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JPS5839616A - 消炎鎮痛軟膏剤 - Google Patents

消炎鎮痛軟膏剤

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Publication number
JPS5839616A
JPS5839616A JP13888181A JP13888181A JPS5839616A JP S5839616 A JPS5839616 A JP S5839616A JP 13888181 A JP13888181 A JP 13888181A JP 13888181 A JP13888181 A JP 13888181A JP S5839616 A JPS5839616 A JP S5839616A
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JP
Japan
Prior art keywords
ointment
ketoprofen
parts
inflammatory
manufactured
Prior art date
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Application number
JP13888181A
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English (en)
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JPH0228568B2 (ja
Inventor
Kanji Noda
野田 寛治
Hikari Nakagawa
晃 中川
Tetsuya Yamagata
山形 徹哉
Wataru Hirakawa
平川 済
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Original Assignee
Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
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Publication date
Application filed by Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc filed Critical Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority to JP13888181A priority Critical patent/JPS5839616A/ja
Publication of JPS5839616A publication Critical patent/JPS5839616A/ja
Publication of JPH0228568B2 publication Critical patent/JPH0228568B2/ja
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は有効成分としてケトプロフェンを含有する消炎
鎮痛軟膏剤に関するものである。更に詳細には、内服薬
として既に公知のケトプロフェンを有効成分することに
より内用の場合と同様な消炎鎮痛効果を有し、且つ内用
に於ける副作用を全く解消したところの消炎鎮痛軟膏剤
を提供せんとするものである。
ケトプロフェンは式(り (1) で表わされるフェニルプロピオン酸誘導体であり、優れ
た抗炎症作用及び鎮痛作用を有する非ステロイド性消炎
鎮痛剤であって、特に慢性関節リウマチ、変形性関節症
、外傷ならびに手術後の鎮痛消炎及びその他各科領域の
炎症性疾患等の治療に汎用されている薬物である。
処で、従来非ステロイド系消炎鎮痛剤はカプセル剤、錠
剤等の剤型で経口投与することによって用いることが一
般的となっており、臨床的にも卓越した結果を発揮して
いる。処が、その反面これらの経口投与の連用による胃
腸、肝、腎障害等の副作用が問題となっており、係る副
作用を軽減することを目的として坐剤及びその他の製剤
上の工夫が試みられているが今だに満足すべき結果は得
られていない。
特に、非ステロイド性消炎鎮痛剤は他の消炎鎮痛剤に比
して経皮吸収が極めて悪いことが一般的に知られており
、外用剤として用いられた例が幾つかは見られるものの
これらの吸収効果は何れも満足できるものではない。又
、局所有効性と安全性からみた有用性において充分な外
用剤は極めて少ない。
以上詳述した理由から、経皮吸収が優れ且つ薬効的にも
優れ、更に安全性のより高い外用消炎鎮痛剤の開発が要
望されているのが現状である。
そこで、本発明者等は前記要望を満たすことのできる外
用消炎鎮痛剤を求めて鋭意研究を重ねた結果、ケトプロ
フェンを含有することを特徴とする本発明の軟膏剤が内
用の場合と同様消炎効果が奏されることは勿論、内用に
おける副作用が全く解消され安全性がより高いことを又
、既に公知のブフエキサマツク含有軟膏等の他の製剤に
比較して非常に経皮吸収及び消炎効果が優れていること
を見出し、本発明を完成した。
本発明の軟膏剤はケトプロフェン及び脂肪酸エステル、
ロウ類、界面活性剤、炭化水素類よりなる混合物を加熱
融解することにより製造される。
尚、所望により油脂類、防腐剤を配合することもできる
。更に詳細には本発明に使用される脂肪酸エステルとし
てはミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロ
ピル、セバシン酸ジエチル。
ラウリン酸ヘキシル、イソオクタン酸セチル等が、ロウ
類としては鯨ロウ(天然2合成)、ミツロウ。
セレシン等が、又界面活性剤としてはポリオキシエチレ
ンアルキルエーテルリン醗エステルが適しており)ラウ
リルエーテル、セチルエーテル、オレイルエーテル等が
、油脂類としては牛脂、ヤシ油、大豆油、ナタネ油等が
、防腐剤としてはパラオキシ安息香酸エステルが好まし
い。又、これらの含有量は脂肪酸エステル類が5〜15
重量%。
ロウ類が4〜10重量傅、界面活性剤が1〜10重量%
、炭化水素類が59.9〜89.49重量%。
防腐剤が0.01〜0.1重量%とするのが好ましい。
本発明の有効成分であるケトプロフェンは0.5〜5重
量%で充分にその効果が期待できる。
本発明のケトプロフェン軟膏剤は、例えば脂肪酸エステ
ル、界面活性剤にケトプロフェンを混合し、ロウ類、炭
化水素類を加えて加熱融解し70℃に保つ。全成分が透
明溶解液となった後ホモミキサーで均一に混和する。そ
の後、攪拌しながら30℃まで冷却することにより得ら
れる。
尚、上記方法において配合物の配合順序等を若干変更し
ても本発明の軟膏剤は得られる。
以上の如くして製造された本発明の軟膏剤は、長期間保
存しても安定であると共に皮膚に塗布して使用するとき
、後述の実験−において示す如く鎮痛、消炎の優れた治
療効果を奏するものである。
以下に本発明の軟膏剤塗布時のケトプロフェンの経皮吸
収及び抗炎症作用を薬理実験によって示す。
実験例1   経皮吸収試験 健康な成人男子5名を被検者とし、前腕面側の皮膚5個
所に粘着テープで1.4 cTnX 1.4 crnの
区画を作成した。次いで2種の製剤を1.3 cm X
 1.3 cmのアルミホイルに20ダずつ正確に量り
取す露出部に塗布した後粘着テープで固定した。投与後
4時間に粘着テープを剥離した後50−メスフラスコ中
に挿入した。又、投与部位に残存する薬物は投与部位に
漏斗を押しあてアンダーム軟膏は漏斗脚より少量のエー
テルを注入し数回洗って回収した後、0.4%塩化第二
鉄/エタノール溶液1−を加工てクロロホルムで50−
の定容となし、ダブルビーム・スペクトロフォトメータ
ーUV−200(Double beam spect
rophotometer@)高滓製作所製)を用いて
465mIIの波長で吸光度を測定した。
定量は薬物の各種既知濃度の吸光度から作成した検量線
を用いた。
ケトプロフェン軟膏はエーテルで回収し5〇−の定容と
なした後、1−をN2ガスで蒸発乾固させてn−ヘキサ
ン−エタノール−酢酸(100:4:1)2−に再溶解
し1液体クロマトグラフィーで測定した。定量は各種既
知濃度のピークの高さから作成した検量線を用いた。又
、別の健康な成人男子1名の皮膚に同様に投与し、投与
後0時間の回収量を測定した。
吸収量の算出は次式により行なった。
試験結果を表1に示す。
表1 実験例2   カラゲニン−ラット皮膚浮腫での外用抗
炎症作用 90〜110gのウィスター系雄ラット(4週令)の背
部をエバクレーム〔商品名:東京田辺製薬■製〕で除毛
後、−変電いて使用した。
1%カラゲニン(ピクニンA:パスコΦインターナショ
ナル・コンパニー製)−注射用生理食塩液、及び生理食
塩液をそれぞれO,l m/ / 5iteずつ背柱対
称になるように皮肉注射し、前者に被験薬剤を各々0.
1−ずつ塗布したパッチテスト用絆創膏〔鳥居薬品株制
Small 5ize )を直ちに貼付した。
2.5時間後に1%ボンタミンスカイブルー(PSB)
−生理食塩液0.5m//1009を尾静脈より注射し
、更に30分後に放血致死させた。皮膚を剥離して直ち
に皮肉注射部位の厚みを厚み計〔dial thick
ness gauge (a)尾崎製作所製:21g定
圧40り〕で測定し、次式により浮腫率を求めた。
又、色素浸出部の長径と短径の積を求めて色素浸出面積
としs Harada etal (Harada l
 M −*Takeuchi、 M、 Fukao、 
T、 &  Katagiri、 k。
: J 、 Pharm 、 Pharmacol  
23.21L 1971 )の方法でボンタミンスカイ
ブルーを抽出し分光光度計で測定して浸出色素量を求め
た。
試験結果を表2に示す。
表2 各被験薬剤はそれぞれ100ダを1%カラゲニン液を皮
肉注射直後より3時間適用した。
※印、※※印はそれぞれP<0.05.P<0.01で
有意差があることを示す。
〔〕内の数値は対照群に対する抑制率を表わしている。
実験例3   アジュバント関節炎治療作用体重250
9前後のスプラグ・ダウリー系雄ラット(8週令)の尾
根部皮肉に結核死菌を流動パラフィンに懸濁したアジュ
バントtt O,6wv/ 0.1−注射し、その15
日後に後肢関節に十分な2次炎症が発現しているラット
を選び出し11群6匹として′実験に使用した。被験薬
剤はアジュバント注射後、15日目より21日目まで右
後肢関節に1日1回100■を塗布した。22日目に各
群の動物の足容積を測定し浮腫率を計算し、5tude
nt−test (杉本陣道二例解医学統計:医学書院
1968)により統計処理した。試験結果を表3に示す
O ※印はP < 0.05で有意差があることを示す〇実
験例4   骨折によるラット足踏浮腫での外用抗炎症
作用 1309前後のウィスター系雄ラット(5週令)一群8
匹を使用した。
左側の足脚へ被験薬剤100s+pを母金にすりこみ1
ラツトがなめるのを防止するため塗布部位をサランラッ
プで包んだ。又1頭部にディスポーザブル・ビーカー(
Disposable Beaker : DB −1
゜for Automatic Blood Ce1l
 Counter : TOAMedical E1e
CjrOulC8(io、 s Ltd 製)をかぶせ
てゴムで固定した。3時間後ラットをエーテルで麻酔し
、ゴムチューブを付したコツヘル鉗子にて被験薬剤適用
足脚部位をはさんで中足骨に線状骨折を惹起させた。そ
の後直ちに同部位へ再び被験薬剤toovを塗布し同様
の処置を行なった。判定は骨折後3時間で行ない、藤平
らの方法(藤平栄−:応用薬理5,119〜,1971
)で骨折前、骨折後3時間の定容積を測定して浮腫率を
計算し、5tudent −test (杉本陣道二例
解医学統計:医学書院1968)により親計処理した。
試験結果を表4に示す。
各被験薬剤はそれぞれ100■を骨折前3時間と骨折直
後の2回、3時間ずつ塗布した。
※※印はP < 0.01で有意差があることを示す。
実験例5   ラットの胃粘膜障害作用体重約2009
のウィスター系雄性ラットを自由給水下に24時間絶食
した後、被検化合物を投与した。被検化合物の適用は、
軟膏製剤は電気カミソリで刺毛したラット背部に開削0
.1fi/塗布したパッチテスト用絆創膏を貼付し、又
ケトプロフェン原末は0.5%トラガントガム生理食塩
液に懸濁して経口投与した。投与後6時間に動物を屠殺
して胃を摘出し、大筒に沿って切開して胃粘膜の潰瘍の
有無を肉眼的に観察して、次式によって潰瘍発生率を算
出した。
試験結果を表5に示す。
表5 実験例6   急性毒性 体重19〜269のddY系雌雄マウス及び体重102
〜130gのウィスター系雌雄う′ントをいずれも1群
10匹としそ使、用した。被検化合物(ケトプロフェン
を5%含有する軟膏製剤)は両種ともに最大塗布可能量
であ615,000sy/に9を電気バリカンにて除毛
した背部に塗布し、14日後までの致死を調べた。
試験結果を表6に示す。
表6 以上の薬理実験の結果より、本発明の軟膏剤は皮膚吸収
が著しく優れ且つ薬効的にも非常に有効であり、更に安
全性が高いことが判明したO以下に実施例を挙げて本発
明を具体的に説明するが、これら′は実施例のみに限定
されるものではない。
尚、以下の記載で部とあるのは重量部を意味する。
実施例1 セバシン酸ジエチル〔ニラフールDES−8P(日光ケ
ミカルズ社製))io部、鯨ロウ5部。
ポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸ナトリウム
〔ニラコールTLP−4(日光ケミ゛カルズ社製))2
部、ケトプロフェン1部、白色ワセリン81.95g、
パラオキシ安息香酸ブチル0.05部を混合し、加熱融
解して70℃に保つ。5透明融解液となった後ホモミキ
サーで均一に混和する。
その後攪拌しながら30℃まで冷却して油性の消炎鎮痛
軟膏剤を得た。
実施例2 セバシン酸ジエチル〔ニラコールDES−8P(日光ケ
ミカルズ社製))10部、鯨ロウ5部。
ポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸ナトリウム
〔ニラコールTLP−4(日光ケミカルズ社製)34部
、ケトプロフェン3部、白色ワセリン77.95 g、
パラオキシ安、1香酸7’チル0.05部を混合する。
以下、実施例1と同様にして消炎鎮痛軟膏剤を得た。
実施例3 セバシン酸ジエチル〔ニラコールDES−8P(日光ケ
ミカルズ社製)〕10部、鯨ロウ5部。
ポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸ナトリウム
〔ニラフールTLP−4(日光ケミカルズ社製)〕5部
、ケトプロフェン5部、白色ワセリン74.95部、パ
ラオキシ安息香酸ブチル0.05部を混合する。以下、
実施例1と同様にして消炎鎮痛軟膏剤を得た。
実−施例4 ミリスチン酸イソプロピル〔ニラコールIPM−EX 
(日光ケミカルズ社製)〕10部、鯨ロウ4部、ポリオ
キシエチレンラウリルエーテルリン酸ナトリウム〔ニラ
コールTLP、−4(日光ケミカルズ社製)〕2部、ケ
トプロフェン1部、白色ワセリン83部を混合する。以
下、実施例1と同様にして消炎鎮痛軟膏剤を得た。
実施例5 パル、ミチン酸イソプロピル[IPM−R(日本油脂社
製)〕10部、鯨ロウ5部ポリオキシエチレンセチルエ
ーテルリン酸ナトリウム〔ニラコールTCP−5(日光
ケミカルズ社製)15部、ケトプロフェン3部、白色ワ
セリン77部を混合する。以下、実施例1と同様にして
消炎鎮痛軟膏剤を得た。
実施例6 セバシン酸ジエチル〔ニラコールDES−3P(日光ケ
ミカルズ社製)310部、鯨ロウ4部。
ポリオキシエチレンオイルエーテルリン酸ナトリウム〔
ニラコールDOP−8N (日光ケミカルズ社製)〕6
部、ケトプロ7エン5部、白色ワ七リンフ 4.95 
部、パラオキシ安息香m ブチル0.05部を混合する
。以下、実施例1と同様にして消炎鎮痛軟膏剤を得た。
手続?!甫正書(自発) 1.事件の表示 昭和56年  特許間第138881号2、発明の名称 消炎鎮痛軟膏剤 3、補正をする者 事件との関係   特許出願人 住所  佐賀県鳥栖市田代大宮町408番地4、補正命
令の日付  自発 (1)  明細書中、「3、発明の詳細な説明」の欄の
第4買上から第3行目の「所望により油脂類、防腐剤」
の次に、「、紫外線吸収剤等1を挿入する。
(21同書、第4買上から第9行目より第1θ行目にか
けての[ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エ
ステル」の次に、「、グリセリン脂肪酸エステル、ポリ
オキシエチレンアルキルフェニルアーテルIIJを挿入
する。
(3)  同書、第4買上から第13行目「ナタネ油」
の次に、r、オリブ油、ゴマ油jを挿入する。
(嚇 同書、第13頁の表5中、「実施例4の軟膏剤」
とあるを、r実施例3の軟膏剤1と訂正する。
(5)  同書、第17買上から第6行目のr IPM
−RJとあるを、’ IPP−RJと訂正する。
(6)  同書、第17買上から第7行目の「鯨ロウ5
部」の次に、r、1を挿入する。
(り 同書、第18頁の実施例6の次に下記のr実施例
)1を挿入する。
実施例7 セバシン酸ジエチル〔ニソコールDBS−3P(日光ケ
ミカルズ社製)〕 lO部、鯨ロウ4部。
ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル〔二ンコー
ルNP−2(日光ケミカルズ社製))3部。
グリセリンモノステアレートにフコールMGS−B(日
光ケミカルズ社製))5部、ケトプロフェン5部、白色
ワセリン72.95部、パラオキシ安息香酸ブチル0.
05部を混合する。以下、実施例1と同様にして消炎鎮
痛軟膏剤を得た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1 有効成分としてケトプロフェンを含有スる消炎鎮痛
    軟膏剤。 2 有効成分としてケトプロ7エン更に油脂性基剤とし
    て脂肪酸エステル、ロウ類、界面活性剤、炭化水素類よ
    りなる特許請求の範囲第1項記載の消炎鎮痛軟膏剤。
JP13888181A 1981-09-01 1981-09-01 消炎鎮痛軟膏剤 Granted JPS5839616A (ja)

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JPH0228568B2 JPH0228568B2 (ja) 1990-06-25

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