JPS58188887A - カルバペネム抗生物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、２−置換分が式 〔へ中ＡはＣ！　　Ｃ６直鎖または有枝鎖アルキレンで
あり、そしてＲＩＯおよびＲ１１はそれぞれ独立して置
侯分を有していてもよい脂肪族、脂環式、脂環式−脂肪
族、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−脂肪
族、ヘテロアリールまたはへテロ芳脂肪族基を示すか、
またはＲＩＯおよびＲ１＋はそれらが結合している　ｓ
ｏ　と共に＃換分を有していてもよい硫黄含有複素環を
示す〕を有する新規な刃ルバベネム抗生物質に係る。

カッドパベネム核 を含イ］するβ−ラクタム偽導体が多数文献に開示され
てい４・１、これらのカルバペネム誘導体は抗菌剤およ
び（壕／１ｉｔ）β−ラククマーゼ抑制剤としての用途
を有することが報告されている。

当初のカルバペネム化合物は天然物、例えばストレプト
マイセス−カトレヤ（、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　　
ｃａｔｔｌｅｙａ　）（米国特許第５，９５０，５５７
号）の醗酵により舟られる式を有するチェナマイシンで
あった。チェナマイシンは種々のシュードモナス（Ｐｓ
ｅｕｄｏｍｏｎａｓ　）樺微生物（β−ラクタム抗生物
質に抵抗性を有することで周知である）に対して顕著な
活性を有する格別に強力な広いスペクトルの抗生物質で
ある。

カルバペネム核を含有するその他の天然物にはオリバニ
ン酸誘導体例えば米国特許第４，１１３．８５／１号に
記載の式り を有する抗生物質ＭＭ１３９０２、米国特許第４．１６
２，３０４号に記載の式 を有する抗生物質ＭＭ１７８８０、米国特許第４．１７
２，１２９号に記載の式 を有する抗生物質ＭＭ４５５０Ａ、および米国特許第４
．２６４，７５５号（’ＣＭｒ、ｌ載の式を有する抗生
物５１８９　ＯＡが包含される。天然物に加えて、相当
するＮ−アセチル化合物の酵素脱アシル化ＶＣより製造
される米国特ｒト第４．２６４．７５４号に記載の式を
有する化合物デスアセチル８９０Ａ、ｏ　がある。天然
のオリバニン酸の種々の誘導体もまた合成されている。

例えば、欧州特許出願第８８８５号に記載の式り式中ｃ
ｏ２Ｒ，は遊離、塩とした捷たけエステル化したカルボ
キシル基であり、ｎは０号たは１であり、そしてＲ２は
ｋｌ、アシル基捷たは式Ｒ３０３Ｓ　（Ｒ３は塩形成イ
オン甘たけメチルもしくはエチル基である）の基である
〕を有する化合物がある。

米しｉ啓１許第４，２６５，９２２号′（欧州特ｉＨ出
願第２０５８号をも参照）には式 を有するカルバペネム訪導体が開示されている。一方、
英国特許出願第１．ｓ　９　ａｏ　６２＋’５にはスト
レプトマイセス醗酵プロスから化合物 を単離したことが報告されている。

６−位に１ｆ換分を有しないカルノくベネム、もまた合
成されている。すなわち、米国％杵第４，２１０，６６
１号には式〔式中ＦＬ２はフェニルまたは置換フェニル
である〕を有する化合物が開示され、米国特許第４．２
６７．１７７号には式〔式中Ｒ，は置換分を有していて
もよいピリジル基である〕を有する化合物が開示され、
米国特許第４，２５５，４４１号〔式中Ｒ２およびＲ３
はＨまたはアルキルであり、そし２てＲ４ＧＪ　間−Ｃ
ｏ　Ｒ６（Ｒｓはアルキル、フェニル捷たけ置換フエニ
ルであり、ｎは１または２である〕を有する化合物が開
示され、そして米国特許第、ｌ、２８２，２５６号には
式〔式中Ｒ，はＨまた番オアルキルであり、そしてＲ２
はＣＮまたはＣ０２Ｒ３（Ｒ３はＨ、アルキル、アリー
ルまたはアラルキルである）である〕を有する化合物が
開示されている。

〔式中Ｒ１はＨ捷たはアシルであり、そしてＲ８はＨま
たは置換されているかまたにいない：アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルア
ルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アラルキ
ル、アラルケニル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘ
テロアラルキル、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｙｌ）まだはへテロシクリルアルキルである〕を有す
るカルバペネムが米国特許第４，２１８，４６３号に開
示されている。但し、タイプの／ −Ａ−８゜ （Ａはアルキレンである）のＲ８置換分については何も
記載がない。

天然物チェナマイシンは絶対配位５Ｒ１６Ｓ、８Ｒを有
している。この異性体ならびに残りの７種のチェナマイ
シン異性体は米国特許第４，２５４，５９６号に記載の
如く全合成により得ることができる。チェナマイシンの
全合成法は例えば米国％許第４．２８７．１２３号、第
４．２６９．７７２号、第４，２８２，１４８号、第４
．２７へ７０９号、第４．２９０，９４７号および欧州
特許出願第７９７３号にも開示されている。記載された
合成法での重要中間体は〔式中ｐＮＢはｐ−ニトロベン
ジルを示す〕である。

チェナマイシンの格別な生物活性の故に、多くの誘導体
が製造され、文献に開示されている。これらの中には、
（１）欧州特許出願第６６３９号に開示されている式ヲ
有スるＮ−ホルムイミドイルチェナマイシン；（２）米
国時〔式中、二官能性環は環中に追加の不飽和を含有し
ていてもよく；そしてｎは１−６の整数であり；ｐは０
．１まだは２であり；Ｒ１はＨ、アルキルまたはアリー
ルであり：そして２はイミノ、オキソ、Ｈ％アミン、ま
たはアルキルである〕を有するチェナマイシンのＮ−複
素環誘導体；（６）米国特許第４，１９４，０４７号に
開示されている式〔式中ＸおよびＹはＨ，Ｒ，ＯＲ，Ｓ
ＲまたはＮＲＩＲ２（Ｒは置換分を有しているかまたは
いない；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリ
ル、またはへテロシクリルアルキルであり、そしてＲ１
およびＲ２はＨまたはＲである）である〕を有するチェ
ナマイシンの置換Ｎ−メチレン誘導体：（４）′＄国特
許第４，２２６，８７０号に記載されている式〔式中、
Ｒ３はアリール、アルキル、アシルまたはアラルキルで
あり、そしてＲ１およびＲ２は独立してＨおよびアシル
（タイプ １（ −Ｃ−Ｒ１１ を廟するアシル、但し、ａｌｌは就中４級アンモニウム
基例よい）からなる群から選択される〕を有する化合物
；（ｓ）４国特許第１．６０４．２７６号（米国特許第
４．２３翫９１７号をも診照）に記載されている式 〔式中Ｒ３はＨ１アシルま７たは一価の置換分を有して
いてもよい炭化水素基であり；Ｒ１は置換分を有してい
てもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル
、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘ
テロアリールまたはヘテロアラルキルであり、そしてＲ
２はアシル（り１ イブ　−〇−Ｈのアシルを包含し、ここでＲは４級アン
モルキルである）である〕を有する化合物；（６）米国
％許第４゜２５５．９．２０号に記載されている式〔式
中Ｒ６１Ｒ６およびＲ７は３１１！立してＨおよび置換
されているかまたはいない：アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロ
アルケニルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリー
ル、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキ
ルから選択される〕を有する化合物；（７）式 〔式中、Ｒ１およびＲ２の各々は、他と独立して、Ｒに
ついて定義したタイプの基、水素原子、またはニトロ、
ヒドロキシル、自−６アルコキシ、アミン、ｃｌ］６ア
ルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミンまたはト
リ（Ｃ，−ｃ６アルキルアミノ）基であり、後者の場合
余分の陰イオンが存在している；あるいはＲ１およびＲ
２は一緒になってそれらが結合している窒素原子と共に
置換分を有するがまたは有しない単環屯しくけ二環へテ
ロアリールまたはへテロシクリル残基であり、これは４
−１０個の環原子を含有し、その１個またはそれ以上は
Ｏ，ＮおよびＳがら選択される追加のへテロ原子を有し
ていてもよい；Ｒはシアノ基あるいは置換分を有するが
有しないカルバモイル、カルボキシル、（Ｃ，−、。ア
ルコキシ）カルボニル、ｃｌ−１０アルキル、Ｃ２−１
（ｌアルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シ
クロアルキルｓ　Ｃ５−１□シクロアルケニルアルケニ
ル、Ｃ４−１□シクロアルケニルアルキル、Ｃ６−１０
アリール、Ｃ７−１６アラルキル、Ｃ８−１６アラルケ
ニル、Ｃｓ−１６アラルギニルまたは単環もしくは二家
ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルも
しくはヘテロシクリルアルキル（４−１ｏ個の環原子を
包含し、その１個またはそれリートがｏ、ｓおよびＮか
ら選択されるヘテロ原子であゆ、そしてヘテロアラルキ
ルも］７〈はヘテロシクロアルキル基のアルキル残基が
１−６個の炭素原子を含有している；Ｒ，Ｒ’、Ｒ２で
の置換分線たｉ：ｉ　Ｒ’およびＲ２が合して形５Ｖ、
される環での置換分は塩素：臭素；ヨウ素：フッ素ニア
シト：Ｃ１−４アルキル；メルカプト；スルホ；ホスホ
ノ：シアノチオ（−８ＣＮ　）　：ニト「１ニアミノ；
ヒドラジン：アミノまたはヒドラジン、イｕし３個まで
のＣニー６アルキル置換分を有している；ヒドロキシ：
　Ｃ１−６アルコキシ：Ｃ１−６アルキルチオ：カルボ
キシル；オキソ＊（ＣＩ−６アルコキシ）カルボニルｖ
ｃ２−１０アシルオキシ；カルバモイル；（ＣＩ−４ア
ルキル）カルバモイルまたはジ（Ｃｌ−４アルキル）カ
ルバモイル：Ｒ３は水素原子Ｒ４について定義したタイ
プの基またはアシル基であり；Ｒ４はＣｌ−１０アルキ
ル；置換カルボニルメチル；（Ｃ１−６アルコキシ）　
　（（−＋−ａアルキル）、（Ｃ３−６シクロアルコキ
シ）ｉｃ、６アルキル）；Ｃ２−１□アルカノイルオキ
シアルキル；ハロゲンがＣＩ、　Ｂｒ、またはＦである
部分的または完全にハロゲン化された自−６アルキル；
アミノアルキル；Ｃｚ−１０アルケニル：Ｃｚ−１０ア
ルキニル；アシル；Ｃａ−１４アルコキシカルボニルア
ルキル；Ｃ４−２１ジアルキルアミノアセトキシアルキ
ル：Ｃ２−１３フルカッイルアミノアルキル；アリール
残基が６−１０個の炭素原子を含有するアル−（Ｃ，−
３アルキル）；４−１０個の環原子を含有し、アルキル
残本に１−３個の炭素原子を有し、０、Ｓおよび（また
は）Ｎから選択される１−４個のへテロ原子を有する単
環または二環へテロアラルキルまたはへテロシクロアル
キル；置換分がＣＩ、Ｂｒ。

Ｆ、ＩまたはＣ１−６アルキルである核Ｉｔ換アラルキ
ルまたはヘテロアラルキル；アリールまたは６−１０個
の環原子を有し、核置換分がヒドロキ・べＣ０−６アル
キル、Ｃ１゜ＦまたはＢｒである核置換アリール；アラ
ルコキシアルキル；Ｃ２−１２アルキルチオアルキル；
Ｃ４−１□シクロアルキルチオアルキル：（Ｃ２−１０
アシルチオ）−（Ｃ１−６アルキル）；またはアルケニ
ルが２−６個の炭素原子を有するフェニルアルケニルで
あり：Ｒ５は置換分を有するか有しないＣＩ−＋ｏアシ
ルル；Ｃ２−３０アルケニルもしくはアルキニル；場（
改候分を有するか有しないシクロアルキル、シクロアル
ケニル、シクロアルケニルアルキルおよびシクロアルキ
ル−アルキル、３−６個のｍ炭素原子およびいずれの鎖
に６個以下の炭素原子を有する９Ｃ６−１゜アリ−・ル
；６−１ｏ個の環炭素原子およびアルキル鎖に１−６個
の炭素原子を有するアラルキル；４−１ｏ個の環原子を
含有し、その−個またはそれ以上がＯ，ＮまたはＳであ
り、アルキル鎖に１−６個の炭素原子を有する単環本し
くは二環へテロアリールまたはヘテロアラルキル；そし
て環もしくは鎖置換分がＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、アジド、
シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃｌ−
６アルキル）アミノまたはトリ（Ｃ１−６アルキルアミ
ノ）基であゆ、後者の場合余分のアニオ／が存在し、ヒ
ドロキシ、Ｃｌ−６アルコキシ％Ｃ１−６アルキルチオ
アルキル；カルボキシル：オキソ：（ＣＩ−６アルコキ
シ）カルボニルｙＣ２−１０アクルオキシ、カルバモイ
ル；（ＣＩ−４アルキル）カルバモイル；ジ（Ｃ１−４
フルキル）カルバモイル：シアノチオ（−８ＣＮ　）ま
たはニトロであり：Ｒ６はヒドロキシ、水素、メルカプ
ト、Ｒ，−０Ｒ１−８ＲまたはＮＲ’　Ｒ２であり、Ｒ
，Ｒ１およびＲ２は先の定義のとおりである： Ｘはヒドロキシ、メルカプ）・、アミン、アシルオキシ
、−ＯＲ’、−８Ｒ’、−ＮＨＫ’、−Ｎ−Ｒ’　、−
０Ｍ、　−ＯＱ　　ま４ たけ化合物が双性イオン形態であるときは一〇−（この
場合へ−は存在しない）である； Ａは化合物が双性イオン形態でないときは対イオンであ
る： Ｍ（１製薬上許谷し得るカチオンである；そしてＱは本
文に足載された保、、４帖である〕の化合物が英国特許
第１，６０４，２７５号に開示され；そして（８）式単
環もしくは多＃ＩＮ−含有複素環を示し、そしてトはＨ
１置換分を有するか有しない：アルキル、アリール、ア
ルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、アラルケニル、
ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、−ＮＲ２、Ｃ０
ＯＲ，Ｃ０ＮＲ２、−ＯＲまたはＣＮである〕を有する
化合物が欧州特許出願第４，２３５，９２０号に開示さ
れている。米国特許第４．２３５，９２０号に開示され
た化合物のうちに式（式中Ａは製薬上許容し得るアニオ
ンである）の化合物がある。上記４級アミン誘導体はま
た［リセント・アドバンシズ・イン・ザ・ケミストリ・
オブ・β−ラクタム・アンタイバイオティクスＪ　（Ｒ
ｅｃｅｎｔ　Ａｄｖａｎｃｅｓ　　ｉｎ　ｔｈｅＣｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　、ｆ！’−Ｌａｃｔａｍ　Ａｎｔ
ｉｂｉｏｔｉｃｓ　）、ロイキル・ソエイエテイ・オブ
・ケミストリ（ＲｏｙａｌＳｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ　）、ロンドン、１９８１年、２４０−
２５４頁にも開示され、そこにはその平均抗菌活性がチ
ェナマイシンの約％−％であると報告されている。

出願人は、タイプ ■／ −３−Ａ−８゜ の２−置換外を有する本発明のカルバペネム誘導体を開
示した文献を承知していないが、最近の数件の特許文献
ではその最も広義な記載ではかかる化合物を総括的に開
示している可能性もある。すなわち、例えば欧州特許出
願第４０４０８号には式 〔式中Ｒ１はＨ、メチル捷たはヒドロキシルであり、そ
してＲ５１は一価の有機基であり、就中置換アルキルま
たは式−ＣＨ２Ｒ７（Ｒｙは置換されていてもよい５−
または６−員複素環基である）の基を包含している〕を
有する化合物が開示され；（２）欧州特許出願第５８８
６９号には式〔式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して
水素、置換外を有するか有しない：アルキル、アルケニ
ルおよびアルキニル、１−１０個の炭素原子を有する；
シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアルキ
ルシクロアルキル、シクロアルキル域に６−６個の炭素
原子およびアルキル部分に１−６個の炭素原子を有する
ニアリール例えばフェニル：アリール部分がフェニルで
あり、そして脂肪族部分が１−６個の炭素原子を有する
アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル；ヘテロ
アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘ
テロシクリルアルキルであり；而して上記の基に係る置
換分が次の群から選択される：−テハロ（クロロ、フロ
モ、フルオロ）−ＯＨヒドロキシ −ＯＲ’アルコギシ、アリールオキシ １ −ＯＣＮＲ’Ｒ”カルバモイルオキシ １ −ＣＮＲＩＲ”　　カルバモイル −ＮＲ’Ｒ２アミノ −ＮＯ宜　ニトロ Φ −Ｎ（Ｒ”）ｓ　　　）り一置換アミノ（Ｒ１基は独立
して選択される） １ −Ｃ＝ＮＯＲ２オキシイミノ 一８Ｒ’　　アルキル−およびアリールチオ−ＳＯ冨Ｎ
　ＲＩ　Ｒ２スルホンアミド１ −ＮＨＣＮＲ’Ｒ２ウレイド １ Ｒ’　ＣＮ　Ｒ”−アミド −ＣＯＩＨカルボキシ −ＣＯ２Ｒ’　　　　　カルボキシレート１ −　ＣＲ’　　　　　　アシル １ −ＯＣＲ’　　　　　アシルオキシ −８Ｒメルカプト １ −　Ｓ　Ｒ”　　　　　　アルキルおよびアリールスル
フィニル−ｊａｌ　　アルキルおよびアリールスルホニ
ルＩ −ＣＮ　　　ンアノ −Ｎ３　　　　アジド 而して上記♂　Ｒ７およびＲ８上の置換分に関して、Ｒ
１およびＲ２は独立して：水素、アルキル、アルケニル
およびアルキニル、１−１０個の炭素原子を有する；シ
クロアルキル環に３−６個の炭素原子およびアルキル部
分に１−６個の炭素原子を有するシクロアルキル、シク
ロアルキルアルキル、およびアルキルシクロアルキル；
アリール例えばフェニル；アリール部分がフェニルであ
り、そして脂肪族部分が１−６個の炭素原子を有するア
ラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル；ヘテロア
リール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテ
ロシクリルアルキル、ヘテロ原子は１−４個のＯ，Ｎま
たはＳからなる群から選択され、そして複累塘と組合さ
っているアルキル部分が１−６個の炭素原子を有する〕
を有する化合物が開示され（欧州特許出願第１６２７号
、第１６２８号、第１（１５１７号、第１７９９２号、
第３７０８０号、第５７０８１号および第５７０８２号
をも参照）；（４）欧州特許出願第２４８３２号には抗
菌剤として式 〔式中、Ｒ１はＨ捷たはＯＨ，０８ＯｓＨもしくはその
塩もしくはそ（り　Ｃ１−４７ルキルエス７　ｋ、ＯＲ
”、ＳＲ３，０ＣＯＲ”、０ＣＯ２Ｒ３ま７’ｔは０Ｃ
ＯＮＨＲ３（Ｒ”　はＣ，−、フルキル基または置換さ
れていてもよいベンジル基であり、モしてＲ１はＣ１−
６アルキル基または置換されていてもよいベンジルまた
はフェニル基である）からなる群から選択され、そして
Ｒ１２はＣ１−６アルキルｓ　”２−６アルケニル、Ｃ
３−６アルキニル（三重結合は硫黄原子に隣接した炭素
に存在していない）、アラルキル、Ｃ１−６アルカノイ
ル、アラルカッイル、アリールオキジアルカノイルまた
はアリールカルボニルであり、このＲ１ｊ基のいずれで
も置換されていてもよい〕を有する化合物が開示されて
いる。

上記の欧州特許出願第３ａ８６９号には一般式〔式中Ｒ
６およびＲ７は先の定義のとおりであり、そしてＲ２′
は容易に除去し得るカルボキシル保護基である〕の中間
体を経由するカルバペネム誘導体の合成が開示されてい
る。

また、中間体として式 〔式中Ｘは脱離基として記載されている〕の化合物も開
示されている。

前述の如く、先行技術ではタイプ Φ７ −３−Ａ−Ｎ− の２−１を換分を有するカルバペネム誘導抹およびタイ
グー５−Ａ−８−Ｒ。

（Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシク
ロアルキル、フェニル、アラルキル、アラルケニル、ア
ラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテ
ロシクリルまたはへテロシクリルアルキルである〕の２
−置換外を有する誘導体が開示されているが、アルキレ
ン基Ａが直接スルホニウム基に結合している、すなわち
タイプ■ ５−Ａ−８ の嬌の２−置換外を有するカルバペネムを示唆する開示
は出願人の知るところではこれ壕で存在していなかった
。

文献には膨大な数のカルバペネム誘導体が開示されてい
るが、新規なカルバペネムについての彼望は依然として
存在する。それは既知の誘導体は活性スペクトル、効力
、安定性および（または）毒性側作用に関して改善する
可能性があるからである。

本発明によれば、新規な一組のカルバペネム誘導体が提
供され、該誘導体は式 〔式中、Ａはｃ、　−Ｃ６直禎状または有枝鎖状アルキ
レンであり、そしてＲｌＯおよびＲ１１はそれぞれ独立
して置換外を有していてもよい脂肪族、ＩＩ￥ｉ環式、
脂環−脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシク
リル−脂肪族、ヘテロアリールまたはへテロ芳脂肪族基
を示し、あるいはＲＩＯおよびＲＪＩはそれらが結合し
ている ０ と共に０−２個の二重結合および０−２個の追加のへテ
ロ原子（０、ＮおよびＳから選択される）を含有し、置
換外を有していてもよい硫黄含有複素環を示し、鎖環は
硫黄原子を介してＡに連結され、これによりスルホニウ
ムｌ形成している〕を有する２−置換基を％徴とする。

更に詳しくは、本発明により式 を有するカルバペネム誘導体′−！たけその製薬上許答
し得る塩が提供される。

１式中、Ｒ８は水素であり、そしてＲ１は水素；置換基
を有しているかまたは有していない：アルキル、アラケ
ニルオよびアルキニル、１−１０個の炭素原子を有し；
シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル、シクロ
アルキル環に５−６個の炭素原子およびアルキル部分に
１−６個の炭素原子を有し；フェニル：アリール部分が
フェニルでありかつ脂時族部分が１−６個の炭素原子を
有するーアラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル
；ヘゲロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル
およびヘテロシクロアルキル、ヒ記へテロ環部分中のへ
テロ原子が１−４　（ｉ２ｊの酸素、窒素まｆ？：、は
硫黄原子からなる９↑から選択され、かつ該へテロ環部
分に結合しているアルキル部分が１−６個のＩＡ素凍原
１　　　　　　　子を有している：からなる群から選択
され：而して前記の基に関連する置換外が独立して アミン、ハロ、ヒドロキシまたはカルボキシルで置換さ
れていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル ＯＲ３ １ −ＯＣＮＲＪＲ’ １ −　ＣＮ　Ｒ３Ｒ’ −Ｎ　Ｒ３Ｒ’ 一８Ｏ２ＮＲ３Ｒ’ １ −ＮＨＣＮＲ３Ｒ４ １ Ｒ”ＣＮＲ’− −Ｃ０２Ｒ３ ＝０ １ ０ＣＲ３ ＳＲ３ ５Ｒ９ １ 一８Ｒ’ １ ＣＮ Ｎ３ −　ＯＳ　０３　Ｒ’ −ＯＳ　０２　Ｒ” −Ｎ　Ｒ３ＳＯ２Ｒ’ −Ｎ、Ｒ３Ｃ＝ＮＲ’ ３ −　Ｎ　Ｒ３Ｃ０，Ｒ４ Ｎｏ２ からなる群から選択され、而して前記置換外に関連して
、Ｒ３オｆヒＲ’は独立して水素：アルキル、アルケニ
ルおよび“アルキニル、１−１０個の２，４素原子を有
し；シクロアルギル、シクロアルキルアルキルおよびア
ルキルシクロアルキル、シクロアルキル環に３−６個の
炭素原子およびアルキル部分に１〜６個の炭素原子を有
し；フェニル；アリール部分がフェニルであり、かつ脂
肪族部分が１−６個の炭素原子を有するアラルキル、ア
ラルケニルおよびアラルケニル；おヨヒヘテロアリール
、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシク
リルアルキル、前記へゾロ環部分のへテロ原子が１−４
個の酸素原子、９素原子または硫黄原子からなる群から
選択され、かつ前δピヘテロ環部分と結合しているアル
キール部分が１−６　ｉｆ占の炭素原子を有し；からな
る群から選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は少く
とも一方が結合している窒素原子と共に５−棟たは６−
員環窒素含有複素環を形成していてもよい；Ｒ９はＲ３
の定義のとおりであり、但し、水素ではあり得ない；あ
るいはＲ１とＲａとは一緒になってｃ２ＣＩＯアルキリ
デンまｆｃはＣ２ＣＩＯヒドロキシ置換アルキリデンを
示し：ＡはＣ２−Ｃ６の直鎖または有枝鎖アルキレンで
ありＩＩ　Ｒ２は水素、陰イオン性市荷または通常の容
易に除去し得るカルボキシル保１１基であり、但しＲ２
が水素または保＾基である場合対アニオンも存在してい
る、そしてＲＩＯおよびＲ１１はそれぞれ独立して （ａ）　　Ｃｔ　　Ｃａアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニ
ル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル
またはシクロアルキル点に５−６個の炭素原子およびア
ルキル部分に１−６個の炭素原子を有するシクロアルキ
ルアルキル、而して前記アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキルマｉｔｔシクロアルキルアルキル
基は１−．５個の置換外で置換されていてもよく、該置
換外はそれぞれ独立してヒドロキシ、ｃ、−Ｃ，アルコ
キシ、ｃ、−Ｃ６アルカノイルオキシ、カルボキソ、Ｃ
，−Ｃ６アルコキシカルボニル、アミン、ｃｌ−Ｃ６ア
ルキルアミノ、ジ（Ｃ，＋Ｃ＋）アルキルアミノ、Ｃ，
−Ｃ，アルカノイルアミノ、フェニル、１−３ハロ、Ｃ
，−Ｃｓアルコキシ、Ｃ，−Ｃ，アルキル、カルボキシ
、カルボキシ（ＣＩＣｓ）アルキル、アミン、ＣＩ−Ｃ
，アルキルアミノ、ジ（ＣＩＣ６）アルキルアミノもし
くはジ（ＣｔＣｓ　）アルキルアミノ（Ｃｚ−Ｃａ）ア
ルキルで置換されているフェニル、ハロまたはオキシか
ら選択される；（ｂ）１−３個のハロ、ｃｌ−ｃ、アル
コキシ、Ｃｔ−Ｃ６アルキル、カルボキシ、アミン、Ｃ
，−Ｃ６アルキルアミノ捷たはジ（Ｃ４−Ｃｓ）アルキ
ルアミノ基で＠換されていてもよいフェニル； （ｃ）　　？！素ｊ來部分がＯ，ＮおよびＳから選択さ
れる１−５個のへテロ原子を有する４４−６ｋであり、
そしてアルキル部分が１−６個の炭素原子を有するヘテ
ロシクリルまたはへテロシクリルアルキル、而して前記
へテロシクリルまたはへテロシクリルアルキル環が１−
３個のｃｌ−Ｃ６アノしキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキ
シ基で置換されていてもよい；あるいは （ｄ）　　仮素虚部分が０、Ｎ２よびＳから選択される
１−５１向のへテロ原子を有する５−６只芳香族璋であ
り、そしてアルギル基が１−６個の炭素原子を有するヘ
テロアリールまたは−、１０アラルキル、曲し２て前記
ヘテロアリールまたは′＼ゾロアラルキルＪ＠４１−３
個のａｔ−ｃａアルキル、Ｃｍ−０６アルコキシ、カル
ボキシ、カルボキシ（ＣｔＣｓ）アルキル、アミノ、Ｃ
，−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃｔ−Ｃｅ　）アルキル
アミノ、アミン（ＣＩＣ６）アルキルまたはジ（ＣＩＣ
６）アルキルアミノ＜　Ｃ４−Ｃ６）アルキル基で１狛
努されていてもよい；あるいはＲＩＧおよびＲ１１はそ
れらが結合している　Ｓ　と共ＫＯ−２個の二重結合お
よび０、ＮおよびＳから、Ｘ択される０−２個の追加の
へテロ原子をよ有する４−６員硫黄、含有複素環を示し
、而して前記環は硫黄原子を経てＡＫ連絡し、かくして
スルホニウム番を形成し、該複素環は１−３個のｔｌを
部分で置換されていてもよく、該置換外は独立して：１
−３個のヒドロキシ、ＣＩ　　Ｃｓフルコキシ、カルボ
キシ、ハロ、アミノ、Ｃ，−Ｃ６アルキルアミノもしく
はジ（ＣＩＣａ）アルキルアミノ基で置換されていても
よいＣ１，−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、ｃｌ−ｃ、ア
ルコキシ、ｃｌ−Ｃａアルカノイルオキシ、アミン、Ｃ
，−Ｃ，アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ，）アルキルア
ミノ、Ｃ，−Ｃ，アルカノイルアミノ、カルボキシ、Ｃ
，−Ｃ，アルコキシカルボニル、ハロ、オキソまたはフ
ェニルからなる群から選択され：あるいは該複素環■ ＲＩＧ−８Ｒ１１がＣ，−Ｃ６炭素環、フェニル環、５
−６＠複素環または５−６員ヘテロアリール環に縮合し
、而して○ これらの環の全部が環Ｒ１１ｌ　　Ｓ　　ａｌｌについ
て一ヒ述した置部分１−６個で置換されていてもよい；
からなる群から選ν〈される〕 式（１）の化合物は−４力な抗ＴＡ削であり、またこの
ような削を装造するのに有用な中間体である。

また、本発明には上記の勅規なカルバペネム誘導体の製
法および製桑上訂谷し得る１１体または廊釈剤と組合せ
て生物学的に活性なカルバペネム誘導体を含有する製薬
組成物が包含される。

上記一般式（１）の新規化合物はカルバペネム核を含・
付し、それで１−カルパー２−ベネム−３−カルボン１
！ｉｉ；＃導体と称することができる。あるいはまた、
化合物はを有するものとみなすこともでき、７−オキソ
−１−アザビシクロ（：ｉ２．０）ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸誘導体とも称することができる。本発明
は、５．６−プロトンの相対立体化学がイ乙ならびにト
ランスである化合物を包含しているが、好ましい化合物
はチェナマイシンの場合のようにｓＲ，６ｓ（トランス
）立体化学な有している。

式（１）の化合物は６−位に置換外を有していないこと
もめり、またはその他のカルバペネム誘導体について従
前より開示されている置換基で置換されていてもよい。

史に詳しくは、Ｒ８は水素であり、そしてＲ１は水素あ
るいは９１えば欧州特許出願第５ａ８６９に開示されて
いる非水素置侠分（Ｒｓの定義を参照）であってもよい
。あるいはまた、Ｒ８およびＲ１は一緒になって（４Ｃ
ｓｏアルキリデンまたは例えばヒドロキシで置換されて
いるＣ２−　Ｃｏｏアルキリデンであってもよい。

Ｒ１およびＲ８の定義を詳述すると： （ａ）　　脂肪族「アルキル」、「アルケニル」および
「アルキニル」基は直鎖または有枝鎖の１−１０個の炭
素原子を有する鎖でめり：好ましくは１−６、最も好ま
しくは１−４個の炭素原子であり；他の置換外（例えば
シクロアルキルアルキルまたはヘテロアラルキルまたは
アラルクールにおける如く）の部分の場合、アルキル、
アルケニルおよびアルキニル基は好ましくは１−６、最
も好ましくは１−４個の炭素原子を含有している。

（ｂ）「ヘテロアリール」は１−４個の０．ＮまたはＳ
原子を含有するモノ−、ビーおよび多環式芳香族複素環
基を包含し２：好ましくは５−またけ６−員複素環例え
ばチェニル、フリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリ
ル、トリアゾリル、インチアゾリル、チアゾリル、イミ
ダゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、オキサシリ
ル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニ
ル、ピロリル、ピラゾリル等である。

（Ｃ）「ヘテロシクリル」は１−４個のＯ，ＮまたはＳ
原子を含有する七ノー、ビーおよび多環式飽和または不
飽和非芳香族複素環基を包含し；好ましくは５−または
６−員複素環例えばモルホリニル、ピペラジニル、ピペ
リジル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニ
ル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル等で
ある。

（ｄ）「ハロＪ（ＲＩＧおよびａｌｌを定義するのにも
用いる）はクロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードを包
含し、好ましくはクロロまたはブロモである。

「通常の容易に除去され得るカルボキシル保護基」なる
用語は、下記の化学反応の過程でカルボキシル基を保護
するのに使用されている既知のエステル基を称し、この
基はｆ９Ｔ望により分子の残りの部分に何ら分解を生じ
ない方法により、例えば化学的もしくは酵素的加水分解
、温和な条件下での化学還元剤による処理、紫外線照射
または接触水添により除去することができる。このよう
なエステル保護基の例には、ベンズヒドリル、ｐ−ニト
ロベンジｈ、２−ナフチルメチル、ベンジル、トリクロ
ロエチル、アセトニへ、０−ニトロベンジル、４−ピリ
ジルメチルおよびＣ１−Ｃ６アルキル例えばメチル、エ
チルまたはｔ−ブチルが包含される。このような保護基
には生理学的条件下で加水分解される基例えばピバロイ
ルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、イン
ダニルおよびメトキシメチルが包含される。特に有利な
カルボキシル保護基は接触水素添加分解により容易に除
去し寿るｐ−ニトロベンジルである。

前文に記載の製薬上計容しイ伴る塩には無毒性酸付加塩
例えば鉱酸例えば塩酸、臭化水免酸、ヨウ化水素酸、り
ん酸、硫酸等との塩および有機酸例えばマレイン酸、酢
酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸
、マンデル酸、アスコルビン酸、乳醗、グルコン酸およ
びリンゴ酸との塩が包含される。酸付加塩の形態の式（
ｒ）の化合物は（式中Ｘ０は酸アニオンを示す）で表わ
すこともできる。

対イオンＸ０は治療用投与のための製薬上許容し得る塩
を捉供するように選択されるが、式（１）の中間体化合
物の場合Ｘ０はまた毒性アニオンであってもよい。この
場合、イオンは次に除去するかまたは製薬上許容し得る
アニオンで置換して治療用の活性最終生成物とすること
ができる。酸性または塩基性基がＲ１承またはＲＩＧも
しくはａｌｌ置換置部分在している場合、本発明はこれ
らの官能基の適当な塩基もしくは酸塩例えば塩基性基の
場合酸付加塩そして酸性基の場合金属４（例えば、ナト
リウム、カリウム、カルシウムおよびアルミニウム）、
アンモニウム塩および無毒性アミン（例えばトリアルキ
ルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、１−エフエ
ナミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、　Ｎ、
Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等）との塩が包含さ
れる。

Ｒ２が水素、陰イオン電荷または生理学的に加水分解可
能なエステルである式（１）の化合物はその製薬上許容
し得る塩と共に抗菌剤として有用である。式（１）の残
余の化合物は有用な中間体であり、上記の生物学的に活
性な化合物にＫＭすることができろう 本発明の好適な態様は、Ｒ８が水素であり、そしてＲ１
はＨ スの中で、好ましい化合物はＲ１がＣＨ３−Ｃ）Ｉ−で
ある化合物、最も好ましい化合物は絶対配位５Ｒ１６Ｓ
、８Ｒを有している。

他の好まし７い態様にはＲ１およびＲ８が一緒になって
式化合物を包含している。

式（１）の化合物中のアルキレン（すなわち、置換分子
ＡＪ　’）基は直鎖または有枝鎖であってよく、２−６
個の炭素原子を含有し得る。好ましい態様はＡが−（Ｃ
Ｈｚｌｎ−（ｎは２．３または４である）である化合物
を包含し、そして特に好ましい態様はＡが−ＣＨｌＣＨ
２−である化合物を包含する。

本発明の化合物の２−Ｍ部分はアルキレン基Ａに連結し
たスルホニウム基の存在を％徴とする。前文に指示した
ように、ＲＩＯおよびＢＩＪ信それぞれ独立して置換苓
を有し１いてもよい脂脂族、脂環族、脂環族−脂肪族、
アリール、へテロシクリル、ヘテロシクリル−１１旨’
ｌ刀族、ヘテロアリールまたはへテロ脂肪度でおり優る
。あるいはまた、ＲＩＯおよびＲ１′！懐分はそれらが
結合している　ｓ’−Ｆ’　と−緒になって４−６負の
置換外を有していてもよい硫黄含廟戊素璋を形成してい
てもよく、この虚は０−２個の二重結合お↓び０−２個
の追加のへテロ原子（０，ＮおよびＳから選択さｎる）
を含有し、また硫酸原子を経由して八に連結してスルホ
ニウム基を形成する。後者の場合、すなわちΦ ＲＩＱ　−＋、；　−Ｒ１ｌ　　が復素環を示す場合、
環はＣ，−Ｃ，炭素環、フェニル環または５−６鎖へテ
ロアリール環（１−Ｊ［ｉ！ｉｌの０、ＮまたはＳを含
有する）に縮合していてもよく、そし“　　　　　　　
　てこのような縮合点のいずれもが置換外を有していマ
もよい。

脂肪族ＲＩＧおよび（または）ａｌｌ置換分部分ましく
はＣＩ−Ｃ，アルキル、Ｃ，−ＣａアルケニルまたはＣ
ｚ　　Ｃｓアルキニルである。脂場族置部分は好ましく
はＣ！−Ｃ％’／クロアルキルであり、一方脂環族一脂
肪族は殊にＣ３−Ｃ６シクロアルキルーＣ，−Ｃ，アル
キルを称する。このような脂肪族、脂環族および脂環族
−脂肪族置部分は次の基で！換されていてもよい（１−
３個の置換外が好ましい）：ヒドロキシ、Ｃ１−ｃ、ア
ルコキシ、ｃ、−Ｃ，アルカノイルオキシ、カルボキシ
、Ｃ１−Ｃ，アルコキシカルボニル、（例、０　　　　
　　　　　　　０ １１１ −　Ｃ−０ＣｚＨｓまたは　−Ｃ−ＯＣ，Ｒ７）、アミ
ノ、Ｃ，−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（ＣＩＣｓ）アルキ
ルアミノ、ｃ、−ｃ６アルカノイルアミノ、フェニル、
好ましくは１−５個、最も好ましくは１−２個の７・口
、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、Ｃ工Ｃｍアルキル、カルボキ
シ、カルボキシ−Ｃ，−ＣＳアルキル、アミン、Ｃツー
０６アルキルアミノ、ジ（ＣＩＣａ）アルキルアミノも
しくはジ（ＣＩ−Ｃ，）アルキルアミノ（ＣＩＣａ）ア
ルキルで置涙されたフェニル、ハロまたはオキシ。

ＲＩＯおよび（または）Ｒ１１置換分はまたアリ−Ａ−
（Ｃ６Ｃ１ｏ芳査族炭化水素）、殊にフェニルであって
もよい。

アリール基は１−３個、好ましくは１−２個の置換外で
置換されていてもいなくともよく、置換外はハロ、ＣＬ
−ＣＭアルコキシ、Ｃ，−Ｃ，アルキＡ−、カルボキシ
、アミン、ＣＩ−Ｃｇアルキルアミノおよびジ（Ｃ，−
Ｃ６）アルキルアミノから選択される。

ＲＩＧおよび（捷たけ）Ｈｌｌが−＼テロシクリルまた
はへテロシクリル−脂肪族である場合、ヘテロシクリル
部分は０、ＮおよびＳから選択される１−３個のへテロ
原子を含有する４−６員非芳香族環である。ヘテロシク
リル脂肪族に組合さっている脂肪族部分は好壕しくはＣ
１ｍ−Ｃ６アルキルである。このような基の複素環基は
１−３個、好ましくは１−２個のＣ，−Ｃ，アルキルま
たは自−Ｃａアルコキシ置換部分置換されていてもいな
くともよい。

ＲｌＧおよび（または）Ｒ１１がへテロアリールまたは
−テロ脂肪族を示す場合、複素環部分は０、ＮおよびＳ
から選択される１−３個のへテロ原子を含有する５−６
員芳査族庫であゆ、そして脂肪族（好ましくは７′ルギ
ル部分は１−６個の炭素原子を有している。かかる＃部
分の−”・テロアリール環は１−５個、好ましくは１−
２個の置換外で置換されていてもよく、置換外はｃｌ−
ｃ、アルキル、Ｃ，−Ｃ６アルコキシ、カルボキシ、カ
ルボキシｆｃｉ−Ｃｇ）アルキル、アミノ、（ＣｔＣａ
）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、
アミン（ＣＩＣｓ）アルキルおよびジ（ＣＩ−Ｃｇ）ア
ルキルアミノ（Ｃ，−Ｃ，）アルキルから選択される。

ＲＩＬＩおよびＲＩＪ葭換分部分れらが連結しているＳ
ｏ　と−緒になって０−２個の二重結合およびＯ，Ｎお
よびＳから選択されるＯ　−２４７Ａｊの追加のへテロ
原子を含有する４−６−の硫黄含有複素環を示すことも
あり、この環は硫黄原子を介してアルキレン（Ａ）ＩＫ
連結されてスルホニウム基を形成する。

■ ＲＩＯ−Ｓ　−Ｒ１１で形ｒｖ、される複素環は１−３
個、好捷しくは１−２１固の置部分で１直僕されていで
もよく、この置僕分Ｇ、１次のものから選択される： １−３個のヒドロキシ、Ｃ＋　　（２ｓアルコキシ、カ
ルボキシ、ハロ、アミノ、Ｃ＋’　　Ｃ６アルキルアミ
ノ甘たはジ（ｃ、：１−　Ｃａ　）アルキルアミノ基で
置快されていてもよいＣ，−Ｃ，、アルキル； ヒト「」キシ： Ｃ＋　　（、′６ア刀一つキ／′； Ｃ，−Ｃｇアルカノイルオキシ； アミノ； Ｃ１−Ｃ，アルキルアミノ； ジ（Ｃ＋−Ｃａ）アルキルアミノ； Ｃ＋　　Ｃｓアルカノイルアミノ； カルボキシ： ｅｌ−ｃ、アルコキシカルボニル； ハｌコ； オキソ：および ノエニル。

複素環はＣ３−Ｃ，炭素環、フェニル環、５−６員複素
練（０，ＮおよびＳから選択されるペデロ原子１−・４
個を含有する）またけ５−６畝ヘテｒ７アリール環（０
、ＮおよびＳから選択されるへ、テロ原子１−４個を含
有する）に縮合Ｌ２てい一７′もよく、縮合滓はいずれ
も硫黄含有値素環に関連して子連（７た置部分１−３１
ｊ￥’ｉ１．．好ましくは１−２個で置換さｔｉ−てい
てもよい。

本発明の特に好膚な昨保Ｖ（、は、 （ａ）　　Ｒ”およびａｌｌはそれぞれ独立しＴ　ｃ、
、　　ｃ、　７Ａ−キ、ｎ。

をボすか、または （ｂ）　　ＲＩＯおよびＲ１１Ｉ、まそｊらが結合して
いるｓｏ　と共に式ｆｌ）の化合物；およびその製薬上
許容し得る塩が包含さハフる。

ＲＩＬＩお工びＲ１１がアルキルである好ましい２−置
部分の例には、 および このサブクラスのうちで、好ましい化合物はＡが−（Ｃ
Ｈ２）ｎ　−（ｎが２．３寸たは４でさる）である化合
物であり、最も好ましくはＡが−ＣＨ２ＣＨ２−であり
、そしてを示す化合物である。特に好ましいのは、Ｒ８
が水素であり、５Ｒ１６Ｓ、８Ｒ，を有する化合物であ
る。

本発明の最も好ましい態様には、 式（１）の化合物およびその製薬上許容し得る塩が包含
される。このサブクラスのうちで、好適な化合物はＡが
−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは２．３または４である）であり
、最も好ましくはＡが−ＣＨ２ＣＨ２−であり、かつ（
ａ）Ｒ’およびＲ８が一緒になって を示すか、または（ｂ）　Ｒ’は水素であり、そしてＲ
１が水素、る化合物である。特に好ましいのはＲ−が水
素であり、そ位５Ｒ，６８，８Ｒを有する化合物である
。

本発明の最も好ましい態様は式 〔式中、Ｒ２は水素、陰イオン電荷または通常の容易に
除去し得るカルボキシル保護基であり、但ＬＲ２が水素
または保護基である場合対アニオンも存在する〕を有す
る化合物およびその製薬上許容し得る酸付加塩を包含す
る。

式（１）のＲＩＧおよびａｌｌが異っている場合、この
化合物のＲおよびＳ光学異性体双方ならびにそのエピマ
ー混合物が形成されることが明白である。本発明はその
範囲内にこのような光学異性体およびエピマー混合物す
べてを包含することが企図されている。同様に、６−置
部分はある場合には例えばヒドロキシメチルのようにＲ
またはＳいずれかの配位であり、得られた異性体および
そのエピマー混合物は本発明に包含される。

一般式（１）のカルバベイム誘導体は式■ 〔式中Ｒ１およびＲ８は先の定義のとおりであり、そし
てＲ２′は通常の容易に除去され得るカルボキシル保護
基を示す〕を有する出発物質から製造される。式（町の
化合物は例えば欧州特許出願第３ａ８６９号（化合物Ｌ
）に開示され、そこに記載の一般的方法によって製造す
ることができる。

出発物質（１■）から化合物（１）を製造する方法は次
の反応式によって要約することができる。

ｌ −ヒ記方法を詳述するに、出発物質（１）を不活性有機
溶媒例えばメチレンクロライド、アセト、ニトリルまた
はジメチルホルムアミド中塩基例えばジイソプロピルエ
チルアミン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピ
リジン等の存在下Ｋｔ’！’ｊ等モル量のジフェニルク
ロロホスフェートと反応させて中間体（ＩＶ）を生成さ
せる。中間体（ＩＩＩ）の２−位でのジフェニルホスホ
リルオキシ残留基を確保するアシル化は約−２０°乃至
＋４０℃の温度最も好ましくは約０℃で有利に実施され
る。中間体（ｆＶ）は所望により単離することができる
が、単離もしくは精製することなく次の工程に好都合に
使用される。

中間体（ＩＶ）は通常の置換反応によ抄中間体（Ｖ）に
変換される。すなわち、中間体（ｆＶ）を不活性有機溶
媒例えばジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキサイドまたはアセトニトリル中塩基例えばジイ
ソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウムまたは４−ジメチルアミノピ
リジンの存在下にはソ等モル量の式 ％式％ 〔式中ＡはＣ，−Ｃ，直鎖または有枝鎖アルキレンを示
す〕を有するメルカプタン試薬と反応させることができ
る。置換の温度は臨界的ではないが、有利な温度範囲は
約−４０℃乃至２５℃である。最も都合よく、反応は冷
却例えば約０℃で実施される。

次に、中間体（Ｖ）を不活性有機溶媒中塩基の存在下に
メタンスルホニルクロライドまたはその官能性アシル化
均等物例えばメタンスルボン酸無水物でアシル化してメ
タンスルホニルオキシ脱阪基（中間体■）を提供する。

アシル化は不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフラン、
メチレンクロライド、アセトニトリルまたはジメチルホ
ルムアミド中適当な塩基例えばジイソプロピルエチルア
ミン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン
等の存在下で実施される。反応は広い温度範囲例えば−
４０℃乃至＋４０℃で実施されるが、冷却例えば約−５
０℃乃至−４０℃で綴本有利に実施される。

中間体（Ｖｌ）を次に置換反応に受けしめて中間体（１
）にヨード脱離基を提供する。この物別な基は式（１）
のカルバペネム最終生成物の製造を大巾に容易にするこ
とがわかったー４それ故、一般式（ｎ）の中間体が本発
明の好ましい態様を構成している。

メタンスルホニルオキシ脱離基の置換は中間体（■）を
不活性有機溶媒例えばアセトン、ジメチルホルムアミド
またはジメチルスルホキサイド中ヨーダイトイオン源と
反応させるこにによって実施される。ヨーダイトイオン
を提供するのに使用される溶媒中でイオン化する任意の
化合物、例えばアルカリ金属ヨウ化物例えばＮａＩまた
はＫＩを使用することができる。置換温度は臨界的では
ないが、室温またはそれ以上の温度が適切な時間で反応
の完了を達成するのに最も有利である。ヨーダイトイオ
ンの源は中間体（■）に関連してはｙ当ｉｔたは過剰の
ヨーダイトイオンを提供するような量で使用される。

式（１）の所望のカルバペネム誘導体の製造は中間体（
Ｉｆ）のヨード脱離基を一般式 を有する所望のサルファイドにより求核置換することに
よって実施される。中間体（ｎ）を不活性有機溶媒中銀
イオンの存在下所望のサルファイドの少くとも等量好ま
しくは過剰前と反応させる。適当な不活性有機溶媒には
、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、メチレンク
ロライド、ジグライム、ジメトキ７エタン、等が包含さ
れる。実質的に１　　　　　　　溶媒中でイオン化し、
銀イオンおよび不活性陰イオンを生じる任意の銀化合物
例えばＡｇＣｌＯ４を銀イオン源として使用することが
できる。一般に、置換を容易にするにははソ当量（中間
体■に関して）の銀イオンを使用するのが好ましい　反
応は広い温度範囲例えば約−２５℃乃至約＋２５℃で実
施することができるが、好ましくはＯ℃近辺で行われる
。中間体（■′）はそれと組合された対アニオン（使用
した銀塩から得られる）を有し、このアニオンはこの段
階で異った対アニオン例えば製薬上許容し得るアニオン
と常法により置換することができる。あるいはまた、対
アニオンは次に脱保護本工程中で除去することができる
。

中間体（１′）のカルボキシル保傾基Ｒ２′を除去する
脱保護本工程は常法例えば〃口溶媒分解、化学的還元ま
たは水素添加により達成される。接触水添によって除去
し得る保護Ｍ例ｉばｐ−ニトロベンジル、ベンジル、ベ
ンズヒドリルまたは２−ナフチルメチルを使用する場合
、適当な溶媒例えばジオキサン−水−エタノール、デト
ラヒドロフランーりん酸水素二カリウム水溶液等の中の
中間体（１’）ｉｉ−４気圧の７に累圧力下０−５０℃
の温度で約０．、．２４−４時間水添触媒例えばパラジ
ウム付き木炭、水酸化パラジウム、酸化白金等の存在下
で処理することができる。Ｒ２／力槽１ｊえば０−ニト
ロベンジルのような基であるときは、脱保護基に光分解
を使用することもできる。例えば２，２．２−）リクロ
ロエチルのような保護基は温和な徂鉛還元で除去するこ
ともできる。同様に、その他の通常のカルボキシル保護
基は当業者に既知の方法で除去することができる。最後
に、前述の如く、Ｒ２１が生理学的に加水分解可能なエ
ステル例えばアセトキシメチル、フタリジル、インダニ
ル、ピバロイルオキシメチル、メトキシメチル等である
式（１’）の化合物は憎保護基介することなく宿主に直
接投与することができる。それはこれらのエステルは生
理学的粂件下で生体内で）Ｊｎ水分解されるからである
。

Ｒ１および（または＞Ｒ１１膚儂′＋または置摸分Ａに
連結されているヘテロ芳香族求核基が企図された反応過
程で阻害する可能性のある百Ｔ化基を含有している湯治
、この基は通常の保護基で保護し、次に脱保護し７で所
望の官能基金再生することもできる。適当な保護基およ
びこの基の導入、除去操作は当業者に周知である。

その他のβ−ラクタム抗生物質の場合の如く、一般式（
１）の化合物は既知の方法により製薬上許容し得る塩に
変換することができ、これらの塩は本発明の目的のため
Ｋは塙とされていない化合物と実質的に均等である。そ
れで、例えば、Ｒ２が陰イオン電衝である式（１）の化
合物を適当な溶媒に溶解し次に当量の製薬上許容し得る
酸を添加することができる。所望の酸付加塩は常法例え
ば溶媒沈殿、凍結乾燥等により採取することができる。

その他の塩基性またけ酸性官能基が式（１）の化合物中
に存在している場合、製薬上許容し得る塩基付加塩およ
び酸付加塩は既知の方法で同様に製造することができる
。

Ｒ２が水素または歯イオン電荷である式（１）の化合物
またはその製薬上許容し得る塩はまた常法によりＲ２が
生理学的に加水分解可能なエステル基である相当する化
合物に変換することができるし、あるいはＲ２が通常の
カルボキシル保護基である式（１）の化合物をＲ２が水
素、陰イオン電荷もしくは生理学的に加水分解し得るエ
ステル基である相当する化合物またはその製薬上許容し
得る塩に変換することができる。

Ｒ２が水素、陰イオン電荷または生理学的に加水分解可
ＮＴｈなカルボキシル保護基である一般式（１）の新規
なカルバペネム誘導体またはその製薬上ｆｆ容し轡る塩
は種々のグラム陽性およびグラム陰性細菌に対して活性
を有する強力な抗生物質であり、そしてこれらは例えば
生長促進の動物飼料添加剤、食品防腐剤、工業−ヒの適
用例、例えば水性ペイントおよび製紙ミルの白水で有害
ａ酌の発育を抑制するための殺菌剤、そして医療、歯科
用装置での有害細菌の発育を破壊もしくは抑制する消毒
剤として使用することができる。しかし、これらのもの
はグラム陽性またはダラム陰性函によって起る人および
他の動物の感染性疾病の処置に特に有用である。

本発明の製薬上活性な化合物は単独で使用することがで
きるし、あるいは、活性カルバペネム成分に加えて、製
薬上許容し得る担体または希釈剤を包含する製薬組成物
とに処方すること本できる。化合物は種々の手段で投与
することができる。主たる関心のある手段は経口、局所
もしくは非経口（静脈内もしくは筋肉内注射）を包含す
る。製薬組成物は固体形態例えばカプセル剤、錠剤、散
剤等あるいは液体形態例えば液剤、懸濁剤または乳剤で
あり得る。注射用組成物（好ましい投与経路）はアング
ルまだは多投４轍容器中の単位投与脩形態で調製され、
処方用剤例えば螢濁剤、安定剤および分散剤を含有する
ことができる。組成物は即時使用形態または適当なビヒ
クル例えば水を伴う投与簡舟生のための粉末形態であっ
てよい。

投与のだめの適用量は使用１する特別の化合物、処方さ
れた特別の組成物、投与経路、宿主の性状および処置す
る特別の部位および微生物に基いて大巾に左右される３
、それで、特別な好ましい適用量および適用経路の選択
は医師の判断に委ねられる。しかし、一般には化合物は
約５−２０ＯＮｉ／に９／日の量で補乳動物宿主に非経
口または経［］投与することができる。投与は一般には
分割された投与量例えば３〜４回／日で行われる。

本発明のカルバペネムの試験管内および生体内での強力
な広いスペクトルの抗菌活性および該化合物の低冴性を
具体的に脱明するために、本発明の好適なカルバペネム
化合物、すなわち実施例１で製造した３−Ｃ２−（１−
テトラヒドロチオフエニウム）エチルチオ）　−６ａ　
−（＋　−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−
１−アザビシクロ［五２．０　］］ヘプトー２−エンー
２−カルボキシレーに帰る生物学的データを以下に提示
する。

試験管内活性 水に溶解し、栄養プロスで希釈した後の上記カルバペネ
ム化合物の試料は、管希釈により３７℃で一色培養する
ことにより測定したｍ　ｅ　ｆ　／一対指示された微生
物で次の最小阻止濃度ｆＭ、　１．　Ｃ，）を示すこと
がわかった。Ｎ−ホルムイミドイルチェナマイシンを比
較化合物として含めた。

実施例１のカルバペネム誘導体の試験管内抗菌活性ＭＩ
Ｃ（ｍｃｔ／１ｄ） Ｎ−ホルムイミド Ｓ、　＝ユーモニエ（ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）Ａ−９５
８５０，００２０，００４ Ｓ、ピオゲネス（ｐｙｏｇｅｎｅｓ） Ａ−９６０４０，００４０，００１ Ｓ、アウレウス（ａｕｒｅｕｓ） Ａ　−９５５７０，００８０，０［１４Ｓ、アウレウス ＋５０％血清Ａ−９５３７０，０３０，０１６Ｓ６アウ
レウス （Ｐｅｎ、　−ｒｅｓ）Ａ−９６０６０，０１６０，０
０ＢＳ、アウレウス （Ｍｅｔ）ｃ−ｒｅｓ、）Ａ１５０９７　　　　　　２
　　　　　　　［Ｌ５Ｓ　フェカリス（ｆａｅｃａｌ　
１ｓ）Ａ２０６８８　　　　　　　　　　　０．５　　
　　０５Ｅ、コリ（ｃｏｌｉ） （１ｏ−’希釈）Ａ１５１１９　　　（１０３０，０１
６Ｅ、コリ ３ （１０）　　　Ａｌ５１１９　　　　Ｇ、０６　　　　
　　０．０５Ｅ、コリ （１０−２）　　　Ａ１５１１９　　　　　Ａ０６　　
　　　０．０６Ｅ、コリ （１０”）　Ａ２０３４１−１　　’　　　Ｑ、０３　
　　　　０．０３Ｅ、コリ （１０−３）Ａ２０３４１−Ｉ　　　　Ｑ、０３　　　
　　０．０３Ｅ、コリ （１０−２）Ａ２０５４１−Ｉ　　　　　Ｑ、０６　　
　　　　　Ｑ、１３に、ニューモニエ（ｐｎｅｕｍｉ　
ａｅ　）Ａ９６６４　　　　　　　　　　　［１０６０
，１３に、ニューモニエ Ａ２０４６８　　　　　　　　　０．１５　　　　　　
０．０６Ｐ、ミラピリス（ｍｌ　ｒａｂｉ　ｌ　ｉ　ｇ
　）Ａ−９９００α１３　　　　　　０．０６Ｐ、ブル
ガリス（ｖｕｌｇａｒｉｄ Ａ−；１Ｍ５５９　　　　　　　０．０５　　　　　　
　は０３Ｂ２モルガニイ（ｍｏｒｇａｎｉ　ｉ　）Ａｌ
５１５３　　　　　　　　　　　　　　０．０６　　　
　　０．１５Ｐ、レトゲリｆｒｅｔｔｇｅｒｉ） Ａ２２４２４　　　　　　　　　　　　　　　０．２５
　　　　　０．２５Ｓ、マルセセンス（ｍａｒｃｅｓｃ
ｅｎｓ）Ａ２００１９　　　　　　　　　　　　　　０
．０６　　　　０．０３Ｅ、クロアカニｆｃｌｏａｃａ
ｅ） Ａ−９６５９［１，１３α０６ Ｅ、クロアカニ Ａ−９６５６０，１３［１０６ Ｐ、エルギノザ（ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）Ａ−９８４３
Ａ　　　　　　　　　　　　　１　　　　　　　１Ｐ、
エルギノザ Ａ２１２１３　　　　　　　　　　　　　α２５　　　
　　Ｑ、２５Ｈ，インフルエンザ（ｉｎｆ　ｌ＋＋ｅ＊
ｚａｅ　）Ａ−９８３３８１６ Ｈ，インフルエンザ Ａ２０１７８　　　　　　　　　　　　８　　　　　３
２Ｈ，インフルエンザ Ａ２１５１８　　　　　　　　　　　　８　　　　　５
２Ｈ，インフルエンザ Ａ２１５２２　　　　　　　　　　　　８　　　　　’
５２Ｂ、フラジリス（ｆｒａｇｉｌｉｓ） Ａ２２８６２　　　　　　　　　　　　０．Ｃ１０、０
，０１６Ｂ、フラジリス Ａ２２０５３　　　　　　　　　　　　α０６　　　　
α０６Ｂ、７２ジリス に２２６９６　　　　　　　　　　　α２５　　　α１
３Ｂ、フラジリス Ａ２２８６５　　　　　　　　　　　　α０６　　　１
生体内活性 神々の微生物で実験室的に感染されたマウスに筋肉内投
与した後の実施例１の化合物およびＮ−ホルムイミドイ
ルチェナマイシンの生体内治療効果を次の表に示す。Ｐ
Ｄ５０（逮染マウスの５０チに防御を与えるのに必要な
一饋、■／初）を示す。

感染マウスの筋内内処置での防御効果 ８．アウレウスＡ−９６０６１×１０９　０．１９　　
　　０．０７”１＞、　コリ　　　　　Ａｌ５１１９　
　６Ｘ＋０６　　１．６　　　　　　　２．２　　”Ｋ
、二１−モニエＡ−９６６４７Ｘ１０６　　５　　　　
　　２．４　　”Ｅ、クロアカニＡ−９６５９４Ｘ＋０
６　　１．３　　　　　　−ＰベラビリスＡ−９９００
４ＸＩＵ６　７．７　　　　３／１５Ｐ、ブルガリヌＡ
２１５５９　４ｘ１ｏ５　　５ｓ　　　　　　　−Ｐ、
し）ゲリＡ１５１６７−２３ＸＨ１Ａ７　　　　６．９
Ｍ１モルカニイＡ１５１４９　７Ｘ１０　　　５．５　
　　　　　−８．マルセセンスＡ２０６ろ５９Ｘ１０　
　　５　　　　　　　−Ｐ、エルギノザＡ−９８４６ａ
　３×１０　　　０．６　　　　　　［１，５”Ｐ、エ
ルギノザＡ−２０４５１３Ｘ１（１’　　　　０．８　
　　　　０．４Ｐ、エルギノザＡ２０５９９　９Ｘｉ’
Ｄ’　　　１．３　　　　　　−奈文献データ 処置計画：マウスを感染後（Ａ２１５５９、Ａ１５１６
７−２、Ａ９９００、Ａ９８４５　ａ、　Ａ２０４８１
、Ａ２０５９９）０および２時間薬物で筋肉内処置し、
あるいは１および五５時間（その他全部→で処置した；
各テストに５匹のマウスを使用した。

毒性 マウスの頭蓋内投与後の実施例１の化合物の毒性を測定
し、次の表に示す。

化合物　　　　　　　　　）４０　　　　　〜５Ｎ−ホ
ルムイミドイル チェナマイシン　　　　　　　　３２　　　　　　　〜
５筋肉内投与後のマウスの血中濃度 マウスに２０１１ｖ／Ｋｖ筋肉内投与した後の実施例１
の化合物の血中濃度および半減期を以下の表に示す。

実施？１１１ の化合物　　　１４．７　１ｉ５８．７　五２０．９　
＜ｏ６ｑ　　　７．４Ｎ−ホルムイミドイル チェナマイ’／７　　＋２．６　９．９　７．３２．６
　　［１７（［１５９６化合物をＱ、ＩＭりん酸緩衝剤
ＰＨ７に溶解した。

数値は単一テストからのものであり、化合物当り４匹の
マウスを使用した。

＊　　ｔｔ／２は半減期（分）を示す。

牽＊　ＡＵＣは曲線下の面積を示す。

尿中回収率 マウスに筋肉内投与（２０ｈり／に９）した後の実施例
１の化合物の尿中回収率を以下の表に示す。

尿中回収率 回収投与量チ ０−３　　　３−６　　　６−２４　　　０−２４化合
物　　　　　　投与後の時間 纂流側１ の化合物　　　　１５．６　　２ｊ　　　　（０，２”
１７．７±２９Ｎ−ホルムイミドイル チェナマイシン　　　１２．Ｉ　　　　Ｑ、１　　　　
＜０．１　　　１２．２±五６化合物をＱ、ＩＭりん酸
緩衝剤ｐＨ７に溶解した。

数値は単一テストからのものであり、化合物当り４匹の
マウスを使用した。

次に実施例を掲げて本発明を具体的に説明するが、これ
らの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。

実施例１ ３−（２−Ｎ−ｉ’）ラヒドロチオフエニウム）エチル
チボキシレート ’ｙセトニトリル２０−中のｐ−ニトロベンジル−６Ｇ
−［１−（ａ）−ヒドロキシエチル］−へ７−シオキソ
ー１−アザビシクロ（５，２，０）ヘプト−２−エン−
２−カルボキシレート（１）　１．６９９’　（４，８
５ｍモル）の溶液を窒素雰囲気下０℃に冷却した。アセ
トニトリル２−中のジイングロビルエチルアミンの７２
６ｑ（１１８ｍモル）の溶液を加え、次いでアセトニト
リル１２ゴ中のジフェニルクロロホスフェ−？１．５１
１Ｆ（５，６［１ｍモル）を３分間かけて流加した。得
られた溶液を０℃で２０分間かくはんしてｐ−二トロベ
ンジル５−（ジフェニルホスホリルオキ’１）−ｂａ〜
（１，−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１
−アザビシクロｆｉ２．０）ヘプト−２−エン−２−カ
ルボキシレートが寿られた。このｊ清液にアセトニトリ
ル２ｍｌ中のジイソグロビルアミン７２６〜（７，１８
ｍモル）のＦｇ液次いでアセトニトリル２ｍｌ中の２−
メルカプトエタノール４６９■ｆ５．６３ｍモル）の溶
液を加えた。反応溶液を０℃で６時間かくはんし、次に
酢酸エチル２００−で希釈し、水２００−１２０チＨ３
？　ｏ、水ｆ５雇１００−そして塩水で洗った。乾燥（
ＭｇＳＯ＋）ｆ’ｆＧ液を蒸発させると半固体が得られ
、このものをメチレンクロライドで磨砕し、沖過すると
標記化合物＆が白色無定形固体として１．２　ｆ　（収
率６１％）１斗られた。

ＮＭＩ尤（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２０（３ｕ、ａ、
Ｊ＝６、　ｏ　Ｈｔ、　）、　２．９−３．２　（９Ｈ
、ｍ、）、５．２２（ＩＨ，ｄ、、）＝ａ　５　Ｈｚ→
およびａ２３　（２１ｉ、ｄ　、Ｊ＝ａ５Ｈ３）；ｉ　
ｒ（ＫＢｒ）ｒｍａｘ：３５００，１７７０および１７
００６＋＋　　、　Ｃ＋ａＨｚ。

Ｎ、０７　ＳＫ対する計算値：Ｃ，５２，９３；Ｈ，４
，９４；Ｎ、＆８７Ｓ、７．８５゜ 実験値：Ｃ，５２，８，ｓ；Ｈ，ｔ９０；Ｎ、ｓ４２：
Ｓ、ａ３１゜テトラヒドロフラン２００ｍ／中の＆の化
合物４．２２（１０，６ｍモル）の溶ｇＫ−４０℃でメ
タンスルホニルクロライド１．５　？　（１１，３ｒｒ
、モル）を加え、次いでテトラヒビ０フラン５ｍｔ中の
トリエチルアミン１．２６ｒ（１２，４ｍモル）を摘加
した。反応混合・吻を一４０℃で５時間かくはんし、次
に窒素４囲気下−３０℃で２時間かくはんし、次に酢酸
エチル（７００ｍ／）および５％りん酸水溶液（１００
０ｍＺ）の混合物に圧加した。有機；−を塩水で洗い、
ＭｇＳＯ４で乾燥し、沖過しそしてシロップに濃縮した
。この物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔メチ
レンクロライド−酢酸エチル（３：１ン）で溶離〕によ
りｆ＊製すると標記化合物ｉ５５？（収率７５％）が白
色無定形固体として掛られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ　）δ：　１．２５　（３Ｈ、ｄ　
、　Ｊ＝６．０Ｈｚ　）、３．０５（３Ｈ，ｓ）、３Ｃ
１６−３，４０（５Ｈ、ｍ　）、４．０５−４．４０（
４ｎ、ｍ）、５．２５　（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝＝１４．０
Ｈｚ　）、５．５０（ＩＨ。

ｄ　、　Ｊ＝１４．０Ｈｚ　）、７．７０（２Ｈ，ｄ、
Ｊ＝：ａ５Ｈｚ）およびａ２３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝ａ５Ｈ
ｚ）；１ｒ（ＫＢｒ）γｍａｘ　：３４００．１７７０
および１６００ｃｒｎ　。分析値、ｃｔｓ　Ｈ２２Ｎ２
０會Ｓ！に対する計Ｘ値：Ｃ，４６，９０；Ｈ，４，５
６；Ｎ、５．７６゜実験値：Ｃ，４＆５２；Ｈ，４，５
２：Ｎ、５．９１゜−アザビシクロ（５，２，０）ヘプ
ト−２−エン−２−カルボキシレート アセトン２０蔵中の中（１４１体４の３５０ｍｇ（（１
７２ｍモル）およびヨウ化ナトリウム２１６〜（１，４
ｍモル）の溶液を４時間加熱還流した。アセトンを蒸発
させると白色無定形同体が優られ、このものをエーテル
（１０ｍｅ）−水（１〇−）に懸濁した。白色同体を涙
過し、真空乾燥すると白色無定形粉末として標記化合物
６００■（収率８０％）が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ６　）δ：１１８（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝６、ｏＨｚ）、３．２０−３．６０　（７Ｈ，ｍ）、
五８〇−４，２ｓ（２Ｈ，ｍ）、５゜１０（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．２５　（Ｉ　Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝
１２、ｏＩ−ｔｚ）、５．４５＜ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１２．０　Ｈｚ　）、７．７０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝＆
５Ｈｚ、、）およびａ２７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）：
１ｒ（ＫＢｒ）γｍａｘ：３５００．１７６８および１
７００ｃｍ’；分析値Ｃ１自Ｈｎ　ｌ’ｈ　Ｏｓ　Ｉに
対する計算値：Ｃ，４１，７１：Ｈ，！Ｌ７０；Ｎ、５
．４１；Ｉ、２４．４Ｂ。

実験値：Ｃ、４２，１０；Ｈ，、、五７．５　；Ｎ、　
５．９７　：　Ｉ　。

２五２００ ｐ、５−［２−（１−テトラヒドロチオフエニウム）エ
チテトラヒドロフラン５−中のｐ−ニトロベンジル３−
（２−ヨードエチルチオ）−６α−［１ｌ−（Ｒ）−ヒ
ドロキシエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ［５
，２，０］］ヘプトー２−エンー２−カルボキシレート
１０４１ｖ；Ｑ、２ｍモル）の溶液にテトラヒドロチオ
フェン（Ｉ１３ｍＡ’；α３５ｍモル）次いでテトラヒ
ドロフラン１５−中のＭ素酸銀（６０η；α３ｍモル）
の溶液を加えた。混合物を６０分間室温でかくはんした
。溶媒をＸ空で蒸発させると黄色ゴムとして化合物乞が
得られたつこのゴムをセライト（ＣＥＬＩＴＥ）１００
−で温浸すると無定形固体が得られた０ ＩＲ（ＫＢｒ）　ｒｍａｘ　：　３４００．１７７２．
１７００および１１００ｃｍ−”。更に精製することな
く、イし合物且を次の如く水素添加した。エーテル２０
−およびテトラヒドロフラン２０−中の化合物見の懸濁
溶液に水２〇−中の重炭酸カリウム（４Ｑ＋Ｍｉ；　０
．４ｒｎモル）および二塩基性りん酸カリウム（３５ｗ
ｉ；０，４．、モル）の溶液を加えた。次に、１０チパ
ラジウム付き木炭１２０ｍ９を加え、そして混合物を６
０益間バルーシェーカー（Ｐａｒｒ　　５ｈａｋｅｒ　
）で４０　ｐｓｉで水素添加した。混合物を次にＰ適し
、触媒を水で洗った（２Ｘ５ｔｄ）。ＰＭと洗液とを合
し、エーテルで抽出しく２×５０ｍ１）、次に凍結乾燥
すると黄色粉末が得られた。この粗製物質をＣ１ｇポン
ダパック（ＢＯＮＤＡＰＡＫ逆相カラム（７９）［ウォ
ーターズ・アンシエーツ（Ｗａｔａｒ＋Ａａｇｏｃｉａ
ｔｅ＠）　）で精製した。８ｐｓｉ圧力下水で溶離した
。

各フラクション（１５ｙｄ）を高圧液体クロマトグラフ
ィーによ抄スクリーニングし、そしてλｍａｘ　３００
　ｎｍの紫外＠収を有するフラクションを集め、凍結乾
燥すると標記化合物１２■（化合物４に基く収率１８Ｓ
）が白色固体として得られた。

ＮＭＲ（Ｄ、０　）δ：　１．２３　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ
””６ｙＯＨｚ　）、　２．２５−２．４５（４Ｈ，ｍ
）、　ＫＯ−３，７０（１１Ｊｔ、　ｍ）、　３．９５
−４．３０（２Ｈ，ｍ）Ｓｉｒ（ＫＢｒ）７ｍａｘ：３
４［＋［］、１７６［＋および１５９０ｚ−’、ＵＶλ
ｍａｗ（ＣＨｚＣＨｚＯＨ）２８９ｎｍ（ａ＝６２００
）り 弛 特許出願人　　プリストルーマイヤーズカノバニー、−
ｌ已 代理人　弁理士　用瀬良治・、 Ｉ　　〃　斉藤武彦″

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ・式 〔式中、Ｒ８は水素であり、そしてＲ１は水素；置換基
   を有しているかまたは有していない：アルキル、アルケ
   ニルおよびアルキニル、１−１０個の炭素原子を有し；
   シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル、シクロ
   アルキル環に５−６個の炭素原子およびアルキル部分に
   １−６個の炭素原子を有し；フェニル；アリール部分が
   フェニルであり、かつｈ旨肪族部分が１−６個の炭素原
   子を有するアラルキル、アラルケニルおよびアラルキニ
   ル：ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリ
   ルおよびヘテロシクロアルキル、上記へテロ環部分中の
   へテロ原子が１−４個の酸素、窒素または硫黄原子から
   なる群から選択され、かつ該へテロ環部分に結合してい
   るアルキル部分が１−６個の炭素原子を有している；か
   らなる群から選択され；而して前記の基に関連する置換
   分が独立して アミン、ハロ、ヒドロキシまたはカルボキシルで置換さ
   れていてもよいＣ１ｃ、アルキル ノー口 ０Ｒ３ −Ｎ　Ｒ３Ｒ’ −Ｓ　Ｏ，ＮＲ３Ｒ４ −Ｃ０２Ｒ３ ＝０ 　Ｓ　Ｒ３ ＣＮ ８３ −０３Ｏ３Ｒ３ 一０ＳＯ２Ｒ３ −Ｎｌ七３Ｓ　Ｏ２Ｒ’ −ＮＲ３ＣＯ２Ｒ’ Ｎ０２ からなる群からＡ択され、而して前記置換分に関連して
   、Ｒ３およびＲ４は独立して水素；アルキル、アルケニ
   ルおよびアルキニル、１−１０１ｂ！ｉｔの炭素原子を
   有しニジクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよび
   アルキルシクロア／Ｌキル、シクロアルキル環に６−６
   個の炭素原子およびアルキル部分に１−６個の炭素原子
   を有し；フェニル；アリール部分がフェニルであり、か
   り噌肪族部分が１−６個の炭素原子を有するアラルキル
   、アラルケニルおよびアラルキニル；オヨヒヘテロアリ
   ール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロ
   シクリルアルキル、前記へゾロ環部分のへテロ原子が１
   −４個の酸素原子、９累原子または硫黄原子からなる群
   から選択され、かつ前記へゾロ環部分と結合しているア
   ルキル部分が１−６個の炭素原子を有し；からなる群か
   ら選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は少くとも一
   方が結合している窒素原子と共にｓ−４たは６−員１ψ
   窒素含有複素Ｓを形成していてもよい：Ｒ９はＲ３の定
   嚢のとおりであり、但し、水素ではあり得ない；あるい
   はＲ１とＲ８とは一緒になってＣ２ＣＩＯアルキリデン
   またはＣ２ＣＩＧヒドロキシｌｔ換アルキリデンを示し
   ；ＡはＣ，−Ｃ６の直鎖または有枝鴻アルキレンであり
   ；Ｒ２は水素、陰イオン性電荷または通常の容易に除去
   し碍るカルボキシル保護基であり、但しＲ２が水素また
   は保護基である場合対アニオンも存在している、そして
   ＲＩＯおよびＲ１１はそれぞれ独立して （ａ）　　Ｃｓ　　Ｃｓアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニ
   ル、Ｃ２−ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ，シクロアルキル
   またはシクロアルキル環に５−６個の炭素原子およびア
   ルキル部分に１−６個の炭素原子を有するシクロアルキ
   ルアルキル、面して前記アルキル、アルケニル、アルキ
   ニル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基
   は１−３個の置換分で置換されていてもよく、該置換分
   はそれぞれ独立してヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ
   、Ｃ，−Ｃ，アルカノイルオキシ、カルボキシ、ｃｌ−
   ｃ、アルコキシカルボニル、アミン、Ｃ１−０６アルキ
   ルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃｓ）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ
   ６アルカノイルアミノ、フェニル、１−５ハロ、Ｃ１−
   Ｃｇフルコキシ、ｃｌ−ｃ、アルキル、カルボキシ、カ
   ルボキシ（Ｃ，−Ｃ，）アルキル、アミノ、ＣＩ−ｃ６
   アルキルアミノ、ジ（Ｃｓ−Ｃ６）アルキルアミノもし
   くはジ（ｃｔ−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃｔ　　Ｃｓ）
   アルキルで置換されているフェニル、ハロまたはオキソ
   から選択される；（ｂ）１−３個のハロ、ｃｌ−Ｃ６ア
   ルコキシ、Ｃ１ｃ６アルキル、カルボキシ、アミン、Ｃ
   ，−Ｃａアルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃａ　）アル
   キルアミノ基で置換されていてもよいフェニル０ （ｅ）　　検素環部分がＯ，ＮおよびＳから選択される
   １−３個のへテロ原子を有する４−６敵環であり、そし
   てアルキル部分が１−６個の炭素原子を有するヘテロシ
   クリルまたはへテロシクリルアルギル、而して前記へテ
   ロシクリルまたはへテロシクリルアルキル環が１−６個
   のＣＩ−Ｃ，アルキルまたはＣＩ−Ｃ，アルコキシ基で
   置換されていてもよい；あるいは （ｄ）　　複素環部分が０、ＮおよびＳから選択される
   １−３個のへテロ原子を有する５−６員芳香族環であり
   、そしてアルキル基が１−６個の炭素原子を有するヘテ
   ロアリールまたはヘテロアラルキル、而して前記ヘテロ
   アリールまたはヘテロアラルキル環は１−３イ固のＣ，
   −Ｃｓアルキル、Ｃｌ−Ｃ６アルコキシ、カルボキシ、
   カルボキシ（Ｃｔ　　Ｃｉ）アルキル、アミン、Ｃ，−
   Ｃａアルキルアミノ、ジ（Ｃｔ　　Ｃｓ）アルキルアミ
   ノ、アミン（ＣＩＣａ）アルキルまたはジ（ＣｌＣａ）
   アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃｅ）アルキル基で置換されて
   いてもよい；あるいはＲＩＯおよびａｌｌはそれらが結
   合しているＳｏと共に０−２個の二重結合および０．　
   ＮおよびＳから選択される０−２個の追加のへテロ原子
   を含有する４−６員硫黄含有複素環を示し、而して前記
   環は硫黄原子を経てＡに連絡し、かくしてスルホニウム
   基を形成し、該複素環は１−３個の置換分で置換されて
   いて本よく、該置換分は独立して＝１−３個のヒドロキ
   シ、Ｃｔ　−Ｃ，アルコキシ、カルボキシ、ハロ、アミ
   ノ、ｃｌ−ｃ、アルキルアミノもしくはジ（Ｃ１−Ｃａ
   ）アルキルアミノ基で置換されていてもよいＣＩ−Ｃ，
   アルキル、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ。 アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ６アルカノイルオキシ、アミン、
   Ｃ１−０６アルキルアミノ、ジ（ＣｔＣｓ）アルキルア
   ミノ、ｃｌ−ｃ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、Ｃ
   ｌＣａアルコキシカルボニル、ハロ、オキソまたはフェ
   ニルからなるＣ６炭素塘、フェニル環、５−６員復累還
   または５−６負へブロアリール場に縮合し、而してこれ
   らの環の全部が環■ ｌζ１０−３−　Ｒ１１について上述した置換分１−５
   個で１−換さ（ れＴいてもよい：からなる群から選択される〕五　Ｒ１
   およびＲ８が一緒になって 化合′吻。 ５、Ｒ１がＣＨ３洲−であり、そして絶対配位が５Ｒ１
   ６Ｓ、８Ｒである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、Ａが−ＣＨ２ＣＨ２−である特許請求の範囲第１−
   ５項のいづれ力４己載の化合物。 〔式中、Ｒ１１は水素であり、そしてＢｌは水素；置換
   基を有しているかまたは有していない：アルキル、アル
   ケニルおよびアルキニル、１−１０個の炭素原子を有し
   ；シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル、シク
   ロアルキル環に５−６個の炭素原子およびアルキル部分
   に１−６個グ）１：Ａ素原子を有し；フェニル；アリー
   ル部分がフェニルでありかつ脂肪族部分が１−６個の炭
   素原子を有するアラルキル、アラルケニルおよびアラル
   キニＡ・；ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロ
   シクリルおよびヘテロシクリルキル、上目ピヘデロ庫部
   分中のへテロ原子が１−４個の酸素、窒素または硫黄原
   子からなる肝から選択され、かつ該ヘテロ瑚部分に結合
   しているアルキル部分が１−６個の炭素原子を有してい
   る；からなる群から選択され；而してＡｉｆ記の本に１
   ■達する置換外が独立して アミン、ハロ、ヒドロキシ捷たけカルボキシルで１１換
   されていてもよいＣ，−Ｃ，アルキル −〇Ｒ３ ）１ −ＯＣＮＲ般４ 貿 −ＣＮＲ３Ｒ’ １−Ｎ１え３Ｒ４ −ＳＯ，ＮＲｊ　Ｒ４ １ −ＮＨＣＮＲＪＲ１４ （（ Ｒ３ＣＮＲ４− −ＣＯ２Ｒ” 二〇 １ −ＯＣＲ” 　Ｓ　Ｒ３ １ 一８Ｒ’ １ −　Ｓ　Ｒ’ １ ＣＮ Ｎ３ −　ｏ　ｓ　０３Ｒ３ −ＯＳ　ｏ２Ｒ３ −ＮＲ３ＳＯ２Ｒ’ −ＮＲ”　Ｃ＝ＮＲ’ ３ −ＮＲ３Ｃ０２Ｒ’ Ｎ０２ からなる群から選択され、而して前記置換外に関連して
   、Ｒ３およびＲ４は独立して水鶏；アルキル、アルケニ
   ルおよびアルキニル、１−１０個の炭素原子を有しニジ
   クロアルキル、７クロアルキルアルキルおよびアルキル
   シクロアルキル、シクロアルキル環に３−６個の炭素原
   子およびアルキル部分に１−６個の炭素７ｇ子を有し；
   フェニル：アリール部分がフェニルであり、かつ脂肪族
   部分が１−６個の炭ハｊ早子を有するアラルキル、アラ
   ルケニルおよびアラルケニル；およびヘテロアリール、
   −＼テロアラルキル、ヘテロ・シクリルおよびヘテロ・
   ンクリルアルキル、前ｄ己−・ゾロ士ψ部分のへゾロ原
   子が１−４個の酸素原子、窒素原イオたは硫黄原子から
   なる群から選択され、かつ前記へテロ環部分と結合して
   いるアルキル部分が１−６個の炭素原子を慣し；からな
   る群から選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は少く
   とも一方が結合している窒素原子と共に５−または６−
   員虚室累含脣復素４．を形成していてもよい：　ｔｔ”
   　ｔ−ｉ　ａ’の定義のとおりであり、但し水素ではあ
   り得ない：あるいはＲ１と８８とは一緒になってＣ２Ｃ
   ＩＯアルキリデンまたはＣ２−Ｃ８゜ヒドロキシ置換ア
   ルキリデンを示し；ＡはＣｚ　　Ｃｓの直鎖または有枝
   珀アルキレンであり：Ｒ２は水素、陰イオン性電荷堤た
   は刈常の稈易に除去し得るカルボキシル保護基であや、
   但しＲ瑛水素または保護基である場合対アニオンも存在
   している、そしてＲｌｏおよびＲ１１はそれぞれ独☆、
   してＣ１−Ｃａアルキルを示し；あるいは田０およびＲ
   １１はそれらが結合している？と共に をボす；からなる群からＡ択される〕 をイＪする化合物捷たけそのをメ薬上ｄ寸谷しイ辱る塩
   である特許ａ＾木のａ＋Ｑ＋７１４第１項ｄ己載第１舎
   ｄ己載Ｈ はＣＨ，ＣＨ−である特許請求の範囲第７項記載の化合
   物。 ９　Ｒ１およびＲ８が一緒になって Ｈ ｉｎ、　Ｒ’がＣ［１３ＣＨ−である町、冒１−８６求
   の範囲第７項記載の化１１ ８Ｒである特許請求の範囲第７項Ｍ己載の化合物。 １２　　Δが−Ｃ１１，２ＣＲ２−である′ｔ“ｒｉｅ
   ’ｌ″６〜求の範囲第７−１１項のいづれかに記絨の化
   合物６、 仏式 〔式中、Ｒ８は水素であり、そしてＲ１は水素；置挟基
   を有しているか甘たけ有していない：アルキル、アルケ
   ニルおよびアルキニル、１−１０情の炭素原子を有し；
   シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル、シクロ
   アルキル環に３−６個の炭素原子およびアルキル部分に
   １−６個の炭素原子を有し；フェニル；アリール部分が
   フェニルでありかつ脂肪族部分が１−６個の炭素原子を
   有するアラルギル、アラルケニルおよびアラルキニル；
   ヘテロ了リール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルお
   よびヘテロシクロアルキル、上記へテロ環部分中のへテ
   ロ原子が１−４個の酸素、・）素蜂たけ硫黄原子からな
   るｒｔ＝から選択され、かつ該ヘテ閃−ｈ［；分Ｖζ精
   合して一心アルヤルｔ；ｂ分が１−６個の炭素原子を１
   ＋シている；からなる群から瀉侭され；而して前記の柄
   に関連する置換外が独立して アミン、ハロ、ヒドロキン春たけカルボキシルで置換さ
   れて−てもよいＣ，−Ｃ６アルキル ー〇Ｒ３ １ −ＯＣＮ　Ｒ３Ｒ’ １ −ＣＮＲ３Ｒ’ −Ｎｌζ３Ｒ４ −５（ｈＮＲ３Ｒ’ １ −ＮＩＩＣＮＲ３Ｒ’ ｆ Ｒ３ＣＮＲ’− −Ｃｏ２ｔ（’ 二〇 　Ｓ　Ｒ３ １ ＳＲ９ １ −Ｓ　Ｒ’ １ ＣＮ Ｎ３ 一０８０３Ｒ３ −ＯＳ　０２　Ｒ３ −ＮＲ３５Ｏ２Ｒ’ −ＮＲ３Ｃ＝ＮＲ’ ３ −Ｎ　Ｒ３Ｃｏ２Ｒ’ −ＮＯ２ からなる群から選択され、面して前記置換外に関連して
   、Ｒ３およびＲ４は独立して水素；アルキル、アルケニ
   ルおよびアＡ・キニル、１−１０個の炭素原子を有し；
   シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアルキ
   ルシクロアルキル、シクロアルキル環に５−６個の炭素
   原子およびアルキル部分に１−６個の炭素原子を有し；
   フェニル；アリール部分がフェニルであり、かつ脂肪族
   部分が１−６個の炭素原子を有するアラルキル、アラル
   ケニルおよびアラルケニル；およびへｒロアリール、ヘ
   テロアラルキル、ヘテロ／クリルおよびヘテロシクリル
   アルキル、前記へテロ環部分のへゾロ原子が１−４１１
   ８１の酸素原子、窒素原子または硫（’ｌ　Ｉｌｌ、イ
   ーからなる群から選択され、かつ前記へテロ環部分と結
   合しているアルキル部分が１−６個の炭素原子を有し：
   からなる群から選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４
   は少くとも一方が結合している窒素原子と共に５−また
   は６−員環窒素含有複素環を形成していてもよい；Ｒ９
   はＲ３の足義のとおりであり、但し、水素ではあり得な
   い：あるいはＲ１とＲ８とは一緒になってＣＺ　　ＣＩ
   ＯアルキリデンまたはＣ２−Ｃ，、ヒドロキンＩｔ（Ｓ
   Ａアルキリデンを示し：ＡはＣ２−ｃ。 の直鎖または有枝鎖アルキレンであり；Ｒ２は水素、陰
   イオン性電荷または通常の容易に除去し得るカルボキシ
   ル保護基であり、但しＲ２が水素または保護基である場
   合対アニオンも存在している、そしてＲＩＧおよびａｌ
   ｌはそれらが結合しているＳｏと共に を示す；からなる群から選択される〕 を有する化合物またはその製薬上許容し侵る塩である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 合物。 １５Ｒ１とＲ８が一緒になって ＨＯＣＨ，、 化合物。 ８Ｒである特許請求の範囲第１５項記載の化合物。 Ｉｌｌ　Ａが−ＣＲ２ＣＲ２−である特許請求の範囲第
   １３−１７項のいづれかに記載の化合物。 １９式 〔式中、Ｒ１は水素、陰イオン性電荷または通常の容易
   に除去し得るカルボキシル保傾基であり、但しＲ２が水
   素または保護基である場合対アニオンも存在している〕
   を有する化合物またはその製薬上許容し得る塩である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２［Ｉ　Ｒ”がｐ−ニトロベンジルである特許請求の範
   囲第１９項記載の化合物。 ２１．２が陰イオン性電荷である特許請求の範囲第１９
   項記載の化合物。 〔式中、Ｒ８は水素であり、そしてＲ’　Ｇｉ水素；■
   置換基を有しているかまたは有していない：アルキル、
   アルケニルおよびアルキニル、１−１０個の炭素原子を
   有し；シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル、
   シクロアルキル環に５−６個の炭素原子およびアルキル
   部分に１−６４［ｉ！ｉｆの炭素原子を有し：フェニル
   ；アリール部分がフェニルでろねかつ脂肪族部分が１−
   ６個の炭素原子を有するアラルキル、アラルケニルおよ
   びアラルキニル；ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、
   ヘテロシクリルおよびヘテロシクロアルキル、上記へテ
   ロ環部分中のへテロ原子が１−４個の酸素、窒素または
   硫黄原子からなる群から選択され、かつ該ヘテロ環部分
   に結合しているアルキル部分が１−６個の炭素原子を有
   している：からなる群から選択され；而して前記の基に
   関連する置換外が独立して アミノ、ハロ、ヒドロキシまたはカルボキシルで置換さ
   れていてもよいＣＩ−Ｃ，アルキル ノ１０ ＯＲ３ １ −ＯＣＮ　Ｒ”　Ｒ’ １ −ＣＮＲ’Ｒ４ −Ｎ　Ｒ”　Ｒ’ −ＳＯ，Ｎ　Ｒ３Ｒ４ １ −ＮＨ（、’ＮＲ”　Ｒ４ １ Ｒ３ＣＮＲ’− −ＣＯ，Ｒ３ 二〇 １ −ＯＣＲ’ 　Ｓ　Ｒ３ 拝 一８Ｒ’ １ −　Ｓ　Ｒ’ １ ＣＮ Ｎ３ −　Ｏ２０，Ｒ３ 一０８Ｏ２Ｒ３ −ＮＲ’５Ｏ２Ｒ’ −ＮＲ”Ｃ０２Ｒ’ ＮＯ２ からなる群から選択され、而して前記置換外に関連して
   、Ｒ３オｊヒＲ’は独立して水素；アルキル、・アルケ
   ニルおよびアルキニル、１−１０個の炭素原子を有し；
   シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアルキ
   ルシクロアルキル、シクロアルキル環に３−６個の炭素
   原子およびアルキル部分に１−６個の炭素原子を有し；
   フェニル；アリール部分がフェニルであり、かつ脂肪族
   部分が１−６個の炭素原子を有するアラルキル、アラル
   ケニルおよびアラルキニル：オヨヒヘテロアリール、ヘ
   テロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル
   アルキル、＠ｄ己へテロ環部分のへテロ原子が１−４個
   の酸素原子、窒素原子または硫黄原子からなる群から選
   択され、かつ前記へテロ環部分と結合しているアルキル
   部分が１−６個の炭素原子を有し；からなる群から選択
   されるか、あるいはＲ３およびＲ４は少くとも一方が結
   合している窒素原子と共に５−または６−員環窒素含有
   複素環を形成していてもよい；Ｒ９けＲ３の定義のとお
   りであり、但し、水素ではあり得ない；あるいはＲ１と
   Ｒ８とは一緒になってＣ２Ｃ１ｏアルキリデンまたはＣ
   ２−ＣＩＧヒドロキシ置換アルキリデンな示し；Ａはｃ
   ！−Ｃ６の直鎖または有枝鎖アルキレンであり；Ｒ２は
   水鶏、陰イオン性電向または通常の６易に除去し得るカ
   ルボキシル保４基であり、但しＲ２が水素捷たは保護基
   である場合対イオンも存在している、そしてＲＩＯおよ
   びＲ１１はそれぞれ独立して （ａ）　　ＣＩ−Ｃ６フルキル、Ｃ２−Ｃ６フルケニル
   、Ｃ，−Ｃ６アルキニル、Ｃ，−Ｃ６シクロアルキルま
   たはシクロアルキル環に３−６個の炭素原子およびアル
   キル部分に１−６個の炭素原子を有するシクロアルキル
   アルキル、而して前記アルキル、アルケニル、アルキニ
   ル、シクロアルキルマタハシクロアルキルアルキル基は
   １−３個の置換分でｆｉ￥換されていてもよく、該置換
   分はそれぞれ独立してヒドロキシ、Ｃ，−ｃ、アルコキ
   シ、ＣｌＣ６アルカノイルオキシ、カルボキン、Ｃ，−
   Ｃ６アルコキシカルポニル、アミン、Ｃ，−Ｃ６アルキ
   ルアミノ、ジ（Ｃ，−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ１−０
   ｇフルカッイルアミノ、フェニル、１−３ハロ、ＣｌＣ
   ａフルコキシ、ｃｌ−Ｃ６アルキル、カルボキシ、カル
   ボキシ（ｃＩｅｓ）アルキル、アミン、ｃ、−ｃ、アル
   キルアミン、ジ（Ｃｉ　−Ｃｓ　）アルキルアミノもし
   くはジ（ＣＩ−Ｃ６）アルキルアミノ（ｃｌ−Ｃ６）ア
   ルキルで置換されているフェニル、ハロまたはオキシか
   ら選択される；（ｂ）１−５個（２）／’　０、Ｃｘ−
   （４７ル：Ｉキシ、Ｃ，−Ｃ，アルキル、カルボキシ、
   アミン、ｃ、−Ｃ６アルキルアミノまたはジ（自−ｃｇ
   　）アルキルアミノ基で置換されていてもよいフェニル
   ； （ｃ）　　複素環部分がＯ，ＮおよびＳから選択される
   １−３個のへテロ原子を有する４−６員環であり、そし
   てアルキル部分が１−６個の炭素原子を有するへ、テロ
   シクリルまたはへテロシクリルアルキル、而して前記へ
   テロシクリルまたはへテロシクリルアルキル環が１−３
   個のＣ，−Ｃ，アルキルまたけＣ，−Ｃｇアルコキシ基
   で置換されていてもよい；あるいは （ｄ）　　ｆＪ素環部分がＯ，ＮおよびＳから選択され
   る１−３個のへテロ原子を有する５−６員芳香族環であ
   り、そしてアルキル基が１−６個の炭素原子を有するー
   ・ツーロアリールまたはヘテロアラルキル、面して前記
   へテロアリールまたはヘテロアラルキル環は１−３個の
   ＣＩ−Ｃ６アルキル、ＣＩ−Ｃ，アルコキシ、カルボキ
   ン、カルボキシ（ＣＩ、Ｃ６）アルキル、アミン、ｃｌ
   −ｃ、アルキルアミノ、ジ（Ｃｔ−Ｃｓ　）アルキルア
   ミノ、アミノ（Ｃ，−Ｃ，）アルキルまたはジ（ＣＩＣ
   ６）アルキルアミノ（Ｃｔ　　Ｃも）アルキル基で置換
   されていてもよい；あるいはＲＩＧおよびＲ１１はそれ
   らΦ が結合している　Ｓ　と共に０−２個の二重結合および
   ＯｌＮおよびＳから選択される０−２個の追加のへテロ
   原子を含有する４−６員硫貢含有複素環を示し、而して
   前記環は硫黄原子を経てＡＫ連絡１７、かくしてスルホ
   ニウム基を形成し、該複素環は１−６個の置換分で置換
   されていてもよく、該置換分は独立して：１−６個のヒ
   ドロキシ、Ｃ，−Ｃ。 アルコキシ、カルボキシ、ハロ、アミノ、ＣＩ　−Ｃｓ
   アルキルアミノもしくはジ（Ｃ１−Ｃｏ）アルキルアミ
   ノ基で置換されていてもよい自−Ｃ６アルキル、ヒドロ
   キシ、ｃｌ−ｃ６アルコキシ、ＣＩ−Ｃ，アルカノイル
   オキシ、アミン、Ｃ，−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１
   −Ｃ，）アルキルアミノ、ｃｌ−Ｃｓアルカノイルアミ
   ノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ，アルコキシカルボニル、ハ
   ロ、オキソまたはフェニルからなる群から選択され：あ
   るいは該複素環ＲＩＯ−Ｓ　−Ｒ１五がＣ，−Ｃ。 炭素環、フェニル環、５−Ｊｊ複素環または５−６員ヘ
   テロアリール環に縮合し、而してこれらの環の全部が埠
   Φ ＲＩＯ−Ｓ　−Ｒ１１について上述した置換分１−３個
   で置換され稔 ていてもよい；からなる群から選択される〕を有する化
   合物またはその製薬上許容し得る塩の製法において、 式 〔式中、Ｒ１、Ｒ８およびＡは先の定義のとおりであり
   、そしてＲ′は通常の容易に除去し得るカルボキシ保護
   基である〕を有する中間体に不活性有機溶媒中銀イオン
   の存在下に式 〔式中、ＲＩＧおよびＲ１１は先の定義のとおりである
   〕を有するサルファイド試薬により求核置換を受けしめ
   て中間体（［Ｉ）のヨード基を基 で置換し、そして式 〔式中、Ｘ−は対イオンであり、そしてＲ１、Ｒ８、入
   、ＲＩＯｌＲｌｌおよびＲ２Ｊは先の定義のとおりであ
   る〕を有する化合物を生成させ、そして、所望により、
   カルボキシル保護基を除去して相当する式（ｒ）の税保
   護基化合物またはその製薬上許容し得る塩を得ることを
   ％微とする上記製法。 〔式中、Ｒ８は水素であり、そしてＲ１は水素；置換基
   を有しているかまたは有していない：アルキル、アルケ
   ニルおよびアルキニル、１−１０個の炭素原子を有し；
   シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル、シクロ
   アルキル環に５−６個の炭素原子およびアルキル部分に
   １−６個の炭素原子を有し；フェニル：アリール部分が
   フェニルであり、かつ脂肪族部分が１−６個の炭素原子
   を有するアラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル
   ；ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル
   およびヘテロシクロアルキ／Ｌ、上記へテロ璋部分中の
   へテロ原子が１−４個の酸素、窒素または硫黄原子から
   なる１）ｆから選択され、かつ該ヘテロ環部分に結合し
   ているアルキル部分が１−６１［１！ＩＩの炭素原Ｆを
   イＦ’　している：からなる群から選択され；而して前
   記の水に関連する置換分が独立して つ′ミノ、ハロ、ヒドロキシオたはカルボキシルで置換
   されていてもよいｃｌ−ｃ、アルキル 部分ロ ーＯＲ３、 １） −ＯＣＮ　Ｒ３Ｒ４ １ −ＣＮＲ”Ｒ’ −Ｎ　Ｒ”　Ｒ’ −Ｓ　Ｏ２Ｎ　Ｒ３Ｒ’ １ −ＮＨＣＮＲ３Ｒ’ １ Ｒ’ＣＮＲ４− −Ｃｏｘ　Ｒ” ＝０ １ −ＯＣＲ’ −ｓ　ａ” −只ａＱ ０ １ −　Ｓ　Ｒ” １ ＣＮ Ｎ３ −　ＯＳ　０３　Ｒ３ −ＯＳ　ｏ２Ｒ３ −Ｎ　Ｒ”　Ｓ　０３Ｒ４ −ＮＲ’Ｃ＝ＮＲ’ ３ −ＮＲ”Ｃ０２Ｒ’ −ＮＯ。 からなる群から選択され、而（７てｉ′ｒｌＩ記置換分
   に置換して、Ｒ３およびＲ４は独立して水素：アルキル
   、アルケニルお上びアルキニル、１−１０個の炭素原子
   を有し；シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよ
   びアルキルシクロアルキル、シクロアルキル環に３−６
   個の炭素原子およびアルキル部分に１−６個の炭素原子
   を有し；フェニル；アリール部分がフェニルであり、か
   つ脂肪族部分が１−６個の炭素原子を有するアラルキル
   、アラルケニルおよびアラルケニル；お、ｔびヘテロア
   リール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテ
   ロシクリルアルキル、ｍｉＮ己へゾロ環部分のへテロ原
   子が１−４個の酸素原子、窒素原子または硫黄原子から
   なる群から選択され、かつ前記へテロ環部分と結合して
   いるアルキル部分が１−６個の飯素原子を有し；からな
   る群から選択されるか、あるいはＲＪおよびＲ４は少く
   とも一方が結合している窒素原子と共に５−または６−
   員環窒素含有複素環を形成していてもよい；Ｒ９はＲ３
   の定義のとおねであり、組上、水素ではｂり得ない；あ
   るいはＲ１とＲ８とは一緒になってｃｚ−Ｃｓｏアルキ
   リデンまたはＣ２−Ｃｌ０ヒドロキシｆ１！ｔＳアルキ
   リデンを示し：Ａはｃ、−Ｃ。 のｌα鎖または有枝鎖アルキレンであり；Ｒ２は水素、
   陰イオン性電荷または通當の容易に除去し得るカルボキ
   シル保護基であり、但しＲ２が水素または保護基である
   場合対アニオンも存在している、そしてＲ五°およびＲ
   １１はそれぞれ独立して （ａ）　　Ｃ１−ｃ６’フルキル、Ｃｓ　　Ｃ６アルケ
   ニル、Ｃ，−Ｃ，アルキニル、Ｃ３Ｃ６シクロアルキル
   またはシクロアルキル環に３−６個の炭素原子およびア
   ルキル部分に１−６個の炭素原子を有するシクロアルキ
   ルアルキル、而して前記アルキル、アルケニル、アルキ
   ニル、シクロアルキル環タはシクロアルキルアルキル基
   は１−３個の置換分で置換されていてもよく、該置換分
   はそれぞれ独立してヒドロキシ、ｃｌ−ｃ、アルコキシ
   、Ｃ１−ＣＩＩアルカノイルオキシ、カルボキシ、Ｃ，
   −Ｃ，アルコキシカルボニル、アミン、ｃｌ−Ｃ６アル
   キルアミノ、ジ（ｃｔＣｇ）アルキルアミノ、ＣＩ””
   ’Ｃ６アルカノイルアミノ、フェニル、１−３ハロ、Ｃ
   ，−ｃ、アルコキシ、ｃｌ−ｃ、アルキル、カルボキシ
   、カルボキシ（Ｃｔ−Ｃａ）アルキル、アミン、ＣＩ　
   　Ｃ１１アルキルアミノ、ジ（Ｃ＋Ｃｓ）アルキルアミ
   ノもしくはジ（Ｃ。 Ｃｓ）アルキルアミノ（Ｃ，−Ｃａ）アルキルで置換さ
   れているフェニル、ハロまたはオキソから選択される；
   （ｂ）１−３個のハロ、Ｃ１ｃｓアルコキシ、ＣＩ−Ｃ
   ，アルキル、カルボキシ、アミン、ｃｌ−ｃ、アルキル
   アミノまたはジ（ＣＩ−Ｃ，）アルキルアミノ基で置換
   されていてもよいフェニル０ （ｃ＞　　複素環部分がＯ％ＮおよびＳから選択される
   １−３個のへテロ原子を有する４−６員環であり、そし
   てアルキル部分が１−６個の炭素原子を有するヘテロシ
   クリルまたはへテロシクリルアルキル、而して前記へテ
   ロシクリル棟たけヘテロシクリルアルキル環が１−３個
   のＣ，−Ｃ，アルキルまたはｃｌ−ｃ、アルコキシ基で
   置換されていてもよい；あるいは （ｄ）　　復ｆ＜８部分がＯ，ＮおよびＳから選択され
   る１−３個のへテロ原子を有する５−６員芳香族環であ
   ゆ、そしてアルキル基が１−６個の炭素原子を廟するヘ
   テロアリールまたはヘテロアラルキル、而して前記ヘテ
   ロアリールまたはヘテロアラルキル環は１−３個のＣ，
   −ｃａアルキル、Ｃ１−Ｃ，アルコキシ、カルボキシ、
   カルボキシ（Ｃｔ−Ｃｓ）アルキル、アミン、Ｃ１−Ｃ
   ６アルキルアミノ、ジ（Ｃｔ　−Ｃａ　）アルキルアミ
   ノ、アミン（（４−Ｃｓ）アルキルまたはジ（ＣＩ−Ｃ
   ４）アルキルアミノ（ＣＩ−Ｃ６）アルキル基で置換さ
   れていてもよい；あるいはＲＩＯおよびａｌｌはそれら
   が結合している　？　と共に０−２個の二重結合および
   ０、ＮおよびＳから選択される０−２個の追加のへテロ
   原子を含有する４−６員硫黄Ｓ有襟素環を示し、而して
   前記環は硫黄原子を経てＡに連絡し、かくしてスルホニ
   ウム基を形成し、該複素環は１−３個の置換分で置換さ
   れていてもよく、該置換分は独立して＝１−６個のヒド
   ロキシ、Ｃｌ−Ｃ６アルコキシ、カルボキシ、ハロ、ア
   ミノ、Ｃ１−Ｃｓアルキルアミノもしくはジｒｃｔｃｇ
   ）アルキルアミノ基で置換されていてもよいＣＩ−Ｃ，
   アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ，アルコキシ、Ｃ，−
   Ｃ，アルカノイルオキシ、アミン、ｃｌ−ｃ、アルキル
   アミノ、ジ（Ｃ，−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃｔ−Ｃ・
   アルカノイルアミノ、カルボキシ、自−０６アルコキシ
   カルポニル、ハロ、オキソまたはフェニルからなる■ 群から選択され；あるいは該複素環　ＲＩＯ−３Ｒ１１
   がＣ５−Ｃ，炭素環、フェニル環、５−６員複素璋また
   は５−６員ヘテロアリール環に縮合し、而してこれらの
   環の全部がΦ 環　ＲＩＧ　−Ｓ　−Ｒ１１について上述した置換分１
   −３個で置換されていてもよい：からなる群から選択さ
   れる〕を有する化合物またはその製薬上許容し得る塩の
   製法において、 ■ 〔式中、Ｒ１およびＲ８は先の定義のとおりであり、そ
   してＲ２′は通常の容易に除去し得るカルボキシル保護
   基である〕を有する中間体を不活性有機溶媒中塩基の存
   在下にジフェニルクロロホスフェートと反応させて式〔
   式中ａｌ、Ｒ８およびＲ２′は先の定義のとおりである
   〕を廟する中間体を生成させ； （２）中間体Ｕ）を不活性有機溶媒中塩基の存在下式％
   式％ 〔式中入は先の定義のとおりである〕を有するメルカプ
   タン試薬と反応させて式 〔式中Ｒ”、Ｒ”、ＡおよびＲ２′は先の定義のとおり
   である〕を有する中間体を生成させ： （３）中間体（Ｖ）を不活性有機溶媒中塩基の存在下メ
   タンスルホニルクロライドまたはその官能性アシル化均
   等物と反り　　　　　■ 〔式中、Ｒ’　、　Ｒ”　、　ＡおよびＲ２′は先の定
   義のとおりである〕を有する中間体を生成させ； （４）中間体（■）を不活性有機溶媒中でアイオダイド
   イオン源と反応させてメタンスルホニルオキシ基をヨー
   ド基で置■ 〔式中、Ｒ１、Ｒ１１、ＡおよびＲ２Ｊは先の定義のと
   おりである〕を有する中間体を形成させ；そして（５）
   中間体（ｎ）を不活性有機溶媒中銀イオンの存在下で式
   し式中、ＲＩＧおよびＲ１１は先の定義のとおりである
   〕を有するサルフライド試薬で求核ｉｔ＜換ＶＣ受けし
   めて中間体（Ｉｔ）のヨード基を基 で置換し、そして式 〔式中、Ｘｏは対イオンであり、そしてＲ’、Ｒ”、Ａ
   、Ｒ１（１、Ｒ１１およびａＺ　／は先の定義のとおり
   である〕を有する化合物を形成させ、そして、所望によ
   り、カルボキシル保護基を除去して式（１）の相当する
   脱保護基した化合物またはその製薬上許容し得る塩を生
   成させることを特徴とする上記製法。