JPS58174318A - 医薬用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬用組成物に用いる化合物に関する。

ある種の病的状態、例えばサラセミア、鎌状貧血病（ｓ
ｉｃｋｌｅ　　ｃｅｌｌ　　ａｎａｅｇｉｉａ　）　、
特発性へモダ０マドーシスおよび形成不全性貧血は正常
な血液の輸血によって処置される。１１通この様な輸血
は広範囲の鉄負担（１ｒｏｎ　　０ＶｅｒｌＯａｄ）に
導くことが知られており、その条件はある種の他の環境
においで体に吸収される鉄の増加によっても生ずる。

鉄負担は体内のフェリチンおよびトランスフェリンの飽
和に次いで鉄の沈澱が生じ、多くの組織に悪影響があり
、特に毒作用が心筋層、肝臓および、、１１゜ 内分泌器官に非再生性の変化を与えるので最も好ましく
ないものである。このような鉄負担は大抵はデスフ■す
Ａキサミン（ｄｅｓｆｅｒｒｉｏｘａｉｉｎｅ　）を用
いて処ｌｆする。しかしながら、この化合物はストレプ
トマイセスの培養によって得られる＾価な天然生成物で
あって、かつ酸加水分解を受は易いので患者に経口投与
できず、非軽口的経路によって投与しなければならない
。比較的多鰺のデスフェリオキサミンを長期間にわたっ
て毎日必要とするので、これらの不利益が特に問題で膨
大なこれに代わる薬剤の開発に向けられてきた。しかし
ながら、その研究は、鉄キレート剤またはへモシデンリ
ン貧食細胞、特にヒドロキサメート類、エチレンジアミ
ンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）同族体およびカテコール類の
３つのクラスに主に集中している。ヒドロキサメート類
は一般にデスフェリオキサミンと同様の欠点を有し、＾
価で酸に不安定であり、他の２つは細胞内の位置から鉄
を除（のに有効でない。さらにある種のカテコール誘導
体は肝臓および請臓に保持され、Ｅｌ’）ＴＡ同族体は
カルシウムに対する＾い親和性を有し、その結果、関連
する毒性問題を有している。

従って、本発明省らは広範囲の化合物の鉄キレート化能
を研究し、鉄負担を含む症状の処置に特に使用される一
群の化合物を同定した。

本発明は窒素原子に結合した水素原子が炭素数１〜６の
鮨肋族炭化水ＩＡ基によって置換され、かつ随意に環状
炭素原子に結合した水素原子の１ないしそれ以上が炭素
数１〜６の脂肪族炭化水素基によって置換された３−ヒ
トＯキシピリドー２〜オンまたは３−ヒドロキシピリド
−４−オンまたはそれらの生理学的に許容し得るカチオ
ンの塩、および生理学的に許容し得る希釈剤またはキャ
リヤーを含む医薬用組成物に関する。

３−ヒドロキシピリド−２−および−４−′Ａシン類、
一種以上の脂肪族炭化水素基を有していてもよく、特に
窒素原子に結合した炭化水素基は環状炭素原子に結合し
たどの脂肪ＦＡ炭化水素基と異なっていてもよい。しか
しながら、炭素原子に結合した基はそれが２以ト存在す
る場合には通常同じものである。脂肪族炭化水素基はそ
れが窒ＪＲ原子に結合するか炭素原子に結合するかによ
らず、サイクリックまたはアサイクリックであってよく
、また側鎖を有していてもよく、あるいは後者の場合に
は特に直鎖であってもよく、また不飽和あるいは特に飽
和であってもよい。炭素数１〜４の基および特に炭素数
１〜３の基が特に好ましい。アルキル基が好ましく、例
えばサイクリックの基、例えばシクロプロピルおよび特
にシクロヘキシルであるが、より特に好ましい基はアサ
イクリックフルキル基、例えばメチル、Ｔチル、ｎ−プ
ロピルおよびイソプロピルである。環状炭素原子が脂肪
族炭化水素基または複数の基によって置換されている時
は、これらの基は好ましくはメチルであるが、窒素原子
を置換する基の場合にはより大きな基がしばしば使用さ
れ、特有の利益をもたらす。

２種ないし３種の脂肪族炭化水素基で置換されるよりも
むしろ一つだけ置換されているのが好ましい環状炭素原
子の置換は３−ヒトＯキシピリドー４−オンの場合に特
に好ましく、例えば６−１特に２−位の位置において置
換されるのが好ましいが、３−ヒドロキシピリド−２−
オンでは、環状炭素原子に別の脂肪族炭化水素置換基を
有さないものがしばしば使用される。特に環状炭素原子
がより人きい脂肪族炭化水素基によって置換されて７位
の炭素原子上での置換を避けるのが好ましい。

このシステムは鉄との複合体形成に関係し、より大きい
脂肪族炭化水素基の隣接部分は、コンプレックス形成を
抑！ＩＩする立体効果をもたらす。

この化合物は所望ならば生理学的に許容し得るカチオン
、例えばプトリウムのごときアルカリ金属、第４級アン
モニウムイオンまたはプロトン化アミン、例えばトリス
（トリスは２−アミノ−２−ヒドロキシメチルプロパン
１．３−ジオールを表わす）から誘導されるカチオンの
塩を形成して使用してもよい。塩形成は化合物の水溶性
を増加する上で有利であるが、一般には塩よりも化合物
それ自体の使用が好ましい。

本発明の組成物に使用してもよい特定の化合物の例は以
下の式１、■および■で示される：■　　　　　　　　
　（２）　　　　　　　　面Ｅ式中、Ｒはアルキル基、
例えばメチル、エチル、ｎ−プ［１ビルまたはイソプロ
ピルおよびＲ１は水素またはアルキル基、例えばメチル
である］。これらの化合物および本発明組成物に使用さ
れる他の化合物のうちで３−ヒドロキシピリド−４−オ
ンが特に好ましい。

上述の多くの化合物は新規であるが、低分子量化合物の
いくつかは知られている。例えばＲがメチルである式１
の化合物、Ｒがメチルであり、Ｒ１が水素またはメチル
であるか、ＲがエチルでありＲ１が水素である式■の化
合物およびＲとＲ１がメチルである式■の化合物は知ら
れている。

したがって本発明はまた、化合物それ自体、即ち、窒素
原子に結合した水素原子が脂肪族炭化水素基によって置
換された３−ヒドロキシピリド−２−オンまたは３−ヒ
ドロキシピリド−４−オン、環状炭素原子に結合した水
素原子の１ないしそれ以上が脂肪族炭化水素基で置換さ
れた３−ヒト０キシピリド−２−オンまたは３−ヒドロ
キシピリド−４−オンおよび生理学的に許容し得るカチ
オンを含むそれらの塩を包含する。しかし特定の化合物
、３−ヒドロキシ−１−メチル−ピリド−２−オン、３
−ヒドロキシ−１−メチル−ピリド−４−７１ン、ｌ−
エチル−３−ヒト［］］キシピリドー４−オン３−ヒド
ロキシ−１，２−ジメチルピリド−４−７ｊンおよび３
−ヒドロキシ−１，６−シメチルビリドー４−オンは除
く。

３−ヒドロキシ−ピリド−２−オン化合物は便宜的には
相当する２、３−ジヒドロキシピリジンの窒素原子上で
親核置換（ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃ　　ｓｕｂ　−３
１目ｕｔｉｏｎ　）によって調製してもよい。例えば、
有機塩化物Ｒ’Ｘ（式中、Ｒ′は所望の３−ヒト【ＩＶ
ニジピリド−２−７１ンの窒素原子上に存在する脂肪族
炭化水素基およびＸはヨード基を表わす）を用い、相当
参る２、３−ジヒドロキシピリジンの窒素原子上で親核
置換によって調製してもよい。

この３−ヒトＤキシピリドー４−オン化合物は、便宜的
には同様にして、あるいはより容易に入手し得る相当す
る３−ヒドロキシ−４−ピロンからｍｅｕｂてもよい。

即ち、３−ヒドロキシ−４−ピロンはヒドロキシ基の保
護、例えばベンジルオキシ基のごときエーテル基として
保護し、３−ヒドロキシピリド−４−オンに変えてもよ
い。保護化合物と化合物Ｒ’ＮＨ２（式中、Ｒ′は所望
の３−ヒドロキシピリド−４−オンの窒素原子上に存在
する脂肪族炭化水素基を表わす）の反応は塩基、例えば
水酸化ナトリウムのごときアルカリ金属水酸化物の存在
下に行なう。保護基を次いで除去してもよい。化合物は
常套の手段にしたがって適当な塩と反応させることによ
りその水酸基において、これをアニオン（ＯＨ−＋Ｏ−
）に変えることにより形成した塩に変えてもよい。

これらの方法はこれらの化合物に使用し得る唯一の方法
ではなく、当業者にとって明らかな種々の別の方法を使
用してもよいことは当然である。

一般に化合物は、実質的に純粋な形に単離（即ち、実質
的に工業製品の副産物を有しない）したものが好ましい
。

この化合物は種々の方法により家畜、または特にヒトの
医薬用に調剤してもよい。例えば、液状希釈剤を用いた
水性、油性または乳化組成物として使用してもよく、こ
れは通常、非経口投与に使用され、従って滅菌され、発
熱物ＩＩ　（ｐｙｒｏａｅｎ　）を有しない。しかしな
がら、前述のデスフェリオキサミンに関して検問したこ
とから明らかなごとく、軽口投与が好ましく、本発明化
合物はこのような軒路によって投与することができる。

液体希釈剤を含む組成物は経口投与に使用することがで
きるが、同体のキャリーツー、例えば常套の固体キャリ
ヤー、例えばデンプン、ラクトース、デキストリンまた
はマグネシウムステアレートを含む組成物を使用するの
が好ましい− 凸 注射または軽［１投与以外の投与方法をヒトおよび家畜
に用いてもよく、例えばヒトの座薬に使用してもよい。

組成物は投与単位、即ち、１回投与社またはその倍数ま
たは約数倍投与量をそれぞれが含む分割した形に調剤し
てもよい。所定の活性化合物の投与−は組成物に使用し
た特定の化合物を含む種々の因子に依存しているが、人
体中に存在する鉄の働を１１足すべき程度に］ントロー
ルするにはしばしば１日の投与量として約０．１ＣＩ〜
５１１１．特に約０．５Ｑ〜２ｇを用いてしばしば達成
され、家畜の投与量は体重１ｋＬＪ当り番よぼ同程度で
あることを説明書に述べてもよい。しかしながら、ある
種の環境においては１日の投与量をそれよりも少なく、
あるいは多くすることが適していることが理解されるで
あろう。所望ならば、本発明化合物を２種以上、医薬用
組成物に加えてもよく、あるいは他の活性化合物を組成
物中に加えてもよい。

３−ヒドロキシ−１−メチルピリド−４−オンはへモジ
ゾリン禽食細胞として以前から認められ１′、、、′ ているが、この様な化合物が医薬分野において用いても
よく、かつ真に有用であることは今まで知られていなか
った。本発明者らは上述の３−ヒト［１１シビリド−２
−および−４−オン類が特に鉄負担を有する思考から鉄
を除去するのに適していることを見出した。この化合物
、はたいがいの生理学的１１８領域において中性の３：
１鉄コンプレツクスを形成し、これらはカルシウムまた
はマグネシウムと配位しない利点を有する。この化合物
とそれらのコンプレックスはｎ−オクタツール中に分配
し、生物学的な膜を透過することを示す。この性質は５
９Ｆｅでラベルした鉄コンプレックスが１リスロサイト
類を透過する能力を試験することによって実際に確認さ
れる。種々の化合物の、およびそれらの鉄コンプレック
スの測定した分配の膜を透過覆る能力は重要であるが、
両者がある程度の水溶性を有することもまた望ましい。

好ましい化合物は遊離の化合物に対するＫｐａｒｔ　　
の値が０．０５以Ｆ、３．０以下、特に０．２以上、１
．０以下であって、鉄コンプレックスのＫｐａｒｔの値
が０．０２以上、６．０以下、特に０．２以ｔ、１．０
以下であることを示１゜表−１は前述した本発明組成物
中の化合物の構造に関する選択が上述した領域と広く一
致する鉄コンプレックスとしての、および遊離状態での
両方のＫ　ｐａ□値を有する化合物に導く。

３−ヒトＯキシピリドー２−オン類および３−ヒトＯキ
シピリドー４−オン類は１０ｇＫｓｏｌ値（ＩｏｏＫ　
　　はｌｏｇβ　　　　＋２１−［ｐＫｓｐｓｏｌ　　
　　　Ｆｅ（Ｌ）ｎ ＋ｎ’ｌｏａ　ａ　　　　　−ｚ＋　ｔｏｏ　ａＬ（Ｃ
ａ　＋＋）　］Ｌ（Ｈ＋） （式中、ｌｏｇβＦｅ（Ｌ）。は鉄（Ｉ［［）に対する
問題の（化合物中の）リガンドの累積親和定数、ｐＫ　
　　はＦｅ・（０１−１）３に対する生成物の溶ｐ 鮮度の負対数であって３９の値を有し、ｎおよび−はそ
れぞれリガンドに結合する水素およびカルシウムイオン
の数であり、ａＬ（Ｈ＋）およびａＩ。

（ＣＡ十十）はそれぞれ水素イオンとカルシウムイオン
に対するリガンドの親和性である）によって明示される
鉄（ＩＩＩ）に対する高い親和性を有する。鉄（ＩＩＩ
）ハイドロオキシドを溶解するためには、ｌｏｇ　Ｋ　
ｓ。ｌはＯより大きくなければならず、トランスフＩリ
ンから鉄を除去するためにはｌｏｇＫｓｏｌは６．０以
上であるべきである。実施例によれば、３−ヒドロキシ
−１−メチルビリド−２−オンおよび１．２−ジメチル
−３−ヒドロキシピリド−４−オンに対する１ｏｏＫｓ
。電値はそれぞれ１０．０および９．５であり、約４．
０の二座配位のヒドロキサメート、約８．０のカテコー
ル、６．０のデスフェリオキサミンおよび２．０のジエ
チレントリアミンペンタ酢ｊｌ（ＤＴＰＡ）のそれに比
べて好ましい。さらに効果的に鉄を除去する化合物の能
力はインビトロ試験とマウスのインビボ試験によって確
認された。後者の試験はこの化合物がｌｆｉ条件下にお
いて安定であるため、腹腔内的にあるいは胃チューブ（
ｓｔｏｍａｃｈ　　ｔｕｂｅ）によって杼口的に投与さ
れるかどうかにかかわらず、有効な点が特に重要である
。鉄配位薬剤として使用するために従来提案されでいた
他の形の化−合物には軽口活性は一般に存在せず、ある
種のＥＤＴＡ同族体はこの様な活性を示すけれども、こ
れらは医薬用途には欠点を有する。

この化合物の主な用途は鉄の除去にあるが、これらはま
た有害な醋で生体内に存在するある種の他の物質の除去
に対してもかなり重要である。即ち、本発明は、上述の
ごとく有害鰺の金属、特に鉄を体内から除去するために
３−ヒドロキシピリド−２−または−４−オンまたはそ
れらの塩の使用を含む。さらに本発明はまた、体内に有
害饅の金属、特に鉄を有する患者の処置方法であって、
患者にある曇の上述の３−ヒドロキシピリド−２−また
は４−オンまたはそれらの塩を投与して患者の体内にあ
るこの金属のレベルを減少させる方法を含む。

本発明を以下の実施例によって説明する。

２．３−ジヒドロキシピリジン５．５５０を封管内にお
いてヨウ化メチル２０戴に懸濁させ、１４０℃で２４時
間加熱した。暗褐色残滓がヨウ化メチルから分ｍｓとし
て形成されたときに反応を終了し、封管をドライアイス
で冷却後、開封した。

過剰のヨウ化メチルを注ぎ出し、蒸溜水１０戴を褐色残
滓に加え、混合物の水相が透明になるまで二酸化硫黄ガ
スを混合物へ吹き込んだ。反応混合物のｐＨは炭Ｉｌｌ
プトリウム水溶液（１Ｍ）を用いて６に調整し、得られ
た溶液を硫酸アンモニウムで飽和させ、塩化第：鉄溶液
を添加してもクロロホルム層が青色に着色しなくなるま
でクロロホルム’ｒ　抽出した。クロロホルム抽出物を
一緒にし、硫酸ブトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で
蒸発させ、得られた残渣を活性炭を用いて石油エーテル
（ｂ、ｔ＋、１００〜１２０℃）から再結晶させて、３
−ヒト０キシ−１−メチルビリド−２−オンｒ１．Ｉ）
、１２９〜１３１℃；νｍａｘ　（ｎｕｊｏｌ　）１６
６０．３１００ｃｒｌ　；δ（ｄ　６　ＤＭＳＯ）３、
　　６（ｓ、　　　３Ｈ）、６．　　１　　　（ｔ、　
　　１８）　　、　６゜８（ｇｉ、２１１）、７．３（
ｓ、１Ｈ）：Ｍ”１２５１を得た。

２．３−ジヒドロキシピリジンを実施例１においてヨウ
化メチルを用いたのと類似の条件下でヨウ化エチル、ヨ
ウ化ｎ−プロピルまたはヨウ化イソプ０ビルと反応させ
た。反応混合物を前記実施例１に記載のようにして処理
し、以下の化合物を得た。

一エールー　−ヒ゛口　ンビＩ”−−：■、ｐ、１３０
〜ｂ ａｘ １６２０．３１０００ｍ−１；δ（ｄ　６　ＤＭＳＯ）
１　。

２（ｔ、３Ｈ）、３．８（ｓ、２Ｈ）、６．０（ｔ　　
、　　２　トロ　　、　　　６．　　８（ａ、　　　２
ｌ−１）　　　、　　８．　　９（Ｓ。

ＩＨ）：Ｍ”　　１３９゜ １．１）、１４８　　℃　　；　　　ｖ　　　　　　　
　　　（ｎｕｊｏｌ　　　）　　　１　　６２０　　、
ａｘ ３１５０ｃｍ−１；δ（ｄ　６ＤＭＳＯ）０．７　（ｔ
　。

３Ｈ）、１．５　（＋ｇ　、２Ｈ）、３．７　（ｔ　、
２Ｈ）、５．８（ｔ、１ｌ−１）、６．５〜７．０（ｍ
、２）−１）、８．７　（ｓ　、１Ｈ）；Ｍ”　１５３
゜−ヒ゛ＯＳ−−′− 工　　　　　　　Ｉ　１−　−　　ゝ　：ｍ、ｐ、１９
０℃；νｍａｘ　（ｎｕｊｏｌ　　）　１６６０゜３２
００ｃｒ’　　：δ（ｄ　６０Ｍ５Ｏ）１．０　（ｄ　
。

６Ｎ）、６．０（■、１ｌ−１）、６．５　（ｔ　、１
Ｈ）、６．７　　（ｇ＋　、２Ｈ）：Ｍ”　　１５３゜
メタノール２２５戴中の３−ヒドロキシ−２−メチル−
４−ピロン２２．２ＱをＮａＯＨ７，５Ｑを含有した水
酸化ノトリウム水溶液２５戴に添加した。ベンシルク【
］リド２５．５Ｑを加え、混合物を６時間還流後、−夜
冷却した。メタノールの大部分を輿空下で除去し、残渣
を水５０鱈で処理した。この混合物をジクロロメタンで
抽出した（３Ｘ２５戴）。抽出物を一緒にして、５％Ｗ
／ｖＮａｏｆｌで洗浄しく２Ｘ２５ｊ）　、次いで水洗
しく　２　ｘ　２５ｍ）硫酸マグネ・レウムで乾燥した
。

溶媒を蒸発させＵｌ？た粗製の３−ベンジルオキシ−２
−メチル−４−ピロン（３５ａ　、９２％）を減圧下、
窒素雰囲気中で黒潮して無色オイル状物（ｂ、Ｉ）、１
４８℃１０．２ｍｍ）２８ｇを得た。

３−ベンジルオキシ−２−メチル−４−ピロン４．８ｇ
および塩酸メチルアミン１．５６０を水２００ｄに溶解
させ、水酸化ナトリウム２ｇ含有エタノールｉｏｏｍを
加えた。混合物を室温で６日間攪拌後、濃塩酸を用いて
Ｉ）Ｈ２まで酸性化し、蒸発乾燥した。得られた無色固
体を水洗後、クロロホルムで抽出した（　２　Ｘ　５０
７１ｇ　）。クロロホルム抽出物を一緒にし、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、蒸発によって１．２−ジメチル−３
−ベンジルオキシピリド−４−オン３．２９を得た。

１．２−ジメチル−３−ベンジルオキシピリド−４−オ
ン２Ｑを濃臭化水素酸１０戴中に添加し、１ 蒸気浴中で３０分間加熱した。得られた混合物を水から
再結晶させて、１．２−ジメチル−３−ヒト０キシピリ
ド−４−オン［１，１）、２３０℃（分解）；νｍａｘ
　（ｎｕｊｏｌ　＞　ｉ　６２０．３１５０Ｃ［１：δ
（ｄ　６　ＤＭＳＯ）２．３　（Ｓ　、３Ｈ）、３、　
　８　　　（ｓ　　　、　　　３Ｈ）　　　、　　６．
　　９　　　（ｄ　　　、　　　　ＩＨ）　　　、　　
７゜８　（ｄ　、ＩＮ）：Ｍ”　１３９コ１ｇを得た。

上記実施例のようにしてａｖＭした３−ベンジルオキシ
−２−メチル−４−ピロンを、塩酸メチルアミンを用い
た［記実施例３記載の条件と煩似の条件上でエチルアミ
ン、ｎ−ブチルアミン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチ
ルアミンまたはｎ−ヘキシルアミンの塩６！塩と反応さ
せた０反応混合物を上記実施例３のようにして処理し、
水酸基を脱保護して以下の化合物を得た。

ｍ、ｐ、１９０℃〜１９５℃；νｍａｘ（ｎｕ」０１）
１６２０．３１５０ＣＩ−１：δ（ｄ　６　ＤＭＳＯ）
１　。

１（ｔ、３Ｈ）、２．６（ｓ、３Ｈ）、３．５　　’（
−，２Ｎ＞、７．３（ｄ、ＩＨ）、８．５（ｄ。

１１−４）　　：　Ｍ＋　　１５３゜ ■、１）、１８２〜１８３℃；νｍａｘ　（ｎｕｊｏｌ
　）１６３０．３２００ｃｔｌ；δ（ｄ　６ＮＭＳＯ）
Ｏ１９（ｔ　、３Ｈ）、１．６　（１１，２Ｈ）、２．
４３（ｓ、３Ｈ）、４．２（ｔ、２Ｈ）、７．１（ｄ。

１Ｈ）、８．１５（ｄ、ＩＨ）：Ｍ”１６７゜１．１）
、１９８　〜２００　℃　；　νｍａｘ　　（ｎｕｊｏ
ｌ　　）１６３０．３１５０ｃｔｌ　；δ（ｄ　６　Ｄ
ＭＳＯ）１　。

２８　（ｄ　、６Ｈ）、２．４３　（ｓ　、３Ｈ）、４
゜８　（ｓ　、ＩＨ）、７．１５　（ｄ　、ＩＨ）、８
．１５　　（ｄ　、１Ｈ）：Ｍ”　　１６７゜霞　　、
１１．１８８　〜１　９０　℃　　；　　ν　ｍａｘ　
　　（ｎＬＩｊｏｌ　　　）１６３０．３２００ｃｒｌ
　；δ（ｄ　ｅ　ＤＭＳＯ）０゜９　　（ｔ　　、３Ｈ
）、１．３　　（ｇ＋　、４Ｈ）、２．４１（ｓ、３）
−１）、４．２（ｔ、２Ｈ）、７．２（ｄ。

ＩＮ＞、８．３　　（ｄ　　、ＩＨ）；Ｍ＋　１８１゜
■、１）、１６６〜１６８℃ニジｍａｘ　（ｎｕＪｏｌ
　）１６３０．３２００ｃｍ−１；　６　（ｄ　６　Ｄ
ＭＳＯ）０゜８（ｔ、３１１）、１．３　（ｓｒ、８Ｈ
）、２．５（ｓ、３Ｈ）、４．２（ｔ、２Ｈ）、７．４
（ｄ。

１ｌｌ）、８．３　　（ｄ　　、ＩＨ）：Ｍ＋　２０９
゜分配係数に、ｐａｒｔ　　（これは、ｎ−オクタツー
ルおよびトリカクロライド水溶液（２０ｍＭ、ｐＨ７，
４）間の分配における（ｎ−オクタツール中の化合物の
１１度）／（水相中の化合物の濃度）比である）を、実
施例１〜４の種々、の化合物およびそれらのイオンコン
プレックス（１０−’Ｍにおいて）に対し２０℃でスペ
クトルフォトメトリーにより測定した。酸で洗浄したガ
ラス容器を操作中ずっと使用し、１０−’　Ｍ水溶液５
戴とｎ−オクタツール５戴を１分間混合し、次いで水性
ｎ−オクタツール混合物を１０００．（Ｊで３０秒間遠
心にかけた。得られた２つの相をそれぞれスペクトルフ
ォトメトリーによって濃度測定するために分離した。遊
離のヒト［」午シビリドン類に対しては２２０〜３４０
ｎ−で濃度を測定し、鉄コンプレックスに対しては３４
０〜６４０ｎｍを用いた。

得られた類型的な値を表−１に示す。表−１の値から１
−（１’　　−メチルエチル）基によって１−プロピル
基の置換のごとく構造上の微細な変更がＫＰａｒｔ　値
に非常に大きな変化を与えることが解る。

実施例６：　インビトロでの鉄結合能ノｌの試験本実施
例において使用する３−ヒドロキシピリドン類を実施例
１〜４に記載のごとくして調製した。

（１）ノ■リチンからの鉄の移動 馬の稗臓フ１リブン（Ｓｉｇ＋ｎａ）をさらに精製づる
ことなく用いた。その鉄含量を４２０ｎｍでスペクト【
］ノ第１・”メトリーＣ゛測定した。小スフｘ−ト・バ
ッファー・１Ｊリーン（ダルベコ−０ＸＯＩ　Ｄ。

１０−６Ｍ、ｔ）Ｈ７，４）中のノエリチン溶液をビス
キング（Ｖ　１ｓｋｉｎｏ）透析チューブ中に入れ、表
−２に示すごとき、種々のピリドン類の３×１０−３　
Ｍバッファー溶液に対して透析した。透析溶液中の得ら
れた鉄（Ｉ［Ｉ）コンプレックスの吸収スペクトルを６
時間後および２４時間後に記録した。比較のためこの方
法をブランク・コントロールを用いて繰り返した。

得られた結宋を表−２に示す。表には供試化合物によっ
て除去されたフェリチン結合鉄のパーセントを示す。比
較のためｌＸ１０−３Ｍデス−ノＩリオｉ］ｉミン（Ｃ
ｒｉｃｈｔｏｎ　　ｅｔ　　ａｔ、　Ｊ　、　　Ｉ　ｎ
、−ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　、　　１９
８０．　１３．３０５）および６Ｘ　１０−３Ｍ　　Ｉ
−Ｉ　ＣＡＭＳ　（Ｔｕｆａｎ。

ｅｔ　　ａｌ、　　３　ｉｏｃｈｅｍ、　　Ｒ１ｏｐｈ
ｙｓ、△ｃｔａ、１９８１゜６６８．４２０）を用いた
類似の試験の文献に報２１された結果を表に示す。ピリ
ドン化合物はデスフェリオキサミンおよび１．ｉｃＡＭ
ｓと対比して一ノエリチンから鉄を有効に除去すること
ができることが解る（後古はアスコルビン酸の存在上に
鉄イオンを除去づるてあろうが、この様な混合物は治療
用に取り扱うには非常に困難である）。表−２に示され
たこれらの結果はセファデックス　Ｇ１０［Ｃクローン
トゲラフイーにかけることによりそれぞれの場合の反応
生成物から７ポフエリチンと３　ヒトｒｌ　′Ｆシビリ
ドン鉄コンプレックスを分離することによって確認した
。

（２）ｉ〜ランスノ１リンからの鉄の移動ヒ１−のトラ
ンスフエリン（Ｓｉｇｍａ）をベイツとシコーラベツク
（Ｊ、Ｂｉｏｌ　、　Ｃｈｅｍ　、（１９７３）２４８
．３２２８＞の方法によってＦｅ　　（Ｉ［Ｉ）を充填
した。５９ｆ−ｅ（Ｉ［Ｉ）ｌ−ランスフェリン（１０
−５Ｍ）を表−２に示す種々のピリドン類の１−）のト
リス１Ｉ（Ｅｉｌ（０，１Ｍ、Ｉ）Ｈ７，４）の４×１
０−３Ｍ溶液で４時間および１８時間の間イン１１ベー
トした。次いで、この溶液を小スフニーｉ・・バラノア
−・サリーンに対し２４時間透析した。透析チ１−ブに
残存する５９Ｆｅを配録した。比較のため、この方法を
デスフェリオキサミンＣ４時間ａ３よび１８時間インキ
ュベートを繰り返し、お、よびＥＤＴＡを用いて４時間
インキュベートすることにより繰り返した。

得られた結果を供試化合物によって除去されたトランス
フ［リン結合鉄のパーセントで表−３中に示す。ピリド
−４−オン化合物はわずか４時間後でさえゲスノ１すＡ
キサミンまたはＥＤＴＡとＩｔ較して、鉄除去に非常に
有効であることが解る。

ピリド−２−′Ａノン合物の鉄除去における効果は、４
時間後においてデスフェリオキサミンならびにＥｒ）Ｔ
Ａのイれと類似したレベルであるが、１８時間後には著
しく増加する。これに対し、１８時間にお（）るデスフ
ェリオキサミンのレベルは実質的に４時間の時のそれと
ほとんど同じである。

類似の効果の相対レベルが鉄をスペクトルフォトメトリ
ーで測定した時、観察された。さらに表−３に示された
結果は、それぞれの場合の反応生成物から３−ヒドロキ
シピリドン鉄コンプレックスとアポトランスフＪ・ノン
をセファデックスＧ１０を用いたクロントゲラフイーに
よって分離することによってＮ認した。

本実施例に使用される３３−ヒドロキシピリドン類を実
施例１．３および４に記載のごとくして調製した。

鉄デキスｌ−ラン（２＋１１（＋）を隔週ごとに４週間
非経口的にマウスに注射した。最後の注射後２週間５９
ＦＣラクトフエリン（ヒトのラクトフェリン、注ｇＭ２
ｃｉ当り１１１０）を試験静脈（ｔａｉｌ　　ｖｅｉｎ
）を介してそのマウスに注射した。次いで、マウスをそ
れぞれカゴに入れた。１０日後、表−４に示した種々の
ピリドン類の１つをマウスのグループに腹腔内に、また
は胃内に１匹当り１０ｍ（ｌ投与した。鉄の！Ｉｆ１泄
を１２または２４時間ごとに化合物の投与前３日および
投与後２日にわたって記録した。比較のためこの方法を
ブランク・コント［］−ルと７ウス１匹当り１０ｎｚの
デスフェリオキサミンを投Ｉ）シたものについて繰り返
した。

得られた結果を表−４に示す。結果はコントロールを１
００％排泄として得られたものである。

この結果は経［１投与に関し、ピロリドン類の格別の効
宋を１コスノ■すＡ４−リミンとの比較で説明しＣいる
。大きいＩＩＡ準偏差（ＳＤ）値は、一様に内定的くイ
１ラスの結果が高いＳＤ　　値（これは［記Ｎ、東が０
とはさほど異ならないことを示唆すると解される）をも
たらすごとき誤認は述べられねばならく家い。しかしな
がら、ここではその様なケースて゛はｈく、人さいＳＩ
′）蛸はブウスの応答が広範囲にわたる結果である（得
られた値の範囲を各化合物に゛つ２！表に示１）。

第１頁の続き ０発　明　者　ジャック・シルバー イギリス国イングランド・ロン ドン・エヌ・ダブリュー３ヘイ バーストツク・ヒル・スタンパ リー・コート５０番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　窒素原子に結合した水素原子を炭素数１〜６の脂
   肪族炭化水素基によって置換し、随意に環状炭素原子に
   結合した１またはそれ以上の水素原子を炭素数１〜６の
   脂肪族炭化水素基によって置換した３−ヒドロキシピリ
   ド−２−オンまたは３−ヒドロキシピリド−４−オンま
   たはその生理学的に許容し得るカチオンを含む塩および
   生理学的に許容し得るギヤリヤーを含む医薬用組成物。 ２４　脂肪ｔｓ炭化水素基が炭素数１〜４である第１項
   記載の医薬用組成物。 ３、　脂肪族炭化水素基がアルキル基である第１項また
   は第２項記載の医薬用組成物。 ４、　脂肪族炭化水素基が炭素数１〜３のアサイクリッ
   クアルキル基である第３項記載の医薬用組成物。 ５、　窒素原子に結合した水素原子および任意に環状炭
   素原子に結合した１またはそれ以上の水素原子がメチル
   、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルからなる群
   から選ばれた同一または異なった置換基によって置換さ
   れている第１項記載の医薬用組成物。 ６、　ピリドンが窒素原子にのみ置換した３−ヒドロキ
   シピリド−２−オンである前項いずれかに記載の医薬用
   組成物。 ７、　ピリドンが３−ヒドロキシピリド−４−オンであ
   る第１項から第５項いずれかに記載の医薬用組成物。 ８、３−ヒドロキシピリド−４−オンが窒素原子上で、
   および２−または６−位において単一の付加的な置換基
   によって置換されている第７項記載の医薬用組成物。 ９、　単一の付加的な置換基が２−位におけるメチル基
   である第８項記載の医薬用組成物。 １０、　ピリドンが３−ヒドロキシ−１−メチルビリド
   −２−オン、１〜エチル−３−ヒドロキシピリド−２−
   オン、３−ヒドロキシ−１−プロビルピリド−２−オン
   、３−ヒドロキシ−１−（１′−メチル−エチル）−ピ
   リド−２−オン、３−ヒト【］］キシー１．２−ジメチ
   ルピリドー４−オン１−エチル−３−ヒトＯキシー２−
   メチルビリド−４−オン、３−ヒドロキシ−２−メチル
   −１−プロピルピリド−４−オンまたは３−ヒドロキシ
   −１−（１’−メチルエチル）−２−メチルビリド−４
   −オンまたは生理学的に許容し得るカチオンを含むそれ
   らの塩である第１項記載の医薬用組成物。 １１、３−ヒドロキシピリド−２−オンまたは３−ヒド
   ロキシピリド−４−オンがそれらの塩の形であるよりは
   Ｍ鋪の化合物の形態である前項いずれかに記載の医薬用
   組成物。 １２、　ピリドンが実質的に純粋な形である前項いずれ
   かに記載の医薬用組成物。 １３、　生理学的に許容し得る固体キャリヤーを含む前
   項いずれかに記載の医薬用組成物。 １４、　タブレット・フオームである第１３項記載の医
   薬用組成物。 １５、　座薬である第１３項記載の医薬用組成物。 １６、　水または生理学的に許容し得る希釈剤として有
   機溶剤を含む媒体を有し、および溶液、懸濁体、または
   エマルジョンである第１〜第１２項いずれかに記載の医
   薬用組成物。 １７、　滅菌注射形態である第１６項記載の医薬用組成
   物。 １８、　単位投与形態である前項いずれかに記載の医薬
   用組成物。 １９、　窒素原子に結合した水素原子が炭素数１〜６の
   脂肪族炭化水素基および任意に環状炭素原子に結合した
   １ないしそれ以上の水素原子が炭素数１〜６の脂肪族炭
   化水素基によって置換された３−ヒドロキシピリド−２
   −オンまたは３−ヒドロキシピリド−４−オンまたは生
   理学的に許容１□ し得るカブオンを含むそれらの塩（但し、特定の化合物
   ３−ヒドロキシ−１−メチル−ピリド−２−オン、３−
   ヒドロキシ−１−メチル−ピリド−４−オン、１−エチ
   ル−３−ヒドロキシピリド−４−オン、３−ヒドロキシ
   −１，２−ジメチルピリド−４−オンおよび３−ヒドロ
   キシ−１，６−シメチルビリドー４−オンを除く）であ
   る化合物。 ２０、　脂肪族炭化水素基が炭素数１〜４である第１９
   項記載の化合物。 ２１、　脂肪族炭化水素基がアルキル基である第１９項
   または第２０項記載の化合物。 ２２、　脂肪族炭化水素基が炭素数１〜３のアサイクリ
   ックアルキル基である第２１項記載の化合物。 ２３、　窒素原子に結合した水素原子および任意に環状
   炭素原子に結合した１ないしそれ以上の水ｌＡ原了がメ
   チル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルからな
   る群から選ばれた同一または異なった置換基によって置
   換されている第１９項記載の化合物。 ２４、　窒素原子にのみ置換されている３−ヒト［」キ
   シピリド−２−オンである第１９項〜１２３項記載の化
   合物。 ２５、３−ヒドロキシピリド−４−オンである第１９項
   〜第２３項いずれかに記載の化合物。 ２６、３−とドロキシピリド−４−オンが窒素原子上で
   置換されており、２−または６−位において単一の付加
   的なｌ！置換基よって置換されている第２５項記載の化
   合物。 ２７、　単一の付加的な置換基が２−位におけるメチル
   基である第２６項記載の化合物。 ２８、　１−エチル−３−ヒドロキシピリド−２−オン
   、３−ヒドロキシ−１−プロピルピリド−２−オン、３
   −ヒドロキシ−１−（１’　　−メチルエチル）−ピリ
   ド−２−オン、３−とドロキシ−２−メチル−１−プロ
   ピルピリド−４−オンまたは３−ヒドロキシ−１−（１
   ’　　−メチルエチル）−２−メチルビリド−４−オン
   、または生理学的に許容し得るカチオンを含むそれらの
   塩である第１９項記載の化合物。 ２９、　窒素原子に結合した水素原子が脂肪族炭化水素
   基によって置換されており、随意に環状炭素原子に結合
   した水素原子の１ないしそれ以上が脂肪族炭化水素基に
   よって置換されている３−ヒドロキシピリド−２−オン
   または３−ヒドロキシピリド−４−オン、あるいは生理
   学的に許容し得るカチオンを含むそれらの塩であるキレ
   ート剤としてインビボに使用するための化合物。