JPH11512428A - 酸化窒素シンターゼ阻害物質として役立つｌ−ｎ▲上６▼−（１−イミノエチル）リジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ）を有するＬ−Ｎ⁶−（１−イミノエチル）リジンの誘導体、これら化合物を含有する医薬品組成物、ならびに治療への使用法、とりわけ酸化窒素シンターゼ阻害物質としてのこれらの使用法が開示されている。Ｙは、水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、芳香族炭化水素基、脂環式炭化水素基、アミノ、ヘテロシクリル基〔その１個から４個のヘテロ原子は、それぞれ酸素、窒素および硫黄から選ばれ、前記基のすべては水素、シアノ、低級アルキル、ニトロ、アミノ、脂環式炭化水素基、または芳香族炭化水素（これは低級アルキルで任意に置換されることがある）で任意に置換されることがある〕であり；Ｘは、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、芳香族炭化水素基、（ＣＨ₂）_mＱ（ＣＨ₂）_n（式中、ｍ＝１〜３、ｎ＝１〜３、Ｑは硫黄、スルフィニル、スルホニルまたは酸素Ｃ＝Ｏ、低級アルキニル基、芳香族炭化水素基、脂環式炭化水素基またはヘテロシクリル基で、その１個から約４個のヘテロ原子はそれぞれ酸素、窒素および硫黄から選ばれ、そして前記基のすべては水素、ハロゲンおよび低級アルキルで任意に置換される）であり；Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ水素および低級アルキルからなる群から選ばれＡは低級アルキル基で、該基は水素、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアリールオキシ、チオール、低級チオアルコキシ、チオアルキルアリールオキシ、チオアリールオキシ、スルフィニルアルキル、スルフィニルアルキルアリール、スルフィニルアリール、スルホニルアルキル、スルホニルアルキルアリール、スルホニルアリール、ハロゲン、芳香族炭化水素基、または脂環式炭化水素基で任意に置換され、あるいはＡは分子の残部への直接結合となることができ、ＢはＣＨ₂Ｒ⁵〔式中、Ｒ⁵はアミジン、グアニジン、スルホンアミド、アミノ（これはアルキル、アルキルアリールまたはアリール基で任意に置換されることがある）である〕である。

Description

【発明の詳細な説明】 酸化窒素シンターゼ阻害物質として役立つＬ−Ｎ⁶− （１−イミノエチル）リジン誘導体 発明の背景 発明の技術分野 本発明は、Ｌ−Ｎ⁶−（１−イミノエチル）リジンの新規アミノアルコールア ミン誘導体、これら新規化合物を含む医薬品組成物、および治療上の使用、とり わけ酸化窒素シンターゼ阻害物質としての使用に関する。 関連技術 １９８０年代の初期からアセチルコリンによりもたらされる血管の弛緩は内皮 の存在にかかっており、その活性は内皮誘導弛緩因子（ＥＤＲＦ）と呼ばれる体 液性不安定因子に起因することが知られている。血管拡張剤としての酸化窒素（ ＮＯ）の活性は、１００年よりかなり前から知られていて、ＮＯはアミルナイト ライト、グリセリルトリナイトライトおよび他のニトロ血管拡張剤の活性成分で ある。ＥＤＲＦがＮＯであるという最近の確認は、ＮＯがアミノ酸Ｌ−アルギニ ンから酵素ＮＯシンターゼにより合成される生化学的経路の発見と同時になされ た。 ＮＯは可溶性グアニレートシクラーゼの内因性刺激物質であり、食細胞の細胞 毒や中枢神経系における細胞同士の連絡を含めて、内皮依存型の弛緩のほかに幾 つかの生物学的な働きに関係している。（Moncada 等，Biochemical Pharmacolo gy，３８ ，１７０９−１７１５（１９８９）and Moncada 等，Pharmacological Reviews，４３ ，１０９−１４２（１９９１）参照）。 現在、過剰のＮＯ産生が幾つかの状態に、とりわけ毒性ショックといった全身的 低血圧およびある種のサイトカインによる療法を含む状態に、関与するかもしれ ないと考えられている。 Ｌ−アルギニンからのＮＯの合成は、Ｌ−アルギニン類縁体であるＬ−Ｎ−モ ノメチル−アルギニン（Ｌ−ＮＭＭＡ）により阻害されうるので、毒性ショック および他の型の全身的低血圧の治療にＬ−ＮＭＭＡを使用する治療法が提唱され ている（ＷＯ９１／０４０２４およびＧＢ−Ａ−２２４００４１）。Ｌ−ＮＭＭ Ａの使用法とは別に、ある種の他のＮＯシンターゼ阻害物質を同じ目的で使用す る治療法もＷＯ９１／０４０２４およびＥＰ−Ａ−０４４６６９９に提出されて いる。 最近、少なくとも三つの型のＮＯシンターゼが存在することが明らかになった 、即ち： （ｉ） 内皮に存在する構造性Ｃａ⁺⁺／カルモズリン依存性酵素、このものは 受容体の刺激あるいは物理的刺激に応じてＮＯを放出する。 （ii） 脳に存在する構造性Ｃａ⁺⁺／カルモズリン依存性酵素、このものは受 容体の刺激あるいは物理的刺激に応じてＮＯを放出する。 （iii）血管平滑筋、大食細胞、内皮細胞、幾つかの他の細胞が、内毒性およ びサイトカインによる活性化の後に誘発されるＣａ⁺⁺依存性酵素。いったん発現 するとこの誘導性ＮＯシンターゼは長期間にわたりＮＯを合成する。 構造性酵素により放出されたＮＯは、幾つかの生理学的応答の基礎をなす変換 機構として作用する。誘導性酵素によりつくり出されたＮＯは腫瘍細胞や侵入す る微生物に対する細胞毒性分子である。また、過剰のＮＯ産生の悪影響、とりわ け病的血管拡張と組織損傷は、主に誘導性ＮＯシンターゼにより合成されたＮＯ の影響から起こりうるようである。 関節炎のようなある種の状態で起こる軟骨の変性にＮＯが関係しているかもし れないという有力な証拠もあり、また慢性関節リウマチに罹るとＮＯ合成が増加 することも公知である。従って、Ｌ−アルギニンからのＮＯ産生の抑制によって 恩恵を受ける他の症状として、関節に影響する自己免疫および（または）炎症状 態、例えば関節炎、炎症性腸疾患、心臓血管虚血、糖尿病、痛覚過敏（アロダイ ニア）(allodynia)、脳虚血（限局性虚血、血栓性卒中および全般的虚血、心停 止に従属的な疾患）、およびＮＯにより媒介される他のＣＮＳ障害がある。 Ｌ−アルギニンからのＮＯ産生の抑制によって恩恵を受ける他の状況には、多 種多様な作用因子により誘発される敗血性ショックおよび（または）毒性ショッ クと関連した全身性低血圧；サイトカイン類、例えばＴＮＦ、ＩＬ−１および ＩＬ−２による療法；および移植療法における短期免疫抑制補助がある。 これまでに治療用として提唱されたＮＯシンターゼ阻害物質のあるもの、とり わけＬ−ＮＭＭＡ、は、それらが構造性および誘導性両方のＮＯシンターゼを阻 害するという点で非選択的である。このような非選択的ＮＯシンターゼ阻害物質 の使用は、高血圧、および可能な血栓症および組織損傷を含めて、構造性ＮＯシ ンターゼの阻害過多という潜在的に重大な結果を避けるため大きい注意を払う必 要がある。特に、毒性ショックの治療にＬ−ＮＭＭＡを使用する治療法の場合に は、治療中絶えず患者の血圧を監視しなければならないことが推奨されて来た。 従って、適当な予防策を講じるということを条件として、非選択性ＮＯシンター ゼ阻害物質は治療上の利用価値はあるものの、これら阻害物質が誘導性ＮＯシン ターゼの方をＮＯシンターゼの構造性同形よりも相当に強く阻害するという意味 で選択的なＮＯシンターゼ阻害物質の方が、尚一層治療に有利であり、使用しや すい筈である。 ＷＯ９４／１２１６５，ＷＯ９４／１４７８０，ＷＯ９３／１３０５５，ＥＰ ０４４６６９９Ａ１，米国特許第５，１３２，４５３号およびＰＣＴ／ＵＳ９５ ／０２６６９は酸化窒素合成を抑制し、酸化窒素シンターゼの誘導形を優先的に 阻害する化合物を開示している。その開示は、本明細書中に書かれているかのよ うにすっかり参考としてここに取り入れられている。 発明の要約 本発明は、Ｌ−Ｎ⁶−（１−イミノエチル）リジン誘導体の新規アミノアルコ ールアミン誘導体を提供するものである。これら新規阻害物質化合物は、下記の 化学式により表わすことができる。式（Ｉ）： Ｙは、水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、芳香族 炭化水素基、脂環式炭化水素基、アミノ、ヘテロシクリル基（１から約４個のヘ テロ原子は、それぞれ酸素、窒素および硫黄から選ばれる）であり、そしてすべ ての前記基は水素、シアノ、低級アルキル、ニトロ、アミノ、脂環式炭化水素基 、または芳香族炭化水素基（低級アルキルで任意に置換されることがある）で任 意に置換されることがあり； Ｘは低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、芳香族炭化水素 基、（ＣＨ₂）_mＱ（ＣＨ₂）_n、式中ｍ＝１〜３、ｎ＝１〜３、Ｑは硫黄、スルフ ィニル、スルホニルまたは酸素、Ｃ＝Ｏ、低級アルキニル基、芳香族炭化水素基 、脂環式炭化水素基、またはヘテロシクリル基（その１から約４個のヘテロ原子 はそれぞれ酸素、窒素および硫黄から選ばれ、すべての前記基は水素、ハロゲン および低級アルキルで任意に置換される）である、であり； Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ水素および低級アルキルからなる群から 選ばれ； Ａは低級アルキル基であり、そして該基は水素、低級アルキル、ヒドロキシル 、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアリールオキシ、チオール 、低級チオアルコキシ、チオアルキルアリールオキシ、チオアリールオキシ、ス ルフィニルアルキル、スルフィニルアルキルアリール、スルフィニルアリール、 スルホニルアルキル、スルホニルアルキルアリール、スルホニルアリール、ハロ ゲン、芳香族炭化水素基、または脂環式炭化水素基で任意に置換され；あるいは Ａは分子の残部への直接結合となることができ； ＢはＣＨ₂Ｒ⁵（Ｒ⁵はアミジン、グアニジン、スルホンアミド、アミノであり 、そして該基はアルキル、アルキルアリールまたはアリール基で任意に置換され ることがある）である、 を有する化合物あるいはその製薬上容認しうる塩、プロドラッグまたはエステル が提供される。 本発明のもう一つの広い方向は、酸化窒素シンターゼの構造性同形以上に酸化 窒素シンターゼの誘導性同形を優先的に阻害する式（Ｉ）の化合物を酸化窒素合 成阻害量で患者に投与することにより、酸化窒素合成阻害、即ち治療、を必要と する患者におけるこのような酵素阻害法を指向するものである。 更に本発明は式Ｉから選ばれる化合物を含有してなる医薬品組成物に関する。 上に定義された化合物および組成物は、酸化窒素シンターゼの阻害剤としての 有用性をもっている。これら化合物はまた構造性同形以上に誘導形を少なくとも ３倍優先的に阻害する。 Ｌ−アルギニンからのＮＯ産生の抑制によって恩恵を受ける状況の例として、 多種多様な作用因子により誘発される敗血性ショックおよび（または）毒性ショ ックと関連した全身性低血圧；サイトカイン類、例えばＴＮＦ，ＩＬ−１および ＩＬ−２による療法；および移植療法における短期免疫抑制補助が挙げられる。 Ｌ−アルギニンからのＮＯ産生の抑制によって有利になる他の症状として、自己 免疫疾患および（または）炎症状態、例えば関節に影響を及ぼす症状、例えば関 節炎または炎症性腸疾患、心臓血管虚血、糖尿病、脳虚血およびＮＯにより媒介 される他のＣＮＳ障害がある。 本発明の特に適当な一具体例は、式Ｉ、式中、 Ｙは水素または低級アルキレンであり、 Ｘは３−５炭素の低級アルキレンであり、 Ａは、ヒドロキシルで任意に置換された１〜３炭素の低級アルキレンあるいは 分子の残りへつなぐ直接結合である、 を有する化合物である。 Ｙがメチル、Ｘはなるべくはブチレン、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，およびＲ⁴は、なるべ くは水素、そしてＡはなるべくは低級アルキルまたは分子の残りへの直接結合で あるのがよい。 本発明は、塩の形、とりわけ酸付加塩の形、にある式（Ｉ）の化合物を包含す る。適当な塩の例として、有機酸および無機酸両方から生成した塩があげられる 。適当な酸付加塩は、通常は製薬上容認しうるものであるが、製薬上容認しうる 塩ではない塩類も問題の化合物の調製および精製に利用価値があるかもしれない 。従って、特に適当な塩の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石 酸、リン酸、乳酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸 、エ タンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などからつくら れた塩が挙げられる。（例えば、S.M.Berge 等、Pharmaceutical Salts，J.Phar m．Sci.，1977，66，1-19 参照）。式（Ｉ）の化合物の塩は、適当な化合物を遊 離塩基の形で、適当な酸と反応させることによりつくりうる。 式（Ｉ）の化合物についてこれらを未加工化合物として投与することは可能で あるが、なるべくはそれらを医薬品製剤として提供することが好ましい。本発明 の更に一つの面によると、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上容認しうる塩ある いは溶媒和物を、一種以上の製薬上容認しうる担体および任意に一種以上の他の 治療成分と共に含有してなる医薬品製剤が提供される。担体（複数のことがある ）は、製剤中の成分と融和し、かつ受薬者に対して有害でないという意味で「容 認しうる」ものでなければならない。 製剤は経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節内を含む）、直 腸および局所（皮膚、口腔内、舌下および眼内を含む）投与に適した製剤を包含 するが、最適の経路は、例えば受薬者の体調と疾患に依存するかもしれない。製 剤は単位剤形で提供するのが便利であり、調剤分野でよく知られた方法のいずれ かにより調製できる。どの方法でも式（Ｉ）の化合物あるいはその製薬上容認し うる塩または溶媒和物（「活性成分」）を、一種以上の補助成分を構成する担体 と合わせる工程を含む。一般に、製剤は活性成分を液体担体または製剤は経口、 非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節内を含む）、直腸および局所（ 皮膚、口腔内、舌下および眼内を含む）投与に適した製剤を包含するが、最適の 経路は、例えば受薬者の体調と疾患に依存するかもしれない。製剤は単位剤形で 提供するのが便利であり、調剤分野でよく知られた方法のいずれかにより調製で きる。どの方法でも式（Ｉ）の化合物あるいはその製薬上容認しうる塩または溶 媒和物（「活性成分」）を、一種以上の補助成分を構成する担体と合わせる工程 を含む。一般に、製剤は活性成分を液体担体または微粉砕した固体担体あるいは 両方と一様にかつ均密に合わせ、次に、必要に応じ、生成物を望む製剤に形づく ることにより調製される。 経口投与に適した本発明製剤は、個々の単位として、例えば各々が所定量の活 性成分を含むカプセル、カシェ剤または錠剤として、散剤または顆粒剤として、 水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁系として、あるいは水中油型乳濁 液または油中水型乳濁液として提供できる。また活性成分を巨丸剤、舐剤または ペースト剤としても提供できる。 錠剤は、任意に一種以上の補助成分と共に圧縮または成形することにより製造 できる。圧縮錠剤は、自由流動形、例えば粉末または顆粒とした活性成分を、任 意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤あるいは分散剤と混合 して、適当な機械で圧縮することにより製造できる。成形錠剤は粉末にした化合 物を不活性液体希釈剤で湿潤化した混合物を適当な機械で成形することにより製 造される。錠剤は任意に被覆するか、または刻み目を入れることができ、また活 性成分の緩徐な放出あるいは制御された放出が得られるように処方することもで きる。 非経口投与用の製剤には、水性および非水性無菌注射溶液が包合される。この 注射溶液は酸化防止剤、緩衡剤、静菌剤、および製剤を企図する受薬者の血液と 等張にする溶質を含むことがある。また、非経口投与用製剤には、水性および非 水性無菌懸濁系が含まれ、そしてこのものは懸濁剤および濃厚化剤を含有するこ とがある。製剤は単位用量または多回分容器、例えば封じたアンプルおよびびん 、に入れて提供でき、そして凍結乾燥した状態で貯蔵できる。後者は、使用直前 に無菌液体担体、例えば食塩水、注射用の水を加えるだけで済む。即座の注射液 および懸濁液は、前述した種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製できる。 直腸投与用の製剤は、通常の担体、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコ ール、を用いて坐剤として提供できる。 口内局所投与、例えば口腔内または舌下投与に適した製剤の例として、フレー バを添加した基剤、例えばショ糖およびアラビアガムまたはトラガカントガム、 中に活性成分を含有するトローチ、ならびにゼラチンおよびグリセリンあるいは ショ糖およびアラビアガムといった基剤中に活性成分を含有するパステル剤が挙 げられる。 特に適当な単位投薬製剤は、活性成分の有効用量（後述）あるいはその適当な 分割量を含む製剤である。 個々に前述した成分に加えて、本発明製剤は、問題としている製剤の型を顧慮 して、この分野で従来から知られる他の薬剤を含むことができ、例えば経口投与 に適した製剤はフレーバ剤を含むことができる。 本発明化合物は、０．００１から２５００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で経口的に、 あるいは注射により投与できる。成人に対する用量範囲は一般に０．００５ｍｇ から１０ｇ／日である。錠剤あるいは個々の単位として提供される他の投薬形は 、このような投薬量で有効な量の、あるいは該量の倍数の量として、本発明化合 物を含有するのが便利であり、例えば５ｍｇから５００ｍｇ、通常は１０ｍｇか ら２００ｍｇ付近を含む単位が便利である。 式（Ｉ）の化合物は経口的に、あるいは注射（静脈内または皮下）により投与 するのがよい。患者に投与される化合物の正確な量は担当医の責任であろう。し かし、使用量は幾つかの因子、例えば患者の年齢および性別、治療される正確な 疾患およびその重篤さによって左右されるであろう。また、投与経路も症状とそ の軽重によって変化しうる。 本明細書中で使用した用語「低級アルキル」は、単独または複合語として、１ から約１０、なるべくは１から約８炭素原子、更に好ましくは１から約６炭素原 子を含む非環式アルキル基を意味する。このような基の例として、メチル、エチ ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、 ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチルなどが挙げら れる。 用語「低級アルケニル」は、それが少なくとも１個の二重結合を含む限り不飽 和非環式炭化水素基を指す。このような基は約２から約１０炭素原子、なるべく は約２から約８炭素原子、一層好ましくは２から約６炭素原子を含む。適当なア ルケニル基の例として、プロピレニル、ブテン−１−イル、イソブテニル、ペン テニレン−１−イル、２−２−メチルブテン−１−イル、３−メチルブテン−１ −イル、ヘキセン−１−イル、ヘプテン−１−イル、およびオクテン−１−イル などが挙げられる。 用語「低級アルキニル」は、それが１個以上の三重結合を含む限り不飽和非環 式炭化水素基を指し、このような基は約２から約１０炭素原子を含むが、なるべ くは約２から約８炭素原子を有するのがよく、更に好ましくは２から約６炭素原 子を有するのがよい。適当なアルキニル基の例にはエチニル、プロピニル、ブチ ン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、ペンチン−２−イル、 ３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−１−イル、ヘキシン−２−イル、ヘキ シン−３−イル、３，３−ジメチルブチン−１−イル基などがある。 用語「脂環式炭化水素」あるいは「シクロアルキル」は環中に３から約１０炭 素原子、なるべくは３から約６炭素原子を有する脂環式基を意味する。適当な脂 環式基の例としてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ シル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。 用語「芳香族炭化水素基」は、４から約１６炭素原子、なるべくは６から約１ ２炭素原子、更に好ましくは６から約１０炭素原子を有する基を意味する。適当 な芳香族炭化水素基の例としてフエニル、ナフチルなどが挙げられる。 本明細書中で用いた「アリール」という用語は５員および６員単環芳香族基を 意味し、そしてこの基はゼロから４個のヘテロ原子を含むことができる。代表的 アリールにはフェニル、チエニル、フラニル、ピリジニル、（イソ）オキサゾリ ルなどがある。 用語ＤＣＭはジクロロメタンを意味する。 用語ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボキシレートを意味する。 用語ＤＩＢＡＬ−Ｈは水素化ジイソブチルアルミニウムを意味する。 用語ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンを意味する。 用語ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味する。 用語ＥＤＣは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ ミド塩酸塩を意味する。 用語「ヘテロシクリル基」は、芳香族系を含めて４から約１０炭素原子、のな るべくは約５から約６炭素原子を有し、１から約４炭素原子を窒素、酸素または 硫黄により置き換えた飽和または不飽和環状炭化水素基を意味する。この「複素 環基」は芳香族炭化水素基に縮合することがある。適当な例には、ピロリル、ピ リジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾ リル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、チエニル、 フラニル、テトラゾリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリンジニル、 １，３−ジオキソラニル、２−イミダゾンリニル、イミダリジニル、２−ピラゾ リニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリ ル、トリアゾリル、チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピペリ ジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモル ホリニル、ピラジニル、ピペラジニル、トリアジニル、１，３，５−トリチアニ ル、ベンゾ（ｂ）チオフエニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニルなどがある。 用語ＨＯＢＴはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味する。 用語「低級アルコキシ」は、単独あるいは複合語として、最も好ましくは１か ら約４炭素原子を含むアルキルエーテル基（用語アルキルは上で定義した通りで ある）を意味する。適当なアルキルエーテル基の例としてメトキシ、エトキシ、 ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブ トキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。 用語「低級チオアルコキシ」は、単独あるいは複合語として、アルキルチオエ ーテル基（用語アルキルは上で定義した通りである）を意味し、最も好ましくは １から約４炭素原子を含む。適当なアルキルチオエーテル基の例には、チオメト キシ、チオエトキシ、チオ−ｎ−ブロポキシ、チオ−ｉ−プロポキシ、チオ−ｎ −ブトキシ、チオ−イソ−ブトキシ、チオ−ｓｅｃ−ブトキシ、チオ−ｔｅｒｔ −ブトキシなどがある。 本明細書中で用いた用語アルコキシカルボニルは、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基が 付いたアルコキシ基（上で定義した通り）を意味する。 用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。 用語ｍｅｐｂａはｍ−クロロ過安息香酸を意味する。 用語ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンを意味する。 用語ＮＭＭＯは４−メチルモルホリンＮ−オキシドを意味する。 用語「プロドラッグ」は生体内で一層活性となる化合物を指す。 用語スルフィニルはＳＯを意味する。 用語スルホニルはＳＯ₂を意味する。 用語ＴＥＡはトリエチルアミンを意味する。 用語ＴＭＳＮ₃はアジドトリメチルシランを意味する。 本明細書中で用いた患者の「治療」とは予防を含むことを意図している。 本特許願中に引用されたあらゆる参考文献、特許または特許願（米国または外 国）は本明細書中に書かれているかのように参考として取り入れている。 本発明化合物は幾何異性形あるいは立体異性体形で存在しうる。本発明は、ｃ ｉｓ−および−ｔｒａｎｓ−幾何異性体、Ｅ−およびＺ−幾何異性体、Ｒ−およ びＳ−鏡像体、ジアステレオマー、ｄ−異性体、ｌ−異性体、そのラセミ混合物 および他の混合物を含めてあらゆるこのような化合物を本発明の範囲内に含める ものとする。 本発明化合物の製造に役立つ四つの一般的合成法を開示する。 当業者は、前記の説明を使用することによって、それ以上工夫を凝らさなくて も、本発明を最大限に利用できると考えられる。従って、下記の特に適当な特別 な具体例は単なる例示と見做すべきであって、如何なることがあっても、本発明 の開示の残りを制限するものではない。 すべての実験は乾燥窒素またはアルゴンいずれかの下で行なった。すべての溶 媒と試薬は特に断らない限り、それ以上精製せずに使用した。反応の日常作業的 な仕上げ処理は、反応混合物を中性か、酸性か、または塩素性の水溶液と有機溶 媒の混合物へ添加するものである。水層を指示した有機溶媒でｎ回（ｘ）抽出し た。合わせた有機抽出液を、指示した水溶液でｎ回（ｘ）洗浄し、無水Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、指示したように精製した。カラムクロ マトグラフィーによる分離は、Ｓｔｉｌｌ（Still，W.C.；Kahn，M.；Mitra，A ．Rapid Chromatograhic Technique for preparative Separation with Moderat e Resolution．J．Org．Chem.， １９７８，４３，２９２３−２９２５）により 記述された条件で行なった。塩酸塩は、１Ｎ ＨＣｌ、エタノール（ＥｔＯＨ） 中ＨＣｌ、ＭｅＯＨ中２Ｎまたはジオキサン中６Ｎ ＨＣｌからつくった。薄層 クロマトグラムはシリカゲル６０ Ｆ２５４のプレコート０．２５ｍｍ ＥＭ板 上で得た。高性能液体クロマトグラム（ＨＰＬＣ）は幾つかの業者から得たＣ− ８またはＣ−１８逆相カラムから得た。分析試料はアブデルハルデン装置中５６ ℃または７８℃で乾燥した。¹Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌ ｅｃｔｒｉｃ ＱＥ−３００またはＶａｒｉａｎ ＶＸＲ４００ＭＨｚ分光計で 、テトラメチルシランを内部標準として用いることにより得た。¹³Ｃ ＮＭＲは 、Ｖａｒｉａｎ分光計で、テトラメチルシランを内部標準として用い、１２５． ８ＭＨｚで得た。例１ １ａ． ＤＭＦ １５０ｍｌ中で炭酸セシウム（３２．６ｇ、０．１０モル）を かきまぜた溶液へ、Ｎ−α−Ｂｏｃ−Ｎ−ε−Ｚ−Ｌｙｓ（６８．３ｇ、０．１ ８モル）を加えた。１０分後、ヨードメタン（５１．１ｇ、０．３６モル）を加 えた。１８時間後、溶媒を真空で除去した。得られたガムをヘキサンで洗浄し、 ヘキサンをデカンテーションした。生成物をＤＣＭ１００ｍｌに溶かし、ＥＭシ リカゲルの１００×７０ｍｍパッドに通して濾過した。シリカを９００ｍｌのＤ ＣＭおよび３００ｍｌのＥｔＯＡｃで洗浄し、それらを合わせた。溶媒を真空で 除去して生成物６６．４ｇ（９４％）を得た。 １ｂ，ｃ． −７０℃に冷却した乾燥トルエン１００ｍｌ中１ａ（７．９ｇ、２ ０ミリモル）のかきまぜた溶液へ、トルエン中１Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈ（４０ｍｌ 、４０ミリモル）を１０分にわたり滴加した。更に２０分かきまぜた後、反応物 をＭｅＯＨ ４ｍｌで失活させた。氷浴を除いてから、ロッシェル塩の飽和溶液 １５０ｍｌを反応物へ加えた。１時間かきまぜた後、層を分離した。水層を２× １５０ｍｌのＥｔＯＡで抽出した。合わせた有機層をＨ₂Ｏ ２×２００ｍｌで 洗浄し、乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＳｔｉｌｌ等を準じてフラ ッシュクロマトグラフィーにより精製し、５．３７ｇ（７４％）の１ｂと０．７ ０ｇ（１０％）の１ｃを得た。１ｂおよび１ｃは両方共白色固体であった。 １ｄ． Ｅｔ₂Ｏ ５０ｍｌ中でメチルトリフェニルホスホニウム ブロマイド （２．１８ｇ、６．１ミリモル）をかきまぜた懸濁液へ、トルエン（１２．２ｍ ｌ、６．１ミリモル）中０．５Ｍカリウム ヘキサメチルジシラジドを滴加した 。１．５時間かきまぜた後、Ｅｔ₂Ｏ ５０ｍｌ中 １ｂ（２．２２ｇ、６．１ ミリモル）を加えた。１６時間後、反応物から白色固体を濾過した。濾過を真空 で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して １．１１ ｇ（５０％）の１ｄ、透明な無色ガムを得た。分析：Ｃ₂₀Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₄・０．２ Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ，６５．６２；Ｈ，８．３７；Ｎ， ７．６５。実測 値： Ｃ，６５．６５；Ｈ，８．０７；Ｎ，７．５９。 １ｅ． ＤＣＭ ２５ｍｌ中 １ｄ（３．６２ｇ、１０ミリモル）のかきまぜた 溶液へｍ−クロロ過安息香酸（２．５９ｇ、１５ミリモル）を加えた。１６時間 後、溶媒を真空で除いた。得られた残留物をＥｔＯＡｃ １００ｍｌにとり、飽 和ＫＨＣＯ₃溶液３×１００ｍｌで洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を 除いた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２．８９ｇ （７６％）の１ｅを得た。 １ｆ． ＴＨＦ中−７８℃でかきまぜたｔ−ブチルカルバメートの溶液へｎ−Ｂ ｕＬｉを加えた。３０分後、反応物へＴＨＦ中１ｅを加えた。室温まで温めな がら１６時間かきまぜた後反応物を常法で仕上げ処理した。 １ｇ． 触媒としてＰｄ黒を使用する接触水素化により１ｆからベンジルオキシ カルボニル保護基を除去して１ｇを定量的に得た。 １． １ｇとＴＥＡをＤＭＦ中でかきまぜた溶液へメチルアセトイミデートを加 えた。１６時間後、ＴＥＡ・ＨＣｌを反応物から濾過し、最少量のＤＭＦで洗浄 した。濾液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に調節した。濾液を高真空下で濃縮した。残 留物を逆相カラムにかけた。 精製生成物を室温において１Ｎ ＨＣｌにより１時間処理することにより１を 得た。例２ ２． Ｎ−〔５Ｓ−アミノ−６−〔（アミノイミノメチル）アミノ〕ヘキシル〕 エタンイミドアミド、三塩酸塩 ２ａ． ＴＨＦ ３０ｍｌ中で１ｃ（１０．０ｇ、２７．２ミリモル）、トリフ ェニルホスフィン（７．１４ｇ、２７．２ミリモル）、およびフタルイミド（４ ．０２ｇ、２７．２ミリモル）をかきまぜた溶液へ、ジエチルアゾジカルボキシ レート（４．２８ｍｌ、２７．２ミリモル）を滴加した。室温で一晩かきまぜた 後、 反応物を真空で濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーにより精製して６．７ ９ｇ（５０％）の２ａを得た。 ２ｂ． ＥｔＯＨ−ＤＣＭ（１：１）５０ｍｌ中で２ａ（４．０６ｇ、８．２ミ リモル）をかきまぜた溶液へ、ヒドラジン（１．２８ｍｌ、４１ミリモル）を加 えた。週末にわたり室温でかきまぜた後、反応物を熱ＤＣＭとすりまぜ、濾過し た。これをくり返した。濾液を真空で濃縮した。生成物は透明な無色のガラス状 物質であった。２ｂの収量は２．３４ｇ（８１％）であった。 ２ｃ． ＤＭＦ １０ｍｌ中で２ｂ（１．７６ｇ、５．０ミリモル）と炭酸セシ ウム（０．９０ｇ、２．７５ミリモル）をかきまぜた溶液へ、３，５−ジメチル ピラゾール−１−カルボキシアミジン硝酸塩を加えた。２０時間後、反応物を濾 過した。濾液へＨＯＡｃを加えた。濾液を真空で濃縮後、残留物をＥｔ₂Ｏで処 理して１．１１ｇ（５４％）の生成物を得た。 ２ｄ． 触媒としてＰｄ黒を使用する接触水素化により、２ｃからベンジルオキ シカルボニル保護基を除去して２ｄを定量的に得た。 ２． 例１記載の方法と同じ方法で２ｄ（０．９０ｇ、２．４ミリモル）から出 発して例２を調製し０．４４ｇ（４７％）を得た。分析：Ｃ₉Ｈ₂₂Ｎ₆・３ＨＣｌ ・２．５Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ，２９．３２；Ｈ，８．２０；Ｎ，２２．７ ９；Ｃｌ，２８．８４。実測値：Ｃ，２９．６７；Ｈ，８．３６；Ｎ，２２．０ ７；Ｃｌ，２７．１０。例３ ３． Ｎ−〔５Ｓ−アミノ−６−〔（メチルスルホニル）アミノ〕ヘキシル〕エ タンイミドアミド、二塩酸塩 ３ａ． ５℃に冷却したＤＣＭ ２５ｍｌおよびＤＭＦ ２ｍｌ中で２ｂ（１． ７６ｇ、５．０ミリモル）、ＴＥＡ（０．８３ｍｌ、６．０ミリモル）およびＤ ＭＡＰ（０．０６ｇ、０．０５ミリモル）をかきまぜた溶液へ、メタンスルホニ ルクロライド（０．４６ｍｌ、６．０ミリモル）を加えた。室温まで温めながら ７２時間かきまぜた後、溶媒を真空で除いた。残留物をＥｔＯＡｃ １００ｍｌ と１Ｍ ＫＨＳＯ₄ １００ｍｌとの間に分配した。層を分離後、有機層を１Ｍ ＫＨＳＯ₄ ２×１００ｍｌ、Ｈ₂Ｏ ２×１００ｍｌで洗浄した。有機層を常 法により仕上げ処理して１．６６ｇ（７５％）の白色結晶性生成物を得た。 ３ｂ． 触媒としてＰｄ黒を使用する接触水素化により３ａ（１．３３ｇ、３． ０ミリモル）からベンジルオキシカルボニル保護基を除去して定量的に３ｂを得 た。 ３ｃ． ＤＭＦ ５ｍｌ中で３ｂ（１．１１ｇ、３．０ミリモル）およびＴＥＡ （４．２ｍｌ、３０ミリモル、３．０ミリモル）をかきまぜた溶液へ、メチルア セトイミデート（１．６４ｇ、１５．０ミリモル）を加えた。１６時間後、反応 物からＴＥＡ・ＨＣｌを濾過し、最少量のＤＭＦで洗浄した。濾液を１ＮＨＣｌ でｐＨ３に調節した。濾液を高真空下で濃縮した。残留物を逆層カラムにかけた 。３ｃの収量は０．６６ｇ（５７％）であった。 ３ ＨＯＡｃ １０ｍｌ中で３ｃ（０．６５ｇ、１．７ミリモル）をかきまぜた 溶液へ４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン１０ｍｌを加えた。１５分後、溶媒を真空下に 除いた。生成物をＨ₂Ｏから凍結乾燥して０．５３ｇ（９８％）の３を得た。 分析：Ｃ₉Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₂Ｓ・２ ＨＣｌ・０．７ Ｈ₂Ｏ−０．８ ＨＯＡｃに対す る計算値：Ｃ，３２．９０；Ｈ，７．５４；Ｎ，１４．７５；Ｃｌ，１８． ６７。実測値：Ｃ，３３．２３；Ｈ，７．３８；Ｎ，１４．５１；Ｃｌ，１８． ３０例４ ４ 例１記載の方法と同じ方法で１ｅおよびベンジルアミンから出発して例４を 行なった。例５ ５ａ． 例５ａを２ｂから調製した。触媒としてＰｄ黒を使用する接触水素化に より２ｂからベンジルオキシカルボニル保護基を除去して定量的に５ａを得た。 ５． ５ａから出発し例１と同じ方法で例５を行なった。例６ ６． １ｅおよびｔ−ブチルアミンから出発し、例１記載の方法と同じ方法で例 ６を行なった。例７ ７ａ． １ｆに記載のように１ｅとベンジルカルバメートから例７ａの化合物を 調製した。 ７ｂ． 触媒としてＰｄ黒を使用する接触水素化により７ａからベンジルオキシ カルボニル保護基を除去した。 ７． ７ｂから出発し例１記載の方法と同じ方法で例７の化合物を調製した。 生物学的データ 上に挙げた化合物のＮＯシンターゼ阻害物質としての活性を次の検定法で測定 した。酸化窒素シンターゼに対するシトルリン検定法 Ｌ−〔２，３−３Ｈ〕−アルギニンからＬ−〔２，３−３Ｈ〕シトルリンへの 変換をモニターすることにより酸化窒素シンターゼ活性を測定した（１，２）。 ヒト誘導性ＮＯＳ（ｈｉＮＯＳ）に対するｃＤＮＡを、潰瘍性大腸炎をもつ患者 から採った結腸試料から抽出したＲＮＡからつくられたλｃＤＮＡライブラリー から単離した。ヒト内皮構造性ＮＯＳ（ｈｅｃＮＯＳ）は、ヒトの臍膿静脈内皮 細胞（ＨＵＶＥＣ）から抽出されたＲＮＡからつくられたλｃＤＮＡライブラリ ーから単離した。またヒト神経細胞の構造性ＮＯＳ（ｈｎｃＮＯＳ）は、死体か ら得たヒト小脳から抽出したＲＮＡからつくられたλｃＤＮＡライブラリーから 単離した。バキュロウイルス(baculovirus)ベクターを用いて組換え酵素を昆虫 細胞に発現させた。細胞抽出物から酵素活性を取り出し、ＤＥＡＥ−セファロー スクロマトグラフィー（２）により部分的に精製した。酵素と抑制物質を加えて ５０ ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．６）中５０μｌの体積とし、５０ｍＭ Ｔｒｉ ｓ（ｐＨ７．６）、２．０ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン、２．０ｍＭ ＤＴＴ 、４．０ｍＭ ＣａＣｌ₂、２０μＭ ＦＡＤ、１００μＭ テトラヒドロビオ プテリン、０．４〜２．０ｍＭ ＮＡＤＰＨ、およびＬ−〔２，３−３Ｈ〕−ア ルギニン０．９μＣｉを含む６０μＭ Ｌ−アルギニンを含有する溶液５０μｌ の 添加により反応を開始させた。構造性ＮＯＳに対しては、４０〜１００ｎＭの最 終濃度でカルモズリンを加えた。３７℃で１５分間のインキュベーション後、１ ０ｍＭ ＥＧＴＡ、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ５．５）および１．０ｍＭＬ −シトルリンを含む３００μｌの冷緩衝液の添加により反応を停止させた。 〔３Ｈ〕−シトルリンをＤ ｗｅｘ ５０Ｗ ｘ−８陽イオン交換樹脂上のクロ マトグラフィーにより分離し、液体シンチレーションカウンターで放射能を定量 した。 １．Bredt，D.S．and Suyder，S.H.（１９９０）Proc．Natl．Acad．Sci．U.S.A .８７， ６８２−６８５． ２．Misko，T.P.，Moore，W.M.，Kasten，T.P.，Nickols，G.A.，Corbett，J.A. ，Tilton，R.G.，McDaniel，M.L.，Williamson，J.R．and Currie，M.G.（１９ ９３）Eur．J．Pharm. ２２３， １１９−１２５． 下記の例の化合物を検定し、次の結果を得た。 酵素検定データ 上記の説明から当業者は本発明の本質的特徴を容易に確かめることができ、本 発明の主旨と範囲から離れることなく本発明について種々な変化や修飾を行なっ て本発明を各種の使用法および条件に適合させることができるであろう。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年９月６日 【補正内容】 ＷＯ９４／１２１６５，ＷＯ９４／１４７８０，ＷＯ９３／１３０５５，ＥＰ ０４４６６９９Ａ１，米国特許第５，１３２，４５３号およびＰＣＴ／ＵＳ９５ ／０２６６９は酸化窒素合成を抑制し、酸化窒素シンターゼの誘導形を優先的に 阻害する化合物を開示している。その開示は、本明細書中に書かれているかのよ うにすっかり参考としてここに取り入れられている。 C.A．110，228216/1989 は次の化合物、 を開示している。この化合物はグアニジン誘導体であり、ヘルペス シンプレッ クス ウイルスに対する抗生物質として有用である。 C.A．105，225818(1986)は、化合物 を開示している。このものは農業殺菌剤として有用である。 発明の要約 本発明は、Ｌ−Ｎ⁶−（１−イミノエチル）リジン誘導体の新規アミノアルコ ールアミン誘導体を提供するものである。これら新規阻害物質化合物は、下記の 化学式により表わすことができる。式（Ｉ）： Ｙは、水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、芳香族 炭化水素基、脂環式炭化水素基、アミノ、ヘテロシクリル基（１から約４個のヘ テロ原子は、それぞれ酸素、窒素および硫黄から選ばれる）であり、すべての前 記基は水素、シアノ、低級アルキル、ニトロ、アミノ、脂環式炭化水素基、また は芳香族炭化水素基（低級アルキルで任意に置換されることがある）で任意に置 換されることがあり； Ｘは低級アルキレン基、低級アルケニレン基、低級アルキニレン基、芳香族炭 化水素基、（ＣＨ₂）_mＱ（ＣＨ₂）_n、式中ｍ＝１〜３、ｎ＝１〜３、そしてＱは 硫黄、スルフィニル、スルホニル、または酸素、ｃ＝０、低級アルキニレン基、 芳香族炭化水素基、脂環式炭化水素基、またはヘテロシクリル基（その１から約 ４個のヘテロ原子はそれぞれ酸素、窒素および硫黄から選ばれ、すべての前記基 は水素、ハロゲンおよび低級アルキルで任意に置換される）である、であり； Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ水素および低級アルキルからなる群から 選ばれ； Ａは低級アルキレン基であり、そして該基は水素、低級アルキル、ヒドロキシ ル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアリールオキシ、チオー ル、低級チオアルコキシ、チオアルキルアリールオキシ、チオアリールオキシ、 スルフィニルアルキル、スルフィニルアルキルアリール、スルフィニルアリール 、スルホニルアルキル、スルホニルアルキルアリール、スルホニルアリール、ハ ロゲン、芳香族炭化水素基、または脂環式炭化水素基で任意に置換され；あるい はＡは分子の残部への直接結合となることができ； ＢはＣＨ₂Ｒ⁵（Ｒ⁵はアミジン、グアニジン、スルホンアミド、アミノであ り、そして該基はアルキル、アルキルアリールまたはアリール基で任意に置換さ れることがあるが、ただしＹがアミノ、Ｒ⁵はグアニジノ、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴ は水素、Ｘはｎ−プロピルそしてＡはヒドロキシ−オクチルあるいはＸがｎ−ペ ンチルそしてＡはｎ−ブチルである化合物を除外する）である、 を有する化合物あるいはその製薬上容認しうる塩、プロドラッグまたはエステル が提供される。 本発明のもう一つの広い方向は、酸化窒素シンターゼの構造性同形以上に酸化 窒素シンターゼの誘導性同形を優先的に阻害する式（Ｉ）の化合物（除外した化 合物を含む）を酸化窒素合成阻害量で患者に投与することにより、酸化窒素合成 阻害、即ち治療、を必要とする患者におけるこのような酵素阻害法を指向するも のである。 更に本発明は、Ｙがアミノ、Ｒ⁵はグアニジノ、Ｒ¹からＲ⁴は水素、Ｙはペン チルそしてＡはｎ−ブチルである化合物を含めて、式（Ｉ）から選ばれる化合物 を含有してなる医薬組成物に関する。 上に定義された化合物および組成物は、酸化窒素シンターゼの阻害剤としての 有用性をもっている。これら化合物はまた構造性同形以上に誘導形を少なくとも ３倍優先的に阻害する。 Ｌ−アルギニンからのＮＯ産生の抑制によって恩恵を受ける状況の例として、 多種多様な作用因子により誘発される敗血性ショックおよび（または）毒性ショ ックと関連した全身性低血圧；サイトカイン類、例えばＴＮＦ，ＩＬ−１および ＩＬ−２による療法；および移植療法における短期免疫抑制補助が挙げられる。 Ｌ−アルギニンからのＮＯ産生の抑制によって有利になる他の症状として、自己 免疫疾患および（または）炎症状態、例えば関節に影響を及ぼす症状、例えば関 節炎または炎症性腸疾患、心臓血管虚血、糖尿病、脳虚血およびＮＯにより媒介 される他のＣＮＳ障害がある。 本発明の特に適当な一具体例は、式Ｉ、式中、 Ｙは水素または低級アルキルであり、 Ｘは３−５炭素の低級アルキレンであり、 Ａは、ヒドロキシルで任意に置換された１〜３炭素の低級アルキレンあるいは 分子の残りへつなぐ直接結合である、 を有する化合物である。 Ｙがメチル、Ｘはなるべくはブチレン、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，およびＲ⁴は、なるべ くは水素、そしてＡはなるべくは低級アルキレンまたは分子の残りへの直接結合 であるのがよい。 本発明は、塩の形、とりわけ酸付加塩の形、にある式（Ｉ）の化合物を包含す る。適当な塩の例として、有機酸および無機酸両方から生成した塩があげられる 。適当な酸付加塩は、通常は製薬上容認しうるものであるが、製薬上容認しうる 塩ではない塩類も問題の化合物の調製および精製に利用価値があるかもしれない 。従って、特に適当な塩の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石 酸、リン酸、乳酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸 、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などからつ くられた塩が挙げられる。（例えば、S.M.Berge 等、Pharmaceutical Salts，J ．Pharm．Sci.，1977，66，1-19 参照）。式（Ｉ）の化合物の塩は、適当な化合 物を遊離塩基の形で、適当な酸と反応させることによりつくりうる。 式（Ｉ）の化合物についてこれらを未加工化合物として投与することは可能で あるが、なるべくはそれらを医薬品製剤として提供することが好ましい。本発明 の更に一つの面によると、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上容認しうる塩ある いは溶媒和物を、一種以上の製薬上容認しうる担体および任意に一種以上の他の 治療成分と共に含有してなる医薬品製剤が提供される。担体（複数のことがある ）は、製剤中の成分と融和し、かつ受薬者に対して有害でないという意味で「容 認しうる」ものでなければならない。 請求の範囲 １．式： 式中、 Ｙ水素は、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル基、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル基、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキ ニル基、芳香族炭化水素基、脂環式炭化水素基、アミノ、ヘテロシクリル基（そ の１から４個のヘテロ原子はそれぞれ酸素、窒素および硫黄から選ばれる）であ り、前記基のすべてはシアノ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、ニトロ、アミノ、脂環式炭 化水素基、または芳香族炭化水素基（これはＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルで任意に置換さ れることがある）で任意に置換されることがあり； ＸはＣ₁〜Ｃ₁₀アルキレン基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニレン基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキニ レン基、芳香族炭化水素基、（ＣＨ₂）_mＱ（ＣＨ₂）_n［式中、ｍ＝１〜３，ｎ＝ １〜３、そしてＱは硫黄、スルフィニル、スルホニル、酸素、Ｃ＝Ｏ、Ｃ₂〜Ｃ_{1 0} アルキニル基、芳香族炭化水素基、脂環式炭化水素基またはヘテロシクリル基 （その１から４個のヘテロ原子はそれぞれ酸素、窒素および硫黄から選ばれる） である］であり、前記基のすべては水素、ハロゲンおよびＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルで 任意に置換され； Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴は独立して水素およびＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルからなる群 から選ばれ； ＡはＣ₁〜Ｃ₁₀アルキレン基であり、そして前記基は水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル 、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアリ ールオキシ、チオール、Ｃ₁〜Ｃ₁₀チオアルコキシ、チオアルキルアリールオ キシ、チオアリールオキシ、スルフィニルアルキル、スルフィニルアルキルアリ ール、スルフィニルアリール、スルホニルアルキル、スルホニルアルキルアリー ル、スルホニルアリール、ハロゲン、芳香族炭化水素基、または脂環式炭化水素 基で任意に置換され、あるいはＡは分子の残部への直接結合となることができ； ＢはＣＨ₂Ｒ⁵（式中、Ｒ⁵はアミジノ、グアニジノ、スルホンアミジノ、アミ ノであり、そして該基はアルキル、アルキルアリールまたはアリール基で任意に 置換されることがある）であるが、ただし、 Ｙがアミノ、Ｒ⁵がグアニジノ、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴は各々水素、Ｘはｎ−プ ロピルそしてＡは１−ヒドロキシオクチルあるいはＸがｎ−ペンチル、Ａはｎ− ブチルである化合物を除外する、 を有する化合物あるいはその製薬上容認しうる塩。 ２．請求項１記載の化合物において、 Ｙは水素またはＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルであり、 Ｘは３〜５炭素のアルキレンであり、 Ａは、ヒドロキシルで任意に置換された１〜３炭素のアルキレンあり、あるい は分子の残部への直接結合である、 上記化合物。 ３．請求項１記載の化合物において、 Ｙはメチルであり、 Ｘはブチレンであり、 Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴は水素であり、 Ａはヒドロキシルで任意に置換された１〜３炭素のアルキレンである、上記化 合物。 ４．化合物は、 Ｎ−［５Ｓ−アミノ−６−［（アミノイミノメチル）アミノ］ヘキシル］−エ タンイミドアミド、三塩酸塩、およびＮ−［５Ｓ−アミノ−６−［（メチルスル ホニル）アミノ］ヘキシル］−エタンイミドアミド、二塩酸塩 からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物。 ５．式： 式中、 Ｙは水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキ ニル基、芳香族炭化水素基、脂環式炭化水素基、アミノ、ヘテロシクリル基（そ の１から４個のヘテロ原子は独立して酸素、窒素および硫黄から選ばれる）であ り、前記基のすべてはシアノ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、ニトロ、アミノ、脂環式炭 化水素基、または芳香族炭化水素基（これはＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルで任意に置換さ れることがある）で任意に置換されることがあり； ＸはＣ₁〜Ｃ₁₀アルキレン基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニレン基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキニ レン基、芳香族炭化水素基、（ＣＨ₂）_mＱ（ＣＨ₂）_n［式中、ｍ＝１〜３，ｎ＝ １〜３、そしてＱは硫黄、スルフィニル、スルホニル、酸素、Ｃ＝Ｏ、Ｃ₂〜Ｃ_{1 0} アルキニレン基、芳香族炭化水素基、脂環式炭化水素基またはヘテロシクリル 基（その１から４個のヘテロ原子は独立して酸素、窒素および硫黄から選ばれる ）である］であり、前記基のすべては水素、ハロゲン、およびＣ₁〜Ｃ₁₀アルキ ルで任意に置換され； Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴は独立して水素およびＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルからなる群 から選ばれ； ＡはＣ₁〜Ｃ₁₀アルキレン基であり、そして前記基は水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル 、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアリ ールオキシ、チオール、Ｃ₁〜Ｃ₁₀チオアルコキシ、チオアルキルアリールオキ シ、チオアリールオキシ、スルフィニルアルキル、スルフィニルアルキルアリー ル、スルフィニルアリール、スルホニルアルキル、スルホニルアルキルアリール 、スルホニルアリール、ハロゲン、芳香族炭化水素基、または脂環式炭化水素 基で任意に置換され、あるいはＡは分子の残部への直接結合となることができ； ＢはＣＨ₂Ｒ⁵（式中、Ｒ⁵はアミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、アミノ であり、そして該基はアルキル、アルキルアリールまたはアリール基で任意に置 換されることがある）であるが、 ただし、Ｙがアミノ、Ｒ⁵がグアニジノ、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴は各々水素、Ｘ はｎ−プロピルそしてＡは１−ヒドロキシオクチルである化合物を除外する、を 有する化合物あるいはその製薬上容認しうる塩を、製薬上容認しうる担体と共に 含有してなる医薬組成物。 ６．請求項５記載の医薬組成物において、 Ｙは水素またはＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルであり、 Ｘは３〜５炭素のアルキレンであり、 Ａはヒドロキシルで任意に置換された１〜３炭素のアルキレンまたは分子の残 部への直接結合である、 上記組成物。 ７ 請求項６記載の医薬組成物において、 Ｙはメチルであり、 Ｘはブチレンであり、 Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴は水素であり、そして Ａはヒドロキシルで任意に置換された１〜３炭素のアルキレンである、上記組 成物。 ８．請求項５記載の医薬組成物において、化合物は Ｎ−［５Ｓ−アミノ−６−［（アミノイミノメチル）アミノ］ヘキシル］−エ タンイミドアミド、三塩酸塩およびＮ−［５Ｓ−アミノ−６−［（メチルスルホ ニル）アミノ］ヘキシル］−エタンイミドアミド、二塩酸塩 からなる群から選ばれる上記組成物。 ９．式： 式中、 Ｙは水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキ ニル基、芳香族炭化水素基、脂環式炭化水素基、アミノ、ヘテロシクリル基（そ の１から４個のヘテロ原子は独立して酸素、窒素および硫黄から選ばれる）であ り、前記基のすべてはシアノ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、ニトロ、アミノ、脂環式炭 化水素基、または芳香族炭化水素基（これはＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルで任意に置換さ れることがある）で任意に置換されることがあり； ＸはＣ₁〜Ｃ₁₀アルキレン基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニレン基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキニ レン基、芳香族炭化水素基、（ＣＨ₂）_mＱ（ＣＨ₂）_n［式中、ｍ＝１〜３，ｎ＝ １〜３、そしてＱは硫黄、スルフィニル、スルホニル、酸素、Ｃ＝Ｏ、Ｃ₂〜Ｃ_{1 0} アルキニレン基、芳香族炭化水素基、脂環式炭化水素基またはヘテロシクリル 基（その１から４個のヘテロ原子は独立して酸素、窒素および硫黄から選ばれる ）である］であり、前記基のすべては水素、ハロゲン、およびＣ₁〜Ｃ₁₀アルキ ルで任意に置換され； Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴は独立して水素およびＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルからなる群 から選ばれ； ＡはＣ₁〜Ｃ₁₀アルキレン基であり、そして前記基は水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル 、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアリ ールオキシ、チオール、Ｃ₁〜Ｃ₁₀チオアルコキシ、チオアルキルアリールオキ シ、チオアリールオキシ、スルフィニルアルキル、スルフィニルアルキルアリー ル、スルフィニルアリール、スルホニルアルキル、スルホニルアルキルアリール 、スルホニルアリール、ハロゲン、芳香族炭化水素基、または脂環式炭化水素 基で任意に置換され、あるいはＡは分子の残部への直接結合となることができ； ＢはＣＨ₂Ｒ⁵（式中、Ｒ⁵はアミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、アミノ であり、そして該基はアルキル、アルキルアリールまたはアリール基で任意に置 換されることがある）である。 を有する化合物あるいはその製薬上容認しうる塩を、酸化窒素合成の抑制を必要 とする患者に対してこのような抑制を行なうための医薬を製造するための使用。 10．請求項９記載の使用において、 Ｙは水素またはＣ₁〜Ｃ₁₀アルキレンであり、 Ｘは３〜５炭素のアルキレンであり、 Ａはヒドロキシルで任意に置換された１〜３炭素のアルキレンまたは分子の残 部への直接結合である、 上記使用。 11．請求項１０記載の使用において、 Ｙはメチルであり、 Ｘはブチレンであり、 Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴は水素であり、 Ａはヒドロキシルで任意に置換された１〜３炭素のアルキレンである、上記使 用。 12．化合物は Ｎ−［５Ｓ−アミノ−６−［（アミノイミノメチル）アミノ］ヘキシル］−エ タンイミドアミド、三塩酸塩およびＮ−［５Ｓ−アミノ−６−［（メチルスルホ ニル）アミノ］ヘキシル］−エタンイミドアミド、二塩酸塩 からなる群から選ばれる、請求項９記載の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ 【要約の続き】 ンアミド、アミノ（これはアルキル、アルキルアリール またはアリール基で任意に置換されることがある）であ る〕である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： 式中、 Ｙは水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、芳香族炭 化水素基、脂環式炭化水素基、アミノ、ヘテロシクリル基（その１から約４個の ヘテロ原子はそれぞれ酸素、窒素および硫黄から選ばれる）であり、前記基のす べては水素、シアノ、低級アルキル、ニトロ、アミノ、脂環式炭化水素基あるい は芳香族炭化水素基（これは低級アルキルで任意に置換されることがある）で任 意に置換されることがあり； Ｘは低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、芳香族炭化水素 基、（ＣＨ₂）_mＱ（ＣＨ₂）_n［式中、ｍ＝１〜３，ｎ＝１〜３、Ｑは硫黄、スル フィニル、スルホニル、または酸素、Ｃ＝Ｏ、低級アルキニル基、芳香族炭化水 素基、脂環式炭化水素基、またはヘテロシクリル基（その１から約４個のヘテロ 原子はそれぞれ酸素、窒素および硫黄から選ばれる）である］であり、前記基の すべては水素、ハロゲン、および低級アルキルで任意に置換され； Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ水素および低級アルキルからなる群から選 ばれ； Ａは低級アルキル基であり、そして該基は水素、低級アルキル、ヒドロキシル 、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアリールオキシ、チオール 、低級チオアルコキシ、チオアルキルアリールオキシ、チオアリールオキシ、ス ルフィニルアルキル、スルフィニルアルキルアリール、スルフィニルアリール、 ス ルホニルアルキル、スルホニルアルキルアリール、スルホニルアリール、ハロゲ ン、芳香族炭化水素基または脂環式炭化水素基で任意に置換され、あるいはＡは 分子の残部への直接結合となることができ； ＢはＣＨ₂Ｒ⁵（式中、Ｒ⁵はアミジン、グアニジン、スルホンアミド、アミノ であり、そして該基はアルキル、アルキルアリールまたはアリール基で任意に置 換されることがある）である、 を有する化合物あるいはその製薬上容認しうる塩。 ２．請求項１記載の化合物において、 Ｙは水素または低級アルキレンであり、 Ｘは３〜５炭素の低級アルキレンであり、 Ａはヒドロキシルで任意に置換された１〜３炭素の低級アルキレンであり、あ るいは分子の残部への直接結合である、 上記化合物。 ３．請求項１記載の化合物において、 Ｙはメチルであり、 Ｘはブチレンであり、 Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴は水素であり、 Ａはヒドロキシルで任意に置換された１〜３炭素の低級アルキレンである、 上記化合物。 ４．化合物は、 Ｎ−［５Ｓ−アミノ−６−［（アミノイミノメチル）アミノ］ヘキシル］エタ ンイミドアミド、三塩酸塩およびＮ−［５Ｓ−アミノ−６−［（メチルスルホニ ル）アミノ］ヘキシル］エタンイミドアミド、二塩酸塩からなる群から選ばれる 、請求項１記載の化合物。 ５．請求項１記載の化合物を製薬上容認しうる担体と共に含有してなる医薬組 成物。 ６．請求項２記載の化合物を製薬上容認しうる担体と共に含有してなる医薬組 成物。 ７．請求項３、請求項４、請求項５、請求項６または請求項７記載の化合物を 製薬上容認しうる担体と共に含有してなる医薬組成物。 ８．酸化窒素合成の抑制を必要とする患者におけるこのような抑制を行なう方 法において、治療上有効な量の請求項１記載の化合物を投与することによる上記 方法。 ９．酸化窒素合成の抑制を必要とする患者に対してこのような抑制を行なう方 法において、治療上有効な量の請求項２記載の化合物を投与することによる上記 方法。 10． 酸化窒素合成の抑制を必要とする患者に対してこのような抑制を行なう 方法において、治療上有効な量の請求項３または請求項４記載の化合物を投与す ることによる上記方法。