JPH11510823A - チロシンキナーゼ阻害剤としての置換キノリルメチレン−オキシインドール類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ）［式中、ＲがＨまたは−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＲ₇基であり、ｎが１〜４の整数でありそしてＲ₇がヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシまたは−ＮＲ₅Ｒ₆であり、Ｒ₅およびＲ₆の一方が水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルでありそして他方がＣ₁〜Ｃ₆アルキルであるか、あるいはＲ₅およびＲ₆がそれらが結合しているＮ原子と一緒になって５〜７員飽和複素単環を形成し、あるいはＲ₇が１〜３個のアミノ酸を含有するＮ末端結合ペプチジル残基（ここで、末端カルボキシル基はそのままで、アミドとして、アルカリ金属塩としてまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルエステルとして存在し得る）であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄のうちの一つまたは二つが同じでも異なっていてもよくそしてａ）−Ｘ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ₂、−Ｘ−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ₅Ｒ₆または−Ｘ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨＲ₈基；ｂ）−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ₅Ｒ₆、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ₈、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ₂、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ₅Ｒ₆または−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨＲ₈基；ｃ）−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＲ₇基；ｄ）−ＣＯＲ_aまたは−ＣＯＲ₉基；ｅ）−Ｙ−ＣＯ−Ｙ′−Ｒ₁₀基；およびｆ）−ＮＨＲ₈または−ＮＨＲ₁₁基から選択される］を有するキノリルメチレン−オキシインドール誘導体並びにそれらの医薬上許容され得る塩は、チロシンキナーゼ阻害剤である。

Description

【発明の詳細な説明】チロシンキナーゼ阻害剤としての置換キノリルメチレン−オキシインドール類似 体 本発明は、新規な置換キノリルメチレン−オキシインドール誘導体、それらの 製造方法、それらを含有する医薬組成物、並びに治療剤特にチロシンキナーゼ阻 害剤としてのそれらの使用に関する。 国際出願公開Ｗ０９１／１３０５５およびＷ０９５／０１３４９は、インビト ロでの高いチロシンキナーゼ阻害活性を有するキノリルメチレン−オキシインド ール誘導体を開示する。しかしながら、他の公知のチロシンキナーゼ阻害剤と同 様に、かかるキノリルメチレン−オキシインドール誘導体は、高い親油性、低い 水性溶解性および従って低い生物学的利用能により特徴づけられる。 しかしながら、同じ分子において高いチロシンキナーゼ阻害活性と適切な水溶 解性を兼備させるための課題は、単に親水性基をインビトロで活性を有するチロ シンキナーゼ阻害剤の構造中に導入することによっては達成され得ない。その理 由は、この方策はたいていの場合阻害活性の有意的損失の結果となるか らである。実際、当該技術分野において知られているように、すべての薬物の治 療的効力は、それらの生物学的利用能に影響を及ぼし得る種々のパラメーターに より強く影響される。それ故、本発明の目的は、向上した生物学的利用能を有す る新規なキノリルメチレン−オキシインドール化合物を提供することである。 従って、本発明は、次の一般式（Ｉ） 〔式中、 ＲはＨまたは−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＲ₇基であり、ｎは１〜４の整数であり、そし てＲ₇はヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシまたは−ＮＲ₅Ｒ₆であり、Ｒ₅ およびＲ₆の一方は水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルでありそして他方はＣ₁〜Ｃ₆ア ルキルであるか、あるいはＲ₅およびＲ₆はそれらが結合しているＮ原子と一緒に なって５〜７員飽和複素単環を形成し、あるいはＲ₇は１〜３個のアミノ酸を含 有するＮ末端結合ペブチジル残 基（ここで、末端カルボキシル基はそのままで、アミドとして、アルカリ金属塩 として、またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルエステルとして存在し得る。）であり； Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄のうちの一つまたは二つは： ａ）−Ｘ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ₂、−Ｘ−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ₅Ｒ₆または−Ｘ−（Ｃ Ｈ₂）_m−ＮＨＲ₈基〔式中、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり、ｍは２ 〜４の整数であり、Ｒ₅およびＲ₆は上記に定義された通りであり、そしてＲ₈は Ｃ₂〜Ｃ₆アルカノイルであるかまたは１〜３個のアミノ酸を含有するＣ末端結合 ペプチジル残基（ここで、末端アミノ基は遊離であるかまたは保護されているか または−ＮＲ₅Ｒ₆基を与えるようにアルキル化形態にあり、Ｒ₅およびＲ₆は上記 に定義された通りである。）である。〕、 ｂ）−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ₅Ｒ₆、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ₈、−Ｎ ＝ＣＨ−ＮＨ₂、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ₅Ｒ₆または−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨＲ₈基〔ここで、 Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₈は上記に定義された通りである。〕、 ｃ）−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＲ₇基〔ここで、ＸおよびＲ₇は上記に定義された通 りであり、そしてｎは１〜４の整数であ る。〕、 ｄ）−ＣＯＲ_aまたは−ＣＯＲ₉基〔式中、Ｒ_aは１〜３個のアミノ酸を含有する Ｎ末端結合ペプチジル残基（ここで、末端カルボキシル基はそのままで、アミド として、アルカリ金属塩として、またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルエステルとして存在し 得る。）であり、そしてＲ₉は−（ＣＨ₂）_p−ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）_p−ＮＲ₅Ｒ₆ま たは−（ＣＨ₂）_p−ＮＨＲ₈基（ここで、ｐは１または２であり、そしてＲ₅、Ｒ₆ およびＲ₈は上記に定義された通りである。）である。〕、 ｅ）−Ｙ−ＣＯ−Ｙ′−Ｒ₁₀基〔式中、ＹおよびＹ′は同一でも異なっていても よく、その各々は−ＮＨ−または−Ｏ−であり、そしてＲ₁₀はフェニルまたは置 換されていないかもしくはフェニルにより置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルである。 〕、および ｆ）−ＮＨＲ₈または−ＮＨＲ₁₁基〔式中、Ｒ₈は上記に定義された通りであり、 そしてＲ₁₁はアミノ保護基である。〕 から独立的に選択された置換基であり；そして Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄の他のものは独立的に水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロ キシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アル コキシ、フェニル−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、カルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ カルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルカノイルオキシ、シアノおよび−ＮＲ₅Ｒ₆（ここで、 Ｒ₅およびＲ₆は上記に定義された通りである。）から選ばれる。〕 を有する新規な置換キノリルメチレン−オキシインドール誘導体並びに式（Ｉ） の塩形成性化合物の医薬上許容され得る塩を提供する。 本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物の可能な異性体、立体異性体（特 に、Ｚ−異性体およびＥ−異性体）およびそれらの混合物並びに代謝産物および 代謝前駆体即ち生体前駆体（又は、プロドラッグとして知られている。）のすべ てを含む。 オキシインドリデン置換基並びにＲ₁およびＲ₂置換基は、独立的に、キノリン 環のベンゼン部分およびピリジン部分のいずれか上に存在し得る。オキシインド リデン置換基は、好ましくは、キノリン環の４位または５位に結合している。 −（ＣＨ₂）_m−または−（ＣＨ₂）_n−基は、分枝状または直線状アルキレン鎖 であり得、それぞれ、典型的には−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−および（ ＣＨ₃）₂ＣＨ−ＣＨ＜、特に−ＣＨ（ＣＨ₃）−で有り得、または典型的には− ＣＨ₂−、 −ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−および（ＣＨ₃）₂ＣＨ−ＣＨ＝、特に− ＣＨ₂−および−ＣＨ（ＣＨ₃）−であり得る。 アルキル基、およびアルカノイル基中のアルキル部分は、分枝状または直線状 アルキル鎖であり得る。 Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基は、好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、例えばメチル、エ チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチ ルであり、特にメチルまたはエチルである。 Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ ロポキシ、ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシであり、好ましくはメトキシ、エ トキシまたはプロポキシである。 フェニル−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基は、例えば、ベンジルオキシ、フェネチ ルオキシまたはフェニルプロピルオキシであり、好ましくはベンジルオキシであ る。 Ｒ₅およびＲ₆がそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員飽和複 素単環を形成するとき、該環は、随意に、窒素、酸素および硫黄から選ばれた更 なるヘテロ原子を含有し得る。典型的には、該環は、ピロリジン、ピペリジンま たはモル ホリン環である。 上記に与えられた通りのＲ_a、Ｒ₇およびＲ₈の意味に従ってペプチジル残基を 形成するアミノ酸の例は、アラニン、グリシン、ヒスチジン、トレオニン、グル タミン酸、アスパラギン酸およびチロシンであり、好ましくはグリシン、アラニ ン、トレオニンおよびグルタミン酸である。 従って、Ｒ₈ペプチジル残基は、例えば、−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＮＨ₂、− ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＮＨＣＯ−ＣＨ（ＣＨ₃）ＮＨ₂、−ＣＯ−ＣＨ（ＮＨ₂） −ＣＨＯＨ−ＣＨ₃、−ＣＯ−ＣＨ（ＮＨ₂）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ、−ＣＯ −ＣＨ₂−ＮＨ₂、−ＣＯ−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ₂−ＮＨ₂、−ＣＯ−ＣＨ（ ＣＨＯＨ−ＣＨ₃）−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＮＨ₂）−ＣＨＯＨ−ＣＨ₃および−Ｃ Ｏ−ＣＨ（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ）−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＮＨ₂）−ＣＨ₂ＣＨ₂ −ＣＯＯＨ［式中、末端アミノ基は、上記に記載されたように、遊離であり得 または保護された形態もしくはアルキル化形態であり得る。］ などの基から選択され得る。 同様に、Ｒ_aまたはＲ₇ペプチジル残基は、例えば、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₃）− ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ、−ＮＨ −ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨＯＨ−ＣＨ₃、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＯＮＨ−Ｃ Ｈ（ＣＨ₃）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ 、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ₂−ＣＯＯＨおよび−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ ）−ＣＨ₂−Ｐｈから独立的に選択された基である。 Ｒ₈が上記に定義された通りの末端アミノ基が保護された形態にあるＣ末端結 合ペプチジル残基であるとき、該アミノ基は、ペプチドの化学から公知であるよ うな慣用のやり方で保護され得る。典型的には、ベンジルオキシカルボニル、ｐ −メトキシベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ ）、ビフェニルイソプロポキシカルボニル（ＢＢＯＣ）、９−フルオレニルメト キシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフェニルメチル（トリチル）、Ｏ−ニトロベ ンゼンスルフェニル（Ｎｐｓ）、トリメチルシリルエトキシカルボニル、ジ−ｐ −ニトロフェニルエトキシカルボニルおよびトリクロロエトキシカルボニル（Ｔ ｒｏｃ）から選ばれたアミノ保護基による。好ましくは、該アミノ保護基は、ｔ −ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（ Ｆｍｏｃ）から選ばれる。 アミノ保護基としてのＲ₁₁は、上記に挙げられた保護基の一つであり得る。 アミノ酸の末端カルボキシル基の金属塩は、典型的には、ナトリウムまたはカ リウム塩である。 Ｒ₁₀がフェニルにより置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルであるとき、それは好まし くはフェニル−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル基、特にベンジルまたはフェネチルである 。 ハロゲン原子は、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、好ましく はフッ素、塩素または臭素原子である。 Ｃ₂〜Ｃ₆アルカノイル基、またはアルカノイルオキシ基中のアルカノイル部分 は、好ましくは、Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイル基、特にアセチル、プロピオニルまたは ブチリルである。 本発明の化合物の医薬上許容され得る塩は、無機酸、例えば硝酸、塩酸、臭化 水素酸、硫酸、過塩素酸およびリン酸、または有機酸、例えば酢酸、トリフルオ ロ酢酸、プロビオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、 マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸およびサリチ ル酸などの酸との酸付加塩、並びに無機塩基、例えばアルカリ金属、特にナトリ ウムもしくはカリウム塩基、または アルカリ土類金属、特にカルシウムもしくはマグネシウム塩基、または有機塩基 、例えばアルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンなどの塩基との塩を含む 。 上記に述べたように、本発明はまた、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物の医薬 上許容され得る生体前駆体（又は、プロドラッグとして知られている。）、即ち 、上記の式（Ｉ）とは異なる式を有するが、ヒトに投与されると生体内で直接的 にまたは間接的に式（Ｉ）の化合物に転化される化合物を含む。 本発明の好ましい化合物は、式中、 ＲがＨまたは−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＲ₇基であり、ｎが１であり、そしてＲ₇がヒド ロキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシであるか、またはＲ₇が１〜２個のアミノ 酸を含有するＮ末端結合ペプチジル残基であってその末端カルボキシル基がアル カリ金属塩としてもしくはＣ₁〜Ｃ₄アルキルエステルとして存在し； Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄のうちの一つが独立的に： ａ′）−Ｘ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ₂、−Ｘ−（ＣＨ₂）m−ＮＲ₅Ｒ₆または−Ｘ−（ ＣＨ₂）_m−ＮＨＲ₈〔ここで、Ｘは−ＮＨ−であり、ｍは２であり、Ｒ₅およびＲ₆ の一方はＣ₁〜Ｃ₄アルキルでありそして他方は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルで ある か、あるいはＲ₅およびＲ₆はそれらが結合している窒素原子と一緒になってモル ホリン環を形成し、そしてＲ₈は１個または２個のアミノ酸を含有するＣ末端結 合ペプチジル残基であってその末端アミノ基はそのままの形態で存在する。〕、 ｂ′）−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ₅Ｒ₆、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ₅Ｒ₆〔ここで、Ｒ₅ およびＲ₆の一方はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、そして他方は水素またはＣ₁〜Ｃ₄ アルキルである。〕、 Ｃ′）−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＲ₇〔ここで、Ｘは−Ｏ−であり、ｎは１または ２であり、Ｒ₇はヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アミノ、または１個もしく は２個のアミノ酸を含有するＮ末端結合ペプチジル残基である。〕、 ｄ′）−ＣＯＲ_a基〔ここで、Ｒ_aは上記に定義された通りである。〕、および ｆ′）−ＮＨＲ₈または−ＮＨＲ₁₁〔ここで、Ｒ₈はＣ₂〜Ｃ₄アルカノイルである か、または１個もしくは２個のアミノ酸を含有するＣ末端結合ペプチジル残基で あり、そしてＲ₁₁はアミノ保護基である。〕 から選択された置換基であり；そして Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄の他のものが独立的に水素、ハロゲ ン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、フェニル− （Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイ ルオキシ、シアノおよびＣ₁〜Ｃ₄アルキルアミノまたはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルア ミノから選ばれる； ことを特徴とする式（Ｉ）の化合物並びに式（Ｉ）の塩形成性化合物の医薬上許 容され得る塩である。 式（Ｉ）の好ましい特定の化合物の例は、次の化合物である。 即ち、 ５−［２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ］−３−（４−キノリルメチレン） −２−オキシインドール、 ５−［２−（モルホリノ）エチルアミノ］−３−（４−キノリルメチレン）−２ −オキシインドール、 ５−［２−（グリシルアミノ）エチルアミノ］−３−（４−キノリルメチレン） −２−オキシインドール、 ５−（３，３−ジメチルグアニジノ）−３−（４−キノリルメチレン）−２−オ キシインドール、 ５−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−３−（４−キノリルメチレン）−２− オキシインドール、 ２−［５−（２−オキシインドール３−イリデンメチル）キノル−８−イルオキ シ］プロピオン酸エチルエステル、 ２−［５−（２−オキシインドール３−イリデンメチル）キノル−８−イルオキ シ］プロピオン酸、 ２−［５−（２−オキシインドール３−イリデンメチル）キノル−８−イルオキ シ］プロピオンアミド、 Ｎ−｛２−［５−（２−オキシインドール３−イリデンメチル）キノル−８−イ ルオキシ］プロピオニル｝アラニンメチルエステル、 Ｎ−｛２−［５−（２−オキシインドール３−イリデンメチル）キノル−８−イ ルオキシ］プロピオニル｝アラニン、 ２−［５−（２−オキシインドール３−イリデンメチル）キノル−８−イルオキ シ］酢酸エチルエステル、 ２−［５−（２−オキシインドール３−イリデンメチル）キノル−８−イルオキ シ］酢酸、 Ｎ−｛２−［５−（２−オキシインドール３−イリデンメチル）キノル−８−イ ルオキシ］アセチル｝アラニンメチルエステル、 Ｎ−｛２−［５−（２−オキシインドール３−イリデンメチル）キノル−８−イ ルオキシ］アセチル｝アラニン、 Ｎ−［３−（８−ヒドロキシキノル−５−イルメチレン）−２−オキシインドー ル５−イルカルボニル］グリシンアミド、 ５−（２−ピペリジルアセチル）−３−（８−ヒドロキシキノル−５−イルメチ レン）−２−オキシインドール、 Ｎ−［３−（８−ヒドロキシキノル−５−イルメチレン）−２−オキシインドー ル５−イルカルボニル］アラニンアミド、 ５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（８−ヒドロキシキノル−５−イ ルメチレン）−２−オキシインドール、 ５−（グリシルアミノ）−３−（８−ヒドロキシキノル−５−イルメチレン）− ２−オキシインドール、 ５−（アラニルアミノ）−３−（８−ヒドロキシキノル−５−イルメチレン）− ２−オキシインドール、 ５−（トレオニルアミノ）−３−（８−ヒドロキシキノル−５−イルメチレン） −２−オキシインドール、 ５−（グルタミルアミノ）−３−（８−ヒドロキシキノル−５−イルメチレン） −２−オキシインドール、 ２−［３−（８−ベンジルオキシキノル−５−イルメチレン）−２−オキシイン ドール１−イル］酢酸エチルエステル、 ２−［３−（８−ベンジルオキシキノル−５−イルメチレン） −２−オキシインドール１−イル］酢酸、 Ｎ−｛２−［３−（８−ベンジルオキシキノル−５−イルメチレン）−２−オキ シインドール１−イル］アセチル｝アラニンメチルエステル、および Ｎ−｛２−［３−（８−ヒドロキシキノル−５−イルメチレン）−２−オキシイ ンドール１−イル］アセチル｝アラニンメチルエステル、 並びにかかる群の塩形成性化合物の医薬上許容され得る塩。 式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、 Ａ）式（ＩＩ） 〔ここで、Ｒ₁およびＲ₂は上記に定義された通りである。〕 のアルデヒドを式（ＩＩＩ） 〔ここで、Ｒ、Ｒ₃およびＲ₄は上記に定義された通りである。〕 の化合物と反応させ、あるいは Ｂ）式（ＩＶ） 〔ここで、Ｒ′₁、Ｒ′₂、Ｒ′₃およびＲ′₄のうちの一つまたは二つはＯＨ、− ＮＨ₂または−ＳＨであり、そして他のものはＲ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄とし て上記に定義された通りである。〕 の化合物を Ｚ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ₂、 Ｚ−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ₅Ｒ₆、 Ｚ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨＲ₈、および Ｚ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＲ₇ 〔ここで、Ｚはハロゲン原子であり、そしてｍ、ｎ、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は 上記に定義された通りである。〕 から選択された式（Ｖ）のアルキル化剤と反応させ、かくして Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄のうちの一つまたは二つが上記においてａ）またはｃ） 下で定義された通りである式（Ｉ）の化合物を得、あるいは Ｃ）式（ＶＩ） 〔ここで、Ｒ″₁、Ｒ″₂、Ｒ″₃およびＲ″₄のうちの一つまたは二つは−ＯＨま たは−ＮＨ₂であり、そして他のものはＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄として上記に定 義された通りである。〕 の化合物を ＨＯＯＣ−Ｙ′−Ｒ₁₀ （ＶＩＩ） から選択された式（ＶＩＩ）のアシル化剤またはその反応性カルボキシル誘導体 〔ここで、Ｙ′およびＲ₁₀は上記に定義された通りである。〕 と反応させ、かくしてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄のうちの一つまたは二つが上記に おいてｅ）下で定義された通りである式（Ｉ）の化合物を得、 Ｄ）式（ＶＩＩＩ） 〔ここで、ＲはＨであり、そしてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は上記に定義された通 りである。〕 の化合物を式（ＩＸ） Ｚ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＲ₇ （ＩＸ） 〔ここで、Ｚ、ｎおよびＲ₇は上記に定義された通りである。〕 のアルキル化剤と反応させ、かくしてＲが−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＲ₇基である式（ Ｉ）の化合物を得、 Ｅ）式（Ｘ） 〔ここで、Ｒ^★ ₁、Ｒ^★ ₂、Ｒ^★ ₃およびＲ^★ ₄のうちの一つまたは二つはアミノま たはカルボキシであり、そして他のものはＲ₁、 Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄として上記に定義された通りである。〕 の化合物を式Ｒ₈ＨおよびＲ_aＨ（ここで、Ｒ₈およびＲ_aは上記に定義された通り のペプチジル残基である。）のペプチド化合物と反応させ、かくしてＲ₁、Ｒ₂、 Ｒ₃およびＲ₄のうちの一つまたは二つが上記においてそれぞれｆ）およびｄ）下 で定義された通りである式（Ｉ）の化合物を得、 そして所望するなら式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に転化し、および ／または、所望するなら式（Ｉ）の化合物をその医薬上許容され得る塩に転化し 、および／または、所望するなら式（Ｉ）の化合物の塩を式（Ｉ）の遊離化合物 に転化し、および／または、所望するなら式（Ｉ）の化合物の異性体の混合物を 単一異性体に分離する ことからなる方法により得ることができる。 式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、下記に記載されてい るような公知の方法に従って、好ましくは塩基性触媒、例えばピリジン、ピペリ ジン、ジメチルアミンまたは適当なアルカリ金属の水酸化物もしくはアルコキシ ドの存在下で行われ得る類似方法である。例えば、式（ＩＩ）の化合物と式（Ｉ ＩＩ）の化合物との反応は、例えば「オーガニック・ リアクションズ（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ），１５，２０４（１９ ６７）」においてジー・ジョンズにより記載されているクネベナゲル反応の条件 下で行われ得る。適当な触媒は、ピリジン、ピペリジンまたはジエチルアミンの ような有機塩基である。縮合は、不活性有機溶媒中で、例えばピリジン、エタノ ール、メタノール、ベンゼンまたはジオキサン中で、約０〜約１００℃の範囲の 温度にて遂行され得る。好ましくは、反応は、ピペリジン触媒の存在下で温エタ ノール溶液中で行われる。 式（Ｖ）の化合物において、ハロゲン原子Ｚは、例えば、ヨウ素、臭素または 塩素であり、好ましくは臭素である。 式（ＩＶ）の化合物のアルキル化は、公知の方法に従って、例えば水素化ナト リウムでの塩化、そして次いでキシレンのような高沸性芳香族溶媒中での式（Ｖ ）の臭化物との反応により行われ得る。式（ＶＩＩ）のカルボン酸の反応性誘導 体は、例えば、アシルハライドまたは無水物（典型的には、混合無水物）であり 、あるいはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）のようなカップリング試薬でもって その場で生成される カルボン酸の活性化形態である。式（ＶＩＩ）の化合物での式（ＶＩ）の化合物 のアシル化反応は、好ましくは、ピリジンのような塩基性物質の存在下で約０〜 約５０℃の範囲の温度にて行われる。式（ＩＸ）の化合物での式（ＶＩＩＩ）の 化合物のアルキル化は、公知の方法に従って、例えば方法Ｂ）において上記に記 載されたように行われ得る。しかし、一般に、比較的温和な条件が適用される。 かくして、アミドのＮＨは、ＤＭＦまたはアセトンのような双極性非プロトン性 溶媒中で炭酸カリウムのような無機塩基の存在下で室温ないし還流温度の範囲の 温度にてα−ハロ酸誘導体、好ましくはα−ブロモ酸誘導体でアルキル化され得 る。 方法Ｅ）による式（Ｘ）の化合物と式Ｒ₈ＨまたはＲ_aＨの化合物との反応は、 方法Ｃ）下で上記に記載されたのと同じ反応条件により行われ得る。 式（Ｉ）の化合物は、公知の方法に従って式（Ｉ）の別の化合物に転化され得 る。例えば、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄のちの一つまたは二つがカルボキシであり そして他のものが上記に定義された通りである式（Ｉ）の化合物は、有機溶媒、 例えばジクロロメタン中でピリジンまたはＮ−メチルモルホリンのよ うな塩基性物質の存在下で活性化カルボキシル誘導体と適当なアミノ酸またはペ プチドとのアシル化反応により、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄のうちの一つまたは二 つが−ＣＯＲ_a基(ここで、Ｒ_aは上記においてｄ）下で定義された通りである。) である式（Ｉ）の対応する化合物に転化され得る。 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄のうちの一つまたは二つがアミノでありそして他のも のが上記に定義された通りである式（Ｉ）の化合物は、例えば公知の方法による ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−チオ尿素との反応により、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃ およびＲ₄のうちの一つまたは二つがｂ）下で記載されたような−ＮＨ−Ｃ（＝ ＮＨ）−ＮＨ₂である式（Ｉ）の別の化合物に転化され得る。かくして得られた グアニジノ置換化合物もまた、それぞれ周知のアルキル化またはアシル化法によ り、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄のうちの一つまたは二つが基−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ） −ＮＲ₅Ｒ₆または−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ₈（ここで、Ｒ₅およびＲ₆のう ちの一つまたは二つはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、そしてＲ₈は上記においてａ） 下で定義された通りである。）である式（Ｉ）の別の化合物に転化され得る。同 様に、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄のうちの一つまたは二つがア ミノでありそして他のものが上記に定義された通りである式（Ｉ）の化合物は、 公知の方法により、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄のうちの一つまたは二つがｂ）下で 記載された−Ｎ＝ＣＨＮＲ₅Ｒ₆基である式（Ｉ）の別の化合物に転化され得る。 例えば、アミノ置換化合物は、適当な極性溶媒、例えば低級アルカノール、典型 的にはメタノールまたはエタノール中で、ピペリジンのような塩基性薬剤の存在 下で適当なジ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）Ｎ−ＣＨＯアルデヒドと反応させて、Ｒ₅お よびＲ₆がＣ₁〜Ｃ₆アルキルである−Ｎ＝ＣＨＮＲ₅Ｒ₆化合物を得ることができ る。 ＲまたはＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄のうちの一つもしくは二つが−Ｘ−（ＣＨ₂ ）_n−ＣＯＲ₇（ここで、Ｒ₇はアルコキシであり、そしてＸおよびｎは上記に定 義された通りである。）の式（Ｉ）の化合物は、有機化学において周知の方法に 従って、それぞれＮＨ₃またはＮＨＲ₅Ｒ₆でのアミノリシスにより、Ｒ₇がアミノ または上記に定義された通りの−ＮＲ₅Ｒ₆である式（Ｉ）の対応する化合物に転 化され得る。 ＲまたはＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄のうちの一つもしくは二つが−Ｘ−（ＣＨ₂ ）_n−ＣＯＲ₇（ここで、Ｒ₇はＯＨであり、 そしてＸおよびｎは上記に定義された通りである。）の式（Ｉ）の化合物は、方 法ｃ）においてと同じ方法を用いて、Ｒ₇が上記に定義された通りのＮ−末端結 合ペプチド残基である式（Ｉ）の化合物に転化され得る。 式（Ｉ）の化合物の随意的塩化並びに塩の遊離化合物への転化および異性体の 混合物の単一異性体への分離は、慣用の方法により行われ得る。例えば、幾何異 性体、例えばシス−およびトランス−異性体の混合物の分離は、適当な溶媒から の分別結晶によりまたはカラムクロマトグラフィーもしくは高圧液体クロマトグ ラフィーのいずれかのクロマトグラフィーにより行われ得る。式（ＩＩ）および （ＩＩＩ）の中間体は、公知の化合物から公知の方法により、例えばＷＯ９１／ １３０５５およびＷＯ９５／０１３４９に記載されているように得られ得る。式 （ＩＩ）および（ＩＩＩ）の中間体は、式（Ｉ）の化合物に関して記載されてい るのと同じ置換基化学修飾に付され得る、ということを当業者は認識しよう。し かしながら、これらの置換基修飾は、置換基の特質並びに関与する化学基との変 換反応の適合性に依存して、当該方法内の種々のレベルにおいて好都合的に適正 に遂行され得る。式（ＩＶ）〜（Ｘ）の中間体化合物 は、公知の化合物であるかまたは公知の化合物から得られ得る。例えば、式（Ｉ Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）および（Ｘ）の化合物のほとんどは、ＷＯ９１／ １３０５５およびＷＯ９５／０１３４９から公知であるかまたは同様に得られ得 る。 式（ＩＩＩ）の化合物もまた、入手できない場合、対応するインドール誘導体 から公知の方法による類似方法により得られ得る。好ましい方法は「テトラヘド ロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ），２８，４０２７ （１９８７）」においてマーファット等により記載されているような酸化−還元 法であり、しかしてこの方法は、溶媒として第３級アルコール、好ましくはｔｅ ｒｔ−ブタノールを用いるピリジニウムブロマイドペルブロマイドの使用および それに続く酢酸中での亜鉛での還元工程または木炭上のパラジウムの存在下での 水素添加からなる。 本発明の新規な化合物においておよびそれらの製造のために用いられる中間体 生成物において、上記に記載された反応が遂行される前に保護される必要がある 基が存在するとき、それらは、有機化学において周知の方法に従って、反応が起 こる前に保護されそして次いで反応の終わりに脱保護され得る。薬理学 本発明の化合物は、特異的チロシンキナーゼ阻害活性を有する。チロシンキナ ーゼ阻害剤は、制御されない細胞再生産の制御において、即ち細胞再生産疾患に おいて大いなる重要性を有し得る、と信じられる。従って、本発明による化合物 は、ヒトを含めて哺乳類における病理的増殖疾患の処置において有用であり得る 。かかる疾患の典型的な例は、白血病を含む腫瘍および乾癬である。本発明の化 合物はまた、アテローム斑の発現を阻止する際において、および血管形成（angi ogenesis）の制御において、並びに抗転移剤（anti-metastatic agent）として 有用であり得る。 悪性転換の分子ベースでの最近の研究により、腫瘍遺伝子（その異常発現が腫 瘍形成を起こす。）と称される遺伝子ファミリーが同定された。例えば、ＲＮＡ 腫瘍ウイルスはかかる腫瘍遺伝子配列を有し、そしてその発現が感染細胞の新生 物変換を決定する。それらの腫瘍遺伝子によりコードされる蛋白質の幾つか（例 えば、ｐｐ６０^v-src、ｐ７０^gag-yes、ｐ１３０^gag-fpsおよびｐ７０^gag-fgr等 ）は蛋白質チロシンキナーゼ活性を示し、即ちそれらは蛋白質基質中のチロシン 残 基へのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）からのγ−ホスフェートの転移を触媒する 。正常細胞において、幾つかの増殖因子レセプター、例えばＰＤＧＦ、ＥＧＦ、 α−ＴＧＦおよびインシュリンについてのレセプターは、チロシンキナーゼ活性 を示す。増殖因子（ＧＦ）の結合はレセプターチロシンキナーゼを活性化して、 自己リン酸化を受けそしてチロシンにおける密接に隣接した分子をリン酸化する 。それ故、これらのチロシンキナーゼレセプターのリン酸化はシグナルトランス ダクションにおいて重要な役割を演じ、そして正常細胞におけるチロシンキナー ゼ活性の主要機能は細胞増殖を調節することである、と考えられる。過剰生成さ れるかおよび／または変性した基質特異性を示す腫瘍形成性チロシンキナーゼに よる該活性の乱れが、増殖制御の喪失および／または悪性転換を起こし得る。従 って、チロシンキナーゼの特異性阻害剤は発癌、細胞増殖および分化の機序を調 査する際有用であり得、そして癌の予防および化学療法において並びに他の病理 的増殖症状において有効であり得る。 従って本発明による化合物は、ヒトを含めて哺乳類における病理的増殖疾患の 処置において有用であり得る。 かくして、ヒトまたは動物、例えば哺乳類は、治療的有効量 の本発明の化合物の一つの投与からなる方法により処置され得る。このようにし て、ヒトまたは動物の症状は改善され得る。ヒトまたは動物が患っている病状即 ち疾患の改善が達成され得る。かかる疾患の典型的な例は、骨髄芽球性白血病の ような白血病、リンパ腫、肉腫、神経芽腫、ウィルムス腫瘍、膀胱、胸、肺また は甲状腺の悪性新生物、乳癌のような上皮器官の新形成を含めて良性および悪性 の腫瘍である。更に、それらは、乾癬のような表皮の過増殖の処置において有用 であり得る。本発明の化合物はまた、アテローム斑および再狭窄の発現を阻止す る際において、血管形成の制御において、抗転移剤として、並びに糖尿病性合併 症を処置する際において有用であり得る。それらはまた、蛋白質チロシンキナー ゼ、特にＺａｐ７０、ｐ５６ｌｃｋおよびｐ５９ｆｙｎが免疫系の増殖の制御に 強く関与するので、免疫系病の制御における効用（例えば、免疫抑制剤として） を有する。更に、本発明の化合物は、アルツハイマー病の発現においてチロシン リン酸化（例えば、タウ蛋白質）により演じられる枢軸的役割に因るアルツハイ マー病の処置における効用を有する。 本発明の化合物のチロシン特異性蛋白質キナーゼ活性は、例 えば、下記に記載されている試験管内および生体内試験においてそれらが活性で ある事実により示される。試験管内検定 ｐ４５ ｖ−ａｂｌキナーゼの精製 我々の試験において用いられる酵素は、エイベルソンチロシンキナーゼ（エイ ベルソンマウス白血病ウイルスから単離される。）の触媒ドメインを成すｐ４５ ｖ−ａｂｌチロシンキナーゼである。ｐ４５ ｖ−ａｂｌキナーゼは、「ジェ イ・バイオル・ケム（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．），２６０，６４（１９８５） 」においてワング等により並びに「ジェイ・バイオル・ケム（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃ ｈｅｍ．），２６０，３６５２（１９８５）」および「バイオケム・ジェイ（Ｂ ｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．），２５７，３２１（１９８９）」においてファーガソン等 により記載されているように生成されそして単離される。ｐ４５ ｖ−ａｂｌキナーゼ検定 （Ｖａｌ⁵）−アンギオテンシンＩＩのリン酸化は、ｐＨ８．０のトリス−Ｈ Ｃｌ（２５ｍＭ）、ＭｇＣｌ₂（１０ｍＭ）およびジチオトレイトール（０．１ ｍＭ）を含有する緩衝剤（キナーゼ緩衝剤）５０μｌ中で４０ｎｇの精製ａｂｌ −キナーゼ および（γ−³²Ｐ）ＡＴＰと共にインキュベートすることにより遂行される。反 応混合物は３０℃にて所与の時間インキュベートされ、そして反応は５０μｌの ５％トリクロロ酢酸を添加することにより停止される。氷上で短時間インキュベ ートした後、管は遠心分離にかけられる。上澄み液がホスホセルロース紙方形物 （ワットマンＰ−８１）上に斑点づけされ、そして酢酸中で広範に洗浄される。 乾燥させたホスホセルロース方形物に結合した放射能を、液体シンチレーション カウンターにて測定する。ＩＣ₅₀値が、三重反復された各実験ポイントの決定か ら算出される。各阻害剤は、固定濃度のペプチド（２ｍＭ）およびＡＴＰ（５０ μＭ）の存在下で０〜４００μｇの範囲の濃度にて試験される。 生体内検定Ｋ５６２細胞増殖阻害検定 ヒト骨髄性白血病細胞系であるＫ５６２細胞を、化合物の増大的濃度の存在下 で２４ウェル組織培養平板（ファルコン（Ｆａｌｃｏｎ）３０４７）に接種した （１００００／ウェル）。７２時間後、細胞を採取しそして細胞計数器（コール ター・カウンター（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｃｏｕｎｔｅｒ）−ＺＭ）を用い て計数した。阻害パーセントを、末処理の対照細胞に関して評価した。 上記に記載されたような試験管内ｐ４５ ｖ−ａｂｌキナーゼ検定および生体 内ヒト骨髄性白血病Ｋ５６２細胞増殖阻害検定の両方において得られた本発明の 代表的化合物についての阻害活性データが、次の第１表に記載されている。 第１表に示された活性データから認識され得るように、本発明による化合物は 、価値ある生物学的性質を有する。 各場合において、水溶解性は１０ｍｇ／ｍｌより大きく、従って１０ｍｍｏｌ より高い濃度の水溶液を調製することが可能である。これは低い水溶解性により 特徴づけられる以前の類似体と比較した場合顕著な差である。 本発明の化合物は、それらの高活性および低毒性にかんがみて、医薬において 安全に用いられ得る。 本発明の化合物は、種々の投薬形態にて、例えばタブレット、カプセル、砂糖 でおよびフィルムで被覆されたタブレット、液状の溶液もしくは懸濁液の形態に て経口的に，座薬の形態にて直腸に，非経口的に、例えば筋肉内にもしくは静脈 内の注射もしくは注入により，または局所的に投与され得る。投薬量は、患者の 年令、体重、状態に並びに投与経路に左右される。例えば、成人のヒトへの経口 投与のために化合物２−［５−（２−オキシインドール３−イリデンメチル）キ ノル−８−イルオキシ］プロピオン酸エチルエステルについて採用される投薬量 は、１日１〜５回にて１回の投与当たり約５ｍｇから約１５０〜２００ｍｇの範 囲であり得る。無論、これらの投薬量投薬計画は、最適の治療応答をもたらすよ う調整され得る。 本発明の化合物を含有する医薬組成物は、通常、慣用の方法に従って製造され 、そして医薬上適当な形態にて投与される。例えば、固体の経口用形態は、活性 化合物と一緒に、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、 セルロース、トウモロコシデンプン（コーンスターチ）またはジャガイ モデンプン；滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネ シウムまたはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコール ；結合剤、例えばデンプン、アラビアガム、ゼラチン、メチルセルロース、カル ボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばデンプン 、アルギン酸、アルギン酸塩またはナトリウムデンプングリコレート、飽和剤； 染料；甘味料；レシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェートのような湿潤 剤；並びに一般に製薬処方物において用いられる非毒性で薬理学的に不活性な物 質を含有し得る。かかる医薬製剤は、混合、顆粒化、タブレット化、糖衣または フィルム被覆の方法により公知のやり方で製造され得る。経口投与のための液状 分散体は、例えばシロップ、乳濁液および懸濁液であり得る。 シロップは、担体として、例えばサッカロース、またはグリセリンおよび／も しくはマンニトールおよび／もしくはソルビトール含有のサッカロースを含有し 得る。懸濁液および乳濁液は、担体として、例えば天然ガム、寒天、アルギン酸 ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたは ボリビニルアルコールを含有し得る。 筋肉注射用の懸濁液または溶液は、活性化合物と一緒に、製薬上許容され得る 担体、例えば無菌の水、オリーブ油、エチルオレエート、グリコール、例えばプ ロピレングリコール、および所望するなら適当な量の塩酸リドカインを含有し得 る。 静脈内の注射または注入のための溶液は、担体として、例えば無菌の水を含有 し得、あるいは好ましくはそれらは無菌の水性の等張食塩溶液の形態にあり得る 。 座薬は、活性化合物と一緒に、製薬上許容され得る担体、例えばカカオ脂、ポ リエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性 剤またはレシチンを含有し得る。 局所投与用組成物、例えばクリーム、ローションまたはペーストは、活性成分 を慣用の油質のまたは乳化性の賦形剤と混合することにより製造され得る。 本発明の更なる対象は、癌を患っている、ヒトを含めて哺乳類の癌を処置する または症状を改善する複合方法であって、 １）本発明の化合物、即ち式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容され得る塩、 および ２）追加的抗腫瘍剤 を治療的に有用な効果を奏するのに十分な量にてかつ時間的に共に十分に密接し て投与することからなる上記方法である。 本発明はまた、抗癌治療において同時に、別々にまたは順次的に用いるための 複合製剤として、本発明の化合物、即ち式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容 され得る塩および追加的抗腫瘍剤を含有する製品を提供する。 用語“抗腫瘍剤”は、臨床的慣行に従って単一抗腫瘍薬および“カクテル”、 即ちかかる薬の混合物の両者を含むよう意図されている。 本発明の化合物と共に処方され得る抗腫瘍剤、あるいは複合処置方法にて投与 され得る抗腫瘍剤の例は、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エビルビシン、イ ダルビシン、エトボシド、フルオロウラシル、メルファラン、シクロホスファミ ド、ブレオマイシン、ビンブラスチンおよびマイトマイシン、またはそれらのう ちの２種もしくはそれ以上の混合物を含む。本発明の化合物は、それ故、癌を改 善すべき処置において用いられ得る。それらは、抗腫瘍剤、例えば上記に挙げら れているようなドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンまたはイダルビ シンのようなアントラサイクリングリコシドで処置され得る癌を 患っている患者に、該抗腫瘍剤と共に投与され得る。 本発明の化合物およびアントラサイクリングリコシドのような抗腫瘍剤は、骨 髄芽球性白血病のような白血病、リンパ腫、肉腫、神経芽腫、ウィルムス腫瘍、 または膀胱、胸、肺もしくは甲状腺の悪性新生物を有する患者の症状を改善する ために投与され得る。従って、本発明は、チロシンキナーゼ阻害剤が必要である 患者を処置する方法であって、該患者に治療的有効量の上記に定義された通りの 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容され得る塩を投与することからなる上記 方法を提供する。 次の例は本発明を例示するが、しかし本発明を制限しない。実施例１ ２−［５−（２−オキシインドール３−イリデンメチル キノル−８−イルオキ シ］プロピオン酸エチルエステル 無水エタノール（１０ｍｌ）中の８−ヒドロキシキノリン−５−カルボアルデ ヒド（３４６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、２−オキシインドール（２６６ｍｇ，２ｍｍ ｏｌ）およびピペリジン（４３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で６０ 〜７０℃にて３時間加熱した。次いでこの反応混合物を冷却し、そして真空下で 蒸発乾固した。残渣を溶離剤としてジクロロメタン／ エタノール４％を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに付して、 純粋な３−（８−ヒドロキシ−５−キノリルメチレン）−２−オキシインドール が６０％収率（３６５ｍｇ）にて得られた。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の３−（８−ヒ ドロキシ−５−キノリルメチレン）−２−オキシインドール（３００ｍｇ，０． ９９ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（５ｍｌ） および２−ブロモプロピオン酸エチルエステル（０．９ｍｌ，６．９ｍｍｏｌ） の溶液を室温にて添加した。この反応混合物を室温にて更に１時間撹拌し、そし て次いでジクロロメタンで希釈した。有機層を５％ＮａＨＣＯ₃溶液および水で 洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして次いで真空下で蒸発させた。この油 状残渣を溶離剤としてエチルアセテートを用いてシリカゲル上でクロマトグラフ ィーにかけて、純粋な標題化合物が８６％収率（３３０ｍｇ）にて得られた。 Ｃ₂₃Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₄（ＭＷ３８８．４３） ＦＤ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８８（１００［Ｍ］＋）、１００（６［ＣＨ₃ＣＨ₂ＯＣ ＯＣＨＣＨ₂］＋） ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ₃）：１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ） 、１．６７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、 ４．１７（ｍ，２Ｈ）、５．３１（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ ｄｄ，Ｊ＝１．９／７．６／７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ ｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１〜７．２（ｍ，２ Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．１／８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝ ８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄｄ，１．７／８．５ Ｈｚ，１Ｈ）、８．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．７／４．１Ｈｚ，１Ｈ）、１０．６２ （ｓ，１Ｈ）。 類似的に行うことにより、次の化合物が製造され得る。即ち、 ５−［２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ］−３−（４−キノリルメチレン） −２−オキシインドール、 ５−［２−（モルホリノ）エチルアミノ］−３−（４−キノリルメチレン）−２ −オキシインドール、および ５−［２−（グリシルアミノ）エチルアミノ］−３−（４−キノリルメチレン） −２−オキシインドール。実施例２ ２−［５−（２−オキシインドール３−イリデンメチル）キノル−８−イルオキ シ］プロピオン酸ナトリウム塩 ジオキサン（１５ｍｌ）中の２−［５−（２−オキシインド ール３−イリデンメチル）キノル−８−イルオキシ］プロピオン酸エチルエステ ル（１５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２Ｎ水酸化ナトリウム（１． ０ｍｌ，２ｍｍｏｌ）を滴下的に添加し、そしてこの反応混合物を室温にて更に １時間撹拌した。結晶質沈殿物を濾過しそして乾燥して、純粋な標題化合物が７ ３．８％収率（１１０ｍｇ）にて得られた。 ＦＤ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６０（１００［Ｍ］＋）、３４２（１７［Ｍ−Ｈ２０］ ＋） ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ₃）：１．６５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ） 、５．１５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ ，１Ｈ）、７．１〜７．２（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．１／８．８ Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ） 、８．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．８／８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．９５（ｄｄ，Ｊ＝１ ．８／４．１Ｈｚ，１Ｈ）、１０．６４（ｓ，１Ｈ）。実施例３ ２−［５−（２−オキシインドール３−イリデンメチル キノル−８−イルオキ シ］プロピオンアミド ＴＨＦ（５ｍｌ）中の２−［５−（２−オキシインドール３−イリデンメチル ）キノル−８−イルオキシ］プロピオン酸エチルエステル（１２０ｍｇ，０．３ １ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化アンモニウム２８％（１０ｍｌ）および塩化アン モニウム（１．０ｇ）を撹拌下で室温にて添加した。この混合物を更に４８時間 撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、そして１Ｎ塩酸で酸性にした。有機層 を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣 をエチルアセテートから結晶化して、純粋な標題化合物が４４．９％収率（５０ ｍｇ）にて得られた。 ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５９（１６［Ｍ］＋）、３１５（１００［Ｍ−ＮＨ₂Ｃ Ｏ］＋）、２８８（５９［Ｍ−ＮＨ₂ＣＯＣＨＣＨ₂］＋）、２７１（３０［Ｍ− ＮＨ₂ＣＯＣＨＣＨ₂−ＯＨ］＋）。 ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ₃）：１．６１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ） 、１．６２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ_E）、 ４．９５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ_Z，１Ｈ_E）、６．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１． １／７．７／７．７Ｈｚ，１Ｈ_E）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ_E）、 ６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ_E）、７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．１／７ ．６／７．６Ｈｚ，１Ｈ_E）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ_Z）、７．２ ８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ_E）、７．０９および７．７７（２本のｓ，２Ｈ_E ，２Ｈ_Z）、７．５５〜７．７０（ｍ，１Ｈ_E，１Ｈ_Z）、７．８７（ｍ，１Ｈ_E， １Ｈ_Z）、７．９７（ｓ，１Ｈ_E）、８．３４（ｓ，１Ｈ_Z）、８．３４（ｄｄ， Ｊ＝１．８／８．７Ｈ_Z，１Ｈ_E）、８．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ_Z）、 ８．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．６／８．７Ｈｚ，１Ｈ_Z）、８．９〜９．０（ｍ，１ Ｈ_E，１Ｈ_Z）、１０．５３（ｓ，１Ｈ_Z）、１０．６５（ｓ，１Ｈ_E）。実施例４ Ｎ−｛２−［５−（２−オキシインドール３−イリデンメチル）キノル−８−イ ルオキシ］プロピオニル｝アラニンメチルエステル ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−［５−（２−オキシインドール３−イリデンメチ ル）キノル−８−イルオキシ］プロピオン酸 （１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（４０ ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４ｍｌ）の溶液に、Ｎ ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（６０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を撹 拌下で室温にて添加した。撹拌を１５時間続行し、次いでこの混合物を濾過し、 そして濾液を真空下で蒸発させた。残渣を溶離剤としてエチルアセテート／メタ ノール（９：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、純粋な 標題化合物が４４．１％収率（５５ｍｇ）にて得られた。 Ｃ₂₅Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₅ 計算値：Ｃ６７．４１，Ｈ５．２０，Ｎ９．４３ 測定値：Ｃ６７．３５，Ｈ５．２２，Ｎ９．３５ ＭＳ ｍ／ｚ：４４５。 類似的に行うことにより、次の化合物が製造され得る。即ち、 Ｎ−［３−（８−ヒドロキシキノル−５−イルメチレン）−２−オキシインドー ル５−イルカルボニル］グリシンアミド、 Ｎ−［３−（８−ヒドロキシキノル−５−イルメチレン）−２−オキシインドー ル５−イルカルボニル］アラニンアミド、および ５−（２−ピペリジルアセチル）−３−（８−ヒドロキシキノ ル−５−イルメチレン）−２−オキシインドール。実施例５ Ｎ−｛２−［５−（２−オキシインドール３−イリデンメチル）キノル−８−イ ルオキシ］プロピオニル｝アラニンナトリウム塩 ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮ−｛２−［５−（２−オキシインドール３−イリデ ンメチル）キノル−８−イルオキシ］プロピオニル｝アラニンメチルエステル（ ５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム（０．１ｍｌ） を０〜５℃にて滴下的に添加した。室温にて４時間の撹拌後、ＴＨＦ（１００ｍ ｌ）を添加し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウ ム上で乾燥しそして真空下で濃縮した。残渣を５％重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ ）中に採取し、そして溶離剤として水／メタノール（７：３）を用いてロバー（ ＬｏＢａｒ）ＲＰ１８カラム上でクロマトグラフィーにかけて、純粋な標題化合 物が８４％収率（４２ｍｇ）にて得られた。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９８（７０［Ｍ＋２Ｎａ−Ｈ］＋）、４７６（１００ ［Ｍ＋Ｎａ］＋） ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ₃）：１．１９（ｄ，Ｊ＝ ６．７Ｈｚ，３Ｈ_E＋３Ｈ_Z）、１．５〜１．６（ｍ，３Ｈ_E＋３Ｈ_Z）、３．６３ （ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ_E＋１Ｈ_Z）、４．９〜５．１（ｍ，１Ｈ_E＋１Ｈ_Z） 、６．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６／７．６／０．９Ｈｚ，１Ｈ_E）、６．８０（ ｄ，７．６Ｈｚ，１Ｈ_Z）、６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ_E）、６．９〜 ７．０５（ｍ，１Ｈ_E＋１Ｈ_Z）、７．１〜７．２５（ｍ，１Ｈ_E＋２Ｈ_Z）、７． ２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ_E）、７．５５〜７．６５（ｍ，１Ｈ_E＋１Ｈ_Z ）、７．８５（Ｍ，１Ｈ_E＋１Ｈ_Z）、７．９７（ｓ，１Ｈ_E）、８．０５（ｄ， Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ_E＋１Ｈ_Z）、８．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ_E） 、８．３３（ｓ，１Ｈ_Z）、８．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ_Z）、８．６９ （ｄｄ，Ｊ＝８．５／１．５Ｈｚ，１Ｈ_Z）、８．９〜９．０（ｍ，１Ｈ_E＋１Ｈ_Z ）、１０．５５（ｂｓ，１Ｈ_Z）、１０．６５（ｂｓ，１Ｈ_E）。実施例６ ２−［５−（２−オキシインドール３−イリデンメチル）キノル−８−イルオキ シ］酢酸エチルエステル ＤＭＦ（５ｍｌ）中の８−ヒドロキシキノリン−５−カルボアルデヒド（１７ ０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、無水 炭酸カリウム（１５０ｍｇ）および２−ブロモ酢酸エチルエステル（０．１２ｍ ｌ，１８０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を室温にて添加し、そして撹拌を１時間続 行した。次いでこの反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を水で数回洗 浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして次いで真空下で蒸発させた。残渣を溶離 剤としてエチルアセテート／シクロヘキサン（９：１）を用いてシリカゲル上で クロマトグラフィーにかけて、１９０ｍｇ（７４．８％収率）の純粋な２−（５ −ホルミルキノル−８−イルオキシ）酢酸エチルエステルが得られた。 エタノール（１５ｍｌ）中の上記で得られた化合物（１９０ｍｇ，０．７３ｍ ｍｏｌ）の溶液に、２−オキシインドール（１２０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）およ びピペリジン（０．０８５ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を８０℃にて３時 間撹拌した。冷却後、ジクロロメタンを添加し、有機層を水で３回洗浄し、硫酸 ナトリウム上で乾燥しそして減圧下で濃縮すると結晶が得られ、しかしてこれら の結晶を濾過し、氷冷ジクロロメタンで洗浄しそして乾燥した。５４．９％に相 当する１５０ｍｇの収量。 Ｃ₂₂Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₄ 計算値：Ｃ７０．５８，Ｈ４．８５，Ｎ７．４８ 測定値：Ｃ７０．３３，Ｈ４．６５，Ｎ７．４０ ＭＳ ｍ／ｚ：３７４。実施例７ ２−［５−（２−オキシインドール３−イリデンメチル）キノル−８−イルオキ シ］酢酸ナトリウム塩 ジオキサン（２０ｍｌ）中の２−［５−（２−オキシインドール３−イリデン メチル）キノル−８−イルオキシ］酢酸エチルエステル（１５０ｍｇ，０．４０ ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）を添加し、そしてこの混 合物を室温にて１時間撹拌した。生じた結晶を濾過により分離し、ジオキサンで 洗浄し、そして乾燥した。このようにして純粋な標題化合物が、８１．５％収率 （１２０ｍｇ）にて得られた。 Ｃ₂₀Ｈ₁₃Ｎ₂Ｏ₄Ｎａ 計算値：Ｃ６５．２２，Ｈ３．５６，Ｎ７．６０，Ｎａ６．２４ 測定値：Ｃ６５．１５，Ｈ３．４５，Ｎ７．３５，Ｎａ６．１３ ＭＳ ｍ／ｚ：３６８。実施例８ Ｎ−｛２−［５−（２−オキシインドール３−イリデンメチル）キノル−８−イ ルオキシ］アセチル｝アラニンメチルエステル ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−［５−（２−オキシインドール３−イリデンメチ ル）キノル−８−イルオキシ］酢酸ナトリウム塩（１２０ｍｇ，０．３３ｍｍｏ ｌ）、Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（１００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）お よびトリエチルアミン（０．０７ｍｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシル カルボジイミド（１００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を室温にて添加し、そして撹 拌を一晩続行した。この反応混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。 この油状残渣をジクロロメタン中に採取し、有機層を水で３回洗浄し、硫酸ナト リウム上で乾燥しそして減圧下で濃縮した。この残渣を溶離剤としてエチルアセ テート／メタノール（９５：５）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに かけて、純粋な標題化合物が７０％収率（１００ｍｇ）にて得られた。 Ｃ₂₄Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₅ 計算値：Ｃ６６．８１，Ｈ４．９１，Ｎ９．７４ 測定値：Ｃ６６．５５，Ｈ４．５６，Ｎ９．６５ ＭＳ ｍ／ｚ：４３１。実施例９ Ｎ−｛２−［５−（２−オキシインドール３−イリデンメチル）キノル−８−イ ルオキシ］アセチル｝アラニンナトリウム塩 ピリジン（５ｍｌ）中のＮ−｛２−［５−（２−オキシインドール３−イリデ ンメチル）キノル−８−イルオキシ］アセチル｝アラニンメチルエステル（５０ ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化リチウム（６５ｍｇ）を１２０℃に て添加し、そして撹拌をこの温度にて更に６時間続行した。冷却後、溶媒を減圧 下で除去し、残渣を５％重炭酸ナトリウム（２５ｍｌ）でもって採取しそして溶 離剤として水／メタノール（７：３）を用いてロバー（ＬｏＢａｒ）ＲＰ８カラ ム上でクロマトグラフィーにかけた。凍結乾燥後、４５ｍｇの標題化合物が得ら れた（８８％収率）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６２（１００［Ｍ＋Ｎａ］＋）、４４０（４０［ＭＨ ］＋） ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ₃）：１．２０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ_E＋ ３Ｈ_Z）、３．７３（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ_E＋１Ｈ_Z）、４．７６（ｍ，２ Ｈ_E＋２Ｈ_Z）、６．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６／７．６／０．９Ｈｚ，１Ｈ_E） 、６．８１（ｄ，７．６Ｈｚ，１Ｈ_Z）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ_E ）、６．９〜７．０５（ｍ，１Ｈ_E＋１Ｈ_Z）、７．１〜７．３（ｍ，１Ｈ_E＋２ Ｈ_Z）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ， １Ｈ_E）、７．６〜７．７（ｍ，１Ｈ_E＋１Ｈ_Z）、７．８６（ｍ，１Ｈ_E＋１Ｈ_Z ）、７．９８（ｓ，１Ｈ_E）、８．０３（ｍ，１Ｈ_E＋１Ｈ_Z）、８．３２（ｄｄ ，Ｊ＝１．５／８．６Ｈｚ，１Ｈ_E）、８．３４（ｓ，１Ｈ_Z）、８．５３（ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ_Z）、８．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ_Z）、８．９ 〜９．０（ｍ，１Ｈ_E＋１Ｈ_Z）、１０．５５（ｂｓ，１Ｈ_Z）、１０．６５（ｂ ｓ，１Ｈ_E）。実施例１０ ２−［３−（８−ベンジルオキシキノル−５−イルメチレン）−２−オキシイン ドール１−イル］酢酸エチルエステル アセトン（１５ｍｌ）中の８−ヒドロキシキノリン−５−カルボアルデヒド（ ３４６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の溶液に、無水炭酸カリウム（３００ｍｇ，２．２ｍ ｍｏｌ）およびベンジルブロマイド（０．２５ｍｌ，３６０ｍｇ，２．１ｍｍｏ ｌ）を５０℃にて添加し、そして撹拌をこの温度にて更に４時間続行した。溶媒 を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンでもって採取し、有機層を水で数回洗 浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）そして真空下で蒸発させた。この残渣を溶離剤 としてエチルアセテート／シクロヘキサン（２：３）を用いてシリカゲル上で クロマトグラフィーにかけて、２９０ｍｇ（５５％収率）の８−ベンジルオキシ キノリン−５−カルボアルデヒドが得られた。上記で得られた化合物（２９０ｍ ｇ，１．１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、次いで２−オキシ インドール（１７０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．１５ｍｌ ）を添加し、そしてこの混合物を約６０℃に４時間維持した。冷却後、沈殿物を 濾過し、冷エタノールで洗浄しそして乾燥して、３００ｍｇ（７２％収率）の粗 ３−（８−ベンジルオキシキノル−５−イルメチレン）−２−オキシインドール が得られた。 アセトン（１０ｍｌ）中の３−（８−ベンジルオキシキノル−５−イルメチレ ン）−２−オキシインドール（１４０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、２− ブロモ酢酸エチルエステル（１５１ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリ ウム（１５０ｍｇ）を添加し、そしてこの反応混合物を５０℃にて８時間撹拌し た。次いでこの混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタンでもって採取し 、有機層を水で数回洗浄し、乾燥しそして蒸発させた。この残渣をエチルアセテ ートから結晶化して、１５０ｍｇ（８７％収率）の標題化合物が得られた。 Ｃ₂₉Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₄ 計算値：Ｃ７４．９８，Ｈ５．２１，Ｎ６．０３ 測定値：Ｃ７４．６５，Ｈ５．１５，Ｎ５．９５ ＭＳ ｍ／ｚ：４６４。実施例１１ ２−［３−（８−ベンジルオキシキノル−５−イルメチレン）−２−オキシイン ドール１−イル］酢酸ナトリウム塩 ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−［３−（８−ベンジルオキシキノル−５−イルメ チレン）−２−オキシインドール１−イル］酢酸エチルエステル（１００ｍｇ， ０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム（０．５ｍｌ）を添加し、 そしてこの混合物を室温にて４時間撹拌した。次いでこの混合物を濾過し、残渣 をＴＨＦで洗浄しそして乾燥した。このようにして、９０ｍｇ（９１％収率）の 標題化合物が得られた。 Ｃ₂₇Ｈ₁₉Ｎ₂Ｏ₄Ｎａ 計算値：Ｃ７０．７４，Ｈ４．１８，Ｎ６．１１，Ｎａ５．０２ 測定値：Ｃ７０．６５，Ｈ４．０５，Ｎ６．０１，Ｎａ４．９５ ＭＳ ｍ／ｚ：４５８。実施例１２ Ｎ−｛２−［３−（８−ベンジルオキシキノル−５−イルメチレン）−２−オキ シインドール１−イル］アセチル｝アラニンメチルエステル ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の２−［３−（８−ベンジルオキシキノル−５ −イルメチレン）−２−オキシインドール１−イル］酢酸ナトリウム塩（５０ｍ ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジ ノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（５０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）お よびトリエチルアミン（１１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ−アラニン メチルエステル塩酸塩（２０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混 合物を室温にて２時間撹拌した。次いでジクロロメタンを添加し、有機層を水で ３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空下で濃縮した。残渣を溶離剤 としてエチルアセテート／シクロヘキサン（８：２）を用いてシリカゲル上でク ロマトグラフィーにかけて、４５ｍｇ（７８．５％収率）の標題化合物が得られ た。 Ｃ₃₁Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₅ 計算値：Ｃ７１．３９，Ｈ５．２２，Ｎ８．０６ 測定値：Ｃ７１．２５，Ｈ４．９５，Ｎ７．９６ ＭＳ ｍ／ｚ：５２１。実施例１３ Ｎ−｛２−［３−（８−ヒドロキシキノル−５−イルメチレン）−２−オキシイ ンドール１−イル］アセチル｝アラニンメチルエステル トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）中のＮ−｛２−［３−（８−ベンジルオキシキノ ル−５−イルメチレン）−２−オキシインドール１−イル］アセチル｝アラニン メチルエステル（４５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタン スルホン酸（０．１ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を０〜５℃にて０．５時 間撹拌した。次いでジクロロメタンを添加し、この混合物を５％ＮａＨＣＯ₃で 中和しそして有機層を真空下で濃縮し、３０ｍｇの標題化合物（７７％収率）が 得られた。 ＦＤ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３１（１００［Ｍ］＋）、３４６（１６［Ｍ−ＣＨ（Ｃ Ｈ₃）ＣＯＯＣＨ₃＋₂Ｈ］＋） ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ₃）：１．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ） 、３．６２（ｓ，３Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３、 ４．５０（２本のｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝７． ５／７．５ ／０．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５／７．８／１．０Ｈ ｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝４ ．４／８．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．００（ｄｄ，Ｊ＝１．４／４．４Ｈｚ，１Ｈ） 、１１．０（ｂｓ，１Ｈ）。実施例１４ ５−アラニルアミノ−３−（８−ヒドロキシキノル−５−イルメチレン）−２− オキシインドール ２００ｍｌのｔ−ブタノール中の５−ニトロインドール（４ｇ，２４．６ｍｍ ｏｌ）の撹拌されている溶液に、ピリジニウムブロマイドペルブロマイド（３０ ｇ，９３ｍｍｏｌ）を０．５時間の時間をかけて少しずつ添加した。この反応混 合物を室温にて一晩撹拌し、次いでｔ−ブタノールを除去し、そして生じた残渣 をエチルアセテート／水（５００／５００ｍｌ）中に溶解した。有機層を分離し 、そして水性層を３００ｍｌのエチルアセテートで抽出した。有機抽出物を水で 洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空下で濃縮して８．５ｇの極性 の低い化合物が得られ、しかしてこの化合物をエチルアセテート から結晶化して７．５ｇのジブロモ誘導体が得られた。８０ｍｌの酢酸中室温に て３時間の１０当量の亜鉛粉末でのこの化合物の還元により、５−アミノ−２− オキシインドールが良好な収率（３ｇ，８２％）にて得られた。 ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１４８（１００，［Ｍ］＋）、１２０（５６（Ｍ−ＣＯ］ ＋）、１１９（９４，（Ｍ−ＣＯ−Ｈ］＋）、１０５（２２，［Ｍ−ＮＨＣＯ］ ＋）。 ８０ｍｌの水／ジオキサン（３：１）中の５−アミノ−２−オキシインドール （２ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐＨ１０が得られるまで１Ｎ水酸化ナト リウムを添加し、そして次いでジ−ｔ−ブチルピロカーボネート（３．５ｇ，１ ６．２ｍｍｏｌ）を添加した。ｐＨを１０に維持しながら、この反応混合物を３ 時間撹拌した。３×１００ｍｌのエチルアセテートでの抽出後、これらの抽出物 を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして次いで蒸発させて、２．４ｇの５−ｔ−ブト キシカルボニルアミノ−２−オキシインドール（７１％収率）が得られた。 ＦＤ−ＭＳ ｍ／ｚ：２４８（１００，［Ｍ］＋）、１９１（１８［Ｍ−Ｃ４Ｈ ９］＋）、１４７（５，［Ｍ−Ｍｅ３ＣＯＣＯ］＋） ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ₃）：１．４９（ｓ，９Ｈ）、３．８７（ｓ， ３Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．２ ／８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．８／８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７ ．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ） 、７．７８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ ｂｓ，１Ｈ）、９．３８（ｓ，１Ｈ）、１０．２５（ｓ，１Ｈ）、１１．８（ｂ ｓ，１Ｈ）。 無水アルコール中の５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−オキシインドー ル（６３０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）および８−ヒドロキシキノリン−５−カルボ アルデヒド（４５０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（０．２６ｇ ，２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応を８０℃にて３時間行った。溶媒を蒸発さ せそして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／エチルアセテ ート ２：３の溶離剤）により精製し、かくして８００ｍｇの５−（ｔ−ブトキ シカルボニルアミノ）−３−（８−ヒドロキシキノル−５−イルメチレン）−２ −オキシインドールが得られた。 上記で得られた化合物（８００ｍｇ）を１０ｍｌのジクロロ メタン中に可溶化し、次いで４０ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、そしてこの 混合物を室温にて１時間撹拌した。溶媒を蒸発させそして残渣をジエチルエーテ ルから結晶化して、６８３ｍｇの５−アミノ−３−（８−ヒドロキシキノル−５ −イルメチレン）−２−オキシインドール（９０％収率）が得られた。 ８０ｍｌのＴＨＦ中の５−アミノ−３−（８−ヒドロキシキノル−５−イルメ チレン）−２−オキシインドール（４９７ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）およびｔ− ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニン（３６０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、 ９５０ｍｇ（１．８２ｍｍｏｌ）のベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピ ロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートおよび０．２ｍｌ（１．８７ ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを添加した。反応体を室温にて４時間維持し た。溶媒の蒸発後、残渣をシクロヘキサン／エチルアセテート（３：７）を用い るフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。蒸発させた溶離剤をジクロロ メタン中に可溶化し、１０ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、そしてこの混合物 を室温にて１時間撹拌した。通常の仕上げ後、純粋な標題化合物が８０％収率（ ４９１ｍｇ）にて得られた。 Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ₃ 計算値：Ｃ６７．３７，Ｈ４．８５，Ｎ１４．９７ 測定値：Ｃ６７．２５，Ｈ４．５５，Ｎ１４．８５ ＭＳ ｍ／ｚ：３７４。 類似的に行うことにより、次の化合物が製造され得る。即ち、 ５−グリシルアミノ−３−（８−ヒドロキシキノル−５−イルメチレン）−２− オキシインドール、 ５−トレオニルアミノ−３−（８−ヒドロキシキノル−５−イルメチレン）−２ −オキシインドール、 ５−グルタミルアミノ−３−（８−ヒドロキシキノル−５−イルメチレン）−２ −オキシインドール、 ５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（８−ヒドロキシキノル−５−イ ルメチレン）−２−オキシインドール。実施例１５ ５−（３，３−ジメチルグアニジノ）−３−（４−キノリルメチレン）−２−オ キシインドール トリエチルアミン（２０２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（１００ｍｌ ）中の５−アミノ−３−（４−キノリルメチレン）−２−オキシインドール（４ ３１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ｔ−ブトキシカルボニル−３，３− ジメチルチ オ尿素（４０９ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびＨｇＣｌ₂（５４３ｍｇ，２ｍｍｏｌ ）を添加した。この混合物を室温にて１時間撹拌し、そして次いでセライトのパ ッド上で濾過した。この残渣をエチルアセテートで洗浄し、有機層を水で数回洗 浄し、乾燥しそして蒸発乾固した。この残渣を溶離剤としてエチルアセテート／ シクロヘキサン（２：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた 。上記で得られたＢＯＣ誘導体をトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）中に採取し、そ して次いで室温にて１時間撹拌した。エチルアセテートを添加し、有機層を１Ｎ 水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥しそして蒸発させた。この残渣 を溶離剤として水を用いてロバー（ＬｏＢａｒ）ＲＰ１８カラム上でクロマトグ ラフィーにかけて、凍結乾燥後純粋な標題化合物が得られた。収率５０％（２６ ８ｍｇ）。 Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｎ₅Ｏ 計算値：Ｃ７０．５７，Ｈ５．３６，Ｎ１９．５９ 測定値：Ｃ７０．５５，Ｈ５．２５，Ｎ１９．４９ ＭＳ ｍ／ｚ：３５７。実施例１６ ５−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−３−（４−キノリルメチレン）−２− オキシインドール ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の５−アミノ−３−（４−キノリルメチレン）−２−オ キシインドール（２８７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２１ｍ ｇ，１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロジメチルホルムイミニウムクロライド（ １５４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を０℃にて少しずつ添加し、そして撹拌を室温に て１時間続行した。次いでこの反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空下で濃縮した。残渣を シリカゲル上でクロマトグラフィー（エチルアセテート／メタノール １：１の 溶離剤）にかけて、純粋な標題化合物が６０％収率（２０５ｍｇ）にて得られた 。 Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ 計算値：Ｃ７３．６７，Ｈ５．３０，Ｎ１６．３６ 測定値：Ｃ７３．６５，Ｈ５．３１，Ｎ１６．２５ ＭＳ ｍ／ｚ：３４２。実施例１７ 各々０．１５０ｇの重さがあり、かつ２５ｍｇの活性物質を含有するタブレッ トが、次のように製造され得る。 組成（１０，０００個のタブレットについて）： ２−［５−（２−オキシインドール３−イリデンメチル） キノル−８−イルオキシ］プロピオン酸エチルエステル ２５０ｇ ラクトース ８００ｇ コーンスターチ ４１５ｇ タルク粉 ３０ｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｇ ２−［５−（２−オキシインドール３−イリデンメチル）キノル−８−イルオ キシ］プロピオン酸エチルエステル、ラクトースおよび半分のコーンスターチを 混合する。次いで、この混合物を０．５ｍｍの網目サイズの篩に通す。この粉末 を粒状化するために、コーンスターチ（１０ｇ）を温水（９０ｍｌ）中に懸濁し そして生じたペーストを用いる。該粒状化物を乾燥し、１．４ｍｍの網目サイズ の篩上で粉砕し、次いで残りの量のスターチ、タルクおよびステアリン酸マグネ シウムを添加し、注意深く混合し、そしてタブレットに加工する。実施例１８ 各々０．２００ｇの投与量にされており、かつ２０ｍｇの活性物質を含有する カプセルが製造され得る。 ５００個のカプセルについての組成： ２−［５−（２−オキシインドール３−イリデンメチル） キノル−８−イルオキシ］プロピオンアミド １０ｇ ラクトース ８０ｇ コーンスターチ ５ｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｇ この処方物を、２つの部分の硬質ゼラチンカプセルに封入ししかも各カプセル について０．２００ｇの投与量にする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/535 ６０６ Ａ６１Ｋ 31/535 ６０６ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２０９ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２０９ (72)発明者 ビオツリヨ，セルジオ イタリー国、イ−20095・クサーノ・ミラ ニーノ、ビア・デル・ジエンツイアーネ、 10 (72)発明者 ブツゼツテイ，フランコ イタリー国、イ−20052・モンツア、ビ ア・デラ・ガララーナ、４ (72)発明者 バリナーリ，ダリオ イタリー国、イ−20097・サン・ドナー ト・ミラネーゼ、ビア・チ・ヤノツツイ、 ８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 次の一般式（Ｉ） 〔式中、 ＲはＨまたは−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＲ₇基であり、ｎは１〜４の整数であり、そし てＲ₇はヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシまたは−ＮＲ₅Ｒ₆であり、Ｒ₅ およびＲ₆の一方は水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルでありそして他方はＣ₁〜Ｃ₆ア ルキルであるか、あるいはＲ₅およびＲ₆はそれらが結合しているＮ原子と一緒に なって５〜７員飽和複素単環を形成し、あるいはＲ₇は１〜３個のアミノ酸を含 有するＮ末端結合ペプチジル残基（ここで、末端カルボキシル基はそのままで、 アミドとして、アルカリ金属塩として、またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルエステルとして 存在し得る。）であり； Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄のうちの一つまたは二つは同じでも 異なっていてもよくそして； ａ）−Ｘ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ₂、−Ｘ−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ₅Ｒ₆または−Ｘ−（Ｃ Ｈ₂）_m−ＮＨＲ₈基〔式中、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり、ｍは２ 〜４の整数であり、Ｒ₅およびＲ₆は上記に定義された通りであり、そしてＲ₈は Ｃ₂〜Ｃ₆アルカノイルであるかまたは１〜３個のアミノ酸を含有するＣ末端結合 ペプチジル残基（ここで、末端アミノ基は遊離であるかまたは保護されているか または−ＮＲ₅Ｒ₆基を与えるようにアルキル化形態にあり、Ｒ₅およびＲ₆は上記 に定義された通である。）である。〕、 ｂ）−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ₅Ｒ₆、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ₈、−Ｎ ＝ＣＨ−ＮＨ₂、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ₅Ｒ₆または−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨＲ₈基〔ここで、 Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₈は上記に定義された通りである。〕、 ｃ）−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＲ₇基〔ここで、ＸおよびＲ₇は上記に定義された通 りであり、そしてｎは１〜４の整数である。〕、 ｄ）−ＣＯＲ_aまたは−ＣＯＲ₉基〔式中、Ｒ_aは１〜３個のアミノ酸を含有する Ｎ末端結合ペプチジル残基（ここで、末端カ ルボキシル基はそのままで、アミドとして、アルカリ金属塩として、またはＣ₁ 〜Ｃ₄アルキルエステルとして存在し得る。）であり、そしてＲ₉は−（ＣＨ₂）_p −ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）_p−ＮＲ₅Ｒ₆または−（ＣＨ₂）_p−ＮＨＲ₈基（ここで、ｐ は１または２であり、そしてＲ₅、Ｒ₆およびＲ₈は上記に定義された通りである 。）である。〕、 ｅ）−Ｙ−ＣＯ−Ｙ′−Ｒ₁₀基〔式中、ＹおよびＹ′は同一でも異なっていても よく、その各々は−ＮＨ−または−Ｏ−であり、そしてＲ₁₀はフェニルまたは置 換されていないかもしくはフェニルにより置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルである。 〕、および ｆ）−ＮＨＲ₈または−ＮＨＲ₁₁基〔式中、Ｒ₈は上記に定義された通りであり、 そしてＲ₁₁はアミノ保護基である。〕 から独立的に選択され；そして Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄の他のものは同じでも異なっていてもよく、そして水素 、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、フ ェニル−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、カルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル 、Ｃ₂〜Ｃ₆アルカノイルオキシ、シアノおよび−ＮＲ₅Ｒ₆（こ こで、Ｒ₅およびＲ₆は上記に定義された通りである。）から選ばれる。〕 を有するキノリルメチレン−オキシインドール誘導体またはその医薬上許容され 得る塩。 ２． ＲがＨまたは−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＲ₇基であり、ｎが１であり、そしてＲ₇ がヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシであるか、またはＲ₇が１〜２個の アミノ酸を含有するＮ末端結合ペプチジル残基であってその末端カルボキシル基 がアルカリ金属塩としてもしくはＣ₁〜Ｃ₄アルキルエステルとして存在し； Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄のうちの一つが ａ′）−Ｘ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ₂、−Ｘ−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ₅Ｒ₆または−Ｘ−（ ＣＨ₂）_m−ＮＨＲ₈〔ここで、Ｘは−ＮＨ−であり、ｍは２であり、Ｒ₅およびＲ₆ の一方はＣ₁〜Ｃ₄アルキルでありそして他方は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルで あるか、あるいはＲ₅およびＲ₆はそれらが結合している窒素原子と一緒になって モルホリン環を形成し、そしてＲ₈は１個または２個のアミノ酸を含有するＣ末 端結合ペプチジル残基であってその末端アミノ基はそのままで存在する。〕、 ｂ′）−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ₅Ｒ₆、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ₅Ｒ₆〔ここで、Ｒ₅ およびＲ₆の一方はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、そして他方は水素またはＣ₁〜Ｃ₄ アルキルである。〕、 ｃ′）−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＲ₇〔ここで、Ｘは−Ｏ−であり、ｎは１または ２であり、Ｒ₇はヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アミノであるか、または１ 個もしくは２個のアミノ酸を含有するＮ末端結合ペプチジル残基である。〕、 ｄ′）−ＣＯＲ_a基〔ここで、Ｒ_aは請求の範囲第１項に定義された通りである。 〕、および ｆ′）−ＮＨＲ₈または−ＮＨＲ₁₁〔ここで、Ｒ₈はＣ₂〜Ｃ₄アルカノイルである かまたは１個もしくは２個のアミノ酸を含有するＣ末端結合ペプチジル残基であ り、そしてＲ₁₁はアミノ保護基である。〕 から選択された置換基であり；そして Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄の他のものが同じでも異なっていてもよくそして水素、 ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、フェ ニル−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₄アル カノイルオキシ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノおよびジ−Ｃ₁〜 Ｃ₄アルキルアミノから選ばれる、 請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３． ５−［２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ］−３−（４−キノリルメチ レン）−２−オキシインドール、 ５−［２−（モルホリノ）エチルアミノ］−３−（４−キノリルメチレン）−２ −オキシインドール、 ５−［２−（グリシルアミノ）エチルアミノ］−３−（４−キノリルメチレン） −２−オキシインドール、 ５−（３，３−ジメチルグアニジノ）−３−（４−キノリルメチレン）−２−オ キシインドール、 ５−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−３−（４−キノリルメチレン）−２− オキシインドール、 ２−［５−（２−オキシインドール３−イリデンメチル）キノル−８−イルオキ シ］プロピオン酸エチルエステル、 ２−［５−（２−オキシインドール３−イリデンメチル）キノル−８−イルオキ シ］プロピオン酸、 ２−［５−（２−オキシインドール３−イリデンメチル）キノル−８−イルオキ シ］プロピオンアミド、 Ｎ−｛２−［５−（２−オキシインドール３−イリデンメチル） キノル−８−イルオキシ］プロピオニル｝アラニンメチルエステル、 Ｎ−｛２−［５−（２−オキシインドール３−イリデンメチル）キノル−８−イ ルオキシ］プロピオニル｝アラニン、 ２−［５−（２−オキシインドール３−イリデンメチル）キノル−８−イルオキ シ］酢酸エチルエステル、 ２−［５−（２−オキシインドール３−イリデンメチル）キノル−８−イルオキ シ］酢酸、 Ｎ−｛２−［５−（２−オキシインドール３−イリデンメチル）キノル−８−イ ルオキシ］アセチル｝アラニンメチルエステル、 Ｎ−｛２−［５−（２−オキシインドール３−イリデンメチル）キノル−８−イ ルオキシ］アセチル｝アラニン、 Ｎ−［３−（８−ヒドロキシキノル−５−イルメチレン）−２−オキシインドー ル５−イルカルボニル］グリシンアミド、 ５−（２−ピペリジルアセチル）−３−（８−ヒドロキシキノル−５−イルメチ レン）−２−オキシインドール、 Ｎ−［３−（８−ヒドロキシキノル−５−イルメチレン）−２−オキシインドー ル５−イルカルボニル］アラニンアミド、 ５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（８−ヒドロキ シキノル−５−イルメチレン）−２−オキシインドール、 ５−（グリシルアミノ）−３−（８−ヒドロキシキノル−５−イルメチレン）− ２−オキシインドール、 ５−（アラニルアミノ）−３−（８−ヒドロキシキノル−５−イルメチレン）− ２−オキシインドール、 ５−（トレオニルアミノ）−３−（８−ヒドロキシキノル−５−イルメチレン） −２−オキシインドール、 ５−（グルタミルアミノ）−３−（８−ヒドロキシキノル−５−イルメチレン） −２−オキシインドール、 ２−［３−（８−ベンジルオキシキノル−５−イルメチレン）−２−オキシイン ドール１−イル］酢酸エチルエステル、 ２−［３−（８−ベンジルオキシキノル−５−イルメチレン）−２−オキシイン ドール１−イル］酢酸、 Ｎ−｛２−［３−（８−ベンジルオキシキノル−５−イルメチレン）−２−オキ シインドール１−イル］アセチル｝アラニンメチルエステル、および Ｎ−｛２−［３−（８−ヒドロキシキノル−５−イルメチレン）−２−オキシイ ンドール１−イル］アセチル｝アラニンメチルエステル、 並びにそれらの医薬上許容され得る塩から選択された化合物。 ４． 請求の範囲第１項に記載の化合物を製造する方法であって、 Ａ）式（ＩＩ） 〔ここで、Ｒ₁およびＲ₂は請求の範囲第１項に定義された通りである。〕 のアルデヒドを式（ＩＩＩ） 〔ここで、Ｒ、Ｒ₃およびＲ₄は請求の範囲第１項に定義された通りである。〕 の化合物と反応させ、あるいは Ｂ）式（ＩＶ） 〔ここで、Ｒ′₁、Ｒ′₂、Ｒ′₃およびＲ′₄のうちの一つまたは二つはＯＨ、− ＮＨ₂または−ＳＨであり、そして他のものはＲ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄とし て請求の範囲第１項に定義された通りである。〕 の化合物を Ｚ−（ＣＨ₂）m−ＮＨ₂、 Ｚ−（ＣＨ₂）m−ＮＲ₅Ｒ₆、 Ｚ−（ＣＨ₂）m−ＮＨＲ₈、および Ｚ−（ＣＨ₂）n−ＣＯＲ₇ 〔ここで、Ｚはハロゲン原子であり、そしてｍ、ｎ、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は 請求の範囲第１項に定義された通りである。〕 から選択された式（Ｖ）のアルキル化剤と反応させ、かくしてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃お よびＲ₄のうちの一つまたは二つが請求の範囲第１項においてａ）またはｃ）下 で定義された通りである式（Ｉ）の化合物を得、あるいは Ｃ）式（ＶＩ） 〔ここで、Ｒ″₁、Ｒ″₂、Ｒ″₃およびＲ″₄のうちの一つまたは二つは−ＯＨま たは−ＮＨ₂であり、そして他のものはＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄として請求の範 囲第１項に定義された通りである。〕 の化合物を ＨＯＯＣ−Ｙ′−Ｒ₁₀ （ＶＩＩ） から選択された式（ＶＩＩ）のアシル化剤またはその反応性カルボキシル誘導体 〔ここで、Ｙ′およびＲ₁₀は請求の範囲第１項に定義された通りである。〕 と反応させ、かくしてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄のうちの一つまたは二つが請求の 範囲第１項においてｅ）下で定義された通りである式（Ｉ）の化合物を得、 Ｄ）式（ＶＩＩＩ） 〔ここで、ＲはＨであり、そしてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は請求の範囲第１項に 定義された通りである。〕 の化合物を式（ＩＸ） Ｚ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＲ₇ （ＩＸ） 〔ここで、Ｚ、ｎおよびＲ₇は請求の範囲第１項に定義された通りである。〕 のアルキル化剤と反応させ、かくしてＲが−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＲ₇基である式（ Ｉ）の化合物を得、 Ｅ）式（Ｘ） 〔ここで、Ｒ^★ ₁、Ｒ^★ ₂、Ｒ^★ ₃およびＲ^★ ₄のうちの一つまたは二つはアミノま たはカルボキシであり、そして他のものはＲ₁、 Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄として請求の範囲第１項に定義された通りである。〕 の化合物を式Ｒ₈ＨおよびＲ_aＨ（ここで、Ｒ₈およびＲ_aは請求の範囲第１項に定 義された通りのペプチジル残基である。）のペプチド化合物と反応させ、かくし てＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄のうちの一つまたは二つが請求の範囲第１項において それぞれｆ）およびｄ）下で定義された通りである式（Ｉ）の化合物を得、 そして所望するなら式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に転化し、および ／または、所望するなら式（Ｉ）の化合物をその医薬上許容され得る塩に転化し 、および／または、所望するなら式（Ｉ）の化合物の塩を式（Ｉ）の遊離化合物 に転化し、および／または、所望するなら式（Ｉ）の化合物の異性体の混合物を 単一異性体に分離する ことからなる上記方法。 ５． 適当な担体および／または希釈剤と活性成分としての請求の範囲第１項に 記載の化合物とを含有する医薬組成物。 ６． チロシンキナーゼ阻害剤として用いるための、請求の範囲第１項に記載の 化合物。 ７． 抗増殖剤として用いるための、請求の範囲第６項に記載の化合物。 ８． 抗転移剤もしくは抗癌剤としてまたは血管形成の制御において用いるため の、請求の範囲第６項に記載の化合物。 ９． アテローム斑の発現阻止において、アルツハイマー病の処置においてまた は免疫調節剤として用いるための、請求の範囲第６項に記載の化合物。 １０． 抗癌治療において、同時に、別々にまたは順次的に用いるための複合製 剤として、請求の範囲第１項に記載の化合物および追加的抗腫瘍剤を含有する製 品。 １１． チロシンキナーゼ阻害剤が必要である患者を処置する方法であって、該 患者に治療的有効量の請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医 薬上許容され得る塩を投与することからなる上記方法。