JPS5823876B2 - １−スルホニルベンゾイミダゾ−ル化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ウィルス性上気道感染症の数は無限である。

合衆国だけでも毎年約１０億人の患者が出ると言われて
いる。

イギリスでの研究（ＴｙｒｅｌｌとＢｙｎｏｅ１９６６
）によれば、風邪をひいている人の７４係はラインウィ
ルス（ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ）に感染している。

今までに８０株以上のラインウィルスが同定されている
ので実用的なラインウィルスワクチンの開発は不可能で
あり、また、化学療法の方が望ましい方法である。

生体外実験における化合物のウィルス成長阻止作用は、
ウィルス斑点抑制テスト（５１ｍ１ｎｏｆ ｆ 。

Ａｐｐｌ ｉｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、 ９（
１） 、 ６６（１９６１）の類似法〕で容易に検定で
きる。

本発明の目的は、ウィルス、特にラインウィルス、ポリ
オウィルス、コックスサラキー（ＣＯｘｓ−ａｃｋｉｅ
）ウィルス、エコー（ｅｃｈｏ’）ウィルス、およびメ
ンゴ（Ｍｅｎｇｏ）ウィルスの成長を抑制する新規ベン
ゾイミダゾール化合物を得ることである。

抗かび剤１−ジメチルアミノスルホニル−２−アミノベ
ンゾイミダゾールは、米国特許第３８５３９０８号に開
示されている。

本発明は、一般式（１） 〔式中、Ｒは−ＮＲ３Ｒ４を表わし、Ｒ３およびＲ４は
独立シて０１〜Ｃ３アルキルを表わす。

さらに、Ｒ２は１−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）テトラゾー
ル−５−イルまたは１，３．４−オキサジアゾール−２
−イルを表わす。

但し、Ｒ２は５位または６位に結合しているものとする
。

〕で表わされる薬理的に有用な１−スルホニルベンゾイ
ミダゾール化合物に関する。

一般式（ｎ） 〔式中、Ｒ２は前記と同意義とする〕 で表わされる化合物を式（Ｉ） Ｒ８Ｏ２Ｃｌ （■） 〔式中、Ｒは前記と同意義とする〕 で表わされる塩化スルホニルと反応させると一般式（Ｉ
）で表わされる化合物を合成し得る。

゛互変異性ベンゾイミダゾール″とは、イスレの窒素原
子においても水素原子で置換し得るベンゾイミダゾール
化合物を意味する。

窒素原子に置換基がなく、且つ、ベンゼン環の５位に置
換基を有するベンゾイミダゾールには、６位に置換基を
有する互変異性体がある。

異性体混合物は５（６）というナンバリングで示すこと
ができる。

このような互変異性体があるので、５（６）一置換−ベ
ンゾイミダゾールをスルホニルクロリド（一般式ＩＩＩ
）と反応させると異性体混合物５（６）一置換−スルホ
ニルベンゾイミダゾールを得る。

以下に、本明細書中で使用する用語を定義する。

１−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−テトラゾール−５−イル
′°は５位で結合している１−メチル−１１−エチル−
１または１−プロピル−テトラゾールラジカル；′”１
，３，４−オキサジアゾール−２−イル″は２位で結合
している１、３．４−オキサジアゾールラジカル；を意
味する。

″Ｃ１〜Ｃ３アルキルパは炭素数１〜３個の直鎖および
分校脂肪族ラジカル、具体的にはメチル、エチル、プロ
ピルおよびイソプロピルを意味する。

好ましい反応物（ｎ）は、５（６）位に本反応条件下で
スルホニルクロリドと反応しない置換基を有するベンゾ
イミダゾール化合物である。

ベンゾイミダゾールとスルホニルクロリドは一般にほぼ
当量ずつ用いるが、必要であればいずれか一方を過剰に
用いてもよい。

反応は、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような第三級
アミン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホル
ムなどの塩素化炭化水素のような非反応性溶媒中で実施
することができる。

反応媒質は酸結合剤として作用できるように、塩基を含
んでいてもよい。

この目的に適する塩基としては、ピリジン、トリエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸水素す１−リウム
、水素化ナトリウムがある。

反応には、トリエチルアミンを含むアセトンまたは塩基
として水素化ナトリウムを加えたＤＭＦを含むＴＨＦが
好ましい。

反応は、室温と使用した溶媒の還流温度との間で実施す
るのがよい。

反応は還流温度で実施するのが好ましく、この温度にお
いては１〜４８時間以内に反応は完了する。

反応生成物は１−スルホニルベンゾイミダゾール化合物
であり、以下スルホニルベンゾイミダゾール化合物と記
載する。

生成物は、混液を沖過してろ液を濃縮し、結晶を単離し
て得られる。

別法として、反応混液を蒸発乾固して残渣をアセトンま
たはメタノールなど適当な溶媒で処理し、不溶物を除去
して生成物を得る方法もある。

スルホニルベンゾイミダゾール化合物を含む溶液を濃縮
して生成物を結晶化させ、あるいは溶媒を留去して残渣
をメタノールに溶解し、スルホニルベンゾイミダゾール
化合物を結晶化によってメタノールから回収する。

互変異性ベンゾイミダゾール化合物とスルホニルクロリ
ドとの反応からは、５−および６−置換−スルホニルベ
ンゾイミダゾール異性体の混合物を、一般に１：１の割
合で得る。

異性体は分別結晶法またはカラムクロマトグラフィーに
よって分離できる。

一般には６−異性体の方が先に結晶化する。

例えば、トリエチルアミンを含むアセトン中でエチル−
２−アミノ−５−ベンゾイミダゾールカルボキシレート
をジメチルスルファモイルクロリドと反応させると、エ
チル−１−ジメチルアミノスルホニル−２−アミノ−６
−ベンゾイミダゾールカルボキシレートの方が先に混液
から結晶化する。

アセトン母液には、主にエチル−１−ジメチルアミノス
ルホニル−２−アミノ−５−ベンゾイミダゾールカルボ
キシレートと、少量の６−異性体が残存する。

異性体は、フェニルプロトン領域（７，０−８，３ｐ−
）においてＮＭＲにより同定し得る。

好都合な化学反応は、合成の任意の段階において実施す
ることができる。

ベンゾイミダゾールは化学的に修飾することができ、更
に、適当なスルホニルクロリドと反応させてスルホニル
ベンゾイミダゾールに変換できる。

別法としては、スルホニルベンゾイミダゾール中間体を
製造し、化学修飾によって最終生成物を得る方法もある
。

ベンゾイミダゾールとしては、適当なスルホニルクロリ
ドとの反応前、あるいは反応後に所望の（５Ｘ６）−置
換基に変換できるような置換基を有するものが適する。

この場合の反応物（Ｉ［）としては２一置換−３（６）
−ベンゾイミダゾールカルボン酸のエチルエステルが特
に好ましい。

これは後述するように、エステル基が最終生成物に変換
し得る中間体の製造に関与するからである。

スルホニルベンゾイミダゾールカルボン酸中間体のエチ
ルエステルあるいはその異性体混合物をカルビノール溶
媒中でヒドラジンと反応させると対応するヒドラジドを
得る。

例えば、エチル−１−ジメチルアミノスルホニル−２−
アミノ−３（６）−ベンゾイミダゾールカルホキシレー
トラメタノール中でヒドラジンハイドレートと反応させ
ると１−ジメチルアミノスルホニル−２−アミノ−３（
６）−ベンゾイミダゾールカルボン酸ヒドラジドを得る
。

ヒドラジド化合物を高温においてＯ−ギ酸エチルのよう
な０−エステルと加熱すると、反応工程式１に示したよ
うに対応する５（６）−１（１，３，＋−オキサジアゾ
ール−５−イル）スルホニルベンゾイミダゾールに変換
され得る。

例えば、１−ジメチルアミノスルホニル−２−アセトア
ミド−３（６）−ベンゾイミダゾールカルボン酸ヒドラ
ジドを〇−ギ酸エチルと還流すると１−ジメチルアミン
スルホニル−２−アセトアミド−３（６）−（１，３，
４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾイミダゾール
を得る。

反応工程式■ 本発明の化合物（Ｉ）は、次のような方法でも製造し得
る。

以下の具体例で、本発明化合物である５（６）−（１−
アルキルテトラゾール−５−イル）スルホニルベンゾイ
ミダゾール（一般式Ｉ）の製法を示す。

まず、所望の２一置換−３（６）−（１−アルキルテト
ラゾール−５−イル）ベンゾイミダゾールを以下の方法
で製造する。

４−アミノベンゾニトリルをアシル化し、さらにニトロ
化して３−１ニトロ−４−アセトアミドフェニトリルと
し、塩化アンモニウムの存在下でアジ化すｌ−ＩＪウム
とジメチルホルムアミド中で反応させて５−（３−ニト
ロ−４−アセトアミドフェニル）テトラゾールを得る。

このテトラゾール化合物をアセトンお；よびトリエチル
アミン中でヨウ化メチルと反応させて１（２）−メチル
−３−（３−ニトロ−４−アセトアミドフェニル）テト
ラゾール異性体混合物にアルキル化する。

混合物を室温において濃硫酸で数時間加水分解し、得ら
れた１（２）−メチル−３−１（３−ニトロ−４−アミ
ンフェニル）テトラゾールをパラジウム−炭素の存在下
で３０℃においてエタノール−酢酸エチル中で水素化し
て１（２）−メチル−３−（３，４−ジアミノフェニル
）テトラゾールを得る。

ジアミノフェニルテトラゾールを；メタノール−水中で
臭化シアンと反応させると一方のメチル異性体、即ち、
２−アミノ−３（６）−（１−メチルテトラゾール−５
−イル）ベンゾイミダゾールを得る。

またベンゾイミダゾールをトリエチルアミンの存在下、
アセトン中でジメチルスルファモイルクロリドと反応さ
せると１−ジメチルアミノスルホニル−２−アミノ−３
（６）−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ベンゾ
イミダゾールを得る。

前記スルホニルクロリドと適当な２一置換−３（６）−
（１−アルキルテトラゾール−５−イル）ベンゾイミダ
ゾールを反応させると本発明の他の５（６）−（１−ア
ルキルテトラゾール−５−イル）スルホニルベンゾイミ
ダゾールを製造し得る。

前記反応工程の出発物質として望ましいベンゾイミダゾ
ールは、多くの公知方法に従って製造できる。

ベンゾイミダゾールの製造法についてはワイスベルガー
が記載している（Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ 。

”Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃ
ｙｌｉｃ Ｃｏｍ−ｐｏｕｎｄｓ、ｌｍ１ｄａｚｏｌｅ
ａｎｄ ｉｔｓ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖ−ｅｓ”、Ｉｎ
ｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｃｏ、
。

Ｎｅｗ Ｙｏ ｒ ｋ ・、 １９５３）。

２−アミノヘンシイミダゾールは、イギリス特許第５５
１５２４号およびＢｕｔｔｌｅ ｅｔ ａｌ、、Ｂｉｏ
、Ｃｈｅｍ、Ｊ、、３２，１１０１（１９３８）に記載
の方法に従って適当なＯ−フェニレンジアミンをシアン
プロミドで閉環して得られる。

エチル−２−アミノ−５（６）−ベンゾイミダゾールカ
ルボキシレートはＰａｇｅｔ等によって詳述されている
（Ｐａｇｅｔ ｅｔ ａｌ、、Ｊ、Ｍｅ Ｃｈｅｍ、。

口、１０１０（１９６９））。

適当なスルホニルクロリドと反応し得るベンゾイミダゾ
ールの具体例としては、５（６）位にホルミル、ケトな
どを有する２−アミノベンゾイミダゾールがあげられる
。

反応物としてはジメチルスルファモイルクロリドが用い
られる。

Ｎ、Ｎ−ジアルキルスルファモイルクロリドは、ビンプ
リ等が報告している方法に従って第二級アミンと塩化ス
ルフリルから製造できる（ Ｂｉｎｄｅｌｙ ｅｔ ａ
ｌ、、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、。

６１．３２５０（１９３９））。

別法として、式％式％ で表わされるクロルアミンを二酸化硫黄と温度−５〜３
０℃において反応させる方法がある。

クロルアミン化合物は、対応する第二級アミンを五塩化
アンチモン、次亜塩素酸ナトリウム、または塩化スルフ
リルと反応させて得られる。

ベンゾイミダゾール化合物と反応させるスルファモイル
クロリドとしては、ジエチル−、ジプロピル−１Ｎ−メ
チル−Ｎ−エチル−１Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｎ
−エチル−Ｎ−プロピル−１Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロ
ピル−１Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−１Ｎ−プロピ
ル−Ｎ−イソプロピル−およびジイソプロピルスルファ
モイルクロリドを用い得る。

命名法の一貫性を保つために、スルホニルベンゾイミダ
ゾール化合物はスルホニル誘導体として命名する。

例えば、ジメチルスルファモイルクロリドと２−アミノ
−３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベ
ンゾイミダゾールから得られる化合物は、■−ジメチル
アミンスルホニルー２−アミノ−３（６）−（１、３、
４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール
と命名し、１−ジメチルスルファモイル−２−アミノ−
５（６）−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル
）ベンゾイミダゾールとはしない。

本発明化合物の製造に用い得るエステルおよびヒドラジ
ド中間体の具体例には以下のものが含まれる； エチル １−イソプロパンスルホニル−２−アミ７−５
（６）−ベンゾイミダゾールカルボキシレート ； エチル １−（Ｎ−エチル−Ｎ−７’ロピルアミノｌス
ルホニル）−２−アミノ−５（６）−ベンゾイミダゾー
ルカルボキシレート； ■−ジイソプロピルアミノスルホニル−２−アミノ−３
（６）−ベンゾイミダゾールカルボン酸ヒドラジド： １−ジエチルアミノスルホニル−２−アミノ−３（６）
−ベンゾイミダゾールカルボン酸ヒドラジドなど。

本発明の５（６）−異項環スルホニルベンゾイミダゾー
ル化合物（Ｉ）の具体例には以下のものが含まれる； １−ジメチルアミノスルホニル−２−アミノ−３（６）
−（１、３、４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ
イミダゾール； １−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミ／スルホニル）−２
−アミノ−３（６）−（１、３、４−オキサジアゾール
−２−イル）ベンゾイミダゾール；１−ジイソプロピル
アミノスルホニル−２−アミノ−３（６）−［１（２）
−エチルテトラゾール−５−イル〕ベンゾイミダゾール
； ■−ジエチルアミノスルホニルー２−アセトアミド−５
（６）−（１（２）−メチルテトラゾール−５−イル〕
ベンゾイミダゾール； １’−（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノスルホニル）
−２−アミノ−５（６）−ＣＩ （２）−プロピルテト
ラゾール−５−イル〕ベンゾイミダゾール。

以下の実施例は、本発明化合物の製法をさらに詳述する
ものである。

参考例 エチル １−ジメチルアミノスルホニル−２−アミノ−
６−ペンジイミダゾールカルホキシレー１〜 エチル ２−アミン−３（６）−ベンゾイミダゾールカ
ルボキシレート１４０９ （０，６８ｍｏｌｅ）、アセ
トン５００ｍ１およびトリエチルアミン７７ｍ１から成
る混液を撹拌し、ジメチルスルファモイルクロリド１０
０ｇをアセトン１００ｍｇに溶かした溶液を滴下炉斗に
より加えた。

混液を約１００時間還流し、涙過して固体ＡをＰ取した
。

ｐ液を冷却して一夜放置すると固体Ｂが結晶化した。

固体ＡとＢを合して水洗し、トリエチルアミンの塩酸塩
を除去した。

生成物を約１．５４の熱エタノールに溶解し、不溶物を
分離するために涙過した。

エタノール性のＦ液を冷却するとエチル １−ジメチル
アミノスルホニル−２−アミノ−６−ベンゾイミダゾー
ルカルボキシレートが結晶化した。

収量２３ｇ。

ｍｐ２１５−２１７℃。

元素分析 Ｃ１□Ｈ１ａ Ｎ４０４ Ｓ （分子量３１
２）計算値：Ｃ，４６，１４：Ｈ，５，１６；Ｎ、１７
．９４実験値：Ｃ，４５，８７；Ｈ，５，０５；Ｎ、１
８．２１エタノール性のろ液を減圧下に濃縮すると５−
異性体、即ち、エチル １−ジメチルアミノスルホニル
−２−アミノ−５−ベンゾイミダゾールカルボキシレー
トが得られた。

収量１５ｇ。ｍｐ １６７−１６８℃。

５−異性体はＮＭＲおよび元素分析によって特徴づけら
れている。

生成物の総収量は３８．９（１８係）である。

実施例 １ １−ジメチルアミンスルホニル−２−アミノ−３（６）
−（１、３、４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ
イミダゾール 囚 １−ジメチルアミノスルホニル−２−アミノ−５（
６）−ベンゾイミダゾールカルボン酸ヒドラジド エチル １−ジメチルアミノスルホニル−２−アミノ−
３（６）−ベンゾイミダゾールカルボキシレート３ｇ、
メタノール５０ｍ１．およびヒドラジンハイドレート６
ｍｌから成る混液を約１００時間還流した。

この間に結晶化した生成物を炉取して１−ジメチルアミ
ノスルホニル−２−アミノ−５−ベンゾイミダゾールカ
ルボン酸ヒドラジドを得た。

この化合物はＮＭＲで同定した。収量２００η。

ｍｐ約２２９−２３０°Ｃ（分解） 元素分析 ＣＩＯＨＩ３ Ｎ６０３ Ｓ （分子量２９
８）計算値： Ｃ，４０，３０；Ｈ，４，７０；Ｎ、２
８．２０実験値： Ｃ，４０，２１；Ｈ，４，５４；Ｎ
、２８．３３ｐ液を冷却すると固体の酸ヒドラジド異性
体混合物が得られた。

Ｐ液を濃縮冷却して結晶を２回回収し、１−ジメチルア
ミノスルホニル−２−アミノ−６−ベンゾイミダゾール
カルボン酸ヒドラジドハイドレートを得た。

この化合物はＮＭＲによって同定した。

収量３５０４゜卿 約２０５−２０６°Ｃ 元素分析 ＣＩＯＨＩ３ Ｎ６０３Ｓ ” Ｈ２０（分
子量３１６）計算値： Ｃ、３７，９７；Ｈ，５，０６
；Ｎ、 ２６．５８実１験値： Ｃ，３８，４０；Ｈ，
４，４１；Ｎ、２６．１５（Ｂ）１−ジメチルアミノス
ルホニル−２−（エトキシメチレンアミノ）−５（６）
−（１、３、４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ
イミダゾール １−ジメチルアミノスルホニル−２−アミノ−５（６）
−ベンゾイミダゾールカルボン酸ヒドラジド３ ｇ（０
，０１ｍｏｌｅ）を０−ギ酸エチル１００ｍ１に溶かし
た溶液を、ディーン・スクータ・トラップ（Ｄｅａｎ−
８ｔａｒｋ ｔｒａｐ）を用いて２４時間加熱還流した
。

反応混液を減圧下に蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルに溶
解して混液を濃縮した。

混液を冷却し、結晶を炉取して１−ジメチルアミノスル
ホニル−２−（エトキシメチレンアミノ）−５（６）−
（１、３、４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾイ
ミダゾールを得た。

収量５８０ｍ９゜ 元素分析 ”１４ Ｈｔａ Ｎａ ０４ Ｓ （分子量
３６４）計算値： Ｃ、４６，１５；Ｈ，４，４０；Ｈ
，２３０８実験値： Ｃ，４６，１９；Ｈ，４，３８；
Ｎ、２２．６４（Ｃ） １−ジメチルアミノスルホニ
ル−２−アミノ−３（６）−（１、３、４−オキサジア
ゾール−２−イル）ペンゾイミダゾール ■−ジメチルアミノスルホニルー２−（エトキシメチレ
ンアミノ−３（６）−（１、３、４−オキサジアゾール
−２−イル）ベンゾイミダゾール５８０■およびＩＮ塩
酸１０ｍ１から成る混液を室温において１時間撹拌した
。

混液を濾過して１−ジメチルアミンスルホニル−２−ア
ミノ−３（６）−（１、３、４−オキサジアゾール−２
−イル）ベンゾイミダゾールの塩酸塩を得た。

収量２３０ｍ９゜ ｍｐ ２００°Ｃ（分解） 元素分析 Ｃ１１Ｈ１□Ｎ６０３Ｓ−ＨＣｌ（分子量３
４４．５）計算値： Ｃ，３８，３２；Ｈ，３８０；Ｎ
、２４．３８実験値： Ｃ、３８，５４；Ｈ，４，０７
；Ｈ，２４，６１前記（Ｑの酸性ろ液を、リドマス試験
紙が塩基性を示すまで炭酸ナトリウムで処理し、沈澱を
Ｆ９して１−ジメチルアミノスルホニル−２−アミノ−
３（６）−（１、３、４−オキサジアゾール−２−イル
）ベンゾイミダゾールを得た。

収量１２０〜。

ｍｐ２３０−２３１°Ｃ（分解） 元素分析 Ｃ７１Ｈ１□Ｎ６０３Ｓ（分子量３０８）計
算値： Ｃ，４２，８５；Ｈ，４，１９；Ｎ、２７．０
３実験値： Ｃ，４２，６１；Ｈ，３９２；Ｎ；２７．
２６実施例 ２ １−ジメチルアミノスルホニル−２−アミン＝５（６）
−（１（２）−メチルテトラゾール−５−イル〕ベンゾ
イミダゾール （Ａ）５−（３−ニトロ−４−アセトアミドフェニル）
テトラゾール ３−ニトロ−４−アセトアミドベンゾニトリル１０．３
ｇ（０，０５ｍｏｌｅ）、ナトリウムアジド３．５ｇ
、塩化アンモニウム３．９ｇ、および’ＤＭＦ１００７
ｒＬｌから成る混液を１６時間還流した。

混液を冷却してＩＮ塩酸５００ｍ１に注ぎ込み、水３０
０ｍ１を加えて稀釈し、黄色の沈澱を炉取して５−（３
−ニトロ−４−アセトアミドフェニル）テトラゾールを
得た。

収量１０ｇ（８１係）。ｍｐ２１０−２１３°Ｃ（分解
） （Ｂ） １（２）−メチル−３−（３−二トロー４−
アセトアミドフェニル）テトラゾール ５−（３−ニトロ−４−アセトアミドフェニル）テトラ
ゾール３１．７ ｇ（０，１３ｍｏｌｅＸニーアセトン
２００ｍ１に溶解し、トリエチルアミン２３ｍｌ （０
，１７ｍｏｌｅ彦加えて混液が均一になる式撹拌した。

室温においてヨウ化メチル３０ｍ１を加え、１２時間後
に更に２０ｍ１を加えた。

反応を更に４時間続け、沈澱を炉取した。

泥液を減圧下に１／４容積に濃縮して１（２）−メチル
−３−（３−ニトロ−４−アセトアミドフェニン０テト
ラゾールの異性体混合物を得た。

収量２０ｇ（５９係）。

元素分析 Ｃ１ｏＨ１ｏＮ６０３（分子量２６２）計算
値： Ｃ，４５，８０；Ｈ，３，８４；Ｎ、３２．０５
実験値： Ｃ，４５，６４；Ｈ，３８４；Ｎ、３２．１
８（Ｃ） １（２）−メチル−３−（３−ニトロ−４
−アミノフェニル）テトラゾール １（２）−メチル−３−（３−ニトロ−４−アセトアミ
ドフェニル）テトラゾール２ｇを室温において濃硫酸２
０ｍ１に加え、除々に溶解して約２時間撹拌した。

この混液を注意深く冷水２００ｍ１に注ぎ、沈澱を炉取
して１（２）−メチル−３−（３−ニトロ−４−アミノ
フェニル）テトラゾールを得た。

収量１．６ｇ（９５％）。ｍｐ約２００°Ｃ 元素分析 Ｃ３Ｈ８Ｎ６０□（分子量２２０）計算値：
Ｃ，４３，６４；Ｈ，３，６６；Ｎ、３８．１７実験
値： Ｃ，４３３７；Ｈ，３７０；Ｎ、３７．８９０）
） １（２）−メチル−３−（３，４−ジアミノフェ
ニル）テトラゾール １（２）−メチル−３−（３−ニトロ−４−アミノフェ
ニル）テトラゾール１４ｇを、酢酸エチル１３５ｍ１お
よびエタノール３５０ｍ１中、圧力６０ｐｓｉにおいて
１ｇのパラジウム−炭素で水素化した。

２時間で３当量の水素が吸収された。触媒を炉去し、ろ
液を減圧下に留去して１（２）−メチル−３−（３，４
−ジアミノフェニル）テトラゾールを得た。

収量１２ ｊｑ （９８％ ）。元素分析 Ｃ３Ｈ１ｏ
Ｎ６（分子量１９０）計算値： Ｃ，５０，５２；Ｈ，
５，３０；Ｎ、４４．１８実験値： Ｃ，５０，７９；
Ｈ，５，５７；Ｎ、４３９５（Ｅ） １ （２）−メ
チル−３−（２−アミノベンゾイミダゾール−３（６）
−イル）テトラゾール１（２）−メチル−３−（３，４
−ジアミノフェニル）テトラゾール５．７ ｇ（０，０
３ｍｏｌｅ）、水３００ｍ１．およびメタノール３０Ｔ
ｌｌから成るスラリーに、シアノプロミド３．２９ （
０，０３ｍｏ ｌｅ）を加え、１２時間撹拌して濾過し
た。

Ｐ液を炭酸カリウムで中和し、沈澱を戸数して１（２）
−メチル−３−（２−アミノベンゾイミダゾール−３（
６）−イル）テトラゾールを得た。

収量５．７ｇ（８８％）。

元素分析 Ｃ９Ｈ９Ｎ７（分子量２１５）計算値： Ｃ
、５０，２３；Ｈ，４，２２；Ｎ、 ４５．５６実験値
： Ｃ、４９，５６；Ｈ，４，３４；Ｎ、 ４４．０６
（Ｆ）１−ジメチルアミノスルホニル−２−アミノ−５
（６）−（１（２）−メチルテトラゾール−５−イル）
ベンゾイミダゾール １（２）−メチル−３−（２−アミノベンゾイミダゾー
ル−３（６）−イル）テトラゾール２．２ｇ（０，０１
ｍｏｌｅ）、アセトン５０ｍ１．ｔ−リエチルアミン１
．５ｍｌ、およびジメチルスルファモイルクロリド１ｇ
から成る混液を１８時間還流した。

混液を冷却して未反応の出発物質を炉去し、ろ液を減圧
下に留去した。

赤色の油状残渣をメク／−ルで摩砕して１−ジメチルア
ミノスルホニル−２−アミノ−５（６）−（１（２）−
メチルテトラゾール−５−イル〕ベンゾイミダゾールを
得た。

収量３００〜。

元素分析 Ｃ１１Ｈ１４Ｎ８０□Ｓ（分子量３２２）計
算値： Ｃ、４０，９９；Ｈ，４，３８；Ｎ、 ３４．
７６実験値： Ｃ，４０，７２；Ｈ，４，３８；Ｎ、３
４．５１実施例 ３ 以下に記載する中間体および最終生成物は実施例２の方
法に従って製造した。

ヨウ化イソプロピルによるテトラゾール化合物のアルキ
ル化からは、１つの異性体しか得られなかった。

（Ａ）■−イソプロピルー３−（３−ニトロ−４−アミ
ノフェニル）テトラゾール。

収率７１係。ｍｐ１２６−１２８°Ｃ 元素分析 Ｃ１ｏ ＨＩ３ Ｎ６０２ （分子量２００
）計算値： Ｃ、４８，３８；Ｈ，４，８７；Ｎ、 ３
３．８５実験値： Ｃ、４８，１９；Ｈ，４，９３；Ｎ
、 ３３．６１（Ｂ）■−イソプロピルー３−（３，４
−ジアミノフェニル）テトラゾール。

収率７０ｆＯ０元素分析 Ｃ１ｏＨ１４Ｎ６（分子量２
１８）計算値： Ｃ、５５，０３；Ｈ，６，４７；Ｎ、
３８．５０実験値： Ｃ，５５，２３；Ｈ，６，２７
；Ｎ、３８．７３（Ｃ）１−イソプロピル−３−（２−
アミノベンゾイミダゾール−３（６）−イルコテトラゾ
ール。

収量７．３ｇ（８６％）。

ｍｐ２３２−２３３°Ｃ 元素分析 Ｃ１１Ｈ１３Ｎ７（分子量２４３）計算値：
Ｃ，５４，３１；Ｈ，５，３９；Ｎ、４０．３０実１
験値： Ｃ，５４，５６；Ｈ，５，５４；Ｎ、４０．５
３Ｇ）） １−ジメチルアミノスルホニル−２−アミ
ノ−３（６）−（１−イソプロピルテトラゾール−５−
イル）ベンゾイミダゾール ｍｐ２１１−２１３°Ｃ 元素分析 Ｃ１３Ｈ１８Ｎ８０゜Ｓ（分子量３５０）計
算値： Ｃ，４４，５６；Ｈ，５，１８；Ｎ、３１．９
８実験値： Ｃ，４４，８３；Ｈ，５，３３；Ｎ、３１
．７７・ 一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、広範囲
の抗ウイルス作用スペクトルを示す。

この化合物はエコーウィルス、メンテ、コクサラキー（
Ａ９．Ａ２１゜Ｂ５）、ポリオ（Ｉ、ｎ、Ｉｆ型）、お
よびラインウィルス（２５株）の成長を抑制するだけで
なく、種々のインフルエンザウィルス〔アン・アーバー
（Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ ） 、メリーランド）３（Ｍ
ａｒｙｌａｎｄ Ｂ）、マサチューセッツＢ （Ｍａ
ｓｓａｃｈｕ−ｓｅｔｔｓ Ｂ）、ホンコンＡ、Ｐｒ−
８ａ、およびテーラ−Ｃ（Ｔａｙ−１ｏｒ Ｃ）Ａ、Ｂ
型）〕の抑袖［にも効果的である。

□一般式（Ｉ）で表わされる化合物が、生体外実験にお
いて異なった種類のウィルス成長を抑制する作用をプラ
ク抑制テスト（５１ｍ１ｎｏｆｆ 、Ａｐｐｌ ｉｅｄ
Ｍｉ−ｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、 ９（１）、 ６６−
７２ （１９６１）に記載の方法に類似〕で調べた。

試験の詳細を以下に記載する。

試験方法 アフリカ産ミドリザルの腎細胞（ＢＳＣ−１）またはＨ
ｅＬａ細胞（５−３）を、容積２５ＣＣのファルコン・
フラスコ（Ｆａｌｃｏｎ ｆｌａｓｋ）で、３７°Ｇ・
において５係非動化胎児牛型血清（ＦＢＳ）、ペニシリ
ン（１５０単位／ｒｕｌ）、およびストレプトマイシン
（１５０ｍｃｇ ／ｍＣ）を含む培地１９９で培養した
。

単一層が形成されると上澄液を除去し、ウィルス（エコ
ー、メンテ、コクサラキー、ポリオ、またはラインウィ
ルス）を適当に稀釈した溶液Ｑ、 ３ ｍｌを各フラス
コに加えた。

室温において１時間吸着させた後、ウィルスで感染した
細胞層を、薬物の含有量がそれぞれ１００，５０，２５
，１２．６゜３およびＯｍｃｇ／ｍｌであるＦＢ８１ペ
ニシリン、ストレプトマイシンを含む２倍濃度培地１９
９１部と１係イオンアガーＡ２１部から成る培地に接種
した。

フラスコ内に薬物を含まないものはコントロール用に用
いた。

スルホニルベンゾイミダヅール化合物の貯蔵溶液は、ジ
メチルスルホキシト稀釈液中で濃度１０ ’ ｍｃｇ
／ｍｌに調製した。

ポリオ、コクサラキー（Ｃｏｘｓａｃｋｉｅ ）、エコ
ー、またはメンゴウイルスをフラスコ内に含むものは３
７℃において７２時間、ラインウィルスを含むものは３
２℃において１２０時間培養した。

ウィルスで感染し、ウィルス増殖した細胞にはプラクが
現われた。

１０％ホルマリンと２％酢酸ナトリウムから成る溶液を
各フラスコに加え、ウィルスを不活性化して細胞層をフ
ラスコ内壁に付着させた。

まわりの細胞をクリスタル紫で染色し、ウィルスプラク
を、その大きさにかかわりなく数えた。

プラク数は、各薬物濃度におけるコントロールのものと
比較した。

試験化合物の活性度はプラグ減少率または抑制率（係）
で表わした。

また、プラクを５０係抑制する薬物濃度は活性度の尺度
と栄＊り得る。

５０係抑制率は■、。という記号で示した。試験結果は
、ポリオ■型ウィルスの抑制で示した。

ポリオウィルスを用いたのは、このウィルスが成長しや
すく、また一様な結果が得られるからである。

しかしながら、好ましい化合物の活性は他のウィルス、
即ち、コクサラキー（Ａ９．Ａ２１゜Ｂ５）、エコーウ
ィルス（株１−４）、タンゴ、ラインウィルス（２５株
）、およびポリオ（Ｉ。

■および■型）についても確認した。

いろいろなスルホニルベンゾイミダゾール化合物の試験
結果を表■にまとめた。

表１において、第１欄は実施例；第２欄は対応するベン
ゾイミダゾール化合物の５（６）位；第３−１０欄は薬
物濃度０．７５−７５−１Ｏ０（／ｍｌ）におけるウィ
ルスのプラグ減少率（係）；を表わす。

スルホニルベンゾイミダゾール化合物は純粋な化合物と
異性体混合物の両方についてテストした。

いずれの異性体もウィルスの成長を抑制するが、一般に
６−異性体の方が５−異性体よりも活性である。

前記式で表わされる化合物をウィルスの培養培地に加え
ると、多くのウィルスの成長を抑制する。

従って、本発明化合物は水溶液中で、好ましくは界面活
性剤と共に用いることができる。

界面活性剤はポリオ、コックスサラキー、ライノウィル
ス、または他のウィルスが存在する表面の汚染除去をす
るためである。

ここで言う表面には医療ガラス器具類、医療作業表面、
および食品製造における同様なものが含まれる。

更に、本化合物は人間を含めて温血動物に、体動１ｋｇ
あたり１〜３００１ｎ９の割合で経口投与することがで
きる。

投与は必要な期間だけ反復することができる。

実際には、抗ウィルス化合物を４〜６時間毎に投与する
ことができる。

本発明化合物は、特定の投与方法に適する１つ、あるい
は１つ以上の補助剤と組み合わせて用いるνのが好まし
い。

このように、経口投与の場合には、本化合物は薬理的な
稀釈剤またはラクトース、スクロース、澱粉、セルロー
ス、滑石、ステアリン酸マクネシウム、酸化マグネシウ
ム、硫酸カルシウム、アカシア粉末、ゼラチン、アルギ
ン酸ナト・リウム、安息香酸ナトリウム、ステアリン酸
など担体と組み合わせて用いるのが好ましい。

このような組成物は、投与に都合の良いように錠剤ある
いは密閉したカプセルに製剤できる。

更に、本化合物は非経口的にも投与し得る。

） 本化合物はまた、水溶液と混合して点鼻剤または鼻
内スプレーとして用いることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 。 で表わされる１−スルホニルベンゾイミダゾール化合物
   。 （式中、Ｒは−ＮＲ３Ｒ４を表わしＲ３およびＲＪま独
   立してＣ４〜Ｃ３アルキルを表わす。 さらに、Ｒ２は１−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）テトラゾー
   ル−５−イルまたは１，２，４−オキサジアゾール−２
   −イルを表わす。 但し、Ｒ２は５位または６位に結合しているものとする
   。 〕