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JPH11514979A - Bioavailable system for virtually insoluble bioactive agents - Google Patents

Bioavailable system for virtually insoluble bioactive agents

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JPH11514979A
JPH11514979A JP9511444A JP51144497A JPH11514979A JP H11514979 A JPH11514979 A JP H11514979A JP 9511444 A JP9511444 A JP 9511444A JP 51144497 A JP51144497 A JP 51144497A JP H11514979 A JPH11514979 A JP H11514979A
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bioactive agent
water
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polymer
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JP9511444A
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Japanese (ja)
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スティーヴン フリスビー
ガーリー エル マイアーズ
リチャード シー フイズ
アンドレア ブレイク
ロバート ケイ ヤング
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フイズ テクノロジーズ リミテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は生体作用薬剤をデリバリーするためのシステムを調製する方法およびそれによって調製された組成物である。本発明は、上記生体作用薬剤と混和可能な水溶性ポリマー中で増加エネルギー状態にある生体作用薬剤の固体分散体を形成させることを含む。上記生体作用薬剤を増加エネルギー状態に転換し、水溶性ポリマー中でそのような状態に固定する結果、上記生体作用薬剤は上記ポリマーの溶解により生体系に利用可能（バイオ・アベイラブル）となる。本方法と組成物は、本方法によらなければ実質的に非溶解性である薬剤および他の生体作用成分をデリバリーするのに極めて有効であることが明らかにされている。   (57) [Summary] The present invention is a method of preparing a system for delivering a bioactive agent and a composition prepared thereby. The present invention involves forming a solid dispersion of the bioactive agent in an increased energy state in a water-soluble polymer miscible with the bioactive agent. The bioactive agent is converted to an increased energy state and immobilized in such a state in a water-soluble polymer, so that the bioactive agent becomes bioavailable upon dissolution of the polymer. The methods and compositions have been shown to be extremely effective in delivering drugs and other bioactive ingredients that are otherwise substantially insoluble.

Description

【発明の詳細な説明】 実質的に非溶解性の生体作用薬剤をバイオ・アベイラブルにするシステム 本発明は、１９９５年９月７日に出願された同時係属出願番号08/524,531の一 部継続出願であり、該出願の全ての開示は本明細書に含まれるものとする。 発明の背景 本発明は生体作用薬剤（bio-affecting agents）を生体系に投与する技術に関 するものであり、特に、水性環境では実質的に非溶解性である薬剤を患者の生体 系、例えばヒトや動物と相互作用できるようにするためのものである。 ヒト、植物、昆虫、魚、鳥、および哺乳類などの生体系は主として水系である 。生体作用薬剤をそのような生体系に効果的に投与するためには、その薬剤が生 体系において生理的活動と相互作用できるようにすることが必要である。本明細 書ではこのことを「バイオ・アベイラビリティ」と言う。水性環境で非溶解性の 生体作用薬剤の場合や水に僅かしか溶けない薬剤の場合は、その薬剤のバイオ・ アベイラビリティが不十分であって、その結果薬理活性が低いために、生体作用 薬剤の効果的な投与が困難である。 この溶解度の問題は、投与の方法、投与の速度、投与の濃度などの多数の投与 パラメーターに影響を与える。 薬剤粒子の溶解速度は固体の表面積を小さくする、すなわち、粒子サイズを小 さくすることによって増加することが知られている。従って、細分割された薬剤 を製造する方法が研究されており、医薬組成物中の薬剤粒子のサイズおよびサイ ズの範囲を制御する努力がなされている。例えば、粒子サイズを小さくするため に乾式粉砕技術が用いられてきており、それにより薬剤の吸収に影響を与えてい る。しかしながら、従来の乾式粉砕では、The Theory and Practice of Industr ial Pharmacy 第２章、“粉砕”、４５頁（1986）においてLachman らによって 論じられているように、細かさの限界は約100 μm（100,000nm）の領域に達する が、この領域で粉砕された物質が粉砕室の表面上に固まり始める。Lachman らは 、さらに粒子サイズを小さくするには湿式粉砕が有利であることを述べている が、この凝集によって粒子サイズの下限は約１０μm（＝10,000nm）に制限され る。夾雑物に関する不安のために、製薬技術においては湿式粉砕に対して偏見を もつ傾向がある。商業用のエアジェット粉砕技術は平均粒子サイズが約１μm 程 度から５０μm（＝1,000nm から50,000nm）の粒子を供給する。 水に対する溶解度特性を増大させた医薬組成物を調製する他の技術には、薬剤 をリポソームまたはポリマーの中へ、例えば、乳化重合中に入れることなどが含 まれる。しかし、そうした技術には問題と限界がある。例えば、適切なリポソー ムを調整するにはたいていの場合脂溶性の薬剤が必要である。さらに、薬剤の単 位投与量を調製するためには、許容できない大量のリポソームやポリマーがしば しば必要とされる。さらにまた、このような医薬組成物を調製する技術は複雑に なりがちである。乳化重合の際に遭遇する主要な技術的困難は、製造工程の最後 における未反応のモノマーや開始剤（毒性があるかもしれない）などの夾雑物の 除去である。 米国特許第4,540,602 号（Motoyamaら）は、湿式粉砕機を用いて微粉砕された 、水溶性の高分子物質水溶液に含まれる固体薬剤を開示する。しかし、Motoyama らは、そのような湿式粉砕の結果として、薬剤は直径0.5 μm（500nm）から５μ m（5,000nm）未満の微細粉砕粒子を形成することを述べている。 EPO 275,796 には、500nm よりも小さい球状粒子の形態の物質を含む、コロイ ド分散系の製造が記載されている。しかし、この方法は、基質溶液とその基質の 混和性非溶媒との混合による沈殿過程を含み、その結果、非結晶性のナノパーテ ィクルが形成される。さらに、粒子を調整するための沈殿技法は、溶媒が混入し た粒子を生ずる傾向がある。そのような溶媒はたいてい毒性があり、不可能では ないにしろ、医薬上許容できるレベルまで十分に除去することが困難である。従 って、沈殿法は通常非実用的である。 米国特許第4,107,288 号には、生物学的あるいは薬理力学的に活性のある物質 を含む10から1,000nm のサイズの粒子が記載されている。しかしながら、この粒 子は巨大分子の架橋されたマトリックスを含むもので、活性物質がマトリックス 上、あるいはマトリックス内に保持されたものである。 米国特許第5,145,684 には、約400nm より小さな有効平均粒子サイズの薬剤粒 子を供給する方法が記載されている。この方法は、表面調製剤と共に粉砕媒体の 存在下で薬剤を湿式粉砕することを含む。前述した方法のように、‘６８４プロ トコルはサイズを小さくするために研削または粉砕を必要とする。この方法はさ らに表面調製剤の形で添加物の使用が必要である。 さらに、たとえ‘６８４明細書中に記載されたような湿式粉砕であっても、粉 砕によって調製される薬剤は、粉砕に伴う熱や物理的および化学的損傷による分 解を受けやすい。粉砕はまた「ホットスポット」、すなわち、薬剤の融点または 分解温度を超える局所的な高温部を生じさせる。またこの製法は長い時間がかか り、数日間にわたって摩擦を受けることが必要になるものである。このタイプの 製法は、薬剤を事実上長期の「熱履歴」に曝すものであり、曝されることによる 温度上昇は重大であって、薬剤の純度と力価を問題となる程度まで減少させる。 さらに、粉砕によって細かくなった粒子はたいてい粉砕操作の残物が混入してお り、特に、ボールミル粉砕が利用され、粉砕ボールが摩擦によって摩耗している ときはそうである。 また、ドラッグデリバリー技術において、水溶性ビーズのような可溶性物質の 表面上に、実質的に非溶解性の活性成分を凝集させることによりバイオアベイラ ビリティを改良することが知られている。活性成分溶液を流動床上に撒布し、活 性成分に用いられる溶媒を洗い流すことにより、そのような物質上に活性成分を 沈着させることができる。この方法は、利用できるデリバリーシステムを用意す るために十分な量の活性成分を沈着させるには数時間を要するという点で、極め て非効率的である。さらに、このシステムには不必要な付加的な成分、すなわち 、活性成分を溶解するために必要な溶媒、を使用しなければならない。前述した ように、この溶媒は凝集するときには洗い流さなければならない。従って、この システムは長く厄介な工程であり、投与量デリバリーの効率性を提供するもので はない。 水溶解度の低い薬剤に対する可溶化技術は、溶液状態での処理のために有機溶 媒の使用を必要とする。このことは、溶媒の取扱いができるように高価な回収シ ステムを使用することを必要とする。分散体を形成させるために一般的な融解工 程技術が用いられた場合は、バルクの融解および混合過程はしばしば薬剤を長い 熱履歴にさらすことになる。 研削または粉砕によるサイズの減少なしに容易に調製することのできる、サブ マイクロメーターサイズの、安定して分散可能な薬剤粒子を供給することが望ま しい。さらに、増強されたバイオ・アベイラビリティを有する医薬組成物を供給 することは非常に望ましいことである。 従って、本発明の目的は生体作用成分、特に実質的に非溶解性の成分のデリバ リーシステムを構築する方法に関連する不都合を克服することである。 従来技術において知られるこの欠点を克服した結果、デリバリー技術を向上さ せる他の目的、また更なる目的が本発明の結果として認められることが明らかに なった。 発明の概要 本発明は生体系に生体作用薬剤をデリバリーするための組成物であり、生体作 用薬剤を含むデリバリーシステムを構築し、かつ利用する方法である。本組成物 と方法は以下の物の使用を含む。 すなわち、約０℃から約200 ℃の範囲にガラス転移温度（Tg）を有し、薬剤と 混和可能な水溶性（あるいは水分散性）ポリマー中で、薬剤が増大したエネルギ ー状態にあり、そのことよりその水性環境で薬剤がバイオ・アベイラブルとなっ ている、生体作用薬剤の固体分散体を含む。 好ましくは水溶性ポリマーはガラス転移温度が約２５℃から約１５０℃、さら に好ましくは約４０℃から約１００℃であるような、任意のポリマーで良い。 好ましい水溶性ポリマーはポリメタクリル酸ポリマーを含む。好ましくはその ポリメタクリル酸ポリマーは以下の構造を有する。 ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4はポリマーのガラス転移温度が望ましい範囲にある 限り任意の置換基である。従って、好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は独立に、 水素（Ｈ）、または、任意のアルキル、アリール、アルカリール、アラルキル、 アミノアルキル、アルキル置換アミノアルキル、アンモニオアルキル、またはア ルキル置換アンモニオアルキル基である。更に好ましくは、構造（１）中のＲ1 、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノアルキル、メチル又 はジメチルアミノアルキル、又はメチル、ジメチル、又はトリメチルアンモニオ アルキルである。さらにまた好ましくは、構造（１）において、 Ｒ1がＨ、ＣＨ3であり、 Ｒ2がＨ，ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2であり、 Ｒ3がＨ、ＣＨ3、であり、および Ｒ4がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、 ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）3 +Ｘ-であり、Ｘ-は任意の一価の陰イオンで ある。 非常に好ましい水溶性ポリマーは、ブチルメタクリレート、（２−ジメチルア ミノエチル）メタクリルレート、およびメチルメタクリルレートの相対的割合が １：２：１のターポリマーである。 水溶性ポリマーは水性媒質においてｐＨ感受性溶解度を有するポリマーである のが好ましい。上記水溶性ポリマーは約１から約１１のｐＨを有する水性媒質に おいて溶解性を有することが好ましい。上記水溶性ポリマーは、酸性、すなわち 約７あるいはこれより低いｐＨを有する水性媒質で溶解性を有することがさらに 好ましい。 生体作用薬剤は生体系において効果を有することが知られている任意の薬剤で 良い。上記生体作用薬剤は水性環境で実質的に非溶解性であるのが好ましい。こ の生体作用薬剤はＵＳＰでは、事実上不溶性または不溶性であると定義されるこ とが更に好ましい。この生体作用薬剤は、好ましくは、抗真菌剤、抗炎症剤、抗 高血圧剤、抗菌剤、ステロイド剤、ホルモン、プロスタグランジン、インターフ ェロンおよびそれらの混合物からなる群より選ばれたものである。 さらに、本組成物は生体作用薬剤および水溶性ポリマー、好ましくはその薬剤 についてＵＳＰ溶解性基準と一致、又はそれ以上の上記ポリマーとを含む。 本実施態様の組成物は、生体作用薬剤とポリマーを含む原料のフラッシュフロ ー処理(flash-flow processing)によって供給される固体分散体を含んでもよい 。上記フラッシュフロー処理はフラッシュヒート処理（flash heat processing ）でもフラッシュシアー処理（flash shear processing）であってもよい。フラ ッシュヒート処理法は、特に、処理される生体作用薬剤が熱感受性であるときに するときに好まれる。もうひとつは、固体分散体は、その固体分散体が形成され るのに十分な時間押出し混合（extrusion mixing）することにより供給される。 押出し混合の時間は約２分より短いことが好ましく、約３０秒よりも短いことが さらに好ましい。固体分散体が押出し混合により供給されるときは、上記生体作 用薬剤は抗真菌剤、抗炎症剤または抗高血圧剤であることが非常に好ましい。 本発明の組成物は生体作用薬剤を、少なくとも実質的に均一な又はアモルファ ス固体分散として含む。上記固体分散体全体に分散するナノパーティクルの形で 生体作用薬剤が存在するのが好ましい。そのナノパーティクルは約1000nmより小 さい平均粒子サイズを有することがさらに好ましい。そのナノパーティクルの平 均粒子サイズが約400nm より小さいことが更にまた好ましい。上記生体作用薬剤 は水溶性ポリマー中で分子レベルで分散しうる。 本組成物は、固体分散体を機械的に小さくすることにより制御放出微粒子（co ntrolled-release particulate）として調製することができる。好ましくは、上 記微粒子は、カプセル剤、錠剤、急速溶解性錠剤からなる群より選ばれた単位投 与量の一部である。または、上記固体分散体は静脈内（あるいは他の非経口的） デリバリーシステム装置に適合するような大きさと形にされる。さらに、固体分 散体は、坐薬やドロップその他同種の物のような、ゆっくり溶解する構造の形態 で供給することができる。 本方法は、生体作用薬剤を増加エネルギー状態に転換して薬剤をその状態に固 定することを同時に行うこと含む。本方法は、フラッシュフロー処理によって同 時に起こる転換と固定を含む。本方法は、フラッシュヒート処理またはフラッシ ュシアー処理の利用を含む。熱感受性薬剤はフラッシュヒート処理で処理するの が有利である。一方、同時におこる転換と固定は、固体分散体の形成に十分な時 間、好ましくは約２分より短く、さらに好ましくは約３０秒より短い時間、押出 し混合することによって生じうる。後者のアプローチでは、生体作用薬剤は抗真 菌剤、抗炎症剤、抗高血圧剤であるのが最も好ましい。 生体作用薬剤を増加エネルギー状態に転換する方法には、機械的摩擦無しに、 生体作用物質を1000nmより小さな平均粒子サイズを有する分散ナノパーティクル にすることが含まれ得る。機械的粉砕は約400nm 未満の平均粒子サイズのナノパ ーティクルを作り出すことが更に好ましい。又、本方法は生体作用物質を分子レ ベルで分散させ固溶体を作り出すのに用いることができる。 本方法はさらに、固体分散体を機械的に微粒子にすることを含み得るものであ る。従って、本方法はカプセル剤又は急速溶解錠剤のような投与単位に上記微粒 子を取り込ませる方法を含むものである。又、本方法は、静脈流（あるいは他の 非経口的）デリバリー装置に適合するように固体分散体の大きさと形状を整える ことを含む。ドロップ、坐薬、およびその他、ゆっくりと放出されるデリバリー 構造は又，生体作用薬剤のデリバリーのために用いることができる。 本発明はさらに、生体作用薬剤のデリバリーのための方法と組成物を含む。本 法によって製造される組成物は以下を含む。 すなわち、 ａ）ガラス転移温度が約０℃から約２００℃である水溶性ポリマーを含む担体 と、 ｂ）上記水溶性ポリマー中に、顕微鏡的に分散した生体作用薬剤を含む。 上記水溶性ポリマーは水性媒質においてｐＨ感受性溶解度を有するのが好ましい 。 特に、この水溶性ポリマーは唾液には実質的に不溶性であるが胃液には可溶で あるのが望ましい。 上述したとおり、本発明はまた、生体系に生体作用薬剤の組成物をデリバリー する方法を含む。本方法は、約０℃から約２００℃のガラス転移温度を有する水 溶性ポリマー中で増加エネルギー状態に固定されている生体作用薬剤を含む固体 分散体であって、それにより固体分散体が生体作用薬剤を生体系にバイオ・アベ イラブルとしている、その固体分散体を生体系に投与することを含む。 本発明の方法と組成物は従来技術に対して多くの利点を有している。例えば、 本発明により生体作用薬剤を水溶性ポリマーと共に処理して固体分散体を生じさ せる方法は、溶媒や機械的摩擦や粉砕の使用、これは詳細に前述した種々の不利 益を有する方法であるが、これを避けることができる。さらに、本方法は生体作 用薬剤の熱履歴を実質的に低減させ、処理を通じて薬剤が本質的にあまり分解せ ずに残るという利点がある。本発明の方法と組成物はまた生体作用薬剤のバイオ ・アベイラビリティを飛躍的に増大させる。それらの薬剤は、そうしないと水性 環境で実質的に非溶解性で、本方法によりこれらの薬剤を非常に容易かつ単純に 、かつこれまで可能であったよりも多くの経路で生体系にデリバリーすることが できる。 これらの利点及び更なる利点は、以下の本発明の詳細な発明および以下に述べ る図面を考慮すれば当業者に理解されるであろう。また、本発明の範囲は添付の 請求の範囲において明らかになるであろう。 図面の簡単な説明 図１は、本発明によるフラッシュヒート処理により調製された固体分散体の溶 解度特性の概要を描くことによって、本発明の効果を示したグラフである。 図２は、溶解度の増強処理をしていないバルクのニフェジピンの溶解度の概要 を示すグラフである。 図３は、本発明に従って、押出し処理（extrusion processing）によって調製 されたニフェジピン固体分散体の溶解度特性の概要を描くことによって、本発明 の効果を示したグラフである。 図４は、本発明に従って調製された抗真菌剤固体分散体の溶解の概要を、抗真 菌剤のための公知のデリバリーシステムの溶解の概要との対比において描き、ま た、溶解度の増強処理をしていないバルクの抗真菌剤の溶解の概要を描くことに よって、本発明の効果を示したグラフである。 発明の詳細な説明 本発明は、生体作用薬剤のデリバリーのための組成物およびその組成物を調製 し、その生体作用薬剤を水性環境でバイオ・アベイラブルとする組成物および方 法である。本発明の組成物は水溶性ポリマー中への生体作用薬剤の固体分散体と 称することができる。 本発明は実質的に水性の生体環境に生体作用薬剤をデリバリーするための組成 物と方法の双方である。本発明は、水性環境において生体作用薬剤をよりバイオ ・アベイラブルにするものである。本発明の特有の組成物を調製する方法は、 １）生体作用薬剤を「増加エネルギー」状態に転換し、２）水溶性ポリマー中で その生体作用薬剤を「増加エネルギー」に固定することを含む。「増加エネルギ ー」状態又は「高エネルギー」状態の語は、生体作用薬剤が分子レベル又は平均 粒子サイズが1000nmより小さい、好ましくは約400nm より小さい顕微鏡的微粒子 領域で分散しているような、固体マトリックス中における生体作用薬剤の安定な 分散をいう。増加エネルギー状態は、粉砕又は摩擦を通してのサイズ低下による よりも粒子形成を修飾することによって達成される。一般的にいうと、本発明は 、生体作用薬剤を溶液の形態またはナノパーティクルの形態に転換するものであ り、この形態は、例えば１０μm 以上の平均サイズを持ちうる天然の結晶に比べ て高い表面エネルギーまたは自由エネルギーを有する。 本発明の組成物は本明細書では水溶性ポリマー中の生体作用薬剤の固体分散体 として記載される。生体系においてこのポリマーが溶解すると、生体作用薬剤は ホストにとってバイオ・アベイラブルとなる。本明細書で用いる「バイオ・アベ イラビリティ」とは、生体作用薬剤と相互作用すべくホストの生体系に生体作用 薬剤が取り込まれることを意味する。「取り込まれる」機序は、吸収、吸着、転 移、粘着、接着、化学的、生物学的、生化学的反応などであるが、これらに限定 されるものではない。 本発明は生体作用薬剤の、特に、水性媒質へ相対的に溶解しにくいために、改 善しない場合は活性が限定されるか又は失われる薬剤のバイオ・アベイラビリテ ィを改善する。「実質的に非溶解性」の語は、実質的に水に不溶性であるか又は 認められる程度には水溶性でない物質のいずれにも適用する。従って、実質的に 非溶解性の生体作用薬剤は、生体の体液、例えば血液、リンパ、胃腸液、脳脊髄 液、植物樹液などに不溶性であるか又は僅かにしか溶けない生体作用薬剤のいず れをも含む。生体作用薬剤は、典型的には以下に定義するような腸内可溶性でな い。 ある物質がｐＨが約１から約８の水（あるいは他の水性媒質）に対して１０mg /mL より小さな溶解度を有する場合は、その物質は「実質的に非溶解性」と言う ことがある。どんな物質の水性媒体中の溶解度も、当業者によれば簡単に決定で きる特性である。実際、薬剤を含む多くの物質の溶解度が知られており、メルク インデックス第１２版（The Merck Index,12th）（1996）のような要約として出 版されている。生体作用薬剤は、その薬剤をＵＳＰで定義する「実際上不溶性ま たは不溶性」と称するに十分なほど溶解度が小さいことが最も望ましい。この定 義によれば、生体作用薬剤は、１部の溶質（生体作用薬剤）について少なくとも 10,000部の溶媒（水性媒質）が必要な溶解度を有するときに実質的に非溶解性で ある。 すべての生体作用薬剤が本発明で使用できると考えられるが、本発明は特に、 実質的に非溶解性の生体作用薬剤と水溶性ポリマーとを特有の方法で組み合わせ て非溶解性薬剤をバイオ・アベイラブルにすることに関する。 本明細書中で別に定義したように生体作用的でありうる物質であって、実質的 に非溶解性と称される物質が本発明によるデリバリーのために好ましい。また、 実質的に非溶解性生体作用薬剤は、他の生体作用薬剤を含む、水性媒質に対して 実質的により溶解性のある他の物質と共に用いることができると考えられる。 本発明において「水溶性ポリマー」として利用できるポリマーには、ポリマー 、コポリマー、ターポリマー、インターポリマー、重合性アマルガム（polymeri c amalgams）が含まれ、それらはオリゴマーから高分子量重合物質の範囲の分子 量を有し、ｐＨ依存性溶解特性を有するポリマーである。 本明細書で用いられる「水溶性」とは、界面活性剤、乳化剤などの溶解促進物 質の助けを要さずに、どのｐＨ或いはすべてのｐＨ値で水又は他の水性媒質に容 易に溶け、又は分散するポリマーに用いられる。しかしながら、ポリマーが水性 環境で溶けるために媒介剤を要しないという事実は、本発明によって用意された デリバリーシステムがそのような薬剤を含まないことを意味するものではない。 適切なデリバリーシステムを設計するためには、生体作用薬剤のバイオアベイラ ビリティを制御し、促進し、媒介し、調節するために必要などんな添加物質も用 いることができる。これらの物質は本明細書では「バイオ・アベイラビリティプ ロモーター」と称する。さらに、本デリバリーシステムにおいては、バイオ・ア ベイラビリティプロモーターの組み合わせも用いることができる。 本発明によって、生体作用薬剤のバイオ・アベイラビリティは生体作用薬剤の 物理化学的条件を変えることにより増強される。これは生体作用薬剤を水溶性ポ リマー担体と処理してポリマー中に生体作用薬剤の固体分散体を生成させること によって達成される。「固体分散体」とは、生体作用薬剤と水溶性ポリマー（お よび本明細書で別に定義される他の物質）の顕微鏡的不均質混合物からなる見か け上均一な固体物質を意味する。従来の用語法では、生体作用薬剤は「分散相」 を構成し、一方、水溶性ポリマーが「分散媒」あるいは連続相を構成する。 本発明の方法は以下のいずれかの固体分散体組成物を製造するために用いるこ とができる。 すなわち、 ａ）少なくとも生体作用薬剤の一部、好ましくは全部がポリマーと共に溶液相 にあるか又は分子レベルで分散している（すなわち「分子分散体」）溶液系、又 は ｂ）生体作用薬剤が、ポリマー中に一様に分散した幾分不連続の超分子領域（ ナノパーティクル）、それは分子の凝集物かもしれないが、その領域に存在する 不均一系組成物である。さらに、本発明による水溶性ポリマーの急冷（quenchin g）の結果、生体作用薬剤が最終産物において巨視的な分離相あるいは大きな領 域を形成するのが妨げられる。 このように、上記固体分散体はポリマー媒質全体に実質的に均一に分散した生 体作用物質の不連続領域を含み得る。これらの不連続領域は、存在する場合は、 ここでは一般に「ナノパーティクル」と称する。結晶化可能な生体作用薬剤の場 合は、この生体薬剤の領域は「ナノ結晶」と称されることもある。これらの用語 は、本発明の固体分散体の分散相の次元が異常に小さいことを暗示するものであ る。具体的には、固体分散体の分散相の粒子は典型的にはナノメーター（〜１ｘ １０-9m）から100 ナノメーター（〜100 ｘ１０-9m）のオーダーである。従って 、そのような粒子のスケールは従来的には「ナノメータースケール」または「ナ ノスケール」と称されている。本発明の製造方法のこうした特徴は、生体作用薬 剤のバイオ・アベイラビリティの増大に大きく貢献するものであると考えられる 。 本発明による他の固体分散体には水溶性ポリマー全体に分子レベルで分散した 生体作用薬剤が含まれる。本発明のこれらの固体分散体は、溶液についての慣習 的な判断基準を満たしているため、固溶体として特徴づけられることがある。典 型的には、そのような溶液中には超分子構成はほとんど又は全く存在しない。し かしながら、本発明による固体分散体は、分子分散体からアモルファス又は分子 の前結晶会合（pre-crystalline associations）からナノパーティクル領域にわ たる物理的状態の範囲にある生体作用薬剤を含みうることを理解しておかなけれ ばならない。 従って、本発明の固体分散体は、連続体を構成する２またはそれ以上の構成成 分の均質混合物であって、生体作用薬剤の実質的に全てのドメインがそのネイテ ィブな状態のエントロピーよりも高いエントロピーを有するものをいう。本発明 の固体分散体を形成する結果、生体作用薬剤は、増大エネルギー状態で固体水溶 性ポリマー中に固定又は凍結される。本明細書で用いる「増大エネルギー状態」 とは、生体作用薬剤がそのネイティブ状態にあるときよりも高いエントロピーを 有する、生体作用薬剤の物理化学的状態を意味する。例えば、好ましい実施態様 では、生体作用薬剤は実質的にアモルファス形態に変換され、融解状態で水溶性 ポリマー全体に分散し、そのため薬剤が結晶化（もし、結晶化するならば）する とき、平均結晶サイズがナノスケール次元の粒子、すなわちナノパーティクルを 構成する。生体作用薬剤はこれによりそのネイティブ形態に比べて高度に乱雑化 された状態で捕捉される。本発明の、増大エネルギー状態は水性環境で薬剤をよ りバイオ・アベイラブルにするのに充分である。本明細書中、上記で論じたよう に、バイオ・アベイラブルとは、活性成分が標的生体系、すなわち患畜動物又は ヒト患者の体と相互作用する、すなわち、利用できるようになることを意味する 。 本発明の組成物は、本明細書では固体分散体と称するが、多くの方法で形成さ せることができる。好ましい実施態様のひとつでは、上記固体分散体は薬剤とポ リマーの両方を含む原料をフラッシフロー処理にかけることによって形成される 。フラッシュフロー処理は、本明細書中に以下に定義するが、フラッシュヒート 処理とフラッシュシアー処理の両方を含む。もう一方では、本発明の固体分散体 は薬剤とポリマーを、急冷する間に薬剤を転換および固定するのに充分な時間押 出し混合することにより供給することができる、ということが見いだされた。好 ましい実施態様では、成分の押出し混合に必要な時間は約２分（２min）よりも 短く、好ましくは約３０秒（３０sec）よりも短い。 本発明の結果として、生体作用薬剤は、in vitroデータではたいてい大きな溶 解速度を持つと認められるような固体の投与形態で供給することができる。溶解 速度の増加は複数の効果、最も重要なのは、従来の破砕方法では達成されない程 度に粒子サイズが小さくなることであるが、それらの組み合わせにより達成され ると理論付けられる。より小さなサイズの粒子（すなわち、本発明のナノパーテ ィクル）は生体作用薬剤に、それが本来の又はネイティブな状態にあるよりも高 い表面エネルギーと自由エネルギーを与えるのは明らかで、水中での溶解度を増 加させ、通常、生体系におけるバイオ・アベイラビリティの増加と対応する。前 述したように、従来技術においてこれまでに知られている技法では、通例、水性 （低粘度）状態で容易に溶解する担体を用い可溶化またはメルティングさせ、そ れに続いて沈殿または凝結させてその物質を固体の形態にする処理を必要とする 。 本発明の方法と組成物は生体作用薬剤の固体分散体を製造するに際して特有の 利点を有する。本発明の結果として、生体作用薬剤と担体ポリマーを、混合、融 解、形成工程で一緒にすることができ、連続工程で凝固させて、本明細書中上記 で定義した増加エネルギー状態を有する固溶体あるいは分散体として生体作用薬 剤が供給される。結果として得られた組成物は、錠剤その他の、他の方法では生 体作用薬剤を効果的にデリバリーすることができないであろう種々のデリバリー システムの構築にすぐに用いることができる。 本発明の他の重要な利点は、生体作用薬剤はバイオ・アベイラブルとされる処 理の間に熱履歴に曝される程度が低いことである。本発明の製法で必要とされる 熱履歴は、凝固物質の形成に用いられる従来技法に比較して非常に短い。従って 、本発明の製法は生体作用薬剤の劣化または分解が低いことを含み、このことは 従来技術システムよりも純度と効能が改良されていることを意味する。これは熱 感受性の生体作用薬剤にとって特に有益である。 本発明のシステムは、互いに「混和可能」である生体作用薬剤と水溶性ポリマ ーの使用によって実行される。本明細書では「混和可能」の語は、本発明によっ て処理可能となるような物理的性質をポリマーが有していることの意で用いられ る。具体的には、この水溶性ポリマーは生体作用薬剤の融点（Tm）またはそれよ り上の温度であって、かつ、生体作用薬剤及びポリマーの分解温度（Td）よりも 低い温度で処理することができなければならない。従って、生体作用薬剤の融点 と同じ又はそれより高い温度で、かつ、薬剤およびポリマー自身の分解温度より も低い温度で流動性（通例、熱可塑性）のポリマーを用いるのが好ましい。 さらに、生体作用薬剤及びポリマーは、それらが流動状／非分解状態で互いに 溶解又は分散しうるものであれば「混和可能」と称される。例えば、生体作用薬 剤／水溶性ポリマー組成物を凝固後直ちに視覚化しても、多くの場合に実質的に 透明ガラスあるいは半透明ガラスのように見える。すなわち、いかなる不均一性 も水溶性ポリマーから可溶化した生体作用薬剤を視覚的に区別できない程度のも のである。 ここでいう混和可能性はまた、ポリマーと生体作用薬剤が、生体作用薬剤が「 増加エネルギー」状態で捕捉され、その後凝固が完了するまでその状態に安定に 維持されるように凝固することを意味する。生体作用薬剤はその後結晶化するこ とがあるかもしれないが、形成されるいかなる結晶もナノパーティクルのサイズ であり、すなわち、その結晶はその薬剤のネイティブな結晶よりもかなり高いエ ントロピー状態にあるであろうし、結晶は通常約１０μｍから約５０μｍの平均 粒子サイズを有する。ポリマー及び生体作用薬剤が、その生体作用薬剤がエント ロピーのより低い形態、例えば、その薬剤をネイティブ状態に近づけるような結 晶サイズに実質的に戻ってしまう領域を形成することを許すような速度で凝固す るならば、その組み合わせはここで定義する混和可能とは考えない。さらに重要 なことは、そのような非共存性の組み合わせによってはバイオ・アベイラビリ ティがほとんど或いは全く改善されないことである。従って、混和可能性とはさ らに、ポリマーが、生体作用薬剤が低いエネルギー状態に戻る、または1000nmよ りも大きな平均サイズを持つ粒子状態に戻ることを許さないように、生体作用薬 剤と一緒に急冷または固体形成され得ることを意味する。 このポリマーは、ここで説明した固体分散体の形成を促進する物理的性質を有 していることが当然に好ましい。我々は、ガラス転移温度（Tg）が本発明の方法 におけるポリマーの有用性とよく相関したポリマーの性質であることを予想外に 見いだした。特に、約０℃から約２００℃のTgを有するポリマーが好ましいこと を我々は見いだした。ポリマーが約２５℃から１５０℃のTgを有することが更に 好ましい。ポリマーが約４０℃から約１００℃のTgを有することがなお一層好ま しい。 低いTgは通常上記温度での粘性の低さと相関しており、Tgはポリマーの流動性 または処理性と関係していることを我々は見いだした。上記の範囲外のTgを有す るポリマーはあまり好ましくない。一方では、Tgが高すぎると、ポリマーは粘性 が高くなりすぎる傾向があり、そのポリマーの処理を難しくする。また一方では 、Tgが低すぎると、そのポリマーは生体作用薬剤を望ましい増加エネルギー状態 で効果的に捕捉しあるいは凝固させるのに充分なほど粘性でないことがある。さ らに、我々は、上記Tg範囲で特徴づけたポリマーは、非溶解性の生体作用薬剤の バイオ・アベイラビリティを増加させる効果を持つようになるのに十分な、水性 環境での溶解性を持つ傾向にあることを見いだした。 本発明による有用なポリマーは、一般には他の物理化学的性質も満たす。例え ば、本発明おいて有用なポリマーは、通常、500ダルトン（Da）より大きな平均 分子量を有し、好ましくは1500Da以上である。特定の適用例では100,000Da また はこれより大きい分子量を有するポリマーが好ましいかもしれない。また、本発 明の水溶性ポリマーは好ましくは約1,000 センチポアズ（cP）から数百万cPの固 有粘度を有し、約５０cPから約100,000cP の融解粘度を有している。ポリマーの 粘度はBrookfield Viscometer で測定することができる。また、結晶化しないポ リマーは結晶化する物よりもおそらくは好ましいと考えられるが、この性質はよ く分かっていない。 ポリメタクリル酸ポリマー（本明細書では「ポリメタクリレート」とも称する ）は本発明に用いるのに好ましい水溶性ポリマーの一つである。例えば、好まし いポリメタクリレートは以下の一般式を有する。 ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は独立に水素（Ｈ）または任意のアルキル、アリー ル、アルカリール、アラルキル、アミノアルキル、アルキル置換アミノアルキル 、アンモニオアルキル、またはアルキル置換アンモニオアルキル基である。 好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノ（Ｃ1 −Ｃ6）−アルキル、メチル−またはジメチル−アミノアルキル、またはメチル −、ジメチル−若しくはトリメチル−アンモニオアルキルである。 さらに好ましくは、構造（１）のポリメタクリレートは以下の置換基を有する 。すなわち Ｒ1がＨ、ＣＨ3であり、 Ｒ2がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2であり、 Ｒ3がＨ、ＣＨ3であり、および、 Ｒ4がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、 ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）3 +Ｘ-であり、Ｘ-は任意の一価の陰イオンであり 、好ましくはＣｌ-である。 ポリメタクリル酸ポリマーの例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients 第２版pp362-366 、Ainley Wade and PaulJ.Weller,eds(1994)、A.J.ShuRla,“P olymethacrylates”に詳細に記載されている。これらのポリマーの多くはEUDRAG ITの商品名でRoehm GmbHより被覆材として入手できる。特に効果的であることが 分かったポリマーは、ブチルメタクリレート、（2-ジメチルアミノエチル）メタ クリレート、およびメチルメタクリレートの1:2:1 の割合のメタクリル酸エス テルターポリマー産物であり、EUDRAGIT Eとして売られている。 水溶性ポリマーはその溶解度がｐＨ感受性のポリマーであることが好ましい。 具体的には、水性媒質での溶解度がｐＨに影響されるときにそのポリマーはｐＨ 感受性とよばれる。本発明の方法と組成物に用いられる水溶性ポリマーはｐＨ１ からｐＨ１０において、この範囲外におけるよりも高い溶解度を有することが好 ましい。さらに好ましいポリマーは中性またはアルカリ性ｐＨにおけるよりも酸 性ｐＨで実質的に溶けやすいポリマーである。従って、水溶性ポリマーはｐＨ７ より下で可溶であるのが望ましい。ｐＨ感受性の溶解度、具体的には酸感受性溶 解度を有する水溶性ポリマーを選ぶことにより、本発明の固体分散物の溶解度は その物質が酸性条件に曝されるまで最小限に抑えられる。従って、唾液には実質 的に不溶であるが胃液には可溶であるようにその物質を作ることができ、これに より生体作用薬剤のバイオ・アベイラビリティに対して選択的制御が可能となる 。（ある種の適用例、すなわち、生体作用薬剤の腸へのデリバリーでは、水溶性 ポリマーはアルカリ感受溶解性を有するのが好ましい。）このような全てのポリ マーは「腸溶性」と称される。 好ましい腸溶性ポリマーは、それらが調製される基のコモノマーに従って定義 することもできる。例えば、メタクリル酸とメチルアクリレートおよび／または メチルメタクリレートのコポリマー及びターポリマーは非常に好ましく、約ｐＨ 5.5 から約ｐＨ7.2 の範囲で溶解する。そのようなポリマーは錠剤調製のための 腸溶性被覆として利用されることが、Huls America Inc．から出版されたAAPS T enth Annual Meeting(1995)の講演、Lehmann らの“New methacrylic acid copo lymers for improved coating technology”に記載されている。 EUDRAGITポリマーはｐＨ感受性の溶解度を有し、このことはその溶解度がある ｐＨでは高く，他のｐＨでは低いことを意味する。ｐＨに依存して、これらのポ リマーの溶解度は１桁またはそれ以上に亘って変化し得る。いくつかのポリメタ クリル酸は酸性条件下で高い水溶性を有し、消化管の胃領域における活性薬剤の 急速な放出を促進するために用いられている。EUDRAGIT E製品はそのような酸感 受性溶解度を有し、胃液および弱酸性（すなわちｐＨ５より低い）緩衝液に可溶 である。他のものは、弱アルカリ（例えばｐＨ６−７）で溶けやすく、従って、 生体作用物質を胃領域を素通りさせて腸にデリバリーするのに適している。しか しながら、これらのポリメタクリル酸は生体作用薬剤の固溶体担体物質としては 用いられておらず、新規な適用例であり、これらのポリマーがそのために非常に 適していることを我々が思いがけずに発見したものである。 本発明の方法及び組成物に用いるのに適した生体作用薬剤は、ヒト及び他の哺 乳類を含む動物に対して生体作用的である可能性を持つ薬剤であるのが好ましい 。これらの生体作用薬剤の非制限的なリストには、例えば、鎮咳薬、抗ヒスタミ ン薬、消炎薬，、アルカロイド、ミネラル補充薬、緩下薬、ビタミン、制酸薬、 イオン交換樹脂、抗コレステロール血症薬、抗脂質薬、抗不整脈薬、解熱薬、鎮 痛薬、食欲抑制薬、喀痰薬、抗不安薬、抗潰瘍薬、抗炎症剤、冠拡張薬、大脳血 管拡張薬（cerebral dilators）、末梢血管拡張薬、抗感染症薬、抗真菌薬、抗 ウイルス薬、向精神薬、抗躁薬、興奮剤、胃腸薬、鎮静剤、下痢止め製剤、抗狭 心症薬、血管拡張薬、抗高血圧薬、血管収縮薬、偏頭痛治療薬、抗生物質、精神 安定薬、抗精神病薬、抗腫瘍剤、抗凝血剤、抗血栓薬、催眠薬、抗嘔吐薬、抗催 吐薬、抗てんかん薬、神経筋薬（neuromuscular drugs）、高血糖および低血糖 剤、甲状腺及び抗甲状腺製剤、利尿薬、鎮痙薬、子宮弛緩薬、ミネラル及び栄養 添加剤、抗肥満薬、同化促進薬（anabolic drugs）、赤血球新生薬、抗喘息薬、 咳抑制薬、粘液融解剤（mucolytics）、抗尿酸血症剤（anti-uricemic drugs） 、プロスタグランジン、インターフェロン、サイトカイン、ステロイドおよびペ プチドホルモン、タンパク質、およびそれらの混合物が含まれる。 本発明に用いる他の生体作用薬剤には、IMODIUMU AD のような止瀉薬、アンチ ヒスタミン、鎮咳薬、うっ血除去薬、ビタミン、および息清涼剤が含まれる。ま た、本明細書では、XANAX のような抗不安薬、CLOZARILやHALDOLのような抗精神 病薬、VOLTARENやLODINEのような非ステロイド性抗炎症剤（NSAID's）、SELDANE 、HISMANAL、RELAFEN およびTAVISTのような抗ヒスタミン剤、KYTRILやセサメッ ト（cesamet）のような抗嘔吐薬、ベントリン（bentolin）やPROVENTIL のよう な気管支拡張剤、PROZAC、ZOLOFTおよびPAXIL のような抗鬱薬、イミグラン（im igran）のような抗偏頭痛薬、VASOTEC、CAPOTEN およびAESTRIL のようなACE 抑 制剤、ニセルゴリン（nicergoline）のような抗アルツハイマー薬、PROCARDIA、 ADALATおよびCALAN のようなＣａH拮抗薬の利用も考えられる。 よく知られたＨ2拮抗薬も用いることができ、これにはシメチジン、ラニチジ ン塩酸塩、ファモチジン、ニザチジン、エブロチジン（ebrotidine）、ミフェン チジン、ロキサチジン、ピサチジン（pisatidine）、およびアセロキサチジン（ aceroxatidine）が含まれる。 本発明は特に実質的に非溶解性の以下の化合物について特に有用である。その 化合物とは、ニセルゴリンのような血管拡張薬、インドメタシンのような抗炎症 剤、下熱剤、鎮痛剤、ジアセリン（diacerin）のような抗関節炎薬、メゲストロ ールのような、プロゲストゲン、乳癌および子宮内膜癌の治療待期的療法剤、お よび発情調節剤、バルビタールような精神安定剤や催眠薬、カルバマゼピンのよ うな鎮痛薬、抗けいれん剤、ニフェジピンのような抗高血圧薬、プロベネシドの ような尿酸排泄薬、フェロジピンのような抗狭心薬、フェナラミド（fenalamide ）のような鎮痙薬、フェナリモルのような植物抗真菌剤およびフェンデンダゾー ル（fendendazole）のような抗蠕虫薬である。 好ましい実施態様には、生体作用薬剤は抗真菌剤、抗炎症剤、抗高血圧剤、抗 微生物薬、ステロイド剤、ホルモン、プロスタグランジン、インターフェロン、 およびこれらの混合が含まれる。 一つの好ましい実施態様の場合には、実質的に非溶解性の生体作用薬剤である イブプロフェンおよびニフェジピンは、Roehm GmbHから売られEUDRAGIT Eとして 知られる、シメチルアミノエチルメタクリレートおよび他の中性のメタクリル酸 エステルを基礎とするコポリマーとそれぞれ混和可能であることが見いだされて いる。このポリマーは溶媒フリーの粒子（EUDRAGIT E 100）および、プロパン-2 - オール／アセトン（60:40）12.5％溶液（EUDRAGIT E 12.5）として入手できる 。EUDRAGIT Eは（ｐＨ５より低い）酸性条件で水に対して特に高い溶解度を有し 、消化管の胃領域で薬剤を急速に放出させる。このポリマーはもっぱらアモルフ ァスであるが、新品のポリマーではポリマーの微小結晶領域を同定することがで きる。 好ましい実施態様では、本発明の製法はフラッシュフロー処理によって実施す ることができる。フラッシュフロー処理は、材料の形態が転換するのに充分な熱 と剪断力を同時にかけることで達成される。フラッシュフロー処理は、内部流を 作り出し、これは原料物質がサブ粒子レベルで移動しかつ分離できることを意味 する。この実施態様では、原料は水溶性ポリマーと実質的に非溶解性の生体作用 薬剤を含むであろう。 フラッシュフロー処理はフラッシュヒート処理またはフラッシュシアー処理に よって行うことができる。好ましい実施態様では、本発明はフラッシュフロー処 理を、一般に知られている、Bogue らに与えられた米国特許第5,380,473 号に記 載されたフラッシュシアー法によることを意図している。なお、上記特許の内容 は本明細書に含まれるものとする。Bogue らの'473特許に報告されている製法は 、非溶解性原料の担体の温度を、内部流が生じる温度まで高め、続いて原料の流 れを強制的に押出しまたは放出し、その流れに破壊的な流体剪断力をかけ、その 力により原料の流れを転換した形態を有する分離した塊に分けることを特徴とす る。 フラッシュシアー法に対するもうひとつの実施態様では、本発明の構成成分は 混合され混合押出し法で処理され、フラッシュシアー法におけるように粉砕され た塊を形成するという利益は得られない。このもう一つの実施態様の操作の最も 好ましい態様では、原料物質、例えば水溶性ポリマーおよび実質的に非溶解性の 生体作用薬剤（可溶化添加物無し）は非常に短い時間、好ましくは２分以下、最 も好ましくは約３０秒以下の間混合押出しにかけられる。 他の考えられる実施態様には、綿菓子製造機に見られるような条件を作り出す フラッシュヒート処理で構成成分を処理することが含まれる。この方法では原材 料はスピナーヘッドに導かれ、そこで加熱され、かつスピニングヘッドの遠心力 で作られる剪断力がかけられる。基質のスピニングに適した方法と装置に関する 開示には以下のものが含まれる。すなわち、米国特許第4,855,326 号、米国特許 第4,873,085 号，米国特許第5,034,421 号、米国特許第4,997,856 号および米国 特許第5,028,632 号がある。 上に挙げた米国特許の実施例には、原料に電熱線によって供給される熱をかけ 、原料物質をスピニングヘッド上で高速回転させることによる原料の処理法が記 載されている。温度の変化は非常に大きく、これは、スピニングヘッドの周囲を 取り巻くように設置されている電熱線に対してスピニングヘッドが素早くかつ効 率 的に原料物質を撒布することによって起こると考えられている。従って、電熱線 に対する原材料の広範囲の表面接触が起こる。それにもかかわらず、スピニング 処理は十分素早く、生体作用薬剤の熱履歴は問題となるほど長引かない。 本明細書中で上述したように、本発明のシステムで用いる担体は、本明細書中 で選んだ生体作用薬剤と混和可能な水溶性ポリマーである。これらの担体はフラ ッシュフロー処理に対して十分に熱的安定性を有し、低分子量結晶体またはアモ ルファス物質から高分子の熱可塑性ポリマーの範囲であり得る。熱可塑性ポリマ ーは、明確な融点を有しないが、ガラス転移温度を越えた温度領域で処理するこ とができ、そこではポリマー弾性は十分であり、伸展することができ、その中に 活性成分を溶解させることができる。 本発明は、活性成分を混和可能なポリマー（および他の賦形剤）とを融解した 形で組み合わせ、急冷に際して活性成分が増大エネルギー状態で捕捉され得るよ うにすることを含む。そのようにして、生体作用薬剤は基質又はポリマー中に可 溶化され、自身の結晶領域へと分離しない。その薬剤は増大エネルギー状態で急 冷される結果、担体中で非常に細かい結晶（ナノパーティクル）を形成すること があり、そのような結晶は大きく増加した溶解度および／または分散性を有して いる。本発明において、担体自身は優れた水溶解度を有している。本明細書に記 載したシステムの結果として、担体が溶けると、溶けにくい薬剤は固溶体または 分散体からナノパーティクルとして遊離する。in vivo でバイオ・アベイラビリ ティを増強するのは微小粒子分散体である。 本発明は、ここで得られた組成物からの製造物を提供するために用いることが できるということも考えられる。デリバリーシステムを設計して、生体作用薬剤 を患者の治療のために必要な速度と強度で利用可能とするデリバリープロフィー ルを提供することができる。例えば、本発明に従って処理した結果得られる線維 を粉砕し、薬剤を保持したポリマーの小さな粒子を供給することができる。（担 体中に生体作用薬剤が実質的に均一に分散するのは線維の粉砕によるものでない ことは注意を要する。むしろ、従来技術と異なり、生体作用薬剤の分散は線維が 形成される前工程において達成される。）その後，薬剤を保持した粒子を公知の 技法により被覆することができる。例えば、1994年１１月４日に出願された “Delivery of Controllled-Release System”と称する同時継続協同出願、米国 特許出願第08/334,729号、に記載されている方法によって粒子を被覆することが でき、上記出願の全ての開示は本明細書中に含まれるものとする。一旦被覆され た粒子はカプセル剤のための制御放出粒子として使用することができる。 一方、本発明により作り出された粉砕産物から生じた薬剤保持粒子は、既知の 技法により、錠剤、好ましくは急速溶解錠剤を製造するために利用できる。好ま しい錠剤製造技法は、1994年６月14日出願の同時継続共同出願、米国特許出願第 08/259,496号、1995年６月６日出願の出願番号PCT/US95/07194、両者共に“Proc ess and Apparatus for Making Rapidly-Dissolving Dosage Units and Product Therefrom”と称する出願、に記載された方法であり、上記出願の開示は全て本 明細書に含まれるものとする。 本発明は、本発明によって作られた繊維を粉砕することによって生じた制御放 出粒子と制御放出粒子を含んだカプセル剤および急速溶解錠剤の双方を含む。こ れらの製造物については、生体作用薬剤を保持する脆い繊維は物理的ストレスを 与えると容易に粉砕されるということを記載しておく必要があり、このことは、 粉砕して薬剤を保持するポリマーの粒子サイズを小さくする間、生体作用薬剤は 最小限の熱にのみ曝されること意味する。これは、強制摩擦おいて通常問題とな る熱を発生させる原材料活性成分の粉砕に対する非常に大きな改良である。従法 の薬剤の直接粉砕よって発生する熱は、再結晶を起こさせるのに充分であり、こ のことは平均粒子サイズを増加させる働きをするであろう。従って、本発明の方 法によって生じる脆弱な繊維を用いることにより、生態系にデリバリーするため の生体作用薬剤の、最も平均粒子サイズの小さいものに到達することができ、こ れにより生体作用薬剤のバイオ・アベイラビリティを最大にすることができる。 本発明によって作り出された錠剤はさらに望ましい性質を持つように加工する ことができる。例えば、本発明の錠剤を半透膜で被覆して活性物を制御放出させ ることができる。さらに、本発明の錠剤は、その錠剤の崩壊を増大あるいは制御 するために錠剤チャネリング剤または溶解剤（バイオ・アベイラビリティプロモ ーター）を含むように製剤することができる。そのようなバイオ・アベイラビリ ティプロモーターの典型として、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース、その他、のようなセルロース類が挙げられる。 さらに、ある実施態様では、本発明に従った方法で生じた組成物はまた、粉砕 され又は微粉状にされ、錠剤化できる塊状物を作るためにさらに加工することが できる。これは、錠剤化の前に付加賦形剤の添加が必要とされるとき、又は組成 物自体が直接錠剤化できないときに特に有用である。 本発明の更なる利用法には、薬剤の血管内（例えば、静脈内、動脈内）デリバ リーが含まれる。実質的に非溶解性の薬剤は血管内デリバリーの前にサイズを非 常に小さくしなければならないことが知られている。実際、いくつかの薬剤は血 管内デリバリーができない。しかし、本発明の結果、薬剤を保持する水溶性ポリ マーの塊は、患者にデリバリーするために血管内に供給される流体と一緒にさせ ることができる。その塊は流体の流れの中に直接置くことができる。もうひとつ は、その塊をコンパートメントの中に蓄え、薬剤がその流れによってデリバリー されるように血管流がここを通過するものである。生体作用薬剤が血管内投薬に 用いられる実施態様では、生体作用薬剤粒子を分散させておくためにコロイド安 定剤が一般には使用される。 本発明の組成物及び方法は、市販製品としてドラッグデリバリーシステムを提 供するための非常に効率的なシステムである。本発明の組成物は筋肉内注射、非 経口的投与、鼻腔内、浸透圧ポンプ内、腐食して生体作用物質を放出する腐食シ ステム、吸入剤、貼付系、皮下注射、膣坐剤、坐薬、粉末、静脈（IV）投与、ト ローチまたは他の経口デリバリーシステム、および局所的処置に用いることがで きる。特に好ましい利用法は、汗や内部体液のような、ポリマーを溶解し生体作 用薬剤を放出させる体液に本組成物が曝されるものである。 本発明を以下の実施例で説明するが、その実施例では、例えばイブプロフェン やニフェジピンなどの、実質的に非溶解性の生体作用薬剤の共処理組成物が市販 の水溶性ポリメタクリレートポリマーと組み合わせて調製される。経口投与され た低水溶解度の薬剤の溶解度は非常に低い。溶解度が低いのは、非分散状態から 薬剤分子が脱出する速度が遅いことによるものである。本発明により、生体作用 薬剤の固体分散体（または固溶体）を提供する製剤技術が提供される。この製剤 技術によって形成されたシステムは、非溶解性薬剤を患者の生体系にバイオ・ア ベイラブルにするために有用であることが明らかになっている。 以下に記載する実施例により、本組成物、方法、およびそれらに由来する下流 製造物を説明する。実施例は、法による義務を満たすために記載されるものであ り、本明細書により与えられる保護の範囲を制限するために意図されたものでは ない。 実施例 イブプロフェンは優れた非ステロイド抗炎症剤である。ニフェジピンは強力な 抗狭心薬および抗高血圧剤である。これらの薬剤は、ＵＳＰの定義で、両者とも 水および他の水性媒質に実質的に不溶である。従って、本発明の可能性を例示す るためにモデル薬剤としてこれらの２つの化合物を選んだ。 製剤フィルム被覆に用いられるポリメタクリレート水性ポリマーであるEUDRAG IT Eは、融解流動状態でインブロフェンまたはニフェジピンと混和できることが 発見された。用いた具体的なポリマーは、ジメチルアミノエチルメタクリレート とメタクリル酸エステルを基礎とするコポリマーで、Roehm GmbHからEUDRAGIT E として販売されている。このポリマーはＵＳＰ／ＮＦの一覧表にある。 実施例１−フラッシュヒート処理 この実施例では、Roehm GmbH,Darmstadt,Germanyから入手したポリメタクリレ ートポリマーEUDRAGIT E（EUDRAGIT E 100、ペレット型）を粉砕して粉末とし、 ６０メッシュのスクリーン・シーブを通してサイズを揃えた。BHC HBMC Advance d Materials Group,Bishop,Texas より入手したイブプロフェン（製品コードIB 1D427、グレード２５）を上記で生じたEUDRAGIT粉末に加え配合し、８０重量％ のEUDRAGITポリマー中に２０重量％イブプロフェンを含む配合物を形成するよう に配合した。この粉末配合物を３６個のヒーター付５”スピニングヘッドで処理 した。装置のパラメータとして、回転速度3,600rpm、パワー設定20.5％、最高温 度150 ℃というのが含まれる。細い、透明、無色の糸がフラッシュフロー処理で 作り出される。 仮想的な胃液（無ペプシン）中で上記物質を顕微鏡で調べると、ポリマーが溶 けると無数のナノパーティクルが放出されるのが明らかになった。ナノパーティ クルの大きさは光学的手段では測定できなかったが、１μm よりずっと小さかっ た。ナノパーティクルの大きさは100nm から600nm（すなわち0.1 μm から0.6 μm）のオーダーであると考えられている。 １グラム（１g）のイブプロフェン含有固体分散体（＝200mg のイブプロフェ ン）を900 mL の0.1N HCl に加え、100rpmで0.5h撹拌した。サンプルを取り、H PLC UV でイブプロフェン濃度を測定した。この固体分散体は0.066 μg/mLのイ ブプロフェン濃度を示した。これは、同様な分析方法で試験した原薬剤の溶解度 （0.030 μg/mL）に比べて100 ％以上の溶解度増加に当たる。 実施例２−押出し混合 水溶性ポリマー、EUDRAGIT E 100をペレット形から粉砕して微細な粉末とし、 ６０メッシュシーブを通してサイズを揃えた。生じたサイズの揃った粉末をイブ プロフェンと混合し、８０重量％のEUDRAGITポリマー中に２０重量％イブプロフ ェンを含む配合物を形成するように配合した。 生じた粉末配合物を、１ｃｍノズルを取りつけた、マルチヒーターゾーン付AP V-Baker MP2015 2軸押出し装置で処理した。４つのヒートゾーンのそれぞれの温 度を100 ℃に設定し、その後の温度を記録した。ゾーン１＝98℃、ゾーン２＝10 2 ℃、ゾーン３＝100 ℃、ゾーン４＝105 ℃であった。ツインスクリューの速度 は120rpmとした。押出された製造物はポリメタクリレート中のイブプロフェンの 固体分散体で、連続した棒状構造をしていた。 １グラム（１g）のイブプロフェン含有固体分散体（=200mgのイブプロフェン ）を900 mL の0.1N HCl に加え、100rpmで0.5h撹拌した。サンプルを取り、HPL C UV でイブプロフェン濃度を測定した。この固体分散体は0.067 μg/mLのイブ プロフェン濃度を示した。これは、同様な分析方法で試験した原薬剤の溶解度（ 0.030 μg/mL）に比べて100 ％以上の溶解度増加に当たる。 実施例３−フラッシュヒート処理 再び水溶性ポリマーEUDRAGIT E 100をペレットサイズから粉砕して微細な粉末 とし、その粉末を６０メッシュシーブを通してサイズを揃えた。InterChem Corp .,Paramus,New Jersy から入手したニフェジピン（製品コード 15620，ロット55 、Sanofi）を上記で生じたEUDRAGIT粉末に加え、８０重量％のEUDRAGITポリマー 中に２０重量％イブプロフェンを含む配合物を形成するように一緒に配合した。 この粉末配合物を、３６個のヒーター付５”製剤用スピニングヘッドで処理し た。装置のパラメータとして、回転速動3,600rpm、パワー設定30 ％、最高温度1 83 ℃というのが含まれる。つむぎ出された産物は、ポリメタクリレートポリマ ー中のニフェジピンの固体分散体で、黄色味を帯びた糸の形である。 この物質の溶解試験を、仮想的胃液（無ペプシン）、すなわちＵＳＰ方法IIに よる900mL の0.1 Ｎ HCL、１％TWEEN20、を用いて行った。サンプルを37℃で50r pm、30分、その後200rpmで15分撹拌した。上記固体分散体は５分で７８％溶解し 、45分で８０％溶解することが分かった。図１を参照のこと。これを、バルクの （原）薬剤を試験した場合に５分で１％しか溶解せず、45分で１６％以下の溶解 度であることと比較した。図2 を参照のこと。 実施例４−押出し混合 水溶性ポリマーEUDRAGIT E 100をペレット形から粉砕して微細な粉末とし、そ の粉末を６０メッシュシーブを通してサイズを揃えた。生じたサイズの揃った粉 末をニフェジピンと混合し、80重量％のEUDRAGITポリマー中に20重量％ニフェジ ピンを含む配合物を形成するように配合した。 生じた粉末配合物を、１ｃｍノズルを取りつけた、マルチヒーターゾーン付AP V-Baker MP2015 2軸押出し装置で処理した。４つのヒートゾーンのそれぞれの温 度を175 ℃に設定し、その後の温度を記録した。ゾーン１＝172 ℃、ゾーン２＝ 177 ℃、ゾーン３＝175 ℃、ゾーン４＝180 ℃であった。軸の速度は120rpmとし た。押出された産物は不連続の棒状構造を持つ、透明、黄色の、ポリメタクリレ ート中のニフェジピン固体分散体である。 押出された物質の溶解試験は、仮想的胃液（無ペプシン）、すなわち900mL の 0.1 Ｎ HCL、１％TWEEN20、ＵＳＰ方法IIを用いて行った。サンプルを37℃で50r pm 、30分、その後200rpmで15分撹拌した。この固体分散体は５分で76％溶解し 、45分で81％溶解することが分かった。図３を参照のこと。これを、バルク（原 ）薬剤を試験した場合に５分で１％しか溶解せず、45分で１６％以下の溶解であ ることと比較した。図２を参照のこと。 実施例５−フラッシュヒート処理 この実施例では、ポリマーEUDRAGIT E 100（ペレット型）を粉砕して粉末にし 、６０メッシュのスクリーン・シーブを通してサイズを揃えた。生じたEUDRAGIT 粉末に抗真菌剤を加え、一緒に配合した。２つの成分を１：１の割合で組み合わ せ、すなわち、生じた配合物が重量にして50％の抗真菌剤と50％のEUDRAGIT Eポ リマーを有するようにした。 この粉末配合物をスピニングヘッドで処理し、60Ｈｚおよび50％パワーサイク リングで操作した。従って、ヘッドの速度は約３、５００−３，７００pmで、ヘ ッド周辺の温度は平均しておよそ218 ℃に維持された。 細い透明な糸がフラッシュヒート処理から作り出された。仮想的な胃液（無ペ プシン）中でこの物質を顕微鏡観察した結果、ポリマーが溶けると無数のナノパ ーティクルが放出されることが明らかになった。ナノパーティクルの大きさは光 学的手段では測定できなかったが、１μm よりずっと小さかった。ナノパーティ クルの大きさは100nm から600nm（すなわち0.1 μm から0.6 μm ）のオーダー であると考えられている。 この物質の溶解試験は、すなわち仮想的胃液（無ペプシン）900mL、１％TWEEN 20、ＵＳＰ方法II、100rpmを用いて行ったところ10分で８８％の溶解度を示した 。これをバルクの薬剤物質を試験した場合の3.7%という低い溶解度と比較した。 図４を参照のこと。 実施例６−フラッシュシアーー処理 再び、水溶性ポリマーEUDRAGIT E 100をペレット形から粉砕して微細な粉末と し、その粉末を６０メッシュシーブを通してサイズを揃えた。生じたEUDRAGIT粉 末を抗真菌剤と混合し、粉砕ミル中で配合した。次にその粉末配合物を、押出し 機のバレル温度勾配が164 ℃から185 ℃、ノズル温度185 ℃、かつ押出し空気圧 10psi の押出し機を用いてフラッシュシアー処理した。 押出し機の出口末端のフラッシュシアーノズルは、1994年９月６日出願の同時 係属共同出願第08/269,679号に記載された型で、その出願では空気は170 ℃に加 熱され，圧力は1.5psiから3psiである。 厚い繊維状の物質がこの方法で作られた。仮想的な胃液（無ペプシン）中で上 記物質を顕微鏡観察したところ、ポリマーが溶けると無数のナノパーティクルが 水溶性ポリマーから放出されるのが明らかになった。ナノパーティクルの大きさ は１μm よりずっと小さかった。本方法の結果として作られるナノパーティクル の大きさは100nm から600nm（すなわち0.1 μm から0.6 μm）のオーダーである と考えられている。この物質は跡に乳白色の分散液を残して完全に消失する。 この物質の溶解試験を90 mL の仮想的な胃液（無ペプシン）および１%Tween20 、USP 方法II,100rpm で行ったところ、僅か10分で77% の溶解度を示した。もう 一度これをバルクの薬剤物質が試験されたときの3,7%というかなり低い溶解度と 比較した。図４を参照のこと。 実施例７−押出し混合 水溶性ポリマー、EUDRAGIT E 100ペレット形を粉砕して微細な粉末とし、60メ ッシュシーブを通してサイズを揃えた。生じたサイズの揃った粉末を1:1 の割合 で抗真菌剤と混合し粉砕ミル中で配合した。 生じた粉末配合物を１cm ノズルを付けたツインスクリュー押出し機で処理し た。この方法により透明な押出し物が作られた。この物質の外観は、すぐに不透 明で、固くて脆いロープになった。生じた押出し物を仮想的な胃液（無ペプシン ）中で顕微鏡観察すると、１μm より小さなサイズを持つかなりの数の非常に細 かい粒子が放出されることが明らかになった。この押出し物は乳白色の分散体を 後に残して完全に消失した。 この物質の溶解試験を900 mL の仮想的な胃液（無ペプシン）、１%Tween20、U SP 方法II,100rpm で行ったところ、10分で94% の溶解度を示した。これをバル クの薬剤物質が試験されたときの3,7%というかなり低い溶解度と比較した。図４ を参照のこと。 実施例８−カプセル剤の製剤 １０グラム（１０g）の実施例７の50/50 抗真菌剤／EUDRAGIT E固体分散体を 回転ブレードを用いて粉砕し、２０メッシュスクリーンで篩にかけた。Ｏサイズ のカプセルに400mg の固体分散体を詰めることができ、200mg の抗真菌剤を含む カプセル剤を作ることができた。上記物質はさらさらしており、カプセル充填の 理想的な性質をもっていた。 実施例９−錠剤の製剤 酸溶解性ポリマー、EUDRAGIT E 100をペレット形から粉砕して微細な粉末とし 、U.S.標準60メッシュシーブを通して大きさを揃えた。生じた粉末を1:1 の割合 で抗真菌剤と混合して粉砕ミル中で配合した。 上記粉末配合物を1cm ノズルを付けたツインスクリュー押出し機で処理した。 押出された産物を冷却し、高剪断力粉砕ミル(high shear grinding mill)中で粉 砕し粒子サイズを小さくした。微結晶セルロースNF(AVICEL PH101)およびクロス カルメロースナトリウム(croscarmellose sodiumu)NFを上記固体分散体と混合し 、それぞれ配合物の15.0% および3.00% とした。抗真菌剤及びEUDRAGIT Eはとも に配合物の41％にした。 上記錠剤プレミックスを、11mmの錠剤ダイス型を用いてSpecac水力圧搾機で13 ，000psiの圧力で圧縮し、236 ミリグラムの錠剤を得た。これらの錠剤は抗真菌 剤の100mg の目的投与単位を提供する。この錠剤は仮想的な胃液（無ペプシン） 中37℃で13分の崩壊時間を有していた。 実施例10−粒子サイズ分布 上記実施例６によるフラッシュヒート処理によって調製された抗真菌剤の固体 分散体を粒子サイズ分類した。200 ミリグラム(200mg)の固体分散体を900mL の0 .1N HClに溶解した。９分後、一定量を取り出し、標準的な光子相関法を用いて テストした。コンピューター解析により、サンプル中の平均粒子サイズは196.8n mであることが示され、粒子サイズのモノモーダル分布(monomodal distribution )は約155nm から約255nm であることが分かった。本明細書中で上述したように 、これらの粒子は明らかに「ナノパーティクル」の資格がある。 上記の全ての実施例の組成物は、対向ローラーダイス型またはレギュラーダイ ス型とこれに続く共処理（フラッシュフローまたは共押出し）工程を用いること により、容易に錠剤に成型することができる。実験によって、上記組成物は80,0 00psi よりも小さな圧力、好ましくは約500psiから約40,000psi の圧力で容易に 錠剤になることが示される。 上述の実施例は、水性環境における本発明の固体分散体の溶解が非常に効率的 であることを明確にするものである。さらに、本発明によって作られた錠剤また はカプセル剤は実質的に非溶解性の生体作用薬剤の簡便なデリバリーを提供する 。従って、本発明の組成物および方法は実質的に非溶解性の生体作用薬剤のバイ オ・アベイラビリティを大きく改善する。 このように、本発明の好ましい実施態様と考えられるものを記載したが、本発 明の他の、および更なる実施態様は、当業者にとって理解されるであろうし、添 付した請求の範囲に示した本発明の範囲内にある他の修飾と変更をふくむことを 意図するものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION    Bioavailable system for virtually insoluble bioactive agents   This invention is related to co-pending application Ser. No. 08 / 524,531, filed Sep. 7, 1995. It is a continuation-in-part application, the entire disclosure of which is incorporated herein.                                Background of the Invention   The present invention relates to a technology for administering bio-affecting agents to a biological system. In particular, drugs that are substantially insoluble in aqueous environments are Systems to allow interaction with humans and animals, for example.   Biological systems such as humans, plants, insects, fish, birds, and mammals are primarily aqueous . To effectively administer a bioactive agent to such a biological system, the agent must be It is necessary to be able to interact with physiological activities in the system. This specification This is referred to in the book as "bioavailability." Insoluble in aqueous environment In the case of a bioactive drug or a drug that is only slightly soluble in water, Due to poor availability and consequently low pharmacological activity, Effective administration of drugs is difficult.   This solubility problem can be caused by the number of doses, such as the mode of administration, the rate of Affects parameters.   The dissolution rate of drug particles reduces the surface area of the solid, i.e., reduces the particle size. It is known that shrinkage increases. Therefore, the subdivided drug Methods for producing the drug have been studied, and the size and size of the drug particles in the pharmaceutical composition have been studied. Efforts have been made to control the range of For example, to reduce the particle size Dry milling techniques have been used to affect drug absorption. You. However, with conventional dry milling, the Theory and Practice of Industr ial Pharmacy, Chapter 2, "Crushing", p. 45 (1986), by Lachman et al. As discussed, the fineness limit reaches the region of about 100 μm (100,000 nm) However, in this area, the comminuted material begins to solidify on the surface of the grinding chamber. Lachman et al. States that wet grinding is advantageous for further reducing particle size However, due to this aggregation, the lower limit of the particle size is limited to about 10 μm (= 10,000 nm). You. Prejudice against wet milling in pharmaceutical technology due to concerns about contaminants Tend to have. Commercial air jet milling technology has an average particle size of about 1μm A particle size of 50 μm (= 1,000 nm to 50,000 nm) is supplied.   Other techniques for preparing pharmaceutical compositions with increased water solubility properties include drugs. Liposomes or polymers, for example, during emulsion polymerization. I will. However, there are problems and limitations with such technologies. For example, a suitable liposo In most cases, fat-soluble drugs are needed to adjust the system. In addition, drug In order to adjust the dosage, unacceptably large amounts of liposomes and polymers are often used. Often needed. Furthermore, the techniques for preparing such pharmaceutical compositions are complex. It tends to be. The major technical difficulty encountered during emulsion polymerization is at the end of the manufacturing process. Of contaminants such as unreacted monomers and initiators (which may be toxic) Elimination.   U.S. Pat. No. 4,540,602 (Motoyama et al.) Was finely ground using a wet mill. A solid drug contained in an aqueous solution of a water-soluble polymer substance is disclosed. But Motoyama Have shown that as a result of such wet grinding, the drug has a diameter of 0.5 μm (500 nm) to 5 μm. m (5,000 nm).   EPO 275,796 contains colloids containing substances in the form of spherical particles smaller than 500 nm. The preparation of a disperse system is described. However, this method involves the use of a substrate solution and its substrate. Includes a precipitation process by mixing with a miscible non-solvent, resulting in an amorphous nanoparticulate. A vehicle is formed. In addition, precipitation techniques to condition the particles require solvent contamination. Particles. Such solvents are usually toxic and if not possible If not, it is difficult to remove them sufficiently to a pharmaceutically acceptable level. Obedience Thus, the precipitation method is usually impractical.   U.S. Pat.No. 4,107,288 discloses biologically or pharmacologically active substances. Particles of 10 to 1,000 nm in size are described. However, this grain A molecule contains a cross-linked matrix of macromolecules, where the active substance is Is retained above or in a matrix.   U.S. Pat.No. 5,145,684 includes drug particles having an effective average particle size of less than about 400 nm. A method for supplying a child is described. This method involves the use of grinding media with the surface preparation. Wet grinding the drug in the presence. As in the previous method, Tocol requires grinding or grinding to reduce its size. This method is Furthermore, the use of additives in the form of surface preparations is necessary.   In addition, even if wet grinding as described in the '684 specification, Drugs prepared by crushing are subject to heat, physical and chemical damage associated with crushing. Easy to get solutions. Milling can also be a "hot spot", that is, the melting point or This produces local hot spots above the decomposition temperature. This process also takes a long time And require friction for several days. This type of The process involves exposing the drug to a virtually prolonged "heat history", The increase in temperature is significant and reduces the purity and potency of the drug to a significant extent. In addition, the particles that have been finely ground by grinding often contain residues from the grinding operation. In particular, ball mill grinding is used, and the grinding balls are worn by friction Sometimes it is.   Also, in drug delivery technology, soluble substances such as water-soluble beads are used. Bioavailability by aggregating substantially insoluble active ingredients on the surface It is known to improve abilities. Sprinkle the active ingredient solution on a fluidized bed and Washing out the solvent used for the active ingredient allows the active ingredient to be Can be deposited. This method provides an available delivery system In that it takes several hours to deposit a sufficient amount of active ingredient to And inefficient. In addition, unnecessary components that are unnecessary for this system, namely , The solvents necessary to dissolve the active ingredient must be used. I mentioned earlier As such, this solvent must be washed away when flocculated. Therefore, this The system is a long and cumbersome process that offers the efficiency of dose delivery. There is no.   Solubilization techniques for poorly water soluble drugs require organic dissolution for processing in solution. Requires the use of a medium. This means that expensive recovery systems can be used to handle the solvent. You need to use a stem. General melters to form dispersions When techniques are used, bulk melting and mixing processes often lengthen the drug. Exposure to heat history.   A sub-type that can be easily prepared without size reduction by grinding or grinding It is desirable to supply micrometer-sized, stable and dispersible drug particles. New In addition, supply pharmaceutical compositions with enhanced bioavailability It is highly desirable to do so.   Accordingly, it is an object of the present invention to deliver biologically active components, especially components that are substantially insoluble. Overcoming the inconveniences associated with how to build a Lee system.   Overcoming this shortcoming known in the prior art has resulted in improved delivery technology It is clear that other and further objects to be recognized as a result of the present invention became.                                Summary of the Invention   The present invention is a composition for delivering a bioactive agent to a biological system, comprising It is a method of constructing and using a delivery system including a drug for medical use. The composition The method includes the use of:   That is, it has a glass transition temperature (Tg) in the range of about 0 ° C. to about 200 ° C. In miscible water-soluble (or water-dispersible) polymers, the drug has increased energy The drug is bioavailable in its aqueous environment. A solid dispersion of the bioactive agent.   Preferably, the water-soluble polymer has a glass transition temperature of about 25 ° C to about 150 ° C, and more preferably Any polymer, such as from about 40 ° C to about 100 ° C, is preferred.   Preferred water-soluble polymers include polymethacrylic acid polymers. Preferably the The polymethacrylic acid polymer has the following structure. Where R1, RTwo, RThree, RFourHas a glass transition temperature of the polymer in the desired range As long as it is an optional substituent. Therefore, preferably, R1, RTwo, RThree, RFourIndependently Hydrogen (H), or any alkyl, aryl, alkaryl, aralkyl, Aminoalkyl, alkyl-substituted aminoalkyl, ammonioalkyl, or It is a alkyl substituted ammonium alkyl group. More preferably, R in structure (1)1 , RTwo, RThree, RFourIs independently H, C1-C6Alkyl, aminoalkyl, methyl or Is dimethylaminoalkyl, or methyl, dimethyl, or trimethylammonio Alkyl. Still more preferably, in structure (1):       R1Is H, CHThreeAnd       RTwoIs H, CHThree, CTwoHFive, CHTwoCHTwoN (CHThree)TwoAnd       RThreeIs H, CHThree, And       RFourIs CHThree, CTwoHFive, CThreeH7, CFourH9,            CHTwoCHTwoN (CHThree)Three +X-And X-Is any monovalent anion is there.   Highly preferred water-soluble polymers are butyl methacrylate, (2-dimethyl alcohol) Minoethyl) methacrylate, and the relative proportion of methyl methacrylate     1: 2: 1 terpolymer.   Water-soluble polymers are polymers that have pH-sensitive solubility in aqueous media Is preferred. The water-soluble polymer is converted to an aqueous medium having a pH of about 1 to about 11. Preferably have solubility. The water-soluble polymer is acidic, that is, It is further soluble in an aqueous medium having a pH of about 7 or lower. preferable.   A bioactive agent is any agent known to have an effect in a biological system. good. Preferably, the bioactive agent is substantially insoluble in an aqueous environment. This Bioactive agents in the USP may be defined as effectively insoluble or insoluble Is more preferable. The bioactive agent is preferably an antifungal, anti-inflammatory, Hypertensives, antibacterials, steroids, hormones, prostaglandins, interf Heron and mixtures thereof.   Further, the composition comprises a bioactive agent and a water-soluble polymer, preferably the agent. The above polymers meet or exceed the USP solubility criteria.   The composition of this embodiment is a flash flow of a raw material containing a bioactive agent and a polymer. -May contain solid dispersions supplied by flash-flow processing . The above flash flow processing is a flash heat processing. ) Or flash shear processing. Hula Flash heat treatment is particularly useful when the bioactive agent being treated is heat sensitive. Preferred when doing. Another is a solid dispersion, where the solid dispersion is formed The mixture is supplied by extrusion mixing for a time sufficient for Preferably, the time for extrusion mixing is less than about 2 minutes, and less than about 30 seconds. More preferred. When the solid dispersion is supplied by extrusion mixing, Most preferably, the drug is an antifungal, anti-inflammatory or anti-hypertensive agent.   The compositions of the present invention provide a bioactive agent with at least a substantially uniform or amorphous form. Included as solid dispersion. In the form of nanoparticles dispersed throughout the solid dispersion Preferably, a bioactive agent is present. The nanoparticles are smaller than about 1000nm More preferably, it has a low average particle size. Flat of that nanoparticle Even more preferably, the average particle size is less than about 400 nm. The above bioactive agent Can be dispersed at the molecular level in a water-soluble polymer.   The compositions are controlled release microparticles (co) by mechanically reducing the solid dispersion. ntrolled-release particulate). Preferably on The fine particles are unit doses selected from the group consisting of capsules, tablets, and rapidly dissolving tablets. Part of the dose. Or, the solid dispersion may be intravenous (or other parenteral) It is sized and shaped to fit the delivery system equipment. In addition, solid content Dispersions are in the form of slowly dissolving structures, such as suppositories, drops and the like. Can be supplied at   The method converts the bioactive agent to an increased energy state and fixes the agent to that state. Including performing the same at the same time. This method uses flash flow processing. Includes occasional conversion and fixation. This method can be used for flash heat treatment or flash heating. Including the use of ash shear treatment. Heat sensitive drugs are processed by flash heat treatment Is advantageous. On the other hand, simultaneous conversion and fixation occur when sufficient to form a solid dispersion. Extrusion, preferably for less than about 2 minutes, more preferably for less than about 30 seconds. It can be caused by mixing. In the latter approach, the bioactive agent is an anti- Most preferably, they are fungicides, anti-inflammatory agents and anti-hypertensive agents.   Methods for converting a bioactive agent to an increased energy state include, without mechanical friction, Dispersed nanoparticles with average particle size less than 1000 nm for bioactive substances May be included. Mechanical milling is used for nano-particles with an average particle size less than about 400 nm. It is even more preferred to create a particle. In addition, the present method uses a biological It can be dispersed in a bell and used to create a solid solution.   The method may further include mechanically turning the solid dispersion into fine particles. You. Thus, the method may be used in dosage units such as capsules or rapidly dissolving tablets. Includes methods to get children. The method may also be used for intravenous flow (or other Parenteral) Size and shape the solid dispersion to be compatible with the delivery device Including. Drops, suppositories, and other slow-release deliveries The structure can also be used for delivery of a bioactive agent.   The invention further includes methods and compositions for delivery of a bioactive agent. Book The composition produced by the method includes: That is,   a) a carrier comprising a water-soluble polymer having a glass transition temperature of about 0 ° C. to about 200 ° C. When,   b) It contains a bioactive agent microscopically dispersed in the water-soluble polymer. The water-soluble polymer preferably has a pH-sensitive solubility in an aqueous medium .   In particular, this water-soluble polymer is substantially insoluble in saliva but soluble in gastric juice. It is desirable to have.   As noted above, the present invention also provides for delivering a composition of a bioactive agent to a biological system. Including methods to do. The method comprises treating water having a glass transition temperature of about 0 ° C to about 200 ° C. Solids containing bioactive agents fixed in an increased energy state in a soluble polymer Dispersion, whereby the solid dispersion allows the bioactive agent to be bio- Administering the solid dispersion, which is rendered irrable, to a biological system.   The methods and compositions of the present invention have many advantages over the prior art. For example, The present invention treats a bioactive agent with a water-soluble polymer to form a solid dispersion. The method used is the use of solvents, mechanical friction and grinding, which are the various disadvantages described in detail above. This is a beneficial method, but it can be avoided. In addition, this method Substantially reduces the thermal history of the drug, causing the drug to degrade substantially less throughout the process. There is an advantage that it remains without. The methods and compositions of the present invention also provide bioactive agent biologics. ・ Dramatically increase availability. Those drugs are otherwise aqueous Substantially insoluble in the environment, this method makes these drugs very easy and simple And deliver it to biological systems in more ways than was previously possible. it can.   These and further advantages are described in the detailed description of the invention below and in the description below. It will be understood by those skilled in the art in view of the drawings. Also, the scope of the present invention is to It will be clear in the claims.                             BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES   FIG. 1 shows the solution of the solid dispersion prepared by the flash heat treatment according to the present invention. 5 is a graph showing the effect of the present invention by drawing an outline of the resolution characteristic.   Figure 2 shows an overview of the solubility of bulk nifedipine without the solubility enhancement treatment FIG.   FIG. 3 is prepared by extrusion processing in accordance with the present invention. The present invention provides an overview of the solubility properties of the prepared nifedipine solid dispersion. 3 is a graph showing the effect of the above.   FIG. 4 shows an overview of the dissolution of the antifungal solid dispersion prepared according to the present invention. Drawn in contrast to the lysis overview of known delivery systems for fungicides, In addition, we will outline the dissolution of bulk antifungal agents that have not been treated for solubility enhancement. Therefore, it is a graph showing the effect of the present invention.                             Detailed description of the invention   The present invention provides compositions for delivery of bioactive agents and preparing the compositions. Composition and method for making the bioactive agent bioavailable in an aqueous environment Is the law. The composition of the present invention comprises a solid dispersion of a bioactive agent in a water-soluble polymer. Can be called.   The present invention relates to a composition for delivering a bioactive agent to a substantially aqueous biological environment. Both things and methods. The present invention makes bioactive agents more bioaqueous in aqueous environments. ・ Make it available. The method of preparing the specific composition of the present invention comprises: 1) convert the bioactive agent to an “increased energy” state, 2) in a water-soluble polymer And fixing the bioactive agent to "increased energy". "Increasing energy The term “-” or “high-energy” state means that the bioactive agent is at the molecular or average level. Microscopic particles having a particle size of less than 1000 nm, preferably less than about 400 nm Stable distribution of the bioactive agent in a solid matrix, such as Refers to dispersion. The increased energy state is due to size reduction through grinding or friction Rather than by modifying the particle formation. Generally speaking, the present invention To convert bioactive agents into solution form or nanoparticle form. This morphology is, for example, compared to natural crystals that can have an average size of 10 μm or more. High surface energy or free energy.   The composition of the present invention is herein a solid dispersion of a bioactive agent in a water-soluble polymer. It is described as When this polymer dissolves in biological systems, the bioactive agent Be bio-available for the host. As used herein, "Bio Abe "Irability" refers to a biological effect on a host biological system to interact with a bioactive agent. It means that the drug is taken up. The mechanism of “incorporation” is absorption, adsorption, and conversion. Transfer, adhesion, adhesion, chemical, biological, biochemical reactions, etc., but not limited to these It is not something to be done.   The present invention has been modified because bioactive agents are relatively difficult to dissolve, especially in aqueous media. Bioavailability of drugs with limited or otherwise lost activity Improve The term "substantially insoluble" means that it is substantially insoluble in water or Applies to any substance that is not water-soluble to the extent permitted. Therefore, substantially Non-soluble bioactive agents include biological fluids such as blood, lymph, gastrointestinal fluid, cerebrospinal cord Bioactive agents that are insoluble or only slightly soluble in liquids, plant sap, etc. Including this. Bioactive agents are typically not soluble in the intestine as defined below. No.   10 mg of a substance in water (or other aqueous medium) with a pH of about 1 to about 8 A substance is said to be "substantially insoluble" if it has a solubility of less than / mL Sometimes. The solubility of any substance in an aqueous medium can easily be determined by those skilled in the art. This is a characteristic that can be used. In fact, the solubility of many substances, including drugs, is known and Published as a summary such as the Index 12th edition (The Merck Index, 12th) (1996) Has been versioned. A bioactive agent is a drug that is defined in the USP as “effectively insoluble. Most preferably, the solubility is low enough to be referred to as "or insoluble." This By definition, the bioactive agent is at least per part of solute (bioactive agent) Practically insoluble when 10,000 parts of solvent (aqueous medium) has the required solubility is there.   While it is contemplated that any bioactive agent can be used in the present invention, the present invention, in particular, Combination of a substantially insoluble bioactive agent and a water-soluble polymer in a unique way Making the insoluble drug bioavailable.   A substance that can be bioactive as defined elsewhere herein, wherein the substance is substantially Substances which are said to be insoluble in are preferred for delivery according to the invention. Also, Substantially insoluble bioactive agents can be used in aqueous media, including other bioactive agents. It is contemplated that it can be used with other materials that are substantially more soluble.   Polymers that can be used as the “water-soluble polymer” in the present invention include polymers , Copolymers, terpolymers, interpolymers, polymerizable amalgams (polymeri amalgams), which are molecules ranging from oligomers to high molecular weight polymeric substances. It is a polymer that has a quantity and pH-dependent dissolution properties.   As used herein, “water-soluble” refers to a surfactant, a dissolution promoting substance such as an emulsifier, etc. With or without the help of quality, water or other aqueous medium at any or all pH values Used for easily soluble or dispersed polymers. However, if the polymer is aqueous The fact that no mediator is required to dissolve in the environment is provided by the present invention. It does not mean that the delivery system does not contain such agents. To design a suitable delivery system, bioavailable bioactive agents Uses any additives needed to control, promote, mediate and regulate the ability Can be. These substances are referred to herein as “bioavailability Lomotor ". Furthermore, in this delivery system, Combinations of availability promoters can also be used.   According to the present invention, the bioavailability of a bioactive agent is increased It is enhanced by changing the physicochemical conditions. This allows bioactive agents to be Processing with a limmer carrier to form a solid dispersion of a bioactive agent in a polymer Achieved by “Solid dispersion” refers to a bioactive agent and a water-soluble polymer (such as A microscopically heterogeneous mixture of (and other substances defined elsewhere herein) Means a solid material that is homogeneous. In conventional terminology, a bioactive agent is a "dispersed phase" , While the water-soluble polymer constitutes the “dispersion medium” or continuous phase.   The method of the present invention can be used to produce any of the following solid dispersion compositions: Can be.   That is,   a) at least part, preferably all, of the bioactive agent is in solution phase with the polymer Solution systems that are at or dispersed at the molecular level (ie, “molecular dispersions”); Is   b) a somewhat discontinuous supramolecular region in which the bioactive agent is evenly dispersed in the polymer ( Nanoparticles), which may be molecular aggregates, but exist in that area It is a heterogeneous composition. In addition, the quenching of the water-soluble polymer according to the invention g) results in the bioactive agent having macroscopically separated phases or large areas in the final product. The formation of zones is prevented.   Thus, the solid dispersion is a substantially uniform dispersion throughout the polymer medium. It may include a discontinuous region of a body agent. These discontinuities, if any, Here, it is generally called “nanoparticle”. Crystallizable bioactive drug field If so, this region of the biopharmaceutical may be referred to as a "nanocrystal." These terms Implies that the dimension of the dispersed phase of the solid dispersion of the present invention is abnormally small. You. Specifically, the particles of the dispersed phase of the solid dispersion are typically of the order of nanometers (〜1 × 10-9m) to 100 nanometers (~ 100 x 10-9m). Therefore The scale of such particles has traditionally been “nanometer scale” or “na No Scale ". These characteristics of the production method of the present invention Is expected to greatly contribute to the increase in bioavailability of the drug .   Other solid dispersions according to the present invention are dispersed at the molecular level throughout the water-soluble polymer Bioactive agents are included. These solid dispersions of the present invention use the customary solutions May be characterized as a solid solution because it meets certain criteria. Scripture Formally, there is little or no supramolecular composition in such a solution. I However, the solid dispersions according to the invention can be converted from molecular dispersions to amorphous or molecular From pre-crystalline associations to the nanoparticle region Understand that bioactive agents can be in a range of physical conditions Must.   Accordingly, the solid dispersion of the present invention may comprise two or more constituents constituting a continuum. Of the bioactive agent, wherein substantially all domains of the bioactive agent are It has higher entropy than the entropy of the active state. The present invention As a result of forming a solid dispersion of Fixed or frozen in a hydrophilic polymer. "Enhanced energy state" as used herein Means that the bioactive agent has a higher entropy than when in its native state. Having a physicochemical state of a bioactive agent. For example, a preferred embodiment In, the bioactive agent is converted to a substantially amorphous form and is water soluble in the molten state Disperses throughout the polymer, so the drug crystallizes (if it crystallizes) When the average crystal size is nanoscale particles, that is, nanoparticles Constitute. The bioactive agent is thereby highly disordered compared to its native form It is captured in the state where it was done. The increased energy state of the present invention enhances drug delivery in aqueous environments. Enough to make it bioavailable. As discussed herein above, In addition, bioavailable means that the active ingredient is the target biological system, Interacts with the human patient's body, meaning it becomes available .   The compositions of the present invention, referred to herein as solid dispersions, are formed in a number of ways. Can be made. In one preferred embodiment, the solid dispersion comprises a drug and Formed by subjecting a raw material containing both limers to flashflow processing . Flash flow processing is defined herein below as Includes both processing and flash shear processing. On the other hand, the solid dispersion of the present invention Presses the drug and polymer during quenching for a time sufficient to convert and fix the drug. It has been found that they can be supplied by mixing out. Good In a preferred embodiment, the time required for extrusion mixing of the components is less than about 2 minutes (2 minutes). Short, preferably less than about 30 seconds (30 seconds).   As a result of the present invention, bioactive agents are often largely soluble in in vitro data. It can be supplied in a solid dosage form as perceived to have a dissolution rate. Dissolution Increasing speed has multiple effects, most importantly, beyond the level of traditional crushing methods. Is to reduce the particle size each time, but it is achieved by their combination It is theorized. Smaller sized particles (ie, nanoparticulates of the invention) Vehicle) to bioactive agents when they are higher than in their native or native state. Clear surface energy and free energy, increasing solubility in water. And usually corresponds to an increase in bioavailability in biological systems. Previous As mentioned, techniques known hitherto in the prior art typically involve aqueous Solubilize or melt using a carrier that easily dissolves in (low viscosity) state, Requires subsequent treatment to settle or condense the substance into a solid form .   The methods and compositions of the present invention are unique in making solid dispersions of bioactive agents. Has advantages. As a result of the present invention, the bioactive agent and the carrier polymer are mixed and melted. It can be put together in the dissolving and forming steps, and solidified in a continuous step. Bioactive agent as a solid solution or dispersion having an increased energy state as defined in The agent is supplied. The resulting composition can be used as a tablet or other, otherwise raw, formulation. A variety of deliveries that may not be able to deliver a body acting drug effectively It can be used immediately for system construction.   Another important advantage of the present invention is that bioactive agents can be made bioavailable. Less exposure to thermal history during processing. Required by the process of the present invention The thermal history is very short compared to conventional techniques used to form solidified material. Therefore The method of the present invention includes low degradation or degradation of the bioactive agent, It means improved purity and efficacy over prior art systems. This is heat It is particularly beneficial for sensitive bioactive agents.   The system of the present invention comprises a bioactive agent and a water-soluble polymer that are "miscible" with each other. Performed by the use of As used herein, the term "miscible" is used according to the present invention. Used to mean that the polymer has physical properties that make it processable. You. Specifically, the water-soluble polymer may be at or below the melting point (Tm) of the bioactive agent. Above the decomposition temperature (Td) of the bioactive agent and polymer. It must be able to process at low temperatures. Therefore, the melting point of the bioactive agent Above or above the decomposition temperature of the drug and polymer itself It is preferred to use a polymer which is also fluid at low temperatures (usually thermoplastic).   In addition, the bioactive agent and the polymer can interact with each other in a fluid / non-degraded state. Anything that can be dissolved or dispersed is called "miscible". For example, bioactive drugs Visualization of the agent / water-soluble polymer composition immediately after solidification often results in substantially Looks like transparent or translucent glass. That is, any non-uniformity Of the bioactive agent solubilized from the water-soluble polymer It is.   The miscibility referred to here also means that the polymer and the bioactive agent are " Trapped in an `` increased energy '' state, and then remain stable until solidification is complete It means to solidify to be maintained. The bioactive agent may subsequently crystallize. Any crystals that form may be the size of a nanoparticle. That is, the crystals are significantly higher than the native crystals of the drug. And the crystals will typically have an average of about 10 μm to about 50 μm. Has a particle size. The polymer and the bioactive agent are Lower forms of ropies, such as those that bring the drug closer to its native state Solidifies at a rate that allows it to form regions that substantially return to crystal size If so, the combination is not considered miscible as defined here. More important What is important is that bioavailability depends on such a combination of incompatibility. Is little or no improvement. Therefore, miscibility is not In addition, the polymer may cause the bioactive agent to return to a lower energy state or Bioactive drugs to prevent them from returning to the particle state with a larger average size Means that it can be quenched or solid formed with the agent.   The polymer has physical properties that facilitate the formation of the solid dispersion described herein. It is naturally preferable to do so. We determined that the glass transition temperature (Tg) Unexpectedly that the properties of the polymer correlated well with the usefulness of the polymer in I found it. In particular, polymers having a Tg of about 0 ° C to about 200 ° C are preferred. We have found. Further, the polymer has a Tg of about 25 ° C to 150 ° C. preferable. Even more preferably, the polymer has a Tg of about 40 ° C to about 100 ° C. New   Low Tg is usually correlated with low viscosity at the above temperature, and Tg is Or we found something related to processing. Has a Tg outside the above range Polymers are less preferred. On the other hand, if the Tg is too high, the polymer becomes viscous Tend to be too high, making processing of the polymer difficult. On the other hand If the Tg is too low, the polymer will cause the bioactive agent to May not be sufficiently viscous to be effectively captured or coagulated. Sa Furthermore, we have identified that the polymers characterized in the Tg range are non-soluble bioactive agents. Aqueous enough to have the effect of increasing bioavailability It has been found that it tends to be soluble in the environment.   The polymers useful according to the invention generally also fulfill other physicochemical properties. example For example, polymers useful in the present invention typically have an average molecular weight greater than 500 Daltons (Da). It has a molecular weight, preferably 1500 Da or more. For certain applications, 100,000 Da May have a higher molecular weight. In addition, The clear water-soluble polymer is preferably from about 1,000 centipoise (cP) to several million cP solids. It has a viscosity and a melt viscosity of about 50 cP to about 100,000 cP. Polymeric Viscosity can be measured with a Brookfield Viscometer. In addition, a port that does not crystallize Remers are probably preferred over those that crystallize, but this property is I don't know.   Polymethacrylic acid polymer (also referred to herein as "polymethacrylate") ) Is one of the preferred water-soluble polymers for use in the present invention. For example, preferred Polymethacrylates have the general formula: Where R1, RTwo, RThree, RFourIs independently hydrogen (H) or any alkyl, aryl , Alkaryl, aralkyl, aminoalkyl, alkyl-substituted aminoalkyl , Ammonioalkyl, or an alkyl-substituted ammonioalkyl group.   Preferably, R1, RTwo, RThree, RFourAre independently H and C1-C6Alkyl, amino (C1 -C6) -Alkyl, methyl- or dimethyl-aminoalkyl, or methyl -, Dimethyl- or trimethyl-ammonioalkyl.   More preferably, the polymethacrylate of structure (1) has the following substituents . Ie   R1Is H, CHThreeAnd   RTwoIs H, CHThree, CTwoHFive, CHTwoCHTwoN (CHThree)TwoAnd   RThreeIs H, CHThreeAnd, and   RFourIs CHThree, CTwoHFive, CThreeH7, CFourH9,        CHTwoCHTwoN (CHThree)Three +X-And X-Is any monovalent anion , Preferably Cl-It is.   Examples of polymethacrylic acid polymers can be found in the Handbook of Pharmaceutical Excipients 2nd edition pp362-366, Ainley Wade and Paul J. Weller, eds (1994), A.J. ShuRla, “P olymethacrylates ". Many of these polymers are EUDRAG Available as a coating from Roehm GmbH under the trade name of IT. Especially effective The polymers found were butyl methacrylate, (2-dimethylaminoethyl) meth Methacrylate and methyl methacrylate in a ratio of 1: 2: 1 Terter polymer product sold as EUDRAGIT E.   The water-soluble polymer is preferably a polymer whose solubility is pH-sensitive. Specifically, when solubility in an aqueous medium is affected by pH, the polymer has a pH Called sensitivity. The water-soluble polymer used in the methods and compositions of the present invention has a pH of 1 It is preferable to have a higher solubility at pH from pH 10 than outside this range. Good. More preferred polymers are more acidic than at neutral or alkaline pH It is a polymer that is substantially soluble at neutral pH. Therefore, the water-soluble polymer has a pH of 7 Desirably it is soluble below. pH-sensitive solubility, specifically acid-sensitive solubility By selecting a water-soluble polymer having a solubility, the solubility of the solid dispersion of the present invention is The material is minimized until it is exposed to acidic conditions. Therefore, saliva has substantial The substance can be made to be physically insoluble but soluble in gastric juice, More selective control over bioavailability of bioactive agents . (In certain applications, ie, delivery of bioactive agents to the intestine, water-soluble Preferably, the polymer has alkali-sensitive solubility. ) All such poly The mer is called "enteric".   Preferred enteric polymers are defined according to the comonomer of the group from which they are prepared. You can also. For example, methacrylic acid and methyl acrylate and / or Methyl methacrylate copolymers and terpolymers are highly preferred and have a pH of about Dissolves in the range of 5.5 to about pH 7.2. Such polymers are used for tablet preparation. It can be used as an enteric coating by Huls America Inc. AAPS T published by enh Annual Meeting (1995), Lehmann et al., “New methacrylic acid copo lymers for improved coating technology ".   EUDRAGIT polymer has a pH-sensitive solubility, which is its solubility It means high at pH and low at other pH. Depending on the pH, these The solubility of the limer can vary by an order of magnitude or more. Some poly meta Crylic acid is highly water-soluble under acidic conditions, and is the active drug in the gastric region of the digestive tract. Used to promote rapid release. EUDRAGIT E products have such an acid sensation Soluble soluble in gastric juices and weakly acidic (ie below pH 5) buffers It is. Others are easily soluble in weak alkalis (eg, pH 6-7), Suitable for delivering bioactive substances to the intestine by passing through the stomach region. Only However, these polymethacrylic acids are used as solid solution carrier materials for bioactive drugs. Not used and new applications, these polymers are very We have unexpectedly found it suitable.   Bioactive agents suitable for use in the methods and compositions of the present invention include humans and other mammals. Preferably a drug that has the potential to be bioactive to animals, including milk . A non-limiting list of these bioactive agents includes, for example, antitussives, Medicines, anti-inflammatory drugs, alkaloids, mineral supplements, laxatives, vitamins, antacids, Ion exchange resins, anticholesterolemia drugs, antilipid drugs, antiarrhythmic drugs, antipyretics, Pain medicine, appetite suppressant, sputum medicine, anxiolytic, anti-ulcer, anti-inflammatory, coronary vasodilator, cerebral blood Cerebral dilators, peripheral vasodilators, anti-infectives, antifungals, Viral drugs, psychotropic drugs, antimanic drugs, stimulants, gastrointestinal drugs, sedatives, antidiarrheal preparations, anti-angina Cardiology drugs, vasodilators, antihypertensives, vasoconstrictors, migraines, antibiotics, psychiatric Stabilizers, antipsychotics, antitumor agents, anticoagulants, antithrombotics, hypnotics, antiemetic drugs, antiprovocation Vomiting, antiepileptic, neuromuscular drugs, hyperglycemia and hypoglycemia Drugs, thyroid and antithyroid preparations, diuretics, antispasmodics, uterine relaxants, minerals and nutrition Additives, anti-obesity drugs, anabolic drugs, erythropoiesis drugs, anti-asthmatic drugs, Cough suppressants, mucolytics, anti-uricemic drugs , Prostaglandins, interferons, cytokines, steroids and drugs Includes peptide hormones, proteins, and mixtures thereof.   Other bioactive agents used in the present invention include antidiarrheals such as IMODIUMU AD, Contains histamine, antitussives, decongestants, vitamins, and breath fresheners. Ma Also, in this specification, anxiolytics such as XANAX and antipsychotics such as CLOZARIL and HALDOL Disease drugs, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID's) such as VOLTAREN and LODINE, SELDANE Antihistamines, such as KYTRIL, Sesameme, HISMANAL, RELAFEN and TAVIST Anti-emetic drugs like cesamet, like bentolin and PROVENTIL Antidepressants such as PROBAC, ZOLOFT and PAXIL, imigran (im igran) and ACE inhibitors such as VASOTEC, CAPOTEN and AESTRIL Anti-Alzheimer's drug, PROCARDIA, like Nicex, nicergoline Ca such as ADALAT and CALANHThe use of antagonists is also conceivable.   Well-known HTwoAntagonists can also be used, including cimetidine, ranitidi Hydrochloride, famotidine, nizatidine, ebrotidine, mifen Tidine, roxatidine, pisatidine, and aceroxatidine ( aceroxatidine).   The invention is particularly useful for the following compounds which are substantially insoluble: That Compounds are vasodilators like nicergoline and anti-inflammatory like indomethacin Drugs, antipyretics, analgesics, antiarthritic drugs such as diacerin, megestro Progestogens, palliative treatments for breast and endometrial cancer, such as And estrus regulators, tranquilizers such as barbital, hypnotics, carbamazepine Nasal analgesics, anticonvulsants, antihypertensives like nifedipine, probenecid Uric acid excretion drugs, antianginal drugs such as felodipine, fenalamide )), Plant antifungals such as fenarimol and fendendazo It is an antihelminthic drug such as fendendazole.   In a preferred embodiment, the bioactive agent is an antifungal, anti-inflammatory, anti-hypertensive, anti-hypertensive, Microbial drugs, steroids, hormones, prostaglandins, interferons, And mixtures thereof.   In one preferred embodiment, the agent is a substantially insoluble bioactive agent. Ibuprofen and Nifedipine are sold by Roehm GmbH as EUDRAGIT E Known cimethylaminoethyl methacrylate and other neutral methacrylic acid Each found to be miscible with ester-based copolymers I have. This polymer consists of solvent-free particles (EUDRAGIT E 100) and propane-2 -Available as a 12.5% solution of all / acetone (60:40) (EUDRAGIT E 12.5) . EUDRAGIT E has a particularly high solubility in water under acidic conditions (below pH 5) , Causing rapid release of the drug in the stomach region of the gastrointestinal tract. This polymer is exclusively Amorph However, a new polymer can identify the microcrystalline regions of the polymer. Wear.   In a preferred embodiment, the process of the present invention is performed by a flash flow process. Can be The flash flow process has sufficient heat to convert the form of the material. And shear force at the same time. Flash flow processing Create, which means that the source material can move and separate at the sub-particle level I do. In this embodiment, the raw material is a water-soluble polymer and a substantially insoluble bioactive Will contain drugs.   Flash flow processing is used for flash heat processing or flash shear processing Therefore, it can be performed. In a preferred embodiment, the present invention provides a flash flow process. The process is described in commonly known U.S. Patent No. 5,380,473 to Bogue et al. It is intended to be based on the flash shear method described. The contents of the above patents Shall be included in the present specification. The process reported in the '473 patent by Bogue et al. , The temperature of the carrier of the insoluble raw material is raised to a temperature at which an internal stream is generated, Forces the fluid to extrude or expel it, subjecting the stream to destructive fluid shear forces, It is characterized in that the flow of the raw material is divided into separated masses having a form converted by force. You.   In another embodiment for the flash shear method, the components of the present invention comprise: Mixed and processed in a mixed extrusion process and ground as in the flash shear method The benefit of forming a clump is not obtained. Most of the operation of this alternative embodiment In a preferred embodiment, the starting materials, such as a water-soluble polymer and a substantially insoluble The bioactive agent (without solubilizing additives) can be used for a very short time, preferably no more than 2 minutes, It is also preferably subjected to mixing extrusion for less than about 30 seconds.   Other possible embodiments create conditions as found in cotton candy machines Treating the components in a flash heat process is included. This method uses raw materials The material is guided to the spinner head, where it is heated and the centrifugal force of the spinning head The shear force created by is applied. Method and apparatus suitable for substrate spinning The disclosure includes: No. 4,855,326, U.S. Pat. No. 4,873,085, U.S. Pat. No. 5,034,421, U.S. Pat. There is a patent No. 5,028,632.   Examples of the above-listed U.S. patents include applying heat supplied by a heating wire to the raw material. Describes how to process raw materials by rotating the raw materials at high speed on a spinning head. It is listed. The temperature change is very large and this The spinning head is fast and effective against the surrounding heating wire. rate It is thought that this is caused by the sprinkling of raw materials. Therefore, heating wire Extensive surface contact of the raw material to the surface occurs. Nevertheless, spinning The process is fast enough and the thermal history of the bioactive agent is not protracted.   As described herein above, the carrier used in the system of the present invention may be any of the carriers described herein. It is a water-soluble polymer that is miscible with the bioactive agent selected in (1). These carriers are Sufficient thermal stability to flash flow treatment, low molecular weight crystals or It can range from rufus materials to high molecular thermoplastic polymers. Thermoplastic polymer Can be treated in a temperature range that does not have a definite melting point but exceeds the glass transition temperature. Where the polymer elasticity is sufficient and can be extended, in which The active ingredient can be dissolved.   The present invention melts an active ingredient-miscible polymer (and other excipients) Active components can be trapped in an increased energy state during quenching Including doing. As such, the bioactive agent can be incorporated into the substrate or polymer. It is solubilized and does not separate into its own crystalline region. The drug is suddenly in an increased energy state Formation of very fine crystals (nanoparticles) in the carrier as a result of cooling And such crystals have greatly increased solubility and / or dispersibility I have. In the present invention, the carrier itself has excellent water solubility. As described in this specification As a result of the system described, when the carrier dissolves, the poorly soluble drug will be solid solution or Released as nanoparticles from the dispersion. Bioavailability in vivo It is the microparticle dispersion that enhances the tee.   The invention can be used to provide a product from the composition obtained here. It is also possible that it can be done. Design a delivery system for bioactive drugs Delivery proficiency to make patients available at the speed and intensity needed to treat patients Can be provided. For example, fibers resulting from processing according to the invention Can be crushed to provide small particles of the drug-loaded polymer. (Bearing Substantially uniform distribution of bioactive agents throughout the body is not due to fiber crushing That requires attention. Rather, unlike the prior art, the dispersion of the bioactive agent is Achieved in a pre-forming step. ) Then, the particles holding the drug are It can be coated by a technique. For example, filed on November 4, 1994 Simultaneous cooperative application entitled “Delivery of Controllled-Release System”, US The particles can be coated by the method described in patent application No. 08 / 334,729. Yes, and the entire disclosure of the above application is incorporated herein. Once covered The particles can be used as controlled release particles for capsules.   On the other hand, drug-bearing particles resulting from the milled product created according to the present invention are known in the art. Techniques can be used to produce tablets, preferably fast dissolving tablets. Like A new tablet manufacturing technique is described in the simultaneous co-pending application filed on June 14, 1994, US Patent Application No. No. 08 / 259,496, filed on June 6, 1995, PCT / US95 / 07194, both of which are referred to as “Proc. ess and Apparatus for Making Rapidly-Dissolving Dosage Units and Product  The method described in the application entitled “Therefrom” It shall be included in the description.   The present invention relates to a controlled release produced by grinding fibers made according to the invention. Includes both capsules and rapidly dissolving tablets containing exit and controlled release particles. This For these products, the brittle fibers that hold the bioactive agent are subject to physical stress. It must be noted that it is easily crushed when given, During the milling to reduce the particle size of the polymer that holds the drug, the bioactive drug It means that it is only exposed to minimal heat. This is usually a problem in forced friction This is a very significant improvement over the milling of raw material active ingredients that generate heat. Law The heat generated by the direct grinding of certain drugs is sufficient to cause recrystallization. This will serve to increase the average particle size. Therefore, the present invention To deliver to ecosystems by using fragile fibers produced by the law Can reach the smallest average particle size of This can maximize the bioavailability of the bioactive agent.   Tablets produced according to the present invention are processed to have further desirable properties be able to. For example, a tablet of the present invention may be coated with a semi-permeable membrane to provide controlled release of the active. Can be Further, the tablets of the present invention may increase or control the disintegration of the tablet. Tableting or dissolving agents (Bio-Availability Promo ) Can be formulated. Such bio availability Typical examples of promoters include hydroxyethyl cellulose and hydroxypro. And celluloses such as pillmethylcellulose and others.   Furthermore, in one embodiment, the composition produced by the method according to the present invention also comprises Can be further processed to make a lump or pulverized and tabletable mass it can. This may be necessary if additional excipients are required before tableting or It is particularly useful when the product itself cannot be tableted directly.   Further uses of the invention include intravascular (eg, intravenous, intraarterial) delivery of drugs. Lee included. Substantially insoluble drugs should be reduced in size prior to intravascular delivery. It is known that it must always be small. In fact, some drugs are blood Delivery in the tube is not possible. However, as a result of the present invention, a water-soluble poly The mass of mer is combined with the fluid supplied into the blood vessel for delivery to the patient. Can be The mass can be placed directly in the fluid stream. Another Stores the mass in the compartment and the drug is delivered by the flow Blood flow passes through it as described. Bioactive drugs for intravascular dosing In an embodiment used, the colloidal stabilizer is used to keep the bioactive drug particles dispersed. Excipients are generally used.   The compositions and methods of the present invention provide a drug delivery system as a commercial product. It is a very efficient system for providing. The composition of the present invention can be used for intramuscular injection, non- Oral administration, intranasal, osmotic pump, corrosive system Stem, inhalant, patch, subcutaneous injection, vaginal suppository, suppository, powder, intravenous (IV) administration, Can be used for roach or other oral delivery systems, and topical treatments Wear. A particularly preferred use is to dissolve polymers, such as sweat and internal bodily fluids, The composition is exposed to a bodily fluid that releases the drug for use.   The present invention is described in the following examples, in which, for example, ibuprofen Commercially available co-processed compositions of substantially insoluble bioactive agents, such as and nifedipine Prepared in combination with a water-soluble polymethacrylate polymer. Orally administered The solubility of low water soluble drugs is very low. Low solubility from non-dispersed state This is due to the slow rate of escape of the drug molecule. According to the present invention, Formulation techniques are provided that provide a solid dispersion (or solid solution) of the drug. This formulation The system formed by the technology bioinjects the insoluble drug into the patient's biological system. It has proven to be useful for making it bayable.   The examples, described below, provide the compositions, methods, and downstream routes derived therefrom. The product will be described. The examples are provided to meet legal obligations. And is not intended to limit the scope of protection afforded by this specification. Absent.                                  Example   Ibuprofen is an excellent nonsteroidal anti-inflammatory drug. Nifedipine is powerful Antianginals and antihypertensives. Both of these drugs are USP definitions, It is substantially insoluble in water and other aqueous media. Thus, it illustrates the potential of the present invention. Therefore, these two compounds were selected as model drugs.   EUDRAG, a polymethacrylate aqueous polymer used for pharmaceutical film coating ITE should be miscible with imbrofen or nifedipine in the molten flow state It's been found. The specific polymer used was dimethylaminoethyl methacrylate And methacrylate-based copolymers from Roehm GmbH, EUDRAGIT E Sold as. This polymer is listed in the USP / NF table.                      Example 1-Flash heat treatment   In this example, the polymethacrylate obtained from Roehm GmbH, Darmstadt, Germany was used. Powder polymer EUDRAGIT E (EUDRAGIT E 100, pellet type) is crushed into powder, The size was adjusted through a 60 mesh screen sieve. BHC HBMC Advance d Ibuprofen obtained from Materials Group, Bishop, Texas (product code IB 1D427, Grade 25) was added to the EUDRAGIT powder produced above and blended, and 80% by weight To form a formulation comprising 20% by weight ibuprofen in EUDRAGIT polymer Was blended in. Process this powder formulation with 36 5 "spinning heads with heater did. As parameters of the device, rotation speed 3,600rpm, power setting 20.5%, maximum temperature The temperature of 150 ° C is included. Thin, transparent and colorless yarns are flash-flow processed Produced.   Microscopic examination of the above substances in hypothetical gastric fluid (no pepsin) revealed that the polymer was soluble. It was revealed that countless nanoparticles were released when the sample was removed. Nano party The size of the circle could not be measured by optical means, but was much smaller than 1 μm. Was. Nanoparticle sizes range from 100 nm to 600 nm (ie, 0.1 μm to 0.6 nm). μm).   1 g (1 g) of a solid dispersion containing ibuprofen (= 200 mg ibuprofen Was added to 900 mL of 0.1N HCl and stirred at 100 rpm for 0.5 h. Take a sample and H Ibuprofen concentration was measured by PLC UV. This solid dispersion had a 0.066 μg / mL Buprofen concentration was indicated. This is the solubility of the drug substance tested by a similar analytical method. (0.030 μg / mL).                           Example 2-Extrusion mixing   The water-soluble polymer, EUDRAGIT E 100, is pulverized from a pellet form to a fine powder, The size was adjusted through a 60 mesh sieve. Eve the resulting uniform-sized powder 20% by weight ibuprof in 80% by weight EUDRAGIT polymer mixed with profen The compound was formulated to form a formulation containing the ene.   The resulting powder formulation was combined with a 1 cm nozzle, AP with multi-heater zone V-Baker MP2015 was processed on a twin screw extruder. The temperature of each of the four heat zones The temperature was set at 100 ° C. and the temperature was recorded thereafter. Zone 1 = 98 ° C, Zone 2 = 10 2 ° C., zone 3 = 100 ° C., zone 4 = 105 ° C. Twin screw speed Was set to 120 rpm. The extruded product is made of ibuprofen in polymethacrylate. The solid dispersion had a continuous rod-like structure.   1 g (1 g) of a solid dispersion containing ibuprofen (= 200 mg of ibuprofen ) Was added to 900 mL of 0.1N HCl and stirred at 100 rpm for 0.5 h. Take a sample and HPL The ibuprofen concentration was measured by C UV. This solid dispersion has a 0.067 μg / mL The profen concentration was indicated. This is the solubility of the drug substance tested in a similar assay ( (0.030 μg / mL).                      Example 3-Flash heat treatment   Pulverize the water-soluble polymer EUDRAGIT E 100 again from the pellet size to fine powder The powder was made uniform through a 60 mesh sieve. InterChem Corp Nifedipine (product code 15620, lot 55) from., Paramus, New Jersy , Sanofi) were added to the EUDRAGIT powder produced above and 80% by weight of EUDRAGIT polymer Formulated together to form a formulation with 20% by weight ibuprofen therein.   The powder formulation was processed with 36 heated 5 "formulation spinning heads. Was. As parameters of equipment, rotation speed 3,600 rpm, power setting 30%, maximum temperature 1 83 ° C is included. The extruded product is a polymethacrylate polymer -A solid dispersion of nifedipine in the form of yellowish thread.   The dissolution test of this substance was performed using virtual gastric juice (no pepsin), ie USP Method II. Using 900 mL of 0.1 N HCl, 1% TWEEN20. Samples at 37 ° C for 50r The mixture was stirred at pm for 30 minutes and then at 200 rpm for 15 minutes. The solid dispersion dissolves 78% in 5 minutes. 80% dissolved in 45 minutes. See FIG. This is the bulk (Raw) Only 1% dissolves in 5 minutes when drug tested, less than 16% dissolution in 45 minutes Compared to the degree. See FIG.                           Example 4-Extrusion mixing   The water-soluble polymer EUDRAGIT E 100 is pulverized from a pellet form to a fine powder, and Was sized through a 60 mesh sieve. The resulting powder of uniform size The powder is mixed with nifedipine and 20 wt% nifedipine in 80 wt% EUDRAGIT polymer. Formulated to form a formulation containing the pins.   The resulting powder formulation was combined with a 1 cm nozzle, AP with multi-heater zone V-Baker MP2015 was processed on a twin screw extruder. The temperature of each of the four heat zones The temperature was set at 175 ° C. and the temperature was recorded thereafter. Zone 1 = 172 ° C, Zone 2 = 177 ° C, zone 3 = 175 ° C, zone 4 = 180 ° C. The shaft speed is 120 rpm Was. The extruded product has a transparent, yellow, polymethacrylic A solid dispersion of nifedipine in a sheet.   Dissolution testing of the extruded material was performed using virtual gastric fluid (no pepsin), ie, 900 mL Performed using 0.1 NHCl, 1% TWEEN 20, USP Method II. Samples at 37 ° C for 50r The mixture was stirred at pm for 30 minutes and then at 200 rpm for 15 minutes. This solid dispersion dissolves 76% in 5 minutes. Was found to dissolve 81% in 45 minutes. See FIG. This is the bulk ) When the drug is tested, it dissolves only 1% in 5 minutes and less than 16% in 45 minutes Compared to that. See FIG.                      Example 5 Flash Heat Treatment   In this example, the polymer EUDRAGIT E 100 (pellet type) is ground into a powder. , Through a 60 mesh screen sieve. The resulting EUDRAGIT The fungicide was added to the powder and blended together. Combine the two components in a 1: 1 ratio That the resulting formulation is 50% by weight of the antifungal and 50% EUDRAGIT E With rimmers.   This powder formulation is processed with a spinning head and subjected to 60 Hz and 50% power cycling. Operated with a ring. Therefore, the head speed is about 3,500-3,700 pm, The temperature around the pad was maintained on average at approximately 218 ° C.   A thin, transparent thread was created from the flash heat treatment. Virtual gastric juice Microscopic observation of this substance in Psin) revealed that when the polymer dissolved, Release of the particles. The size of the nanoparticles is light It could not be measured by biological means, but was much smaller than 1 μm. Nano party The size of the particles is on the order of 100 nm to 600 nm (ie 0.1 μm to 0.6 μm) Is believed to be.   The dissolution test of this substance is as follows: virtual gastric fluid (no pepsin) 900 mL, 1% TWEEN 20, USP Method II, using 100 rpm, showed 88% solubility in 10 minutes . This was compared to the low solubility of 3.7% when bulk drug substance was tested. See FIG.                     Example 6 Flash Shear Processing   Again, the water-soluble polymer EUDRAGIT E 100 is pulverized from a pellet form to a fine powder. Then, the powder was sized through a 60-mesh sieve. The resulting EUDRAGIT powder The powder was mixed with an antifungal agent and compounded in a grinding mill. Then extrude the powder formulation Machine barrel temperature gradient from 164 ° C to 185 ° C, nozzle temperature 185 ° C, and extrusion air pressure Flash sheared using a 10 psi extruder.   The flash shear nozzle at the end of the extruder was installed at the same time as filed on September 6, 1994. Type described in pending co-pending application Ser. No. 08 / 269,679, in which air is heated to 170 ° C. Heated, pressure is 1.5 to 3 psi.   Thick fibrous material was made in this way. Above in virtual gastric juice (no pepsin) Microscopic observation of the substance showed that when the polymer melted, It was found to be released from the water-soluble polymer. Nanoparticle size Was much smaller than 1 μm. Nanoparticles produced as a result of this method Is of the order of 100 nm to 600 nm (ie 0.1 μm to 0.6 μm) It is believed that. This material disappears completely, leaving behind a milky white dispersion.   Dissolution testing of this material was performed using 90 mL of virtual gastric fluid (no pepsin) and 1% Tween20. USP Method II, run at 100 rpm, showed 77% solubility in only 10 minutes. Already Once this was achieved, with a rather low solubility of 3,7% when the bulk drug substance was tested Compared. See FIG.                           Example 7-Extrusion mixing   Water soluble polymer, EUDRAGIT E 100 The size was adjusted through the sieve. 1: 1 ratio of the resulting uniform size powder And mixed with an antifungal agent in a grinding mill.   The resulting powder formulation was processed in a twin screw extruder equipped with a 1 cm nozzle. Was. This method produced a transparent extrudate. The appearance of this material quickly becomes opaque It became a light, hard and brittle rope. The resulting extrudate is converted to virtual gastric juice (no pepsin). Microscopic observation in) shows a considerable number of very fine cells with a size smaller than 1 μm. It was found that paddle particles were released. This extrudate produces a milky dispersion Completely disappeared, leaving behind.   A dissolution test of this substance was performed using 900 mL of virtual gastric juice (no pepsin), 1% Tween20, U SP Method II, run at 100 rpm, showed 94% solubility in 10 minutes. This The drug substance was compared with a considerably lower solubility of 3.7% when tested. FIG. checking ...                        Example 8-Capsule Formulation   10 grams (10 g) of the 50/50 antifungal / EUDRAGIT E solid dispersion of Example 7 Crushed using a rotating blade and sieved on a 20 mesh screen. O size Capsules can be filled with 400mg of solid dispersion and contain 200mg of antifungal agent Capsules could be made. The above substance is free flowing, and the capsule filling It had ideal properties.                           Example 9-Formulation of tablets   The acid-soluble polymer, EUDRAGIT E100, is pulverized from pellet form to fine powder. , U.S. standard 60 mesh sieve. 1: 1 ratio of the resulting powder And mixed with an antifungal agent in a grinding mill.   The above powder formulation was processed in a twin screw extruder equipped with a 1 cm nozzle. The extruded product is cooled and milled in a high shear grinding mill. Crushed to reduce particle size. Microcrystalline cellulose NF (AVICEL PH101) and cloth Mix croscarmellose sodium NF with the above solid dispersion And 15.0% and 3.00% of the formulation, respectively. Antifungal and EUDRAGIT E To 41% of the formulation.   The tablet premix was prepared using a Specac hydraulic press using an 11 mm tablet die. Compressed at 2,000 psi to give 236 milligram tablets. These tablets are antifungal Provides a target dosage unit of 100 mg of the agent. This tablet is virtual gastric juice (no pepsin) It had a disintegration time of 13 minutes at 37 ° C in medium.                         Example 10-particle size distribution   Antifungal solid prepared by flash heat treatment according to Example 6 above The dispersion was classified by particle size. Add 200 milligrams (200 mg) of the solid dispersion to 900 mL of 0 Dissolved in 1N HCl. After 9 minutes, take out a certain amount and use standard photon correlation method Tested. Computer analysis shows that the average particle size in the sample is 196.8n m, indicating a monomodal distribution of particle size. ) Was found to be from about 155 nm to about 255 nm. As described herein above , These particles are clearly qualified as "nanoparticles".   The compositions of all of the above examples are of the opposite roller die type or regular die type. Using a metal mold followed by a co-processing (flash flow or co-extrusion) process Thereby, it can be easily formed into a tablet. By experiment, the composition was 80,0 Easily at pressures less than 00 psi, preferably from about 500 psi to about 40,000 psi It is shown to be a tablet.   The above examples show that the dissolution of the solid dispersion of the invention in an aqueous environment is very efficient It is clear that it is. In addition, tablets or tablets made according to the invention Capsules Provide Convenient Delivery of Substantially Insoluble Bioactive Drugs . Thus, the compositions and methods of the present invention provide a biodegradable bioactive agent that is substantially insoluble. Greatly improve availability.   Thus, what has been described as a preferred embodiment of the present invention has been described. Other and further embodiments will be apparent to those skilled in the art and It is intended to cover other modifications and changes that fall within the scope of the present invention as set forth in the appended claims. It is intended.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フイズ リチャード シー アメリカ合衆国 バージニア州 22066 グレート フォールズ コーンウェル フ ァーム ロード 9320 (72)発明者 ブレイク アンドレア アメリカ合衆国 バージニア州 22033 フェアファックス ラグビー ロード 3748 (72)発明者 ヤング ロバート ケイ アメリカ合衆国 ニューヨーク州 11355 フラッシング フランクリン アベニュ ー ＃２シー 138−10────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page    (72) Inventor Huys Richard Sea             United States Virginia 22066             Great Falls Cornwell             Arm Load 9320 (72) Inventor Blake Andrea             United States Virginia 22033             Fairfax Rugby Road             3748 (72) Inventor Young Robert Kay             United States of America New York 11355               Flushing Franklin Avenue             ー # 2 Sea 138-10

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．生体系に生体作用薬剤をデリバリーするための組成物であって、上記薬剤と 混和可能で約０℃から約200 ℃のガラス転移温度を有する水溶性ポリマー中で増 加エネルギー状態にあり、それにより上記薬剤が水性環境でバイオ・アベイラブ ルとなっている、上記生体作用薬剤の固体分散体を含む組成物。 ２．上記水溶性ポリマーがポリメタクリル酸ポリマーである、請求項１の組成物 。 ３．上記ポリメタクリル酸ポリマーが以下の構造を有する、請求項２の組成物。 ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は独立に、水素（Ｈ）、または、任意のアルキル 、アリール、アルカリール、アラルキル、アミノアルキル、アルキル置換アミノ アルキル、アンモニオアルキル、またはアルキル置換アンモニオアルキル基であ る。 ４．Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4が独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6、アルキル、アミノアルキル、メ チルまたはジメチルアミノアルキル、または、メチル、ジメチル、若しくはトリ メチルアンモニオアルキルである、請求項３の組成物。 ５．Ｒ1がＨ、ＣＨ3であり、 Ｒ2がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2であり、 Ｒ3がＨ、ＣＨ3であり、および Ｒ4がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、 ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）3Ｘ-であり、Ｘ-は任意の一価の陰イオ ンである、請求項４の組成物。 ６．上記水溶性ポリマーが、ブチルメタクリレート、（２−ジメチルアミノエチ ル）メタクリレート、およびメチルメタクリレートの１：２：１の相対的割合の ターポリマーである、請求項２の組成物。 ７．上記水溶性ポリマーが水性媒質においてｐＨ感受性溶解度を有する、請求項 １の組成物。 ８．上記水溶性ポリマーがｐＨ約１から約１０の水性媒質において溶解性を有す る、請求項７の組成物。 ９．上記水溶性ポリマーが酸性ｐＨの水性媒質において溶解性を有する、請求項 ８の組成物。 10．上記生体作用薬剤が、抗真菌剤、抗炎症剤、抗高血圧剤、抗菌剤、ステロイ ド剤、ホルモン、プロスタグランジン、インターフェロン、およびそれらの混合 物から選ばれる、請求項１の組成物。 11．上記生体作用薬剤が水性環境で実質的に非溶解性である、請求項１の組成物 。 12．上記組成物が生体作用薬剤に対するＵＳＰ溶解基準と一致または上回る、請 求項１の組成物。 13．上記固体分散体が、上記生体作用薬剤と上記ポリマーを含む原料をフラッシ ュフロー処理することにより供給される、請求項１の組成物。 14．上記フラッシュフロー処理がフラッシュヒート処理である、請求項１３の組 成物 15．上記生体作用薬剤が熱感受性である、請求項１４の組成物。 16．上記フラッシュフロー処理がフラッシュシアー処理である、請求項１３の組 成物。 17．上記分散体が、上記固体分散体を生じるに充分な時間押出し混合することに よって供給される、請求項１の組成物。 18．上記時間が約２分よりも短い、請求項１７の組成物。 19．上記時間が約３０秒よりも短い、請求項１８の組成物。 20．上記生体作用薬剤が抗真菌剤、抗炎症剤、または抗高血圧剤である、請求項 １７の組成物。 21．上記生体作用薬剤が、約1000nmよりも小さい平均粒子サイズでナノパーティ クルとして上記水溶性ポリマーに分散している、請求項１の組成物。 22．上記平均粒子サイズが約400nmよりも小さい、請求項２１の組成物。 23．上記生体作用薬剤が上記水溶性ポリマーに分子レベルで分散している、請求 項１の組成物。 24．上記固体分散体を機械的に粉砕することによって調製された制御放出微粒子 である、請求項１の組成物。 25．上記微粒子が投与単位の一部である、請求項２４の組成物。 26．上記投与単位が、カプセル剤、錠剤および急速溶解錠剤からなる群より選ば れた、請求項２５の組成物。 27．上記固体分散体が血管内デリバリー装置に固定するために加工される、請求 項１の組成物。 28．上記固体分散体が座薬、トローチ、または他のゆっくりと溶解するデリバリ ー構造を供給するために加工されている、請求項１の組成物。 29．上記固体分散相が錠剤を供給するために加工されている、請求項１の組成物 。 30．生体作用薬剤を、約０℃から約200 ℃のガラス転移温度を有する水溶性ポリ マー中で増加エネルギー状態に転換し、上記薬剤を上記状態に固定し、それによ り上記ポリマー中で上記薬剤の固体分散体を形成させ、上記薬剤を水性環境でバ イオ・アベイラブルにすることを含む、上記生体作用薬剤を生体系にデリバリー するためのシステムの調整方法。 31．上記水溶性ポリマーがポリメタクリル酸ポリマーである、請求項３０の組成 物。 32．上記ポリメタクリル酸ポリマーが以下の構造を有する、請求項３１の方法。 ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は独立に、水素（Ｈ）、または、任意のアルキル 、アリール、アルカリール、アラルキル、アミノアルキル、アルキル置換アミノ アルキル、アンモニオアルキル、またはアルキル置換アンモニオアル キル基。 33．Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4が独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノアルキル、メチ ル又はジメチルアミノアルキル、又はメチル、ジメチル、若しくはトリメチルア ンモニオアルキルである、請求項３２の方法。 34．Ｒ1がＨ、ＣＨ3であり、 Ｒ2がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2であり、 Ｒ3がＨ、ＣＨ3であり、および Ｒ4がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、 ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）3 +Ｘ-であり、Ｘ-は任意の一価の陰イオンで ある、請求項３３の方法。 35．上記水溶性ポリマーが、ブチルメタクリレート（２−ジメチルアミノエチル ）メタクリレート、およびメチルメタクリレートの、相対的割合が１：２：１の ターポリマーである、請求項３１の方法。 36．上記水溶性ポリマーが水性媒質でｐＨ感受性の溶解度を有する、請求項３０ の方法。 37．上記水溶性ポリマーがｐＨ約１から１０の水性媒質に溶解性を有する、請求 項３６の方法。 38．上記水溶性ポリマーが酸性ｐＨの水性媒質に溶解性を有する、請求項３７の 方法。 39．上記非溶解性薬剤が、抗真菌剤剤、抗炎症剤、抗高血圧剤、抗菌剤、ステロ イド剤、ホルモン、プロスタグランジンまたはインターフェロン、およびこれら の混合物からなる群より選ばれた、請求項３０の方法。 40．上記生体作用薬剤が水性媒質に実質的に非溶解性である、請求項３０の方法 。 41．上記同時転換固定がフラッシュフロー処理によって行われる、請求項３０の 方法。 42．上記フラッシュフロー処理がフラッシュヒート処理である、請求項４１の方 法。 43．上記生体作用薬剤が熱感受性である、請求項４２の方法。 44．上記フラッシュフロー処理がフラッシュシアー処理である、請求項４１の方 法。 45．上記同時転換固定が、上記固体分散体を形成するのに充分な時間の押出し混 合により行われる、請求項３０の方法。 46．上記時間が約２分よりも短い、請求項４５の方法。 47．上記時間が約30秒よりも短い、請求項４６の方法。 48．上記生体作用薬剤が抗真菌剤、抗炎症剤、あるいは抗高血圧剤である、請求 項４５の方法。 49．上記増加エネルギー状態への上記転換が、上記生体作用薬剤を機械的摩擦無 しに上記水溶性ポリマー中に分散するナノパーティクルに粉砕することを含み、 そのナノパーティクルの平均粒子サイズが1000nmよりも小さい、請求項３０の方 法。 50．上記平均粒子サイズが400nmよりも小さい、請求項４８の方法。 51．上記増加エネルギー状態への上記転換が、機械的摩擦無しで、上記生体作用 薬剤を上記水溶性ポリマー中に分散する分子にすることを含む、請求項３０の方 法。 52．上記固体分散体を機械的に微粒子にすることを更に含む、請求項３０の方法 。 53．上記微粒子を投与単位に取り込ませることを更に含む、請求項５２の方法。 54．上記取り込みが上記微粒子をカプセルに取り込ませることを含む、請求項５ ２の方法。 55．上記取り込みが、急速溶解錠剤を形成させることを含む、請求項５４の方法 。 56．上記固体分散体を血管内液デリバリー装置に固定するためにサイズを揃え成 形することを更に含む、請求項３０の方法。 57．ａ）約０℃から約２００℃のガラス転移温度を有する水溶性ポリマーを含む 担体と、 ｂ）上記水溶性ポリマー中に顕微鏡的に分散した生体作用薬剤とを含む、生体 作用薬剤デリバリーのための組成物。 58．上記水溶性ポリマーが水性媒質でｐＨ感受性の溶解度を有する、請求項５７ の組成物。 59．上記水溶性ポリマーが、唾液には実質的に不溶だが胃液には可溶である、請 求項５８の組成物。 60．平均粒子サイズが1000nmよりも小さいナノパーティクルとして上記生体作用 薬剤が上記水溶性ポリマーに分散している、請求項５７の組成物。 61．平均粒子サイズが400nmよりも小さいナノパーティクルとして上記生体作用 薬剤が上記水溶性ポリマーに分散している、請求項６０の組成物。 62．上記生体作用薬剤が上記水溶性ポリマーに分散している、請求項５７の組成 物。 63．生体系に生体作用薬剤をデリバリーするための方法であって、上記固体分散 体が約０℃から約200 ℃のガラス転移温度を有する水溶性ポリマー中で増加エネ ルギー状態に固定され、上記固体分散体によって上記生体系にバイオ・アベイラ ブルとなっている、上記生体作用薬剤を上記生体系に投与することを含む方法。[Claims] 1. A composition for delivering a bioactive agent to a biological system, wherein the composition is in an increased energy state in a water-soluble polymer miscible with the agent and having a glass transition temperature of about 0 ° C to about 200 ° C. A composition comprising a solid dispersion of the bioactive agent, wherein the agent is bioavailable in an aqueous environment. 2. The composition of claim 1, wherein said water-soluble polymer is a polymethacrylic acid polymer. 3. 3. The composition of claim 2, wherein said polymethacrylic acid polymer has the following structure: Here, R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 are each independently hydrogen (H) or any alkyl, aryl, alkaryl, aralkyl, aminoalkyl, alkyl-substituted aminoalkyl, ammonium alkyl, or alkyl It is a substituted ammonium alkyl group. 4. R 1, R 2, R 3 , R 4 are independently H, C 1 -C 6, alkyl, aminoalkyl, methyl or dimethylamino alkyl, or a methyl, dimethyl, or trimethylammonio alkyl, claim 3 Composition. 5. R 1 is H, CH 3 , R 2 is H, CH 3 , C 2 H 5 , CH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 , R 3 is H, CH 3 , and R 4 is CH 3, C 2 H 5, C 3 H 7, C 4 H 9, CH 2 CH 2 N (CH 3) 3 X - a is, X - is an anion of any monovalent, according to claim 4 Composition. 6. 3. The composition of claim 2, wherein the water-soluble polymer is a terpolymer of butyl methacrylate, (2-dimethylaminoethyl) methacrylate, and methyl methacrylate in a relative ratio of 1: 2: 1. 7. The composition of claim 1, wherein said water-soluble polymer has a pH-sensitive solubility in an aqueous medium. 8. The composition of claim 7, wherein the water-soluble polymer is soluble in an aqueous medium having a pH of about 1 to about 10. 9. 9. The composition of claim 8, wherein said water-soluble polymer is soluble in an aqueous medium at acidic pH. Ten. 2. The composition of claim 1, wherein said bioactive agent is selected from an antifungal, an anti-inflammatory, an anti-hypertensive, an antimicrobial, a steroid, a hormone, a prostaglandin, an interferon, and mixtures thereof. 11． 2. The composition of claim 1, wherein said bioactive agent is substantially insoluble in an aqueous environment. 12． 2. The composition of claim 1, wherein said composition meets or exceeds USP dissolution criteria for a bioactive agent. 13. The composition of claim 1, wherein the solid dispersion is provided by flash-flowing a raw material comprising the bioactive agent and the polymer. 14. 14. The composition of claim 13, wherein said flash flow treatment is a flash heat treatment. 15. The composition of claim 14, wherein said bioactive agent is heat sensitive. 16． 14. The composition of claim 13, wherein said flash flow treatment is a flash shear treatment. 17． The composition of claim 1, wherein the dispersion is provided by extruding and mixing for a time sufficient to produce the solid dispersion. 18． 18. The composition of claim 17, wherein said time is less than about 2 minutes. 19. 19. The composition of claim 18, wherein said time is less than about 30 seconds. 20. 18. The composition of claim 17, wherein said bioactive agent is an antifungal, anti-inflammatory, or anti-hypertensive agent. twenty one. The composition of claim 1, wherein the bioactive agent is dispersed in the water-soluble polymer as nanoparticles with an average particle size of less than about 1000 nm. twenty two. 22. The composition of claim 21, wherein said average particle size is less than about 400 nm. twenty three. 2. The composition of claim 1, wherein said bioactive agent is dispersed at a molecular level in said water-soluble polymer. twenty four. 2. The composition of claim 1, wherein the composition is controlled release microparticles prepared by mechanically grinding the solid dispersion. twenty five. 25. The composition of claim 24, wherein said microparticle is part of a dosage unit. 26. 26. The composition of claim 25, wherein said dosage unit is selected from the group consisting of a capsule, a tablet and a rapidly dissolving tablet. 27. The composition of claim 1, wherein the solid dispersion is processed for fixation to an intravascular delivery device. 28. 2. The composition of claim 1, wherein the solid dispersion is engineered to provide a suppository, troche, or other slowly dissolving delivery structure. 29. 2. The composition of claim 1, wherein said solid dispersed phase has been processed to provide a tablet. 30. The bioactive agent is transformed into an increased energy state in a water-soluble polymer having a glass transition temperature of about 0 ° C. to about 200 ° C., fixing the drug in the state, thereby solid dispersion of the drug in the polymer. A method of conditioning a system for delivering a bioactive agent to a biological system, comprising forming a body and making the agent bioavailable in an aqueous environment. 31. 31. The composition of claim 30, wherein said water-soluble polymer is a polymethacrylic acid polymer. 32. 32. The method of claim 31, wherein said polymethacrylic acid polymer has the following structure: Here, R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 are each independently hydrogen (H) or any alkyl, aryl, alkaryl, aralkyl, aminoalkyl, alkyl-substituted aminoalkyl, ammonium alkyl, or alkyl A substituted ammonioalkyl group. 33. R 1, R 2, R 3 , R 4 are independently H, C 1 -C 6 alkyl, amino alkyl, methyl or dimethylamino alkyl, or methyl, dimethyl, or trimethylammonio alkyl, The method of claim 32 . 34. R 1 is H, CH 3 , R 2 is H, CH 3 , C 2 H 5 , CH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 , R 3 is H, CH 3 , and R 4 is CH 3, C 2 H 5, C 3 H 7, C 4 H 9, CH 2 CH 2 N (CH 3) 3 + X - a is, X - is an anion of any monovalent, claim 33 the method of. 35. 32. The method of claim 31, wherein the water-soluble polymer is a terpolymer of butyl methacrylate (2-dimethylaminoethyl) methacrylate and methyl methacrylate in a relative ratio of 1: 2: 1. 36. The method of claim 31, wherein the water-soluble polymer has a pH-sensitive solubility in an aqueous medium. 37. 37. The method of claim 36, wherein said water-soluble polymer is soluble in an aqueous medium having a pH of about 1 to 10. 38. 38. The method of claim 37, wherein said water-soluble polymer is soluble in aqueous media at acidic pH. 39. 31. The method of claim 30, wherein the non-soluble agent is selected from the group consisting of antifungal agents, anti-inflammatory agents, anti-hypertensive agents, antibacterial agents, steroids, hormones, prostaglandins or interferons, and mixtures thereof. Method. 40. 31. The method of claim 30, wherein said bioactive agent is substantially insoluble in an aqueous medium. 41. 31. The method of claim 30, wherein said simultaneous conversion fixation is performed by a flash flow process. 42. 42. The method of claim 41, wherein said flash flow process is a flash heat process. 43. 43. The method of claim 42, wherein said bioactive agent is heat sensitive. 44. 42. The method of claim 41, wherein said flash flow process is a flash shear process. 45. 31. The method of claim 30, wherein said co-conversion fixation is performed by extrusion mixing for a time sufficient to form said solid dispersion. 46. 46. The method of claim 45, wherein said time is less than about 2 minutes. 47. 47. The method of claim 46, wherein said time is less than about 30 seconds. 48. 46. The method of claim 45, wherein said bioactive agent is an antifungal, anti-inflammatory, or anti-hypertensive agent. 49. Wherein the conversion to the increased energy state comprises milling the bioactive agent into nanoparticles that are dispersed in the water-soluble polymer without mechanical friction, wherein the average particle size of the nanoparticles is less than 1000 nm. The method of claim 30. 50. 49. The method of claim 48, wherein said average particle size is less than 400 nm. 51. 31. The method of claim 30, wherein said converting to the increased energy state comprises, without mechanical friction, converting the bioactive agent into a molecule that is dispersed in the water-soluble polymer. 52. 31. The method of claim 30, further comprising mechanically micronising said solid dispersion. 53. 53. The method of claim 52, further comprising incorporating the microparticle into a dosage unit. 54. 53. The method of claim 52, wherein said entrapment comprises entrapping said microparticles in a capsule. 55. 55. The method of claim 54, wherein said incorporation comprises forming a fast dissolving tablet. 56. 31. The method of claim 30, further comprising sizing and molding to secure the solid dispersion to an intravascular fluid delivery device. 57. a) a carrier comprising a water-soluble polymer having a glass transition temperature of about 0 ° C. to about 200 ° C .; and b) a bioactive agent microscopically dispersed in said water-soluble polymer. Composition. 58. 58. The composition of claim 57, wherein the water-soluble polymer has a pH-sensitive solubility in an aqueous medium. 59. 59. The composition of claim 58, wherein said water-soluble polymer is substantially insoluble in saliva but soluble in gastric juice. 60. 58. The composition of claim 57, wherein said bioactive agent is dispersed in said water-soluble polymer as nanoparticles having an average particle size of less than 1000 nm. 61. 61. The composition of claim 60, wherein said bioactive agent is dispersed in said water-soluble polymer as nanoparticles having an average particle size of less than 400 nm. 62. 58. The composition of claim 57, wherein said bioactive agent is dispersed in said water soluble polymer. 63. A method for delivering a bioactive agent to a biological system, the method comprising fixing the solid dispersion to an increased energy state in a water-soluble polymer having a glass transition temperature of about 0 ° C. to about 200 ° C. Administering the bioactive agent to the biological system, wherein the bioactive agent is bioavailable to the biological system.
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