方によりフィルムコーティング錠とすることが可能で
ある。
１００ｑ結晶セルロース ５０
ゲステアリン酸マグネシウム １”／ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース １５グ
ヒトロキシプロピルセルロース ４グ本
発明において有効成分として用いられる他の化合物も同
処方によりフィルムコーティング錠とすることが可能で
ある。
製剤例２ 顆粒
顆粒１！中に下記成分を含有する。
乳−糖 ５００’／トウモロコ
シデンプン ３００グ本発明におい
て有効成分として用いられる他の化合物も同処方により
顆粒とすることが可能である。
シデンプン ３００グ本発明におい
て有効成分として用いられる他の化合物も同処方により
顆粒とすることが可能である。
製剤例３ 注射剤
１アンプル中に下記成分を含有する。
リン酸−水素カリウム緩衝液（０４Ｍ溶液）ＩＭｔ−ヒ
記成分に無菌蒸留水を１０ｙｔｅとなるように加える。
記成分に無菌蒸留水を１０ｙｔｅとなるように加える。
本発明において有効成分として用いられる他の化合物も
同処方により注射剤とすることが可能である。
同処方により注射剤とすることが可能である。
出願人 日本ケミファ株式会社
代理人 弁理士 井 坂 實 夫
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 で表わされるエチレンジアミン誘導体。 ただし式中の Ｒ１は水素原子、アルがり金属原子または４個以下の炭
素原子を有する直鎖状または分枝状めアル′キル基を意
味し、 Ｒ２およびＲ３はおのおの４個以下の炭素原子を有する
直鎖状または分枝状のアルキル基を意味する。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15072781A JPS5855478A (ja) | 1981-09-25 | 1981-09-25 | エチレンジアミン誘導体と，心筋梗塞の予防および治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15072781A JPS5855478A (ja) | 1981-09-25 | 1981-09-25 | エチレンジアミン誘導体と，心筋梗塞の予防および治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5855478A true JPS5855478A (ja) | 1983-04-01 |
| JPH024593B2 JPH024593B2 (ja) | 1990-01-29 |
Family
ID=15503085
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15072781A Granted JPS5855478A (ja) | 1981-09-25 | 1981-09-25 | エチレンジアミン誘導体と，心筋梗塞の予防および治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5855478A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04121571U (ja) * | 1991-04-18 | 1992-10-30 | 三菱自動車工業株式会社 | トランスミツシヨンケース |
| US5556853A (en) * | 1993-10-29 | 1996-09-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Epoxysuccinic acid derivatives |
-
1981
- 1981-09-25 JP JP15072781A patent/JPS5855478A/ja active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04121571U (ja) * | 1991-04-18 | 1992-10-30 | 三菱自動車工業株式会社 | トランスミツシヨンケース |
| US5556853A (en) * | 1993-10-29 | 1996-09-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Epoxysuccinic acid derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH024593B2 (ja) | 1990-01-29 |
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