JPS58170757A - Pyridine derivative - Google Patents
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- JPS58170757A JPS58170757A JP58045831A JP4583183A JPS58170757A JP S58170757 A JPS58170757 A JP S58170757A JP 58045831 A JP58045831 A JP 58045831A JP 4583183 A JP4583183 A JP 4583183A JP S58170757 A JPS58170757 A JP S58170757A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ある種のピリミジン誘導体、その製法、およ
びそれらを含有する医薬組成物ならびにヒスタミンＨ２
拮抗剤としてのその使用法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides certain pyrimidine derivatives, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them, as well as histamine H2
Concerning its use as an antagonist.
ヒスタミン、すなわち哺乳動物における内因性の生理的
活性物質は、受容体とよ゛ばれるある種の部位との相互
作用によりその活性を発揮する。第１のタイプの受容体
は、ヒスタミンＨ１−受容体として知られており〔アッ
シュおよびシールドら（Ａｓｈ・ａｎｄ ５ｃｈｉｌｄ
、 Ｂｒ１ｔ、 Ｊｔ Ｐｈａｒｍａｃ。Histamine, an endogenous physiologically active substance in mammals, exerts its activity through interaction with certain sites called receptors. The first type of receptor is known as the histamine H1-receptor [Ash and Shield et al.
, Brlt, Jt Pharmac.
Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、 ２７． ４２７ （１９６６）
）：）、これらの受容体を通して媒介されるヒスタミン
の作用は一般に「抗ヒスタミン剤」（ヒスタミンＨ１−
拮抗剤）と呼ばれる薬剤、通常の例としてはメピラミン
によって遮断される。ヒスタミン受容体の第２のタイプ
はＲ２−受容体として知られている〔ブラックら（Ｂｌ
ａｃｋ ｅｔ ａ１９、Ｎａｔｕｒｅ、 １９７２．２
３６゜３８５）〕。この受容体はメピラミンによっては
遮断されないが、ブリマミドによって遮断される。Chemother, 27. 427 (1966)
):), the effects of histamine mediated through these receptors are commonly referred to as "antihistamines" (histamine H1-
It is blocked by drugs called antagonists, usually mepyramine. The second type of histamine receptor is known as the R2-receptor [Black et al.
ack et a19, Nature, 1972.2
36°385)]. This receptor is not blocked by mepyramine, but is blocked by brimamide.
Ｒ２−受容体を遮断する化合物はＲ２−拮抗剤とよばれ
る。Compounds that block R2-receptors are called R2-antagonists.
ヒスタミンＨ２−拮抗剤は、ヒスタミンＨ２−受容体を
通して媒介されるヒスタミンの生物学的影響によって誘
引される症状の治療、例えばヒスタミンＨ２−受容体を
通して媒介される炎症の治療に、胃酸分泌抑制剤として
、また、心臓血管系に作用する薬剤、例えばヒスタミン
Ｈ２−受容体を通して媒介されるヒスタミンの血圧への
影響の抑制剤として有用である。Histamine H2-antagonists are useful as gastric acid secretion inhibitors in the treatment of symptoms induced by the biological effects of histamine mediated through histamine H2-receptors, such as in the treatment of inflammation mediated through histamine H2-receptors. , are also useful as agents that act on the cardiovascular system, such as inhibitors of the effects of histamine on blood pressure mediated through histamine H2-receptors.
シメチジンはヒスタミンＨ２−拮抗剤の１例である。シ
メチジンは十二指腸潰瘍、胃潰瘍、再発性潰瘍および辺
縁潰瘍、ならびに反すう性食道炎の治療に、また上部胃
腸管の出血により危険な状態の患者の処置に有用である
ことが示されている。Cimetidine is an example of a histamine H2-antagonist. Cimetidine has been shown to be useful in the treatment of duodenal ulcers, gastric ulcers, recurrent and marginal ulcers, and ruminant esophagitis, and in the treatment of patients at risk due to bleeding in the upper gastrointestinal tract.
ある種の生理状態では、ヒスタミンの生物作用はヒスタ
ミンＨ１およびＲ２の両受容体を通じて媒介され、両受
容体の遮断が有効である。これらの症状には、ヒスタミ
ンによって媒介される炎症、例えば皮膚炎、およびヒス
タミン馬−１Ｈ２−受容体におけるヒスタミンの作用に
よる過敏症応答、例えばアレルギーがある。In certain physiological conditions, the biological effects of histamine are mediated through both histamine H1 and R2 receptors, and blockade of both receptors is effective. These conditions include histamine-mediated inflammation, such as dermatitis, and hypersensitivity responses due to the action of histamine on histamine-1H2-receptors, such as allergies.
本発明は式：
（式中、Ｒ１およびＲ２は同一もしくは異なっていてよ
く、炭素数１〜６を有するアルキルであるかまたはそれ
らに結合する窒素原子と共にピロリジノまたはピペリジ
ノ基を形成する；Ｒ１１は炭素数１〜４を有すルアルキ
レン；ＷバーｘＹＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ４〔Ｙはメチレン
または硫黄、Ｘはメチレンまたは酸素、但し、Ｙが硫黄
の時はＸはメチレン；Ｒ４は式：
（式中、Ｒ５はＮＣＮ、ＨＮＯ２、ＮＨまたはＣＨＮＯ
２；Ｒ６は水素、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜６を
有するアルキル、炭素数２〜４を有するアルキニルを意
味する）で表わされる基、またはＲ４は式；（式中、Ｒ
７は共有結合または、所望により１個の炭素数１〜６の
アルキルおよび第２の炭素数１〜６のアルキルまたはフ
ェニルアルキル（アルキルの炭素数１〜６）で置換され
たメチレンまたはエタン−１，２−ジイルを意味する）
で示される基または式：
（式中． Ｒ８は水素、炭素数１〜６を有するアルキル
、所望により置換されたフェニルまたはフェニルアルキ
ル（アルキルの炭素数１〜６）（置換基は１個以上の炭
素数１〜６を有するアルキル、炭素数１〜６を有するア
ルコキシ、ハロゲンまたはメチレンジオキン）または所
望により置換されたフラニル−、チェニル−またはビリ
ジルアフレキル（アルキルの炭素数１〜６）（置換基は
、１個以上の炭素数１〜６を有するアルキルまたは炭素
数１〜６を有するアルコキシ）；Ｒ９は水素、炭素数１
〜６を有するアルキルまたはベンジル）で表わされる基
〕またはＷはＹＲ 。The present invention relates to the formula: (wherein R1 and R2 may be the same or different and are alkyl having 1 to 6 carbon atoms or together with the nitrogen atom bonded thereto form a pyrrolidino or piperidino group; R11 is a carbon alkylene having the number 1 to 4; W bar x YCH2CH2NHR4 [Y is methylene or sulfur, X is methylene or oxygen, provided that when Y is sulfur, X is methylene; HNO2, NH or CHNO
2; R6 means hydrogen, hydroxy, amino, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkynyl having 2 to 4 carbon atoms), or R4 is the formula;
7 is a covalent bond or methylene or ethane-1 optionally substituted with one alkyl having 1 to 6 carbon atoms and a second alkyl having 1 to 6 carbon atoms or phenylalkyl (alkyl having 1 to 6 carbon atoms) ,2-diyl)
Group or formula represented by: (wherein R8 is hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, optionally substituted phenyl or phenylalkyl (alkyl has 1 to 6 carbon atoms) (substituent is one or more alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, halogen or methylenedioquine) or optionally substituted furanyl-, chenyl- or pyridylafrekyl (alkyl having 1 to 6 carbon atoms) ( The substituent is one or more alkyl having 1 to 6 carbon atoms or alkoxy having 1 to 6 carbon atoms); R9 is hydrogen, or 1 or more carbon atoms;
-6 alkyl or benzyl) or W is YR.
〔式中、Ｙｌは（ＣＨ２）ａ（ａは３〜６〕、（ ＣＨ
２ ’） ｂＳ（ＣＨ２）ｄ（ ｂおよびｄは同一また
は異なってし）でもよく、１〜３）または０（ＣＨ２）
（ （ ｆは２〜ｓ ） ；ＲＩＧは式：
（式中、Ｒ Ｉ ＋はシアン、カルバモイル、ウレイド
、ヒドロキシ、炭素数１〜６を有するアルコキシ、炭素
数１〜６を有するアルカツル、炭素数１〜６を有するア
ルカノイルアミノ、アリールスルファモイル、アルアル
カノイル、カルボキシメチルまたは式：
％式％）
（式中、Ｒ Ｉ ８は炭素数１〜６を有するアルキル、
炭素数１〜６を有するハロアルキル、所望により置換さ
れたフェニル、アミノ、モノまたはジアルカノイルアミ
バアルカメイルの炭素数イ〜６）、アリールアミノまた
はアリールアルカノイルアミノを意味する）で表わされ
る基；Ｒ１２は水素、炭素数１〜６を有するアルキル、
炭素数２〜６を有するアルカノイル、炭素数２〜６を有
するアルケニル、炭素数２〜６を有するアルキニル、シ
アノを意味する）で表わされる基またはＲ Ｉ Ｏは式
−ＣＯＮＨＲ１４（ Ｒ＋４は水素、炭素数１〜６のア
ルキル、ヒドロキシまたはスルファモイル）て表わされ
る基〕を意味する）
で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供
するものである。[In the formula, Yl is (CH2)a (a is 3 to 6], (CH
2') bS(CH2)d (b and d may be the same or different), 1-3) or 0(CH2)
((f is 2 to s); RIG is the formula: (wherein, R I + is cyan, carbamoyl, ureido, hydroxy, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, alkazur having 1 to 6 carbon atoms, 1 carbon number alkanoylamino, arylsulfamoyl, aralkanoyl, carboxymethyl or having the formula: % formula %) (wherein R I 8 is alkyl having 1 to 6 carbon atoms,
R12 is a group represented by haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms, optionally substituted phenyl, amino, mono- or dialkanoylamibaalkamyl having 1 to 6 carbon atoms), arylamino or arylalkanoylamino; hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms,
alkanoyl having 2 to 6 carbon atoms, alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, alkynyl having 2 to 6 carbon atoms, cyano) or RIO is a group represented by the formula -CONHR14 (R+4 is hydrogen, carbon The present invention provides a compound represented by the following formula and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
式（１）の化合物における２−ピリジル部分の４位にＲ
’Ｒ２ＮＲＢ基が存在することが特に好ましいレベルの
Ｒ２−拮抗活性を与える。R at the 4-position of the 2-pyridyl moiety in the compound of formula (1)
The presence of the 'R2NRB group provides a particularly preferred level of R2-antagonistic activity.
ＫおよびＲ２の炭素数１〜６を有するアルキル基の例と
しては、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロ
ピルが挙げられる。好ましくは、におよびＲは同じもの
がよく、炭素数１〜６を有するアルキル、特にメチルが
よい。Examples of alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms for K and R2 include methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl. Preferably, and R are the same and are alkyl having 1 to 6 carbon atoms, especially methyl.
Ｒ３のアルキレン基の例としては、メチレン、エタン−
１，２−ジイルおよびプロパン−１，３−ジイルが挙げ
られる。好ましくはＲ８はメチレンである。好ましくは
Ｒ’Ｒ”ＮＲ”基はジメチルアミノメチルである。Examples of alkylene groups for R3 include methylene, ethane-
Mention may be made of 1,2-diyl and propane-1,3-diyl. Preferably R8 is methylene. Preferably the R'R"NR" group is dimethylaminomethyl.
本発明の範囲内に含まれる化合物の１群は、Ｘがメチレ
ンおよびＹが硫黄の式（１）の化合物である。One group of compounds included within the scope of this invention are compounds of formula (1) where X is methylene and Y is sulfur.
また、本発明の範囲内に含まれる化合物の第２の群は、
Ｘが酸素およびＹがメチレンの式（１）の化合物である
。A second group of compounds also included within the scope of the invention are:
A compound of formula (1) where X is oxygen and Y is methylene.
Ｒ４が式（２）の基の場合、好ましくはＲ６はＮＣＮま
たはＣＨＮＯ２である。When R4 is a group of formula (2), preferably R6 is NCN or CHNO2.
Ｒ６の炭素数１〜６を有するアルキル基の例は、メチル
、エチルおよびｎ−プロピルである。Ｒ６の炭素数２〜
６を有するアルキニル基の例はエチニ、、−１・
ルおよびプロピニルである。好ましくは％Ｒ６は炭素数
１〜６を有するアルキル、特にメチルである。Examples of alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms for R6 are methyl, ethyl and n-propyl. R6 carbon number is 2~
Examples of alkynyl groups having 6 are ethynyl, -1·l and propynyl. Preferably %R6 is alkyl having 1 to 6 carbon atoms, especially methyl.
Ｒが式（３）の基で、ｋが２つの置換基を保持する場合
、それらは立体化学的に矛盾しないように選ばれる。When R is a group of formula (3) and k carries two substituents, they are chosen to be stereochemically consistent.
Ｒ７上の置換基としてふされしい炭素数１〜６を有する
アルキル基の例は、メチル、エチルおよびｎ−プロピル
である。Examples of alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms suitable as substituents on R7 are methyl, ethyl and n-propyl.
Ｒ７の具体的な例はメチレン、エタン−１，１−ジイル
およびエタン−１，２−ジイルである。Specific examples of R7 are methylene, ethane-1,1-diyl and ethane-1,2-diyl.
好ましくは、Ｒはメチレンである。Preferably R is methylene.
Ｒ８の置換フェニルおよびフェニルアルキル（アルキル
の炭素数１〜６）基である場合の置換されたフェニル部
分の例は、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル
、３．４−ジメトキシフェニルおよび３−クロロフェニ
ルである。Examples of the substituted phenyl moiety when R8 is a substituted phenyl and phenylalkyl (alkyl having 1 to 6 carbon atoms) group are 3-methylphenyl, 3-methoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl and 3-chlorophenyl. It is.
Ｒ８の適宜に置換されたフラニル−、チェニル−および
ピリジルアルキル（アルキルの炭素数１〜６）の例は、
適宜に置換された２−フラニル−１２−＋エニルー、２
−ピリジル−、３−ｈ’リジル−１または４−ピリジル
アルキル（アルキルノ炭素数１〜６）であり、特に３−
ピリジル−１６−メチル−３−ピリジルおよび６−メド
キシー３−ピリジルアルキル（アルキルの炭素数１〜６
）である。Examples of appropriately substituted furanyl-, chenyl- and pyridyl alkyl (alkyl having 1 to 6 carbon atoms) for R8 are:
appropriately substituted 2-furanyl-12-+enyl, 2
-pyridyl-, 3-h'lysyl-1 or 4-pyridylalkyl (alkylno having 1 to 6 carbon atoms), especially 3-
Pyridyl-16-methyl-3-pyridyl and 6-medoxy-3-pyridylalkyl (alkyl having 1 to 6 carbon atoms)
).
Ｒ８およびＲ９か炭素数１〜６を有するアルキル基であ
る例は、メチル、エチルおよびｎ−プロピルである。Examples where R8 and R9 are alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms are methyl, ethyl and n-propyl.
好ましくは、Ｒ８はベンジルである。Preferably R8 is benzyl.
好ましくは、Ｒ９は水素である。Preferably R9 is hydrogen.
Ｗか式ｙｌＢＩＱ基である場合、好ましくはｋ はシア
八カルバモイルまたはＲＩ Ｂが了ミノである一５Ｏ２
Ｒ′８で、好ましくはＲＩ ２は水素である。When W is a group of the formula ylBIQ, preferably k is cyahatacarbamoyl or -5O2 where RI B is ryomino
In R'8, preferably RI2 is hydrogen.
好ましくはＹｌは（ＣＨ２）Ｓ（ＣＨ２）２である。Preferably Yl is (CH2)S(CH2)2.
本発明の範囲内に含まれる化合物の例としては、Ｎ−シ
アノ−Ｎ′−メチル−４−Ｃ２−Ｃ４−ジメチルアミノ
メチル−２−ピリジルメチルチオ）エチル〕グアニジン
、
１−ニトロ−２−メチルアミノ−２−４：２−（４−ジ
メチルアミンメチル−２−ピリジルメチルチオ）エチル
アミノ〕エチレン、
および医薬上許容されるそれらの塩が挙げられる。Examples of compounds included within the scope of the invention include N-cyano-N'-methyl-4-C2-C4-dimethylaminomethyl-2-pyridylmethylthio)ethyl]guanidine, 1-nitro-2-methylamino -2-4: 2-(4-dimethylaminemethyl-2-pyridylmethylthio)ethylamino]ethylene, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
式（１）の化合物の医薬上許容される酸付加塩の例とし
ては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ＩＪン酸、酢酸、クエ
ン酸、マレイン酸、乳酸、アスコルビン酸およびメタン
スルホン酸を用いて製造されるものが挙げられる。Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compound of formula (1) include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, IJ acid, acetic acid, citric acid, maleic acid, lactic acid, ascorbic acid and methanesulfonic acid. Examples include those manufactured using
Ｒ４が式：
の基である式（１）の化合物は式：
〔式中、Ｒ１−Ｒ８は式（１）と同じ〕で示される化合
物を、式：
〔式中、Ｂ１はアミンと置換しうる基、Ｂはア、ンと置
換しつる基またはＮＨＫ’ （Ｒ’は式（２）と同じ）
およびＢ８はＲ５基またはＮＣＯ２Ｃ６Ｈ５を意味する
〕で示される化合物と反応させ、Ｂ２がアミンと置換し
うる基の場合はさらに式：
％式％（９１
で示されるアミンと反応させ、Ｂ３かＮＣ０２Ｃ６Ｈ５
および、所望により、Ｂ３がＮＣＮの場合はその基をＮ
Ｈに変えることにより製造できる。A compound of formula (1) in which R4 is a group of formula: is a compound represented by formula: [wherein R1-R8 are the same as formula (1)]; Uru group, B is substituted with a, n and is a vine group or NHK'(R' is the same as formula (2))
and B8 means R5 group or NCO2C6H5], and when B2 is a group that can be substituted with an amine, it is further reacted with an amine represented by the formula: % formula % (91), and B3 or NCO2C6H5
and, if desired, if B3 is NCN, the group is NCN.
It can be produced by changing to H.
アミンと置換しつる脱離しつる基の例は、Ｂ１またはＢ
２がＱＳ−１ＱＳＯ−１ＱＳＯ２−またはＱＯ（Ｑは炭
素数１〜６を有するアルキル、アリールまたはアルアル
キル）である。Ｂ１またはＢ！がＱＯ−である場合、Ｑ
は好ましくはフェニルである。好ましくはＢ１基は、ｑ
がメチルであるＱＳ−である。An example of a leaving group that is substituted with an amine is B1 or B.
2 is QS-1QSO-1QSO2- or QO (Q is alkyl, aryl or aralkyl having 1 to 6 carbon atoms). B1 or B! If is QO-, then Q
is preferably phenyl. Preferably the B1 group is q
is methyl, QS-.
Ｂがアミンと置換しつる基の場合、また、好ましくはＢ
１はＱがメチルであるＱＳＯである。When B is an amine-substituted vine group, it is also preferable that B
1 is QSO where Q is methyl.
該置換反応は好ましくは溶媒、例えば炭素数１〜６を有
するアルカノールの、存在下、高温、例えば、該反応混
合液の沸点にて行なうのがよい。The substitution reaction is preferably carried out in the presence of a solvent, such as an alkanol having 1 to 6 carbon atoms, at an elevated temperature, such as the boiling point of the reaction mixture.
ｋが前記に示すような式（３）または（４）基の（１）
の化合物は、式：
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびに８は式（１）に示すとおり
；ＡＡはｘＹｃＨ２ＣＨ２ＮＨ２（ＸおよびＹは式ｆｉ
ｔ ニ示すとおり）または式（１）中のＸおよびＹが各
々メチレンおよび硫黄の場合、Ａ１はメチレン、または
Ａ２はチオールによって置換しつる脱離基を意味する）
で示される化合物を、式αυまた式Ｑ２ ：０υ
１５
〔式中、Ｄ （ｉ Ａ’ Ａ” 、Ｉ！ｌ（Ｘ Ｙ Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＮＢ２ １７） 場合、アミンと置換しうる
基、またはＡ１がメチレン、Ａがチオールと置換しうる
脱離基の場合、ＤはＨ５ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−を意味する
〕
で示される化合物と反応させて得ることができる。(1) of formula (3) or (4), where k is as shown above;
A compound of the formula: [wherein R1, R2 and 8 are as shown in formula (1); AA is
t as shown) or when X and Y in formula (1) are methylene and sulfur, respectively, A1 is methylene, or A2 means a leaving group substituted by a thiol)
The compound represented by the formula αυ or the formula Q2:0υ
15 [In the formula, D (i A'A", I!l(X Y C
In the case of H2CH2NB2 17), a group that can be substituted with an amine, or when A1 is a leaving group that can be substituted with methylene and A is a thiol, D means H5CH2CH2NH-] It can be obtained by reacting with a compound represented by .
チオールによって置換しうる基の例は、ヒドロキシ、ア
ルカノイルオキシ（好ましくはアセトキシ）、メタンス
ルホニルオキシ、Ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ、炭素数１〜６を有す
るアルコキシ（好ましくはメトキシ）、塩素、臭素およ
びトリアリールホスホニウム（好ましくはトリフェニル
ホスホニウム）である。Examples of groups that can be substituted by thiol are hydroxy, alkanoyloxy (preferably acetoxy), methanesulfonyloxy, P-toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms (preferably methoxy), chlorine. , bromine and triarylphosphonium (preferably triphenylphosphonium).
Ａ２がスルホニルオキシ、塩素、臭素またはトリアリー
ルホスホニウムの場合、該反応は塩基の存在下、例えば
エタノール中ナトリウムエトキシドの存在下で行なわれ
る。Ａ２がメルカプタンと置換しうる基の場合、Ａ２は
好ましくはヒドロキシ、炭素数１〜６を有するアルコキ
シまたはアセトキシであり、該反応は酸性条件下、例え
ば、酢酸中または水性塩酸もしくは臭化水素酸中にて行
なわれる。When A2 is sulfonyloxy, chlorine, bromine or triarylphosphonium, the reaction is carried out in the presence of a base, for example sodium ethoxide in ethanol. When A2 is a group which can be substituted with a mercaptan, A2 is preferably hydroxy, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms or acetoxy, and the reaction is carried out under acidic conditions, for example in acetic acid or in aqueous hydrochloric or hydrobromic acid. It will be held at
ｋがＣＢ２である式（７）の化合物は、欧州特許第００
４９１７３号に記載のように製造することができ、また
Ｒ８がＣＨ２以外である式（７）の化合物も類似の方法
によって製造できる。つまり、式（７）の化合物は以下
の３方法のうちのいずれによって製造することができる
。Compounds of formula (7) where k is CB2 are disclosed in European Patent No. 00
No. 49173, and compounds of formula (7) in which R8 is other than CH2 can also be prepared by analogous methods. That is, the compound of formula (7) can be produced by any of the following three methods.
（１）ＸがメチレンおよびＹが硫黄の場合、式（Ｉｌｌ
（式中、Ａ１はメチレンおよびＡ２はチオールと置換し
うる基のピリジル誘導体をシステアミンと反応させる。(1) When X is methylene and Y is sulfur, the formula (Ill
(In the formula, A1 is methylene and A2 is a pyridyl derivative of a group that can be substituted with thiol, and is reacted with cysteamine.
好ましくはＡ２は塩素であり、該反応は塩基性条件下、
例えばアルカリ金属アルコキシドの存在下、炭素数１〜
６を有するアルカノール中で行なわれる。Ａ２がヒドロ
キシの場合、該反応は好ましくは酸性条件下、例えば酢
酸、臭化水素酸または塩化水素酸中で行なわれる。Preferably A2 is chlorine and the reaction is carried out under basic conditions.
For example, in the presence of an alkali metal alkoxide, carbon atoms of 1 to
6 in alkanol. When A2 is hydroxy, the reaction is preferably carried out under acidic conditions, such as acetic acid, hydrobromic acid or hydrochloric acid.
Ａ２がヒドロキシである式αＧの化合物は、式（１３：
〔式中、ＲＩ６はＲ１６ＣＮ （ＲＩ６は共有結合もし
くは炭素数１〜３を有するアルキレン）またはＲＩ Ｈ
２ＮＲ（Ｒ〜には式（１）に示すとおり）〕で示される
化合物を、例えばメタノールおよび過硫酸アンモニウム
を用いてヒドロキシメチル化することによって得ること
ができる。ｋ が−ＲＣＮである生成物は、ついで、還
元しく例えば、水素化アルミニウムリチウムを用いて）
、アルキル化（例えば、ｋｌおよびＲ２が炭素数１〜６
を有するアルキルの場合、水素およびアルデヒドを用い
た還元的アルキル化によって）する。所望によりＡ２が
ヒドロキシである生成物を、チオニルハライド、例えば
ジクロロメタン中塩化チオニルと反応させ、Ａ２が塩素
または臭素である対応する化合物に変換させる。Compounds of formula αG in which A2 is hydroxy have the formula (13:
[In the formula, RI6 is R16CN (RI6 is a covalent bond or alkylene having 1 to 3 carbon atoms) or RIH
2NR (R~ is as shown in formula (1))] can be obtained by hydroxymethylating the compound represented by, for example, methanol and ammonium persulfate. The product where k is -RCN is then reduced (e.g. using lithium aluminum hydride).
, alkylation (for example, kl and R2 have 1 to 6 carbon atoms)
(by reductive alkylation with hydrogen and an aldehyde). Products in which A2 is hydroxy, if desired, are converted to the corresponding compounds in which A2 is chlorine or bromine by reacting with a thionyl halide, such as thionyl chloride in dichloromethane.
（ＩＩ）ＸおよびＹが共にメチレンである化合物の場合
、式：
で表わされるピリジル誘導体を、例えば、水素化アルミ
ニウムリチウムを用いて還元する。(II) In the case of a compound in which both X and Y are methylene, a pyridyl derivative of the formula: is reduced using, for example, lithium aluminum hydride.
式（１４＋の化合物は、式：
で表わされる化合物を４−シアノ酪酸、過硫化アンモニ
ウムおよび硝酸銀と反応させて製造することができる。A compound of formula (14+) can be produced by reacting a compound represented by formula: with 4-cyanobutyric acid, ammonium persulfide, and silver nitrate.
（１１Ｘが酸素およびＹがメチレンである化合物の場合
、式：
〔式中、Ｒ’ −Ｒ” ４１式ｆｌ） ト同Ｌ；、Ｒ”
は共有結合または炭素数１〜３を有するアルキレンを
意味する〕で表わされる化合物を、水素化アルミニウム
リチウムを用いて還元するか、または式：で示される化
合物を３−アミノプロパツールと塩基性条件下で反応さ
せる。(In the case of a compound in which 11X is oxygen and Y is methylene, the formula: [wherein, R' - R'' 41 formula fl)
means a covalent bond or an alkylene having 1 to 3 carbon atoms] is reduced using lithium aluminum hydride, or a compound represented by the formula is reduced with 3-aminopropanol and basic conditions. React below.
式（２）、ａηおよび（社）の化合物は、式：■
（２１）
で示される化合物を３−アミノプロパツールまたは３−
ヒドロキシプロピオニトリルと塩基性条件下で反応させ
ることにより得ることができる。式α９の化合物は、式
：
（社）
で示される化合物を順次、塩化チオニルおよび式Ｒ’
Ｒ” ＮＨのアミンと反応させることにより得ることが
できる。The compound of formula (2), aη and (Company) has the formula:■
(21) The compound represented by 3-aminopropanol or 3-
It can be obtained by reacting with hydroxypropionitrile under basic conditions. The compound of formula α9 can be obtained by sequentially combining a compound of formula α9 with thionyl chloride and formula R'
It can be obtained by reacting R''NH with an amine.
式αυおよびα２の化合物は公知であり、欧州特許出願
第５９８４号、第５９８５号、第２８１１７号および第
２８４８２号に記載の公知の方法によって得ることがで
きる。Compounds of formulas αυ and α2 are known and can be obtained by known methods as described in European Patent Applications Nos. 5984, 5985, 28117 and 28482.
Ｗかｙ Ｉ Ｂ Ｉ ＯでＲＩＧが式（５）の基である
式（１）の化合物は、式：
■
〔式中、ＲＩ、Ｒ２、Ｒ３およびＹｌ は式（１）に
示すとおり；Ｒ１７は炭素数１〜４を有するアルキル、
ｘｌは酸素、Ｎ Ｒ１１またはＮＲ” （Ｒ”およびＲ
１ｍは式１式％）
で示される化合物を、弐Ｒ”ＮＲ２またはＲ１２Ｍ１（
２（Ｒ１１およびに１２は式（１）に示すとおり）で示
されるアミンと反応させることによって得ることができ
る。The compound of formula (1) in which Wky I B I O and RIG is a group of formula (5) has the formula: ■ [wherein RI, R2, R3 and Yl are as shown in formula (1); R17 is alkyl having 1 to 4 carbon atoms,
xl is oxygen, N R11 or NR” (R” and R
1m is formula 1 formula %) A compound represented by 2R"NR2 or R12M1 (
2 (R11 and 12 are as shown in formula (1)).
で示される基である式（１）の化合物は、式：＼
■０Ｒ１７
ｃ式中、ＲＩ、、、 Ｒ３およびＹｌ は式（１）に
示すとおり、ＲＩ ７は炭素数１〜６を有するアルキル
を意味する〕で示される化合物を、式Ｒ”ＮＲ２のアミ
ンと反応させることによって得ることができる。The compound of formula (1), which is a group represented by the formula: can be obtained by reacting a compound of the formula R''NR2 with an amine of the formula R''NR2.
これらの反応は、例えば炭素数１〜６を有するアルカノ
ール（特に、メタノール、エタノールまタハフロパノー
ル）、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フランまたはベンゼンのような有機溶媒中で行なうこと
ができる。These reactions can be carried out in organic solvents such as, for example, alkanols having 1 to 6 carbon atoms (in particular methanol, ethanol or tahuflopanol), chloroform, diethyl ether, tetrahydrofuran or benzene.
該反応は、適度な温度（例えば、室温〜溶媒の還流温度
）にて行なうことができる。The reaction can be carried out at a suitable temperature (for example, room temperature to the reflux temperature of the solvent).
式ｋＩＩＮＨ２およびＲ”ＮＲ２のアミンはベルギー特
許第８８２０７１号に記載されており、式■の化合物と
それらの反応は、このベルギー特許に記載されている反
応と同様に行なうことができる。Amines of the formula kIINH2 and R''NR2 are described in Belgian Patent No. 882071, and their reaction with compounds of formula 1 can be carried out analogously to the reactions described in this Belgian patent.
かくして得られた式（１）の化合物中のＲＩ １または
Ｒ１２基のうちのひとつがシアノである場合、該シアン
基は、炭素数１〜６を有するアルカノール中、特にメタ
ノール中、例えば０〜５℃のような低温にて乾燥塩化水
素と反応させることによりカルバモイルに変換すること
ができる。When one of the RI 1 or R 12 groups in the compound of formula (1) thus obtained is cyano, the cyan group is present in an alkanol having 1 to 6 carbon atoms, particularly methanol, for example 0 to 5 It can be converted to carbamoyl by reaction with dry hydrogen chloride at low temperatures such as 0.degree.
式（１）の化合物中Ｒ”またはＲ”のうち１つが水素で
ある場合、例えば、炭素数１〜６を有するアルカノイル
クロリドを用いてアシル化することにより炭素数１〜６
を有するアルカノイルに変換することができる。When one of R'' or R'' in the compound of formula (1) is hydrogen, for example, by acylating with an alkanoyl chloride having 1 to 6 carbon atoms,
can be converted to alkanoyl with
得られた式（１）の化合物中Ｒ”がスルファモイルおよ
びＲｌ ２が水素である時、二ＮＨ基は加水分解により
ケト（＝０）基に変換することができる。When R'' in the resulting compound of formula (1) is sulfamoyl and Rl 2 is hydrogen, the diNH group can be converted into a keto (=0) group by hydrolysis.
式（２３）の中間体は、式：
（財）
て示される対応する二） ＩＪルより公知の方法と同様
な方法により得ることができる。The intermediate of formula (23) can be obtained by a method analogous to that known from the corresponding 2) IJL of the formula:
これはまた、式（１４１およびｆｌｌＤの製法に関する
前記の方法またはその類似法によって製造することがで
きる。It can also be prepared by the methods described above for the preparation of formula (141 and fllD) or analogous methods thereof.
式（１）の化合物の酸付加塩は対応する塩基から常法に
より、例えば炭素数１〜６を有するアルカノール中で該
塩基を酸と反応させるかまたはイオン交換樹脂法を用い
て製造することができる。式（１）の化合物の塩は、イ
オン交換樹脂を用いて相互に変換することができる。The acid addition salt of the compound of formula (1) can be prepared from the corresponding base in a conventional manner, for example by reacting the base with an acid in an alkanol having 1 to 6 carbon atoms or using an ion exchange resin method. can. Salts of compounds of formula (1) can be interconverted using ion exchange resins.
式（１）の化合物のヒスタミンＨ２−拮抗剤としての活
性は、ウレタンで麻酔したラットのルーメン潅流前から
のヒスタミン刺激による胃酸分泌を抑制する能力、およ
びラットの摘出した子宮のヒスタミン誘発収縮抑制を反
転する能力によって示される。アッシュおよびシールド
（Ａｓｈ ａｎｄ ５ｃｈｉｌｄ。The activity of the compound of formula (1) as a histamine H2-antagonist is demonstrated by its ability to suppress gastric acid secretion stimulated by histamine before rumen perfusion in rats anesthetized with urethane, and by its ability to suppress histamine-induced contractions of the excised rat uterus. Indicated by the ability to flip. Ash and Shield (Ash and 5child.
Ｂｒ１ｒ 、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ、Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ
、 ２ ７ 、 ２ ４ ７ （１９６６））に
よれば、これらはヒスタミンの作用であるが、ヒスタミ
ンＨ１−受容体を通じて媒介されるものではない。Br1r, J, Pharmac, Chemother
, 27, 247 (1966)), these are effects of histamine, but are not mediated through histamine H1-receptors.
該化合物のヒスタミンＨ２−拮抗活性はまた、ハイデン
ハイン小胃（Ｈｅｉｄｅｎｈａｉｎ Ｐｏｕｃｈ）を有
するイヌにおけるヒスタミン刺激による胃酸分泌の抑制
、摘出したモルモット右心房におけるヒスタミン誘発頻
脈および麻酔したネコにおけるヒスタミン誘発血管拡張
の抑制によっても示される。The histamine H2-antagonistic activity of the compound also inhibits histamine-stimulated gastric acid secretion in dogs with Heidenhain Pouches, histamine-induced tachycardia in isolated guinea pig right atria, and histamine-induced vasodilation in anesthetized cats. It is also indicated by the suppression of
ヒスタミン刺激による胃酸分泌の抑制は、ウレタンで麻
酔したラットのルーメン雇流胃を用いて、ゴーシュら（
Ｇｈｏｓｈ ａｎｄ ５ｃｈｉｌｄ、Ｂｒ１ｔ、Ｊ、Ｐ
ｈａ −ｒｍａｃ、ｃｈｅｍａｔｈｅｒ、 １３ 、５
４ （１ｇ５Ｂ月の以下の変法により測定することがで
きる。Suppression of gastric acid secretion induced by histamine stimulation was demonstrated by Ghosh et al.
Ghosh and 5child, Br1t, J, P
ha-rmac, chemather, 13, 5
4 (1g5B month) It can be measured by the following modified method.
メスのスプラグウーダウレイ系ラット（１６０〜２００
ｉを一夜絶食させ、ウレタンで麻酔し、−回投与量（２
００ｒＭｉ）を腹腔内投与する。気管および頚動脈の両
方にカニユーレを挿入し、腹部を中央線で切開して胃を
露出させ、これを隣接する組織から切除する。胃の前胃
（ルーメン）に小さな切開を施し、５％Ｗ／Ｖのグルコ
ース溶液で洗う。Female Sprague-Woodley rat (160-200
i was fasted overnight, anesthetized with urethane, and administered a -dose (2
00rMi) is administered intraperitoneally. A cannula is inserted into both the trachea and carotid artery, and a midline incision is made in the abdomen to expose the stomach, which is dissected from adjacent tissue. A small incision is made in the proventriculus (rumen) of the stomach and flushed with 5% W/V glucose solution.
食道を隣接する組織から一部分切り離し、ポリシーンチ
ューブを挿入し、食道および迷走神経をカニユーレの上
部で切る。胃の洞部を切開し、カニユーレを前胃の切開
部を通して胃に挿入し、カニユーレの頭部が胃の本体中
に位置するように洞内に通す。Ｐ耳型のカニユーレを前
胃の切開部から挿入し、前胃と本体の間の線がＰ斗の縁
と一致するような位置に固定する。洞部放出ガスｌ−Ｉ
Ｊンが胃酸分話に与える影響を減するような位置に、洞
部カニユーレを結ぶ。刺し傷を２ケ所腹部の壁に作り、
胃カニユーレを通す。胃に５４％ＷＡグルコース溶液を
３７°Ｃにて１〜２峰扮で食道および胃カニユーレを通
じて注入する。流出液をマイクロフロー声電極上に通し
、アンチ・ログ・ユニットおよびフラット・ベッド・レ
コーダに接続したｐＨメータによって記録する。胃の基
礎的酸分泌量を流出液の田測定によってモニターする。The esophagus is partially separated from the adjacent tissue, a polysene tube is inserted, and the esophagus and vagus nerve are cut above the cannula. An incision is made in the antrum of the stomach and a cannula is inserted into the stomach through the incision in the forestomach and passed through the antrum so that the head of the cannula is located in the body of the stomach. A P ear-shaped cannula is inserted through the incision in the forestomach and fixed in a position such that the line between the forestomach and the body coincides with the edge of the P ear. Cavity release gas l-I
Tie the antral cannula in a position that will reduce the effect of the tube on gastric acid dissection. Two stab wounds were made in the abdominal wall.
Pass the gastric cannula. The stomach is injected with 54% WA glucose solution at 37°C in 1-2 doses through the esophagus and gastric cannula. The effluent is passed over a microflow voice electrode and recorded by a pH meter connected to an anti-log unit and a flatbed recorder. Basal gastric acid secretion is monitored by measuring the effluent.
ヒスタミンの最大下の投与量を頚静脈に連続的に注入し
、酸分泌の安定なプラトー状態を生じさせ、この状態が
得られた時の流出液の声を測定する。ヒスタミンを０２
５μｍｏｌ Ｎ分の速度で注入すると、ヒスタミン誘発
胃酸分泌の最大値の７０％が得られる。ついてテスト化
合物を第２の頚静脈に静脈内投与し、グルコース溶液（
０，２ｉ、５．４チＷ／Ｖ）で洗い込む。基礎的分泌量
およびヒスタミン誘発プラトーレベルとの酸分泌量の差
、ならびにテスト化合物によって引き起こされる酸分泌
の減少を流出液の１ｌｆ１の差によって算定する。ＥＤ
ｓ ｏ値（最大下の酸分泌量を５０％抑制する値）は、
テスト化合物の１投与量をラット１匹に投与し、これを
少なくとも４匹のラットに各々３またはそれ以上の用量
レベルで繰り返し行なうことによって測定される。つい
で、得られた結果を標準的最少二乗法によるＥＤｓ ｏ
値の算定に使用する。Submaximal doses of histamine are continuously injected into the jugular vein to produce a stable plateau of acid secretion, and the effluent volume is measured when this state is achieved. histamine 02
Infusion at a rate of 5 μmol N min yields 70% of the maximal value of histamine-induced gastric acid secretion. The test compound was then administered intravenously into a second jugular vein, and a glucose solution (
Wash with 0.2i, 5.4ch W/V). The difference in acid secretion from the basal secretion and histamine-induced plateau levels, as well as the decrease in acid secretion caused by the test compound, is calculated by the difference in effluent of 1lf1. ED
The s o value (value that suppresses submaximal acid secretion by 50%) is
It is determined by administering one dose of the test compound to one rat and repeating this in at least four rats each at three or more dose levels. Then, the obtained results are calculated using the standard least squares method as EDs o
Used to calculate value.
ハイデンハイン小胃を有するイヌは欧州明細書第１５１
３８号に記載されているように準備され、使用される。Dogs with Heidenhain's stomach are described in European Specification No. 151.
Prepared and used as described in No. 38.
モルモットの心房テストでは、自発性搏動を行なってい
るモルモットの摘出した右心房部分を、１５ｍ１．の組
織浴中て支えとトランスジューサーの間に３００７の張
力をかけて維持し、マクエベンス（ＭｃＥｗｅｎｓ ）
溶液を浸し、３７°Ｃにて一定の通気を行なう。トラン
スジューサーからの出力を増巾する。ついで、出力をフ
ラット・ベッド・レコーダに供給する。ヒスタミンの所
定量を、ヒスタミンの濃度が段階的に増加して脈搏が最
大に達するまで組織浴に加える。組織浴を洗い流し、テ
ストに供される化合物を含有する新らしいマクエベンス
溶液を満たす。該溶液を組織と６０分間接触させ、最大
心搏が記録されるまで再び所定量のヒスタミンを加える
。テスト化合物の濃度を増加させて分析を繰り返し、最
大心、博数の５０％を与えるヒスタミンの量を記録する
。最大応答の５０％を引き起こすのに要するヒスタミン
の濃度を拮抗剤の有無により比較して、用量比（Ｄｉ）
を算定する。Ｌｏｇ ＤｊＬ−１をＬｏｇＤ（テストに
供される化合物の濃度）に対してプロットし、縦軸Ｌｏ
ｇ（Ｄｉ−１）との交差点を活性値（ＰＡ２値）として
取る。In the guinea pig atrium test, the isolated right atrium of a guinea pig that was performing spontaneous beating was placed in a 15 m1. A tension of 3007 was applied and maintained between the support and the transducer in the tissue bath of the McEwens.
Soak the solution and carry out constant aeration at 37°C. Amplifies the output from the transducer. The output is then fed to a flatbed recorder. A predetermined amount of histamine is added to the tissue bath in stepwise increases in the concentration of histamine until a maximum pulse rate is reached. Rinse the tissue bath and fill with fresh McEbens solution containing the compound to be tested. The solution is left in contact with the tissue for 60 minutes and a predetermined amount of histamine is added again until the maximum heartbeat is recorded. Repeat the analysis with increasing concentrations of test compound and record the amount of histamine that gives 50% of the maximum concentration. The dose ratio (Di) was determined by comparing the concentration of histamine required to induce 50% of the maximal response with and without antagonist.
Calculate. Log DjL−1 is plotted against LogD (concentration of compound subjected to test), and the vertical axis Lo
The intersection with g(Di-1) is taken as the activity value (PA2 value).
本発明化合物の活性レベルの実証として、後記実施例１
および２の生成物はルーメン潅流ラットのテストにおい
て０．１マイクロモル／４（静脈内）以下のＥＤｓｏ
値、モルモット心房のテストにおいて７．０以上のＰＡ
２値を示した。As a demonstration of the activity level of the compound of the present invention, Example 1 below
The products of
value, PA of 7.0 or higher in the guinea pig atrium test
It showed two values.
式（１）の化合物または医薬上許容されるそれらの塩を
医薬用に使用するには、それらは標準製剤法に従って医
薬組成物として処方される。For pharmaceutical use of the compounds of formula (1) or their pharmaceutically acceptable salts, they are formulated as pharmaceutical compositions according to standard formulation methods.
本発明はさらに前記式（１）の化合物または医薬上許容
されるそれらの塩を医薬上許容される担体と合して成る
医薬組成物を提供する。The present invention further provides a pharmaceutical composition comprising the compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.
式（１）の化合物および医薬上許容されるそれらの酸付
加塩は、経口的または非経口的に、または皮膚もしくは
直腸経由により投与することができる。Compounds of formula (1) and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof can be administered orally or parenterally, or via the skin or rectum.
経口的に投与する場合に活性を示す式（１）の化合物お
よび医薬上許容されるそれらの酸付加塩は、シロップ剤
、錠剤、カプセル剤およびロゼンジとして処方できる。Compounds of formula (1) and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof that are active when administered orally can be formulated as syrups, tablets, capsules and lozenges.
シロップ剤は、通常、化合物またはその塩を、適宜な液
体担体、例えばエタノール、クリセリンまたは水を用い
て溶液または懸濁液とし、これにフレーバーまたは着色
剤を添加してなる。該組成物が錠剤の形！Ｏ１１である
場合、固体製剤の製造に通常用いられる医薬上許容され
る担体ならいずれのものを使用してよい。このような担
体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、乳
糖、蔗糖およびセルロースが挙げられる。A syrup is usually prepared by preparing a solution or suspension of the compound or a salt thereof in a suitable liquid carrier, such as ethanol, chrycerin, or water, and adding a flavor or coloring agent to the solution or suspension. The composition is in tablet form! In the case of O11, any pharmaceutically acceptable carrier commonly used in the manufacture of solid formulations may be used. Examples of such carriers include magnesium stearate, starch, lactose, sucrose and cellulose.
典型的な非経口投与用組成物は、該化合物またはその塩
を滅菌水性担体または非経口的に許容される油脂で溶液
または懸濁液としたものである。A typical composition for parenteral administration is a solution or suspension of the compound or salt thereof in a sterile aqueous carrier or parenterally acceptable oil or fat.
皮膚に投与するための典型的な組成物としては、ローシ
ョンおよびクリームがあり、これは式（１）の化合物ま
たはその塩を液体賦形剤中に包含したものである。Typical compositions for administration to the skin include lotions and creams, which include a compound of formula (1) or a salt thereof in a liquid vehicle.
典型的な坐剤は、その投与方法で活性を示す式（１）の
化合物または医薬上許容されるそれらの塩とゼラチン、
カカオバター、その他の低融点植物ワックスまたは脂肪
のような結合剤および／または潤滑剤とからなる。A typical suppository comprises a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is active in the method of administration and gelatin;
binders and/or lubricants such as cocoa butter, other low melting vegetable waxes or fats.
好ましくは該組成物は、患者が一人で単位用量を投与で
きるように錠剤またはカプセルのような巣位投与形態で
ある。Preferably, the composition is in a focal dosage form such as a tablet or capsule so that a single patient can administer a unit dose.
本発明の医薬組成物は、通常、消化性潰瘍および胃酸の
分泌過多によって引き起こされ、悪化するその他の症状
の治療に、従来のヒスタミンＨ２−拮抗剤と同様に、但
し、本発明化合物の能力を従来のヒスタミンＨ２−拮抗
剤と比較して投与量を考慮してヒトに投与される。すな
わち、成人の患者には式（１）の化合物または医薬上許
容されるそれらの塩を遊離の塩基として１回１５η〜１
５００”Ｐ１好ましくは２０９〜２５０■の経口用量ま
たは１、５ ’９〜１５０ｑ、好°ましくは５岬〜２０
”Ｐ（７）静脈内、皮下または筋肉内用量で、１日あた
り１〜６回投与する。The pharmaceutical compositions of the present invention are capable of treating peptic ulcers and other conditions typically caused and exacerbated by gastric acid hypersecretion, similar to conventional histamine H2-antagonists, but with the ability of the compounds of the present invention to be effective. It is administered to humans in consideration of the dosage compared to conventional histamine H2-antagonists. That is, for adult patients, a single dose of the compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a free base is 15η to 1
Oral dosage of 500''P1 preferably 209-250cm or 1,5'9-150q, preferably 5-20
``P(7) Administer in intravenous, subcutaneous or intramuscular doses 1 to 6 times per day.
本発明を以下の実施例によりさらに詳しく説明する。The present invention will be explained in more detail by the following examples.
実施例１
（ａ）エタノール１〇−中２−（４−ジメチルアミ／メ
チル−２−ピリジルメチルチオ）エチルアミン１グの溶
液をエタノール１５−中ジメチルシアノジチオイミド炭
酸塩０７１１の溶液に１０分間かけて添加する。該溶液
を３０分間撹拌し、蒸発乾固し、残渣をシリカゲルカラ
ム４こより７．５ ％メタノールークロロホルムで溶出
させて精製しＮ−シアノ−５−メチル−Ｎ’−（２−（
４−ジメチルアミノメチル−２−ピリジルメチルチオ）
エチル〕インチオウレア０．９７Ｌｉを澄明な油状物と
して得る。Example 1 (a) A solution of 1 g of 2-(4-dimethylamino/methyl-2-pyridylmethylthio)ethylamine in 10 ml of ethanol is added over 10 minutes to a solution of dimethylcyanodithioimide carbonate 0711 in 15 ml of ethanol. do. The solution was stirred for 30 minutes, evaporated to dryness, and the residue was purified by column 4 of silica gel eluting with 7.5% methanol-chloroform to give N-cyano-5-methyl-N'-(2-(
4-dimethylaminomethyl-2-pyridylmethylthio)
Ethyl]inchourea 0.97Li is obtained as a clear oil.
（ｂ） Ｎ−シアノ−５−メチル−Ｎ’−１２−（４−
ジメチルアミノメチル−２−ピリジルメチルチオ）エチ
ルアミン３インチオウレア０９２７のエタノール中１６
ｑｂメチルアミノ溶液を室温に１８時間放置する。該溶
媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲル上でクロマトグ
ラフィーに付し、２０％メタノール−クロロホルムで溶
出させて精製し、ついでメタノール−クロロホルム（１
：５）ヨｌｌ）再結晶させ、Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル
−Ｎ”−［２−（４−ジメチルアミンメチル−２−ピリ
ジルメチルチオ）エチル〕グアニジン０．４８５Ｊを白
色プリズム晶として得る。融点１１４〜１１５．５°Ｇ
元素分析値” ＣｘＡＡ’として
実測値（％）： Ｃ，５４，８５；Ｈ，７，１８；Ｎ
、２７．３１；Ｓ、１０．８３
計算値（％）： Ｃ，５４，８７；Ｈ，７，２４；Ｎ
、２７．４３；Ｓ、１０．４６
実施例２
（ａ）メタノール１〇−中２−（４−ジメチルアミノメ
チル−２−ピリジルメチルチオ）エチルアミン０７５７
をメタ／−ル３〇−中１．１−ジチオメチル−２−二ト
ロエチレンモノスルホキシド０．６５５Ｆの溶液に１０
分間かけて添加する。該溶液を１．５時間撹拌し、蒸発
乾固し、残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ
ーに付し、１０チメタノールークロロホルムで溶出させ
て精製し、１−［２−（４−ジメチルアミノメチル−２
−ピリジルメチルチオ）エチルアミノコ−１−メチルチ
オ−２−二トロエチレン０８５２を澄明な油状物として
得る。(b) N-cyano-5-methyl-N'-12-(4-
Dimethylaminomethyl-2-pyridylmethylthio)ethylamine 3inchourea 0927 in ethanol 16
The qb methylamino solution is left at room temperature for 18 hours. The solvent was removed under vacuum and the residue was purified by chromatography on silica gel eluting with 20% methanol-chloroform and then methanol-chloroform (1
:5) Recrystallization to obtain 0.485 J of N-cyano-N'-methyl-N''-[2-(4-dimethylaminemethyl-2-pyridylmethylthio)ethyl]guanidine as white prism crystals. Melting point 114-115.5°G
Elemental analysis value "CxAA' Actual value (%): C, 54, 85; H, 7, 18; N
, 27.31; S, 10.83 Calculated value (%): C, 54,87; H, 7,24; N
, 27.43; S, 10.46 Example 2 (a) 2-(4-dimethylaminomethyl-2-pyridylmethylthio)ethylamine 0757 in methanol 10-
to a solution of 0.655 F of 1,1-dithiomethyl-2-nitroethylene monosulfoxide in 30-ml of methanol.
Add over a period of minutes. The solution was stirred for 1.5 hours, evaporated to dryness and the residue was purified by chromatography on a silica gel column eluting with 10-thimethanol-chloroform to give 1-[2-(4-dimethylaminomethyl) -2
-pyridylmethylthio)ethylaminoco-1-methylthio-2-nitroethylene 0852 is obtained as a clear oil.
（ｂ） １− Ｃ２−（４−ジメチルアミノメチル−２
−ピリジルメチルチオ）エチルアミノ）−１−メチルチ
オ−２−二トロエチレン０８５７のエタノール中１６％
メチルアミンの溶液４０−を室温にて３６時間放置する
。溶媒を真空下で除去し、生成物をシリカゲルカラム上
でクロマトグラフィーに付し、１５％メタノール−クロ
ロホルムで溶出させて精製し、ついでアセトニトリルよ
り再結晶させてｌ−ニトロ−２−メチルアミノ−２−〔
２−（４−ジメチルアミノメチル−２−ピリジルメチル
チオ）エチルアミノコエチレン０３２１を得る。融点１
１３〜１１５°Ｃ
実施例３
２−（４−ジメチルアミノメチル−２−ピリジルメチル
チオ）エチルアミン０．３２５Ｆおよび２−メチルスル
フィニル−３−ニトロピロール０２５りの溶液をエタノ
ール１２−中で６日にわたって還流する。該溶液を蒸発
乾固し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付
し、１０％メタノール−クロロホルムで溶出させて２−
Ｃ２−（４−シメチルアミノメチル−２−ビリジルメチ
ルチｔ）エチルアミノ］ −３−二トロピロール０．０
７２２を黄色固体として得る。融点９０〜９５°Ｃ（分
解）
実施例４
（３）４−ジメチルアミノメチル−２−クロロメチルビ
リジン二塩酸塩を還流下、エタノール中でチオウレアと
反応させる。ついで、エタノールを除去して４−ジメチ
ルアミノメチル−２−ピリジルメチルイソチオウレア三
塩酸塩を得る。(b) 1-C2-(4-dimethylaminomethyl-2
-pyridylmethylthio)ethylamino)-1-methylthio-2-nitroethylene 0857 16% in ethanol
The solution of methylamine 40- is left at room temperature for 36 hours. The solvent was removed in vacuo and the product was purified by chromatography on a silica gel column eluting with 15% methanol-chloroform and then recrystallized from acetonitrile to give l-nitro-2-methylamino-2. −〔
2-(4-dimethylaminomethyl-2-pyridylmethylthio)ethylaminocoethylene 0321 is obtained. Melting point 1
13-115°C Example 3 A solution of 2-(4-dimethylaminomethyl-2-pyridylmethylthio)ethylamine 0.325F and 2-methylsulfinyl-3-nitropyrrole 025 is refluxed in ethanol 12-25 for 6 days. do. The solution was evaporated to dryness and the residue was chromatographed on silica gel, eluting with 10% methanol-chloroform to give 2-
C2-(4-dimethylaminomethyl-2-biridylmethylthi)ethylamino]-3-nitropyrrole 0.0
722 is obtained as a yellow solid. Melting point 90-95°C (decomposition) Example 4 (3) 4-Dimethylaminomethyl-2-chloromethylpyridine dihydrochloride is reacted with thiourea in ethanol under reflux. Then, ethanol is removed to obtain 4-dimethylaminomethyl-2-pyridylmethylisothiourea trihydrochloride.
（ｂ）エタ／−ル中４−ジメチルアミノメチルー２−ピ
リジルメチルイソチオウレア三塩酸塩を窒素雰囲気下、
水中、水酸化ナトリウムの存在下で３−クロロプロピオ
ニトリルと反応させ、３−（４−ジメチルアミノメチル
−２−ピリジルメチルチオ）プロピオニトリルを得る。(b) 4-dimethylaminomethyl-2-pyridylmethylisothiourea trihydrochloride in ethanol under nitrogen atmosphere,
Reaction with 3-chloropropionitrile in water in the presence of sodium hydroxide yields 3-(4-dimethylaminomethyl-2-pyridylmethylthio)propionitrile.
（Ｃ）２６Ｃにて窒素雰囲気下、乾燥メタノールおよび
乾燥クロロホルムの混液中３−（４−ジメチルアミノメ
チル−２−ピリジルメチルチオ）プロピオニトリルを乾
燥した塩化水素ガスと反応させ、約０°Ｃにて放置し、
氷冷した炭酸カリウム溶液で塩基性とし、３−（４−ジ
メチルアミノメチル−２−ピリジルメチルチオ）プロピ
オンイミデートメチルを得る。溶媒を減圧除去し、残渣
を乾燥メタノール中シアナミドと反応させる。溶媒を減
圧除去し、残渣を炭酸カリウムの冷水溶液と反応させる
。該混合液中の有機成分をクロロホルムで抽出シ、クロ
ロホルム層を濃縮し、得られた残渣をメタノール性メチ
ルアミンと反応させてＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−３−
（４−ジメチルアミノメチル−２−ピリジルメチルチオ
）プロピオンアミジンを得る。(C) 3-(4-dimethylaminomethyl-2-pyridylmethylthio)propionitrile in a mixture of dry methanol and dry chloroform was reacted with dry hydrogen chloride gas under a nitrogen atmosphere at 26C, and the mixture was heated to about 0°C. and leave it
The mixture is made basic with ice-cold potassium carbonate solution to obtain methyl 3-(4-dimethylaminomethyl-2-pyridylmethylthio)propionimidate. The solvent is removed under reduced pressure and the residue is reacted with cyanamide in dry methanol. The solvent is removed under reduced pressure and the residue is reacted with a cold aqueous solution of potassium carbonate. The organic components in the mixture were extracted with chloroform, the chloroform layer was concentrated, and the resulting residue was reacted with methanolic methylamine to give N-cyano-N'-methyl-3-
(4-dimethylaminomethyl-2-pyridylmethylthio)propionamidine is obtained.
実施例５
メタノール−クロロホルム中Ｎ−シアノーＮ′−メチル
−３−（４−ジメチルアミノメチル−２−ピリジルメチ
ルチオ）プロピオンアミジンの溶液を０〜５°Ｃまで冷
却し、これに塩化水素ガスを通じる。溶媒を減圧除去し
、静置させてＮ−カルバモイル−沖−メチル−３−（４
−ジメチルアミノメチル−２−ピリジルメチルチオ）プ
ロピオンアミジンを得る。Example 5 A solution of N-cyano N'-methyl-3-(4-dimethylaminomethyl-2-pyridylmethylthio)propionamidine in methanol-chloroform is cooled to 0-5°C and hydrogen chloride gas is passed through it. . The solvent was removed under reduced pressure and allowed to stand to give N-carbamoyl-oki-methyl-3-(4
-dimethylaminomethyl-2-pyridylmethylthio)propionamidine is obtained.
実施例６
窒素雰囲気下２°Ｃで、乾燥メタノールおよび乾燥クロ
ロホルムの混液中３−（４−ジメチルアミノメチル−２
−ピリジルメチルチオ）プロピオニトリルを乾燥した塩
化水素ガスと反応させ、約００６にて放置し、その後炭
酸カリウムの水冷溶液て塩承性として３−（４−ジメチ
ルアミノメチル−２−ピリジルメチルチオ〕プロピオン
イミデートメチルを得、これを還流下、スルファミドと
メタノール中で反応させる。溶媒を減圧除去し、生成物
をクロマトグラフィーにより精製してＮ−スルファモイ
ル−３−（４−ジメチルアミノメチル−２−ピリジルメ
チルチオ）プロピオンアミジンを得る。Example 6 3-(4-dimethylaminomethyl-2) in a mixture of dry methanol and dry chloroform at 2°C under nitrogen atmosphere
- Pyridylmethylthio)propionitrile is reacted with dry hydrogen chloride gas, left to stand at about 006, and then salt-accepted in a water-cooled solution of potassium carbonate to form 3-(4-dimethylaminomethyl-2-pyridylmethylthio)propionitrile. The imidate methyl is obtained which is reacted with sulfamide in methanol under reflux. The solvent is removed under reduced pressure and the product is purified by chromatography with N-sulfamoyl-3-(4-dimethylaminomethyl-2-pyridyl methylthio)propionamidine is obtained.
実施例７
（−）乾燥メタノールおよび乾燥クロロホルムの混液中
３−（４−ジメチルアミノメチル−２−ピリジルメチル
チオ）プロピオニトリルを窒素雰囲気下、２°Ｇで乾燥
した塩化水素ガスで処理し、約００Ｃにて放置し、つい
で炭酸カリウムの冷溶液で処理し、溶媒抽出を行ない、
３−（４−ジメチルアミノメチル−２−ピリジルメチル
チオ）プロピオンイミデートメチルを得る。Example 7 (-) 3-(4-Dimethylaminomethyl-2-pyridylmethylthio)propionitrile in a mixture of dry methanol and dry chloroform was treated with hydrogen chloride gas dried at 2°G under a nitrogen atmosphere to give a 00C, then treated with a cold solution of potassium carbonate, and subjected to solvent extraction.
3-(4-dimethylaminomethyl-2-pyridylmethylthio)propionimidate methyl is obtained.
（ｂ） ３− （４−ジメチルアミノメチル−２−ピリ
ジルメチルチオ）プロピオンイミデートメチルをシアナ
ミドのメタノール溶液に添加する。−夜放直後、Ｎ−シ
アノ−３−（４−ジメチルアミノメチル−２−ピリジル
メチルチオ）プロピオンアミジンを得る。(b) Adding 3-(4-dimethylaminomethyl-2-pyridylmethylthio)propionimidate methyl to the methanol solution of cyanamide. - Immediately after overnight release, N-cyano-3-(4-dimethylaminomethyl-2-pyridylmethylthio)propionamidine is obtained.
実施例８
メタノール−クロロホルム中Ｎ−ンアノー３−（４−ジ
メチルアミノメチル−２−ピリジルメチルチオ）プロピ
オン−アミジンを０〜５°Ｃまで冷却し、これに塩化水
素ガスを通じる。溶媒を減圧除去し、Ｎ−カルバモイル
−５−（４−ジメチルアミノメチル−２−ピリジルメチ
ルチオ）プロピオンアミジンを得る。Example 8 N-anor 3-(4-dimethylaminomethyl-2-pyridylmethylthio)propion-amidine in methanol-chloroform is cooled to 0-5°C and hydrogen chloride gas is passed through it. The solvent is removed under reduced pressure to obtain N-carbamoyl-5-(4-dimethylaminomethyl-2-pyridylmethylthio)propionamidine.
実施例９
（ａ）水中過硫化アンモニウムおよび水中５−シアノペ
ンタン酸を別々に、または同時に４−ジメチルアミノメ
チルピリジン硝酸銀、水および濃硫酸の８０°Ｃで撹拌
した混合液に３０分を要して加える。反応混合液を８・
０°Ｃにて１．５時間撹拌し、冷却し、粉砕した氷およ
び水性アンモニア上に注ぐ。Example 9 (a) Ammonium persulfide in water and 5-cyanopentanoic acid in water were added separately or simultaneously to a mixture of 4-dimethylaminomethylpyridine silver nitrate, water and concentrated sulfuric acid stirred at 80°C for 30 minutes. Add. 8.
Stir for 1.5 hours at 0°C, cool and pour onto crushed ice and aqueous ammonia.
この溶液をクロロホルムで抽出し、クロロホルム抽出層
を希水酸化ナトリウムで洗滌し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、真空下で濃縮して５−（４−ジメチルアミノメチ
ル−２−ピリジル〕ペンタノニトリルを得る。The solution is extracted with chloroform, the chloroform extract is washed with dilute sodium hydroxide, dried over magnesium sulfate, and concentrated under vacuum to yield 5-(4-dimethylaminomethyl-2-pyridyl]pentanonitrile. .
（ｂ）窒素雰囲気下２°Ｃにて乾燥メタノールおよび乾
・楳クロロホルムの混合液中５−（４−ジメチルアミノ
メチル−２−ピリジル）ペンタノニトリルを乾燥した塩
化水素ガスで処理し、約００Ｃにて放置し、その後炭酸
カリウムの冷溶液で処理し、溶媒抽出を行ない、５−（
４−ジメチルアミノメチル−２−ピリジル）ペンタノイ
ミデートメチルを得る。(b) 5-(4-dimethylaminomethyl-2-pyridyl)pentanonitrile in a mixture of dry methanol and dry chloroform was treated with dry hydrogen chloride gas at 2°C under a nitrogen atmosphere to approx. After treatment with a cold solution of potassium carbonate and solvent extraction, 5-(
Methyl 4-dimethylaminomethyl-2-pyridyl)pentanoimidate is obtained.
（Ｃ）５−（４−’ツメチルアミノメチルー２−ピリジ
ル）ペンタノイミデートメチルをシアナミドのメタノー
ル溶液に加える。−夜放置後、Ｎ−シアノ−５−（４−
ジメチルアミノメチル−２−ピリジル）ペンタノアミジ
ンを得る。(C) Add 5-(4-'tumethylaminomethyl-2-pyridyl)pentanoimidate methyl to the methanol solution of cyanamide. - After standing overnight, N-cyano-5-(4-
Dimethylaminomethyl-2-pyridyl)pentanoamidine is obtained.
実施例１０
メタノール−クロロホルム中Ｎ−シアノ−５−（４−ジ
メチルアミノメチル−２−ピリジル）ペンタノアミジン
の溶液を０〜５°Ｃまで冷却し、これに塩化水素ガスを
通じる。減圧下で溶媒を除去し、残渣を静置してＮ−力
ルバモイル−５−（４−ジメチルアミノメチル−２−ピ
リジル）ペンタノアミジンを得る。Example 10 A solution of N-cyano-5-(4-dimethylaminomethyl-2-pyridyl)pentanoamidine in methanol-chloroform is cooled to 0-5°C and hydrogen chloride gas is passed through it. The solvent is removed under reduced pressure and the residue is left to stand to give N-rubamoyl-5-(4-dimethylaminomethyl-2-pyridyl)pentanoamidine.
実施例１１
（ａ）エタノール２５−中２−（４−ピペリジノメチル
−２−ピリジルメチルチオ）エチルアミン２．６５５’
の溶液をエタノール４〇−中ジメチルシアノジチオイミ
ドカーボネート３７の溶液に３０分かけて加える。溶液
を１時間撹拌し、蒸発乾固し、ついで残渣をシリカ上で
クロマトグラフィーに付してクロロホルム−メタノール
で溶出シてＮ−シアノ−５−メチル−Ｎ’−［２−（４
−ピペリジノメチルチオ）エチル９裡ンチオウレア３．
１２１を澄明な油状物として得る。Example 11 (a) 2-(4-piperidinomethyl-2-pyridylmethylthio)ethylamine 2.655' in ethanol 25-
A solution of 37% of dimethylcyanodithioimide carbonate in 40% of ethanol is added over 30 minutes. The solution was stirred for 1 hour, evaporated to dryness and the residue was then chromatographed on silica eluting with chloroform-methanol to give N-cyano-5-methyl-N'-[2-(4
-piperidinomethylthio)ethyl9-thiourea3.
121 is obtained as a clear oil.
（ｂ） Ｎ−シアノ−５−メチル−Ｎ’−［２−（４−
ピペリジノメチルチオ）エチル〕イソチオウレア１．０
１ Ｆのエタノール２５−中３３％メチルアミンを室温
にて１６時間靜静置る。溶媒を真空下で除去し、残渣を
シリカゲル上でクロマトグラフィ−に付し、クロロホル
ム−メタノールで溶出させて精製し、ついでこれをクロ
ロホルム−ペンタンヨリ再結晶させてＮ−シア／ ”
−１ｆＡｔ−Ｎｓ −（２−（４−ピペリジノメチル−
２−ピリジルメチルチオ）エチル〕グアニジン０．７３
９を無色固体として得る。融点７９〜８１°Ｃ
元素分析値 ６１７１′（２ｆＮ６Ｓとして、実測値（
％） ： Ｃ、５８，９６；Ｈ、７，５４Ｎ 、 ２４
．３２ ；Ｓ 、９．２３計算値（％） ： Ｃ： 、
５８．９３ ；Ｈ，７，５６Ｎ 、 ２４．２６ ；
Ｓ 、 ９．２５実施例１２
３−Ｃ４−（１−ピペリジノメチル）ピリジル−２−オ
キシ〕プロピルアミン１．１８ｙ、２−メチルスルフィ
ニル−３−ニトロピロール０．７５９およびエタノール
４０−を３日間還流する。反応混合液を蒸発乾固し、暗
褐色の残渣をクロロホルム−７１タノールを溶出液とし
て用いるソリ力ゲルクロマトグラフイーによって精製す
る。これを酢酸エチル−エーテルより再結晶させ、２−
（３−（４−（１−ピペリジノメチル）ピリジル−２−
オキシ〕フロピルアミノ） −３−二トロピロールを黄
色固体として得る。融点１０６．５〜１０８．５°Ｇ収
量０．１６ ｙ
元素分析値 Ｃｌ８）（２５Ｎ５０３として’Ｊｊｌｌ
ｉ１１［（％ ） ： Ｃ，６００５；Ｈ，７，０５；
Ｎ、 １９．１０計算値（％）：Ｃ，６０，１５；Ｈ，
７，０１：Ｎ、１９．４９実施例１３
２−（４−ジメチルアミノメチルピリジン−２−イルオ
キシメチルチオ）エチルアミン１．Ｏｆをエタノール４
０−に溶解し、これに２−メチルスルフィニル−３−二
トロー４−ベンジルピロール０．９２９−を加える。溶
液を還流下４８時間撹拌し、エタノールを蒸発させて油
状残渣を得、これをり０？トゲラフイーに付し、クロロ
ホルム−エ９／−ルを溶出液として用いて精製する。つ
いでインプロパツールより再結晶させ、２−Ｃ２−（４
−ジメチルアミノメチルピリジン−２−イルメチルチオ
）エチルコアミノ−３−二トロー４−ベンジルビｏ −
ル０，１０８ Ｓ’を得る。融！１２６〜１２７８Ｃ実
施例１４
医薬組成物
経口投与用医薬組成物は重量％で以下の処方により製造
される。(b) N-cyano-5-methyl-N'-[2-(4-
Piperidinomethylthio)ethyl]isothiourea 1.0
33% methylamine in 1 F ethanol 25-25° C. is allowed to stand undisturbed for 16 hours at room temperature. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by chromatography on silica gel eluting with chloroform-methanol, which was then recrystallized from chloroform-pentanyl to give N-sia/'
-1fAt-Ns -(2-(4-piperidinomethyl-
2-pyridylmethylthio)ethyl]guanidine 0.73
9 is obtained as a colorless solid. Melting point 79-81°C Elemental analysis value 6171' (as 2fN6S, measured value (
%): C, 58,96; H, 7,54N, 24
．． 32; S, 9.23 Calculated value (%): C: ,
58.93; H, 7,56N, 24.26;
S, 9.25 Example 12 1.18y of 3-C4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy]propylamine, 0.759y of 2-methylsulfinyl-3-nitropyrrole and 40y of ethanol are refluxed for 3 days. . The reaction mixture is evaporated to dryness and the dark brown residue is purified by sol gel chromatography using chloroform-71 tanol as eluent. This was recrystallized from ethyl acetate-ether, and 2-
(3-(4-(1-piperidinomethyl)pyridyl-2-
Oxy]furopylamino)-3-ditropyrrole is obtained as a yellow solid. Melting point 106.5-108.5°G Yield 0.16y Elemental analysis value Cl8) (as 25N503'Jjll
i11 [(%): C, 6005; H, 7,05;
N, 19.10 Calculated value (%): C, 60, 15; H,
7,01:N, 19.49 Example 13 2-(4-dimethylaminomethylpyridin-2-yloxymethylthio)ethylamine 1. Of ethanol 4
2-methylsulfinyl-3-nitro-4-benzylpyrrole 0.929- is added thereto. The solution was stirred under reflux for 48 hours and the ethanol was evaporated to give an oily residue, which was evaporated to zero. Purify by subjecting to togelafy using chloroform-ether as eluent. Then, it was recrystallized using Improper Tool to obtain 2-C2-(4
-dimethylaminomethylpyridin-2-ylmethylthio)ethylcoamino-3-nitro-4-benzylbio-
0.108 S' is obtained. Melt! 126-1278C Example 14 Pharmaceutical Composition A pharmaceutical composition for oral administration is prepared according to the following formulation in weight percent.
ポリビニルピロリドン ４．０成分
Ａ（所望により、二塩基性すン酸カルシウムニ水和物の
代りに乳糖または微結晶セルロースを用いてもよい）を
混合し、ポリビニルピロリドンの濃厚溶液を加え、顆粒
化し、乾燥し、乾燥顆粒をスクリーンに通す。この乾燥
顆粒に成分Ｂを加え、混合物を、該遊離塩基を１００１
１ｖ、１５０岬または２００Ｗｌｉ含有する錠剤に圧締
する。Polyvinylpyrrolidone 4.0 Component A (lactose or microcrystalline cellulose may be used in place of dibasic calcium sulfate dihydrate if desired) is mixed, a concentrated solution of polyvinylpyrrolidone is added and granulated. , dry and pass the dry granules through a screen. Component B is added to the dry granules and the mixture is prepared by adding the free base to 1001
Press into tablets containing 1v, 150 capes or 200Wli.
注射用の医薬組成物は、Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ
’−［２−（４−ジメチルアミノメチル−２−ピリジル
メチルチオ）エチル〕グアニジンを塩酸塩に変え、滅菌
したパイロジエンを含有しない水に溶解して１〜５％（
Ｗ／Ｗ）溶液とすることにより製造される。この溶液を
濾過して清澄化し、バイアルに充填し、密封し、滅菌す
る。適当なバイアルは該溶液２−を含有する。Pharmaceutical compositions for injection include N-cyano-N'-methyl-N
'-[2-(4-Dimethylaminomethyl-2-pyridylmethylthio)ethyl]guanidine was converted to hydrochloride and dissolved in sterile pyrodiene-free water to give a concentration of 1-5% (
W/W) solution. The solution is clarified by filtering, filled into vials, sealed, and sterilized. A suitable vial contains said solution 2-.
特ｉ出ｍ人 スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラ
ボラドリース・リミテッド
代地 人 弁理士 青 山 葆ほか２名第１頁の続き
＠Ｉｎｔ、 Ｃ１，３識別記号 庁内整理番号Ｃ０
７Ｄ ４０１／１２ ８２１４−４
ＣＩ／Ｃ０７Ｄ ２１３１５４
７１３８−４Ｃ２１３１５７７１３８−４Ｃ
（Ｃ０７Ｄ ４０１７１２
〜２１３１００ ７１３８−４
Ｃ２０７１００、’） ７２４２
＝４Ｃ優先権主張 ＠１９８２年３月３１日■イギリス
（ＧＢ）Ｃ８２０９５４０
０発 明 者 ジョージ・シドニイ・サッチイギリス国
イングランド・バー ゛
トフオードシャー・ウニリン・
テライン・ウッド・カラパース
・ウェイ１５番Special exhibitor: Smith Kline & French Laboratories Ltd. Patent attorney: Aoyama Aoyama and 2 othersContinued from page 1 @Int, C1,3 Identification code Office reference number C0
7D 401/12 8214-4
CI/C07D 213154
7138-4C2131577138-4C (C07D 401712
~213100 7138-4
C207100,') 7242
=4C Priority Claim @March 31, 1982 ■ United Kingdom (GB) C8209540 0 Inventor George Sidney Thatch 15, Torfordshire Unilin Terrain Wood Carapace Way, England Bar
Claims (1)
のアルキルまたはそれらが結合する窒素原子と共にピロ
リジノまたはピペリジノを形成する；Ｒ３は炭素数１〜
４のアルキレン； Ｗは式−ｘＹＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ４で示される基し式中
、Ｙはメチレンまたは硫黄； Ｘはメチレンまたは酸素、ただし、Ｙがメチレンの場合
、硫黄； に４は式： ％式％（２） Ｒ６は水素、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜６のアル
キルまたは炭素数２〜４のアルキニルを意味する） で示される基、式： （式中、Ｒ７は共有結合または所望により１つの炭素数
１〜６のアルキルおよび第２の炭素数１〜６のアルキル
またはフェニルアルキル（アルキルの炭素数１〜６）で
置換されたメチレンまたはエタン−１，２−ジイルを意
味する） で示される基または式： （式中、Ｒは水素、炭素数１〜６のアルキル、所望によ
り置換されたフェニルまたはフェニルアルキル（アルキ
ルの炭素数１〜６）（置換基は１偏量りの炭素数１〜６
のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲンまた
はメチレンジオキソ）または所望により置換されたフラ
ニル−、チェニル−またはピリジルアルキル（アルキル
の炭素数１〜６）（置換基は１個以上の炭素数１〜６の
アルキルまたは炭素数１〜６のアルコキシ）；には水素
、炭素数１〜６のアルキルまたはベンジル）で示される
基〕またはＷはＹＩＲＩＯＣ式中、ｙｌは（Ｃ１１２）
ａ（ａは３〜６）、（ＣＨ２’Ｉ ｂＳ （ＣＩ（２）
ｄ（ｂおよびｄは同一または異なって、１〜３）または
０ （ＣＲ２） ｔ （ｆは２〜ｓ ） 、 ＢＩＯは
式：（式中、ＲＩ Ｉはシアノ、カルバモイル、ウレイ
ド、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１
〜６のアルカノイルアミノ、アリールスルファモイル、
アルアルカメイル、カルボキシメチルまたは式： ％式％（６） （式中、Ｒｌ ３は炭素数１〜６のアルキル、炭素数１
〜６のハロアルキル、所望により置換されたフェニル、
アミン、モノまたはシアルカッイルアミノ（アルカノイ
ルの炭素数１〜６）、アリールアミノまたはアリールア
ルカノイルアミノ）；ｋ は水素、炭素数１〜６のアル
キル、炭素数２〜６のアルカノイル、炭素数２〜６のア
ルケニル、炭素数２〜６のアルキニルまたはシアノ）で
示される基またはＲＩ Ｏは−ＣＯＮＨＲ” （Ｒ”は
水素、炭素数１〜６のアルキル、ヒドロキシまたはスル
ファモイル）〕で示される基を意味する） で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ＋２１ Ｒ’およびＲ２が同一で、炭素数１〜６のア
ルキルである前記第（１）項の化合物。 ＋３１ Ｒ’およびＲ２か共にメチルである前記第（
２）項の化合物。 ＋４１ Ｒ”がメチレンである前記第（１）項〜第（
３）項のいずれか１つの化合物。 （５１ＲＲＮＲがジメチルアミノメチルである前記第（
１）項〜第（４）項いずれか１つの化合物。 （６）Ｘかメチレン、Ｙが硫黄である前記第（１）項〜
第（５）項いずれか１つの化合物。 （７）ｘが酸素、Ｙがメチレンである前記第（１）項〜
第（５）項いずれか１つの化合物。 ＋８） Ｒ’が式（２）で示される化合物である前記
第（１）項〜第（７）項いずれか１つの化合物。 ＋９） Ｒ５がＮＣＮである前記第（８）項の化合物
。 ｔＩＯ） Ｒ５がＣＨＮＯ２である前記第（８）項の
化合物。 ０１１ Ｒ’が炭素数１〜６のアルキルである前記第
（９）項または第０α項の化合物。 ＋１２１ Ｒ６がメチルである前記第００項の化合物
。 （１３１ＷがＹＩＲＩＯである前記第（１１項の化合物
。 ＋１１１１ Ｒ１０が式（５）で示される基で、ＲＩ
＋かシアン、カルバモイルまたは式（６）で示される
基、ｋ かアミノ、ＲＩ ２が水素である前記第０３項
の化合物。 （１５） Ｙ’が（ＣＨ２）Ｓ（ＣＨ２）２である前
記第α４項の化合物。 ＋１６） Ｎ−シアノ−Ｒ−メチル−４−［２−（４
−ジメチルアミノメチル−２−ピリジルメチルチオ）エ
チル〕グアニジンまたはその医薬上許容される塩である
前記第（１）項の化合物。 ０７１１−ニトロ−２−メチルアミノ−２−〔２＝（４
−ジメチルアミノメチル−２−ピリジルメチルチオ）エ
チルアミノ〕エチレンまたはその医薬上許容される塩で
ある前記第（１）項の化合物。 ０秒 （ａ）式： ％式％ 〔式中、Ｒｌ 、 Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは後記式（
１）と同じである〕 で示される化合物を式： （８） 〔式中 Ｂｌはアミンと置換しうる基、Ｂ２はアミンと
置換しうる基またはＮＨＫ（Ｒは後記式（２）と同し）
、Ｂ３は後記Ｒ５またはＮＣ０２Ｃ６Ｈ５を意味する〕
で示される化合物と反応させ、Ｂがアλンと置換しうる
基の場合は、ついで、式： ％式％（９） のアミンと反応させ、Ｂ３かＮＣ０２Ｃ６１１５および
、所望により、Ｂ３がＮＣＮの場合はＮＨ基に変えて、
後記に４が式（２）で示される基である式（１）の化合
物を得、 ＋ｂ）式： ％式％ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は後記式（１）と同し、
Ａ１Ａ２はＸＹＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２（ｘおよびＹは後記
式（１）と同し）または、後記式（１）において、Ｘお
よびＹか、各々、メチレンおよび硫、黄の場合、Ａ１は
メチレン、Ａ２はメチールと置換しうる基を意味する〕
で示される化合物を、式： ％式％（１２ 〔式中、Ｒ，ＲおよびＲは後記と同じ、Ｄは、Ａ１Ａ２
がｘＹＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２の場合、アミンと置換しつる
脱離基またはＡ１かメチレンてＡ２かチオールと置換し
うる基の場合はＨ５ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−を意味する〕 で示される化合物と反応させて後記ｋが式（３）または
式（４）で示される基である式（１）の化合物を得、（
Ｃ）式： 〔式中、ｋｌ、Ｒ２、Ｒ３およびＹｌは後記式（１）と
同じ、ｋ は炭素数１〜６のアルキル、Ｘ は酸素、Ｎ
ＲＩ １またはＮＲＨ；ＢＨおよびＲＩ ２は後記式
（１）と同じである〕 で示される化合物を式Ｒ”ＮＯ３またはＲ’２８Ｈ２４
ＲＩ ＋およびＲＩ ２は後記式（１）と同じ）で示さ
れる化合物と反応させて後記Ｗかｙ ｌ ＲＩ ＯてＲ
Ｉ Ｏが式（５）で示される基である式（１）の化合物
を得、（ｃｌ）式： 〔式中、ｋ１〜Ｒ３およびＹｌは後記式（１）と同し；
Ｒは炭素数１〜６のアルキルを意味する〕で示される化
合物を式Ｒ”ＮＯ３（Ｒ”は後記式（１）と同じ）で示
されるアミンと反応させてＲ１＋か後記と同じ、Ｒか水
素の後記式（１）の化合物を得、得られた後記式（１）
の化合物中、Ｒ１１またはＲＩ２の１つかン了ノの場合
、所望によりカルバモイルに変え、得られた後記式（１
）の化合物中のＲＩ ＋およびｋ のうちの少なくとも
１つが水素の場合、所望により炭素数１〜６のアルカノ
イルに変え、得られた後記式（１）の化合物中のＲＩ
＋がスルファモイル、＋２ ｋ が水素の場合、所望によりＮＨＲ基を加水分解して
ケト基に変え、所望）こより前記ｆａ）〜（ｄ）工程で
得られた式（１）の化合物をその塩に変えることを特徴
とする式： （式中、 Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、炭素数１〜６
のアルキルまたはそれらか結合する窒素原子と共にピロ
リジノまたはピペリジノを形成する；に３は炭素数１〜
４のアルキレン； Ｗは式−ＸＹＣ）（２ＣＨ２ＮＩ（Ｒ４で示される基〔
式中、Ｙはメチレンまたは硫黄； Ｘはメチレンまたは酸素、たたし、Ｙがメチレンの場合
、硫黄； Ｒ４は式： （式中、Ｒに！ＮＣＮ％ＨＮＯ２、ＮＨまタハｃＨＮｏ
２；Ｒ６は水素、ヒドロキシ、アミ八炭素数１〜６のア
ルキルまたは炭素数２〜４のアルキニルを意味する） で示される基、式： （式中、Ｒ７は共有結合または所望により１つの炭素数
１〜６のアルキルおよび第２の炭素数１〜６のアルキル
またはフェニルアルキル（アルキルの炭素数１〜６）で
置換されたメチレンまたはエタン−１，２−ジイルを意
味する） で示される基または式： （式中、Ｒ８は水素、炭素数１〜６のアルキル、所望に
より置換されたフェニルまたはフェニルアルキル（アル
キルの炭素数１〜６）（置換基は１個アルコキシ、ハロ
ゲンまたはメチレンジオキソ）または所望により置換さ
れたフラニル−、チェニル−またはピリジルアルキル（
アルキルの炭素数１〜６）（置換基は１個以上の炭素数
１〜６のアルキルまたは炭素数１〜６のアルコキシ）；
Ｒ９は水素、炭素数１〜６のアルキルまたはベンジル）
で示される基〕またはＷはＹＩ ＲＩＯ（式中、Ｙｌは
（Ｃ１１２）ａ（ａは３〜６）、（ＣＨ２凡５（ＣＨ２
）。 （ｂおよびｄは同一または異なって、１〜３）または０
（ＣＨ２）、（ｔは２〜５ ） ；’ ＰＬＩＯは式：
、（式中、Ｒ１＋はシア八カルバモイル、ウレイド、ヒ
ドロキシ、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６の
アルカノイルアミノ、アリールスルファモイル、アルア
ルカノイル、カルボキシメチルまたは式： ％式％） （式中、ＲＩ ８は炭素数１〜６のアルキル、炭素数１
〜６のハロアルキル、所望により置換されたフェニル、
アミノ、モノまたはシアルカッイルアミノ（アルカノイ
ルの炭素数１〜６）、アリールアミノまたはアリールア
ルカノイルアミノ）、Ｒ１！は水素、炭素数１〜６のア
ルキル、炭素数２〜６のアルカノイル、炭素数２〜６の
アルケニル、炭素数２〜６のアルキニルまたはシアノ）
で示される基またはＲＩ Ｏは−ＣＯＮＨＲ” （Ｒ１
４は水素、炭素数１〜６のアルキル、ヒドロキシまたは
スルファモイル）〕で示される基を意味する） で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製法
。 （１９）式： （式中、 ｋｌおよびに２は、同一または異なって、炭素数１〜６
のアルキルまたはそれらが結合する窒素原子と共にピロ
リジノまたはピペリジノを形成する；Ｒ３ハ炭素数１〜
４のアルキレン； Ｗは式−ＸＹＣＨ２ＣＨ２ＮＨｋ４で示される基〔式中
、Ｙはメチレンまたは硫黄； Ｘはメチレンまたは酸素、たたし、Ｙかメチレンの場合
、硫黄； に４は式： （式中、ｋはＮＣＮ、ＨＮＯＮＨまたはＣＨＮ０２；− Ｒ６は水素、ヒドロキシ、アミン、炭素数１〜６のアル
キルまたは炭素数２〜４のアルキニルを意味する） で示される基、式： （式中、ｋは共有結合または所望により１つの炭素数１
〜６のアルキルおよび第２の炭素数１〜６のアルキルま
たはフェニルアルキル（アルキルの炭素数１〜６）で置
換されたメチレンまたはエタン−１，２−ジイルを意味
する） で示される基または酸二 （式中、Ｒ８は水素、炭素数１〜６のアルキル、所望に
より置換されたフェニルまたはフェニルアルキル（アル
キルの炭素数１〜６）（置換基は１個以上の炭素数１〜
６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲンま
たはメチレンジオキソ）または所望により置換されたフ
ラニル−、チェニル−またはピリジルアルキル（アルキ
ルの炭素数１〜６）（置換基は１個以上の炭素数１〜６
のアルキルまたは炭素数１〜６のアルコキシ）；Ｒ９は
水素、炭素数１〜６のアルキルまたはベンジル）で示さ
れる基〕またはＷはｙ’ｌ ＲＩＧ 〔式中、ｙ＋は（
ＣＨ２）ａ（ａハ３〜６）、（ＣＨ２）ｂｓ（ｃ■１２
）ｄ（ｂおよびｄは同一または異なって、１〜３）また
は０（ＣＨ２）ｆ（ｆは２〜５ ） 、 ＲＩＧは式：
Ｃ式中、ｇ Ｉ １はシア八カルバモイル、ウレイド、
ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６
のアルカノイルアミノ、アリールスルファモイル、アル
アルカメイル、カルボキシメチルまたは式： ％式％（６） （式中、Ｒｌ ３は炭素数１〜６のアルキル、炭素数１
〜６のハロアルキル、所望により置換されたフェニル、
アミノ、モノまたはシアルカッイルアミノ（アルカノイ
ルの炭素数１〜６）、アリールアミノまたはアリールア
ルカノイルアミノ）、Ｒは水素、炭素数１〜６のアルキ
ル、炭素数２〜６のアルカ／イル、炭素数２〜６のアル
ケニル、炭素数２〜６のアルキニルまたはシアノ）で示
される基またはＢ Ｉ Ｏは−ＣＯＮＨＲ１４（Ｒ１４
は水素、炭素数１〜６のアルキル、ヒドロキシまたはス
ルファモイル）〕で示される基を意味する） で示される化合物またはその医薬上許容される塩および
医薬担体からなることを特徴とするヒスタミン■１゜拮
抗剤組成物。[Claims] Formula il1: %Formula% (wherein R1 and 2 are the same or different and have a carbon number of 1 to 6
or the nitrogen atom to which they are bonded together to form pyrrolidino or piperidino; R3 has 1 to 1 carbon atoms;
4 alkylene; W is a group represented by the formula -xYCH2CH2NHR4, where Y is methylene or sulfur; X is methylene or oxygen, provided that when Y is methylene, sulfur; R6 means hydrogen, hydroxy, amino, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, or alkynyl having 2 to 4 carbon atoms): (wherein R7 is a covalent bond or optionally one carbon atom) -6 alkyl and a second alkyl having 1 to 6 carbon atoms or phenylalkyl (meaning methylene or ethane-1,2-diyl substituted with alkyl having 1 to 6 carbon atoms) : (wherein, R is hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, optionally substituted phenyl or phenylalkyl (alkyl having 1 to 6 carbon atoms) (substituents have 1 to 6 carbon atoms in proportion)
alkyl, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, halogen or methylene dioxo) or optionally substituted furanyl-, chenyl- or pyridyl alkyl (alkyl having 1 to 6 carbon atoms) (substituent has 1 or more carbon atoms) (alkyl having 1 to 6 carbon atoms or alkoxy having 1 to 6 carbon atoms); or a group represented by hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms or benzyl); or W is YIRIOC, and yl is (C112)
a (a is 3 to 6), (CH2'I bS (CI(2)
d (b and d are the same or different, 1 to 3) or 0 (CR2) t (f is 2 to s), BIO is the formula: (wherein RII is cyano, carbamoyl, ureido, hydroxy, carbon number 1-6 alkoxy, 1 carbon number
~6 alkanoylamino, arylsulfamoyl,
Alalkamyl, carboxymethyl or formula: %Formula% (6) (wherein Rl 3 is alkyl having 1 to 6 carbon atoms, 1 carbon number
-6 haloalkyl, optionally substituted phenyl,
amine, mono- or sialalkalylamino (alkanoyl having 1 to 6 carbon atoms, arylamino or arylalkanoylamino); k is hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkanoyl having 2 to 6 carbon atoms, 2 to 6 carbon atoms; 6 alkenyl, alkynyl having 2 to 6 carbon atoms or cyano) or RI O means a group represented by -CONHR'' (R is hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, hydroxy or sulfamoyl) ) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. +21 The compound according to item (1) above, wherein R' and R2 are the same and are alkyl having 1 to 6 carbon atoms. +31 The above (where R' and R2 are both methyl)
Compound of item 2). +41 R” is methylene, the above items (1) to (
A compound according to any one of item 3). (51RRNR is dimethylaminomethyl, the above (
A compound according to any one of items 1) to (4). (6) Item (1) above, where X is methylene and Y is sulfur.
A compound according to any one of item (5). (7) Item (1) above, where x is oxygen and Y is methylene
A compound according to any one of item (5). +8) The compound according to any one of items (1) to (7) above, wherein R' is a compound represented by formula (2). +9) The compound of item (8) above, wherein R5 is NCN. tIO) The compound of item (8) above, wherein R5 is CHNO2. 011 The compound of item (9) or item 0α, wherein R' is alkyl having 1 to 6 carbon atoms. +121 The compound of item 00 above, wherein R6 is methyl. (The compound of item (11) above, wherein 131W is YIRIO. +1111 R10 is a group represented by formula (5), and RI
The compound according to item 03 above, wherein + or cyanide, carbamoyl or a group represented by formula (6), k or amino, or RI 2 is hydrogen. (15) The compound of item α4, wherein Y' is (CH2)S(CH2)2. +16) N-cyano-R-methyl-4-[2-(4
-dimethylaminomethyl-2-pyridylmethylthio)ethyl]guanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 0711-Nitro-2-methylamino-2-[2=(4
-dimethylaminomethyl-2-pyridylmethylthio)ethylamino]ethylene or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 0 seconds Formula (a): %Formula% [In the formula, Rl, R2, R3, X and Y are the following formula (
1)] A compound represented by the formula: )
, B3 means R5 or NC02C6H5 below]
When B is a group that can be substituted with amine, it is then reacted with an amine of the formula: %formula% (9), and B3 is NCN02C6115 and, if desired, B3 is NCN. If so, change to NH group,
A compound of formula (1) in which 4 is a group represented by formula (2) below is obtained, +b) formula: % formula % [wherein R1, R2 and R3 are the same as formula (1) below,
A1A2 is XYCH2CH2NH2 (x and Y are the same as the formula (1) below), or in the formula (1) below, when X and Y are methylene and sulfur, respectively, and yellow, A1 is substituted with methylene and A2 is substituted with methyl [means a group that can be used]
A compound represented by the formula: %Formula%(12 [wherein, R, R and R are the same as below, D is A1A2
When is xYCH2CH2NH2, it means H5CH2CH2NH- when it is a leaving group that can be substituted with an amine, or a group that can be substituted with A2 or thiol by A1 or methylene. Alternatively, a compound of formula (1) which is a group represented by formula (4) is obtained, (
C) Formula: [In the formula, kl, R2, R3 and Yl are the same as the formula (1) below, k is alkyl having 1 to 6 carbon atoms, X is oxygen, N
RI 1 or NRH; BH and RI 2 are the same as the formula (1) below] A compound represented by the formula R"NO3 or R'28H24
RI + and RI 2 are the same as in the formula (1) below) to form Wkyl RI O R
A compound of formula (1) in which IO is a group represented by formula (5) was obtained, and the compound of formula (cl): [wherein k1 to R3 and Yl are the same as the formula (1) below;
R means alkyl having 1 to 6 carbon atoms] is reacted with an amine represented by the formula R"NO3 (R" is the same as the formula (1) below) to form R1+, the same as below, R or Obtain a compound of the following formula (1) of hydrogen, and the obtained compound of the following formula (1)
If one of R11 or RI2 is acceptable in the compound of formula (1
) in the compound of formula (1), if at least one of RI + and k is hydrogen, it may be changed to alkanoyl having 1 to 6 carbon atoms if desired, and RI in the resulting compound of formula (1) below
When + is sulfamoyl and +2 k is hydrogen, if desired, the NHR group is hydrolyzed to convert it into a keto group, and if desired, the compound of formula (1) obtained in steps fa) to (d) above is converted into a salt thereof. Formula characterized by changing: (wherein, R1 and R2 are the same or different and have a carbon number of 1 to 6
together with alkyl or the nitrogen atom to which they are bonded, forms pyrrolidino or piperidino; 3 has 1 to 1 carbon atoms;
Alkylene of 4; W is a group represented by formula -XYC) (2CH2NI (R4) [
In the formula, Y is methylene or sulfur; X is methylene or oxygen, and when Y is methylene, sulfur; R4 is the formula:
2; R6 means hydrogen, hydroxy, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, or alkynyl having 2 to 4 carbon atoms. A group represented by an alkyl having 1 to 6 carbon atoms and a second alkyl having 1 to 6 carbon atoms or phenylalkyl (meaning methylene or ethane-1,2-diyl substituted with an alkyl having 1 to 6 carbon atoms) or formula: (wherein R8 is hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, optionally substituted phenyl or phenylalkyl (alkyl having 1 to 6 carbon atoms) (one substituent is alkoxy, halogen or methylene dioxo) ) or optionally substituted furanyl-, chenyl- or pyridylalkyl (
Alkyl having 1 to 6 carbon atoms) (substituent is one or more alkyl having 1 to 6 carbon atoms or alkoxy having 1 to 6 carbon atoms);
R9 is hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, or benzyl)
] or W is YI RIO (wherein Yl is (C112) a (a is 3 to 6), (CH2
). (b and d are the same or different, 1-3) or 0
(CH2), (t is 2-5) ;' PLIO is the formula:
, (wherein R1+ is cyahatacarbamoyl, ureido, hydroxy, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, alkanoylamino having 1 to 6 carbon atoms, arylsulfamoyl, aralkanoyl, carboxymethyl or formula: %formula%) In the formula, RI 8 is alkyl having 1 to 6 carbon atoms, 1 carbon number
-6 haloalkyl, optionally substituted phenyl,
amino, mono- or sialakalylamino (alkanoyl having 1 to 6 carbon atoms), arylamino or arylalkanoylamino), R1! is hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkanoyl having 2 to 6 carbon atoms, alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, alkynyl having 2 to 6 carbon atoms, or cyano)
The group represented by or RIO is -CONHR'' (R1
4 means a group represented by hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, hydroxy or sulfamoyl) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Formula (19): (In the formula, kl and ni2 are the same or different and have a carbon number of 1 to 6
together with alkyl or the nitrogen atom to which they are bonded form pyrrolidino or piperidino; R3 has 1 to 1 carbon atoms;
4 is alkylene; W is a group represented by the formula -XYCH2CH2NHk4 [wherein, Y is methylene or sulfur; k is NCN, HNONH or CHN02; - R6 means hydrogen, hydroxy, amine, alkyl having 1 to 6 carbon atoms or alkynyl having 2 to 4 carbon atoms), a group represented by the formula: (wherein k is a covalent bond or optionally one carbon number 1
-6 alkyl and a second alkyl having 1 to 6 carbon atoms or phenylalkyl (meaning methylene or ethane-1,2-diyl substituted with alkyl having 1 to 6 carbon atoms) or an acid 2 (wherein R8 is hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, optionally substituted phenyl or phenylalkyl (alkyl having 1 to 6 carbon atoms) (substituent is 1 or more carbon atoms)
6 alkyl, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, halogen or methylene dioxo) or optionally substituted furanyl-, chenyl- or pyridyl alkyl (alkyl having 1 to 6 carbon atoms) Numbers 1-6
alkyl or alkoxy having 1 to 6 carbon atoms); R9 is hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, or a group represented by benzyl);
CH2) a (a 3-6), (CH2) bs (c■12
) d (b and d are the same or different, 1-3) or 0(CH2)f (f is 2-5), RIG is the formula:
In formula C, g I 1 is cyahatacarbamoyl, ureido,
Hydroxy, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms
alkanoylamino, arylsulfamoyl, aralkamyl, carboxymethyl or formula: % formula % (6) (wherein Rl 3 is alkyl having 1 to 6 carbon atoms, 1 carbon number
-6 haloalkyl, optionally substituted phenyl,
amino, mono- or sialakalylamino (alkanoyl having 1 to 6 carbon atoms, arylamino or arylalkanoylamino), R is hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkyl having 2 to 6 carbon atoms, number of carbon atoms 2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl or cyano) or BIO is -CONHR14 (R14
means a group represented by hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, hydroxy or sulfamoyl) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutical carrier. Antagonist composition.
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