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JPH11505522A - エンドセリン阻害剤としてのｎ−アロイルアミノ酸アミド - Google Patents

エンドセリン阻害剤としてのｎ−アロイルアミノ酸アミド

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Publication number
JPH11505522A
JPH11505522A JP8531452A JP53145296A JPH11505522A JP H11505522 A JPH11505522 A JP H11505522A JP 8531452 A JP8531452 A JP 8531452A JP 53145296 A JP53145296 A JP 53145296A JP H11505522 A JPH11505522 A JP H11505522A
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JP
Japan
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lower alkyl
aryl
membered
alkyl
phenyl
Prior art date
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Pending
Application number
JP8531452A
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English (en)
Inventor
クサンダー，ゲイリー・マイケル
クッコラ，パイビ・ヤーナ
ロビンソン，レスリー・アン
Original Assignee
ノバルティス・アクチエンゲゼルシャフト
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Filing date
Publication date
Application filed by ノバルティス・アクチエンゲゼルシャフト filed Critical ノバルティス・アクチエンゲゼルシャフト
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式Ｉ 〔式中、Ｒはカルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−(アルキルまたはアリール)−カルバモイル、シアノ、５−テトラゾリルまたはＣＯＮＨ−ＳＯ2−Ｒ4；Ｒ1は水素、低級アルキル、アリール−低級アルキルまたはシクロアルキル−低級アルキル；Ｒ2は水素または低級アルキル、またはＲ1およびＲ2は低級アルキレンを意味し、それらが結合している炭素原子および窒素原子と共にアザシクロアルカン環を形成する；Ｒ3はヘテロ環または炭素環(アリールまたはビアリール)−低級アルキル；Ｙは低級アルキリデニル、３−１０員シクロアルキリデニル(オキソ、アルキレンジオキシ、ヒドロキシ、アシルオキシ、低級アルコキシで置換されていてもよい)；またはＹは、飽和または不飽和炭素環５または６員環に結合した５−１０員シクロアルキリデニル；またはＹは、５から８員オキサシクロアルキリデニル、５から８員(チア−、オキソチア−またはジオキソチア−)シクロアルキリデニル、または所望により低級アルキルまたはアリール低級アルキルでＮ−置換されていてもよい５から８員アザシクロアルキリデニル；Ｒ4は水素、低級アルキル、炭素環アリール、ヘテロ環アリール、シクロアルキル、(炭素環アリール、ヘテロ環アリール、シクロアルキル、水素、アシルオキシまたは低級アルコキシ)−低級アルキル、カルボキシルにより、エステル化カルボキシルにより、またはアミド化カルボキシルにより置換されている低級アルキル；Ａｒは炭素環またはヘテロ環アリール〕の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩に関し、それらは哺乳類のエンドセリン阻害剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 エンドセリン阻害剤としてのＮ−アロイルアミノ酸アミド 本発明は、エンドセリン(ＥＴ)受容体アンタゴニスト、特にＥＴ−１アンタゴ ニストとして有用な、下記式Ｉのアシル−アミノ酸誘導体、その製造法、該化合 物を含む医薬組成物および哺乳類におけるエンドセリン活性を阻害する方法なら びにこのような化合物またはこのような化合物を含む医薬組成物を使用した、哺 乳類におけるエンドセリン依存性疾病または状態の処置法に関する。 エンドセリンは、種々の疾病の病因と関連があり、エンドセリンの上昇したレ ベルが、このような疾病で報告されている。エンドセリンは、強力な血管収縮剤 であり、また、とりわけ、哺乳類気管組織における強力な収縮剤であることが知 られている。 従って、本発明のエンドセリン受容体アンタゴニストは、脳および冠状血管痙 攣、脳および冠虚血、蜘網膜下出血、種々のタイプの高血圧、肺性高血圧、心不 全、レイノー症候群、糖尿病、血管形成術後の動脈硬化または再狭窄のような種 々の心臓血管系疾患を含む、エンドセリン依存性疾病の処置、およびまた喘息、 腎不全、透析、糸球体損傷、肝不全、胃および十二指腸潰瘍、下肢無痛潰瘍、片 頭痛を含む種々の脳機能障害、良性前立腺肥大および緑内障のような眼疾患の処 置に使用できる。発明の詳細な説明 本発明は、式Ｉ 〔式中、Ｒはカルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−(アルキ ルまたはアリール)−カルバモイル、シアノ、５−テトラゾリルまたはＣＯＮＨ −ＳＯ2−Ｒ4； Ｒ1は水素、低級アルキル、アリール−低級アルキルまたはシクロアルキル−低 級アルキル； Ｒ2は水素または低級アルキル、または Ｒ1およびＲ2は低級アルキレンを意味し、それらが結合している炭素原子および 窒素原子と共にアザシクロアルカン環を形成する； Ｒ3はヘテロ環または炭素環(アリールまたはビアリール)−低級アルキル； Ｙは低級アルキリデニル、３−１０員シクロアルキリデニル(オキソ、アルキレ ンジオキシ、ヒドロキシ、アシルオキシ、低級アルコキシで置換されていてもよ い)；またはＹは、飽和または不飽和炭素環５または６員環に結合した５−１０ 員シクロアルキリデニル；またはＹは、５から８員オキサシクロアルキリデニル 、５から８員(チア−、オキソチア−またはジオキソチア−)シクロアルキリデニ ル、または所望により低級アルキルまたはアリール低級アルキルでＮ−置換され ていてもよい５から８員アザシクロアルキリデニル； Ｒ4は水素、低級アルキル、炭素環アリール、ヘテロ環アリール、シクロアルキ ル、(炭素環アリール、ヘテロ環アリール、シクロアルキル、水素、アシルオキ シまたは低級アルコキシ)−低級アルキル、カルボキシルにより、エステル化カ ルボキシルにより、またはアミド化カルボキシルにより置換されている低級アル キル； Ａｒは炭素環またはヘテロ環アリール〕 の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩に関する。 本発明の化合物は、１個またはそれ以上のキラル中心を有する。本発明は、可 能な異性体およびエナンチオマーを含む。Ｒ2およびＲ3が結合している炭素原子 が、Ｄ−アミノ酸に対応するＲ−立体配置を有する式Ｉの化合物が好ましい。 それ自体または組み合わせて本明細書で使用されている定義は、特記しない限 り、本発明の範囲内で以下の意味を有する。 アリールは、単環または二環の炭素環またはヘテロ環アリールを意味する。 単環炭素環アリールは、所望により置換されているフェニルを意味し、好まし くは、フェニルまたは１個から３個の置換基で置換されているフェニルであり、 置換基は、有利には低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ 、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、 低 級アルキル−(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)、低級アルコキシカルボニ ル、モノ−またはジ−低級アルキルカルバモイル、モノ−またはジ−低級アルキ ルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホルリノである。 二環炭素環アリールは、１−または２−ナフチルまたは好ましくは低級アルキ ル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換されている１−または２−ナフチルを 意味する。 ヘテロ環アリールは、例えば、４個まで(４個を含む)の窒素、酸素または硫黄 のような同一または異なるヘテロ原子、好ましくは、１個、２個、３個または４ 個の窒素原子、窒素および酸素または硫黄、酸素または硫黄原子を有する単また は二環ヘテロアリールを示す。対応する５または６員単環ヘテロアリール基(炭 素環アリール、特にフェニルに結合していてもよい)が好ましい。適当な単環５ 員ヘテロアリール基は、例えば、モノアザ、ジアザ、トリアザ、テトラアザ、モ ノオキサ、モノチア、オキシアザまたはチアザ環アリール基であり、適当な単環 ６員基は、特に、ピリジルまたはピラニルのようなアザアリールまたはオキサア リール基である。対応する単環ヘテロアリール基は、例えば、２−または３−チ エニルのようなチエニル、２−または３−フラニルのようなフラニル、１−、２ −または３−ピロリルのようなピロリル、１,３,５−１Ｈ−トリアゾル−２−イ ルまたは１,３,４−トリアゾル−２−イルのようなトリアゾリル、１Ｈ−テトラ ゾル−５−イルのようなテトラゾリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリ ルのようなイミダゾリル、２−、４−または５−オキサゾリルのようなオキサゾ リル、３−、４−または５−イソキサゾリルのようなイソキサゾリル、２−、４ −または５−チアゾリルのようなチアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾ リルのようなイソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジルのようなピリジル 、２−または３−ピラニルのようなピラニルおよび２−ピリミジニルのようなピ リミジニルを含む。ヘテロアリール基は、非置換、モノまたはポリ、例えば、ジ −またはトリ−置換であり得る。ヘテロアリール基のための置換基は、例えば、 上記アリール基について記載したものである。置換ヘテロアリールは、例えば、 ３−メチル−２−チエニルおよび５−メチル−２−チエニルである。 二環ヘテロ環アリールは、二環ヘテロアリール、例えば、ベンゾ−融合５また は６員ヘテロアリール基を意味する。対応する基は、例えば、２−または特に３ −インドリルのようなインドリル、１−メチル−３−インドリルのような１−低 級アルキル−インドリル、２−または特に３−ベンゾチオフェニルのようなベン ゾチオフェニル、２−または３−ベンゾフラニルのようなベンゾフラニル、２− 、３−または特に４−キノリニルのようなキノリニルおよび１−、３−または４ −イソキノリニルのようなイソキノリニルを含む。 アリール−低級アルキル基としてのアリールは、好ましくは、フェニルまたは １個または２個の低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイ ルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アシルアミノ、低級アルコ キシカルボニル、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリ ジノ、モルホリノまたはアシルアミノで置換されているフェニル；また所望によ り置換されていてもよいナフチルである。 アリール低級アルキルは、有利には、所望によりフェニルを１個または２個の 低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲ ン、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、ピロリジノ 、ピペリジノ、モルホリノまたはアシルアミノで置換されていてもよいベンジル または１−または２−フェネチルである。 本明細書で、有機基または化合物に関連して使用している“低級”の用語は、 それぞれ、７個まで(７個を含む)、好ましくは４個まで(４個を含む)、有利には １個または２個の炭素原子を含むと定義される。これらは直鎖または分枝鎖であ り得る。 低級アルキル基は、好ましくは、１−４個の炭素原子を含み、例えば、エチル 、プロピル、ブチルまた有利にはメチルを意味する。 低級アルキレン基は、好ましくは、１−４個の炭素原子を含み、例えば、エチ レン、プロピレン、ブチレンを意味する。 低級アルコキシ基は、好ましくは１−４個の炭素原子を含み、例えば、メトキ シ、プロポキシ、イソプロポキシまたは有利にはエトキシを意味する。 シクロアルキルは、好ましくは３から１０個の環炭素を含む飽和環状炭化水素 基、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味す る。 シクロアルキル(低級)アルキルなる用語は、好ましくは、１−または２−(シク ロペンチルまたはシクロヘキシル)−エチル、１−、２−または３−(シクロペン チルまたはシクロヘキシル)プロピル、または１−、２−、３−または４−(シク ロペンチルまたはシクロヘキシル)−ブチルを意味する。 低級アルコキシカルボニル基は、好ましくは、１から４個の炭素原子をアルコ キシ部分に含み、例えば、メトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプ ロポキシカルボニルまたは有利にはエトキシカルボニルを意味する。 シクロアルキリデニルは、３から１０員、好ましくは、３、５または６員であ り、シクロプロピリデニル、シクロベンチリデニルまたはシクロヘキシリデニル 等のような、二つの結合基がシクロアルカン環の同じ炭素原子に絵結合している シクロアルカン架橋基を意味し、それらはオキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ 、アシルオキシ、低級アルキレン−ジオキシまたは低級アルキルで置換されてい てもよい。 シクロアルケニリデニルは、５から１０員、好ましくは５または６員であり、 二つの結合基がシクロアルケン環の同じ炭素原子に結合しているシクロアルケン 架橋基を意味する。 飽和炭素環式環に融合しているシクロアルキリデニルは、例えば、ペルヒドロ ナフチリデニルを意味する。 不飽和炭素環式環に融合しているシクロアルキリデニルは、好ましくは、シク ロアルキリデニル、例えば、１,１−または２,２−テトラリニリデニルまたは１ ,１−または２,２−インダニリデニルに融合したベンゾを意味する。 ５から８員オキサシクロアルキリデニルは、好ましくは、二つの結合基が、そ れぞれの環の、例えば、３位または４位の同じ炭素原子に結合している、テトラ ヒドロフランまたはテトラヒドロピラン架橋基を意味する。 ５から８員チアシクロアルキリデニルは、好ましくは、二つの結合基が、それ ぞれの環の、例えば、３位または４位の同じ炭素原子に結合しているテトラヒド ロチオフェンまたはテトラヒドロチオピラン架橋基およびそれらのスルフオキシ ドおよびスルホニルバージョンを意味する。 ５から８員アザシクロアルキリデニルは、好ましくは、二つの結合基が、それ ぞれの環の、例えば、３位または４位の同じ炭素原子に結合しているピロリジン またはピペリジンン架橋基であり、窒素は低級アルキル、例えばメチルまたはア リール低級アルキル、例えばベンジルで置換されていてもよい。 アザシクロアルカン環は、好ましくはピロリジンまたはピペリジンである。 ハロゲン(ハロ)は、好ましくは、フッ素または塩素を意味するが、臭素または ヨウ素であってもよい。 アシルは、カルボン酸由来であり、好ましくは、所望により置換されていても よい低級アルカノイル、炭素環アリール−低級アルカノイル、アロイル、低級ア ルコキシカルボニルまたはアリール−低級アルコキシ−カルボニル、有利には、 所望により置換されていてもよい低級アルカノイルまたはアロイルを意味する。 低級アルカノイルは、好ましくは、アセチル、プロピオニル、ブチリルまたは ピバロイルである。 所望により置換されていてもよい低級アルカノイルは、例えば、低級アルカノ イルまたは、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルオキシ、低級アルカ ノイルチオ、低級アルコキシまたは低級アルキルチオで置換されている低級アル カノイルを意味する。 アロイルは好ましくは単環炭素環または単環ヘテロ環アロイルである。 単環炭素環アロイルは、好ましくは、ベンゾイルまたは、１個またはそれ以上 の低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメ チルで置換されているベンゾイルである。 単環ヘテロ環アロイルは、好ましくは、ピリジルカルボニルまたはチエニルカ ルボニルである。 アシルオキシは、好ましくは、所望により置換されていてもよい低級アルカノ イルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、単環炭素環アロイルオキシまた は単環ヘテロ環アロイルオキシである。 ビアリールは、好ましくは、パラ位を、単環炭素環または単環ヘテロ環アリー ルで置換されている単炭素環式炭素環またはヘテロ環アリールである。 ビアリール低級アルキル(式ＩのＲ3)として特に好ましいのは、炭素環基に結 合している５または６員単環ヘテロアリール基であり、例えば、４−(２−ピリ ジル)−フェニルのようなピリジル−フェニル、２−チエニル−４−フェニルま たは３−チエニル−４−フェニルのようなチエニル−フェニル、２−フリル−４ −フェニルまたは３−フリル−４−フェニルのようなフリル−フェニル、１−、 ２−または３−ピロリル−４−フェニルのようなピロリルフェニル、１−、３− または５−イミダゾリル−４−フェニルのようなイミダゾリル−フェニル、２− 、４−または５−オキサゾリル−４−フェニルのようなオキサゾリルフェニル、 ５−イソキサゾリル−４−フェニルのようなイソキサゾリル−フェニル、２−、 ４−または５−チアゾリル−フェニルのようなチアゾリル−フェニル、３−、４ −または５−イソチアゾリル−フェニルのようなイソチアゾリル−フェニル、１ ,３,５−１Ｈ−トリアゾル−２−イル−４−フェニルまたは１,３,４−トリアゾ ル−２−イル−４−フェニルのようなトリアゾリル−フェニル、５−１Ｈ−テト ラゾリル−４−フェニルのようなテトラゾリル−フェニル；または２−フェニル −５−ピリミジニルのようなフェニルピリミジニルを含む。好ましくは、４−( ヘテロアリール)−フェニルである。 エステル化カルボキシルは、好ましくは、低級アルコキシカルボニル、アリー ル低級アルコキシカルボニル等である。 アミド化カルボキシルは、好ましくは、カルバモイル、モノ−またはジアルキ ルカルバモイル、モノ−またはジ−(アリール低級アルキル)カルバモイル等であ る。 アルキレンジオキシは、好ましくはメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ である。 Ｒはカルボキシ、５−テトラゾリル、エステル化カルボキシまたはＣＯＮＨ− ＳＯ2−Ｒ4；Ｒ1はＣ1−Ｃ4アルキル；Ｒ2は水素；またはＲ1とＲ2は、共にＣ3 −Ｃ5アルキレン；Ｒ3は単環炭素環またはヘテロ環アリール−低級アルキルまた はビアリール−低級アルキル(ビアリールは、単環炭素環またはヘテロ環アリー ルで置換されている単環炭素環またはヘテロ環アリール)；Ｙは、不飽和炭素環 ６員環に融合した３−１０員シクロアルキリデニルまたは５−１０員シクロアル キリデニル、５−８員環オキサシクロアルキリデニルまたは５−８員(チア、オ キソチアまたはジオキソチア)−シクロアルキリデニル；Ｒ4は単環炭素環アリー ル、単環炭素環アリール−低級アルキル、低級アルキル、シクロアルキル、カル ボキシ−低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニル−低級アルキル；および Ａｒは炭素環またはヘテロ環単環アリールである式Ｉの化合物およびそれらの薬 学的に許容される塩が好ましい。 Ａｒは、３−または４−メチルフェニル、３,５−ジメチルフェニル、３,５− ジフルオロフェニル、３,５−ジクロロフェニル、３,５−ジブロモフェニル、３ ,５−ジ−トリフルオロメチル−フェニル、３,５−ジヒドロキシフェニル、２, ５−ジヒドロキシ−フェニル、２−、３−または４−メトキシフェニル、３,５ −ジメトキシフェニル、３−ヒドロキシ−５−メチルフェニルのような単環炭素 環アリール、ピリジル、ピリミジルまたはチエニルのような単環ヘテロ環アリー ルであり、それぞれ所望により低級アルキルで置換されていてもよい；Ｒ1はＣ1 −Ｃ3−アルキル、特にメチル；Ｒ2は水素；またはＲ1とＲ2は共にプロピレンま たはブチレン；Ｒ3はアリールメチルまたはビアリールメチル、特に、４−ピロ リジノ−ベンジル、４−ピペリジノ−ベンジル、４−(１−ピロリル)−ベンジル 、４−(５−イソキサゾリル)ベンジル、４−(３−チエニル)ベンジル、４−(２ −チエニル)ベンジル、４−ビフェニリルメチル、４−(２−ピリジル)ベンジル ；Ｙはシクロプロピリデニル、シクロペンチリデニル、インダニリデニル、４− テトラヒドロ−４Ｈ−ピラニリデニル、シクロヘキシリデニル、４−テトラ−ヒ ドロ−４Ｈ−ピラニリデニル、４−エチレンジオキシシクロヘキシリデニルまた は４−オキソシクロヘキシリデニル；Ｒはカルボキシ、低級アルコキシカルボニ ル、５−テトラゾリルまたはＣＯＮＨ−ＳＯ2−Ｒ4；ＣＯＮＨ−ＳＯ4−Ｒ4のＲ4 は低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級アルコキシカルボニル−低級アル キル またはカルボキシ−低級アルキルである式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許 容される塩が更に好ましい。 本発明の具体的な態様は、式II 〔式中、Ａｒは所望により１個または２個の低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、 低級アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニル;Ｒa は１−ピロリル、５−イソキサゾリル、２−チエニル、３−チエニルまたはフェ ニル；Ｒbは水素、低級アルキルまたはアリール−低級アルキル；Ｙはシクロプ ロピリデニル、シクロペンチリデニル、インダニリデニル、４−テトラヒドロ− ４Ｈ−ピラニリデニル、シクロヘキシリデニル、４−テトラヒドロ−４Ｈ−チオ −ピラニリデニルまたは４−エチレンジオキシシクロヘキシリデニル〕 の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩に関する。 本発明の好ましい態様は、式III 〔式中、Ａｒは所望により１個または２個の低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、 低級アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニル;Ｒa は１−ピロリル、５−イソキサゾリル、２−チエニル、３−チエニルまたはフェ ニル；およびＲ4は低級アルキル；Ｙはシクロプロピリデニル、シクロペンチリ デニル、インダニリデニル、４−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラニリデニル、シクロ ヘキシリデニル、４−テトラヒドロ−４Ｈ−チオ−ピラニリデニルまたは４−エ チレンジオキシシクロヘキシリデニル〕 の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩に関する。 本発明の酸性化合物の薬学的に許容される塩は、塩基を用いて形成された塩、 すなわち、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのよう なアルカリおよびアルカリ土類金属塩のようなカチオン塩、およびアンモニウム 、トリメチル−アンモニウム、ジエチルアンモニウムおよびトリス−(ヒドロキ シメチル)−アンモニウム塩のようなアンモニウム塩である。 本発明の化合物は、哺乳類におけるエンドセリン受容体活性の阻害および阻止 に有用である。 本発明の化合物は、従って、哺乳類のエンドセリン依存性疾患または状態、例 えば、高血圧のような心臓血管および肺疾患、腎不全、心筋梗塞および気管支喘 息の処置に有用である。 本発明の化合物は、ＥＴAおよび／またはＥＴB受容体でエンドセリンアンタゴ ニスト活性を示し、新規なエンドセリンアンタゴニストの可能性のある物質の評 価および発見の試験における陽性対照としても有用である。 上記特性は、有利には哺乳類、例えば、ブタ、ラット、モルモット、イヌ、ウ サギを使用した、または摘出器官および組織ならびに哺乳類酵素調整物を使用し たインビトロおよびインビボ試験で証明できる。該化合物を溶液、好ましくは水 性溶液の形でインビトロに、経口または非経口で、有利には静脈内に、例えば、 水性溶液でインビボに使用できる。インビトロの用量は、約１０-5モルから１０-10 モル濃度の間である。インビボの用量は、投与経路に依存して、約０.０１か ら１００mg／kgの間であり得る。 有利な生物学的効果は、既に当分野で一般的に既知の試験で決定できる。例え ば、ＥＴA受容体阻害活性は、Ｃioffi et al.，Ｊ．Ｃardiovasc．Ｐharmacol． 22(Ｓuppl．8)，Ｓ-168(1993)に記載のように、[3Ｈ]−イノシトール標識Ａ７ｒ ５細胞からの[3Ｈ]−イノシトールの遊離の測定により決定できる。[125Ｉ]−Ｅ Ｔ−１のブタ胸部大動脈膜(ＥＴA受容体)への結合の阻害もまたＣioffi et al., Ｊ．Ｐharmacol．Ｅxp．Ｔher．262，611(1992)に従い決定できる；ラット小脳 膜(ＥＴB受容体)への結合の阻害も同様である。 エンドセリン阻害活性の効果は、例えば、ウサギ大動脈のような摘出組織にお けるＥＴ−１誘発収縮応答での、試験化合物(０．１−１０mＭ)による３０分前 処理の効果を測定することにより決定できる。試験化合物による同様の前処理は 、血液動力学的効果の特異性が、エンドセリン受容体への作用によるということ を示す、フェニレフリンまたはＫＣｌ誘発収縮の効果の決定にも使用される。 １．結合(バインディング)の検討−ＥＴAおよびＥＴB ヒトＥＴA(ＣＨＯ−ＥＴＡ)またはＥＴB(ＣＨＯ−ＥＴＢ)受容体を発現するチ ャイニーズハムスター卵巣細胞を、１０％ウシ胎児血清および１×抗菌−抗真菌 物質(ＧibcoＢＲＬ)含有Ｆ１２培地(cibcoＢＲＬ，Ｇland Ｉsland，ＮＹ)で培 養する。細胞を回収し、次いで遠心し、最後に１mＭ ＥＤＴＡおよび１０nＭ トリス、ｐＨ８.０含有緩衝液で均質化する。細胞残骸を短い遠心により除去し 、次いで、上清を再び５０,０００×ｇで１０分遠心する。得られるペレットを ハンクス均衡塩類溶液に、０.２mg／mgのタンパク質濃度で再懸濁し、アリコー トを−８０℃で貯蔵する。競合結合を、０.２mg／mlウシ血清アルブミン、０.０ ０２％トリトンＸ−１００、０.０２％ＮａＮ3および５０nＭトリス、ｐＨ７.０ 含有緩衝液中で、ＣＨＯ−ＥＴAまたはＣＨＯ−ＥＴB細胞由来の膜タンパク質０ ．２−１.０mgを、１２,０００cpm[125Ｉ]ＥＴ−１(Ｎew Ｅngland Ｎuclear， Ｂoston，ＭＡ)と、競合リガンド存在下または非存在下で２時間、３７℃でイン キュベートすることにより行う。反応を、ＧＦ／Ｃフィルターを使用して細胞ハ ーベスター(Ｂrandel，Ｇaitherburg，ＭＤ)を通して濾過して停止させる。トリ プリケートのサンプルを各実験で行い、適当であれば、各競合リガンドについて 完全用量−応答曲線を、少なくとも３回検討する。ＡＬＬＦＴのＩＢＭ−互換性 バージョン(Ａm．Ｊ．Ｐhysiol.，1978；235：Ｅ97-102)を使用し、ＩＣ50値を 決定するための単一作用部位モデルにデータを対比する。 発明の説明として、実施例１および実施例２(aa)の化合物は、ＥＴA結合およ びＥＴB結合の両方に１nＭ以下のＩＣ50を有する。 ２．摘出組織による検討 等張緊張を測定する検討を、Ｓhetty et al.(Ｂiochem．Ｂiophys．Ｒes．Ｃo mm．1993；191：459-464)記載の方法に従い行う。伏在静脈(ＥＴBの拮抗用に)を 、ペントバルビタール麻酔した雑種犬から得る。胸部大動脈を、Ｓprague−Ｄal ey雄ラット(ＥＴAの拮抗現象について)から得る。冠動脈をブタ心臓から得る。 各摘出血管由来の組織セグメント(４−５mm)を、９０分平衡化し、その間、ブタ 冠動脈は４gm前荷重に、他は２gmの前荷重張力に調節する。濃度応答曲線を、ペ プチドの累積添加により作成する。アンタゴニストを、ＥＴ−１またはＳＴＸ６ ｃの添加３０分前に添加する。収縮は、８０mＭ ＫＣｌに対する応答のパーセ ントとして示す。弛緩は、１mＭフェニレフリンにより誘発される緊張のパーセ ントとして、弛緩後の緊張として定量する。 本発明の例示として、実施例１および実施例２(aa)の化合物は、イヌの伏在静 脈および胸部大動脈単離組織調整物におけるＥＴ−誘発収縮反応を阻害する。 ３．心臓血管による検討 雄Ｓprague−Ｄawleyラット(２５０gm)をイナクチン(１００mg／kg、ｉ.ｐ.) で麻酔する。左大腿部動脈および静脈を露出し、動脈血圧の測定および薬の注入 用にそれぞれカニューレを入れる。左腎臓動脈を露出し、パルス化Ｄoppler flo w proble(Ｉowa Ｄoppler Ｐroducts，Ｉowa Ｃity，Ｉowa)を、Ｈaywood et al ．(Ａm．Ｊ．Ｐhysiol．1981；242：Ｈ273-278)の方法に従い、腎臓血流を測定 するために、動脈に設置する。速度測定は、Ｄoppler flowmeter signals(model 545Ｃ，Ｂioeng．Ｄept.，Ｕniv．of Ｉowa)を、ピーク電圧置換(Ｄopplerシフ トと類似)が達成されるまで調節することにより最適化する。信号を、Ｄoppler シフト(ｋＨｚ)の平均流速として、Ｇrass Ｐolygraph(Ｇrass Ｉnstruments， Ｑuincy，ＭＡ，ＵＳＡ)に記録する。血流を、実験開始前６０分に平衡化させる 。腎血管抵抗(ＲＶＲ)は、平均動脈血圧(ＭＡＰ)および腎血流の割合として計算 する。 ＥＴ−１(０.２５nmol、ｉ.ｖ.)およびＩＲＬ１６２０(０.５nmol／kg、ｉ.v. )を、ラットに、試験化合物投与１５分後に投与する。平均動脈血圧(ＭＡＰ)を 、血管拡張剤反応のピーク時および投与５分後に測定する。腎血管抵抗(ＲＶＲ) もまた投与５分後に測定する。 式Ｉの化合物は、例えば、 (ａ)式IV 〔式中、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記で定義の意味〕 のカルボン酸またはそれらの反応性誘導体を、式(Ｖ) ＮＨ2−Ｙ−Ｒ (Ｖ) 〔式中、ＹおよびＲは上記で定義の意味〕 の化合物と反応させる；または (ｂ)式VI Ａｒ−ＣＯＯＨ (VI) 〔式中、Ａｒは上記で定義の意味〕 の化合物またはそれらの塩または反応性誘導体を、式VII 〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＹは上記で定義の意味〕 の化合物と反応させる；および必要であれば、各工程において、反応に関与しな い遊離官能基(例えば、アミノまたはカルボキシ)を保護し、このような保護基を 除去し、所望により、この方法または他の方法で、遊離の形または塩の形で得ら れる式Ｉの化合物を他の化合物Ｉに変換し、この方法で得られる異性体の混合物 を分離し、所望の異性体を単離し、および／または、この方法で得られる遊離の 式Ｉの化合物を、塩の形に変換し、またはこの方法で得られる塩の式Ｉの化合物 を、遊離の式Ｉの化合物または他の塩に変換することにより製造できる。 上記および下記の反応は、例えば、適当な溶媒、希釈剤またはそれらの混合物 の非存在下または、通常、存在下に行い、反応は、必要に応じて、冷却しながら 、室温で、または加温しながら、例えば、約−８０℃から反応媒体の沸点の温度 範囲、好ましくは約−１０°から約＋２００℃で行い、必要に応じて密閉容器で 、減圧下で、不活性ガス雰囲気下でおよび／または無水条件下で行う。 本明細書に記載の方法で本発明の化合物に変換する出発物質および中間体にお いて、チオール、カルボキシル、アミノおよびヒドロキシ基のような存在する官 能基を、所望により、準備有機化学で共通の慣用保護基で保護してもよい。保護 チオ、カルボキシル、アミノおよびヒドロキシ基は、緩和な条件下で、他の望ま しくない副反応が起こらずに、遊離チオール、カルボキシル、アミノおよびヒド ロキシ基に変換できるものである。 保護基を挿入する目的は、官能基を、所望の化学的転位を行うために使用する 反応成分および反応条件下で、望ましくない反応から保護するためである。具体 的な反応における保護基の必要性および選択は当業者に既知であり、保護すべき 官能基の性質(カルボキシル、アミノ基等)、置換基が含まれる分子の構造および 安定性および反応条件に依存する。 これらの条件に合う既知の保護基およびその挿入および除去は、例えば、Ｊ. Ｆ.Ｗ．ＭcＯmie，“Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｃhemistry”，Ｐlenum Ｐress，Ｌondon，Ｎ.Ｙ．1973，Ｔ.Ｗ．ＧreeneおよびＰ.Ｇ.Ｍ．Ｗoots，“ Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis”，Ｗiley，Ｎ.Ｙ．1991および また“Ｔhe Ｐeptides”，Ｖol．Ｉ，ＳchroederおよびＬuebke，Ａcademic Ｐr ess，Ｌondon，Ｎ.Ｙ.，1965に記載されている。 カルボキシ基は、例えば、緩和な条件下で選択的に除去できるエステル基の形 で保護される。エステル化形で保護されているカルボキシ基は、特に、好ましく は、低級アルキル基の１位が分枝であるかまたは低級アルキル基の１または２位 が適当な置換基により置換されている低級アルキル基でエステル化される。 低級アルキル基でエステル化されている保護カルボキシ基は、例えば、メトキ シカルボニルまたはエトキシカルボニルである。 低級アルキル基の１位が分枝である低級アルキル基でエステル化されている保 護カルボキシ基は、例えば、tert−低級アルコキシカルボニル、例えば、tert− ブトキシカルボニルである。 低級アルキル基の１または２位を適当な置換基で置換されている低級アルキル 基によりエステル化されている保護カルボキシ基は、例えば、１個または２個の アリール基を有するアリールメトキシカルボニル(アリールは、非置換または、 例えば、低級アルキル、例えば、tert−ブチルのようなtert−低級アルキル、低 級アルコキシ、例えば、メトキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、例えば、塩素および ／または窒素によりモノ−、ジ−またはトリ置換されているフェニル、例えば、 ベンジルオキシカルボニル、記載の置換基で置換されているベンジルオキシカル ボニル、例えば、４−ニトロベンジルオキシカルボニルまたは４−メトキシベン ジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニルまたは記載の置換基で置 換されているジフェニルメトキシカルボニル、例えば、ジ(４−メトキシフェニ ル)メトキシカルボニル)およびまた、低級アルキル基によりエステル化されてい るカルボキシ、１−低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニルのような適当な 置換基で１または２位を置換されている低級アルキル基、例えば、メトキシメト キシカルボニル、１−メトキシエトキシカルボニルまたは１−エトキシエトキシ カルボニル、１−低級アルキルチオ−低級アルコキシカルボニル、例えば、１− メチルまたは１−エチルチオエトキシカルボニル、アロイル−メトキシカルボニ ル(アロイル基は、非置換または、例えば、臭素のようなハロゲンで置換されて いるベンゾイル)、例えば、フェンアシルオキシカルボニル、２−ハロ−低級ア ルコキシカルボニル、例えば、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２− ブロモエトキシカルボニルまたは２−ヨードエトキシカルボニルである。 カルボキシ基は、また、有機シリルオキシカルボニル基の形で保護できる。有 機シリルオキシカルボニル基は、例えば、トリ−低級アルキルシリルオキシカル ボニル基、例えば、トリメチルシリルオキシカルボニルである。シリルオキシカ ルボニル基のシリコン原子はまた二つのアルキル基、例えば、式Ｉの化合物の第 ２の分子のメチル基およびアミノ基またはカルボキシ基で置換されていてもよい 。このような保護基を有する化合物は、例えば、シリル化剤としてジメチルクロ ロシランを使用して製造できる。 保護カルボキシ基は、好ましくは、低級アルコキシカルボニル、例えば、メト キシ−、エトキシ−またはtert−ブトキシ−カルボニル、ベンジルオキシカルボ ニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボ ニルまたはジフェニルメトキシカルボニルである。 式Ｉの所望の最終生産物を構成しない保護基、例えば、カルボキシ保護基の除 去は、それ自体既知の方法、適当な段階的なまたは連続した、例えば、加溶媒分 解、特に加水分解、加アルコール分解または加酸分解の手段により、または還元 、特に水素添加または化学的還元の手段、ならびに光分解により行い、酵素法を 使用するのもまた可能である。保護基の除去は、例えば、上記標準的著述の“Ｐ rotecting groups”に関する段落に記載されている。 例えば、保護カルボキシ、例えば、低級アルコキシカルボニル、tert−低級ア ルコキシ−カルボニル、トリ置換シリル基で２位を、または低級アルコキシまた は低級アルキルチオで１位を置換されている低級アルコキシカルボニル、もしく は非置換または置換ジフェニルメトキシカルボニルは、ギ酸、塩酸またはトリフ ルオロ酢酸のような適当な酸との処理により、適当であれば、フェノールまたは アニソールのような求核化合物と共に、遊離カルボキシに変換できる。カルボキ シは、ヒドロキシド、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化 カリウムのようなアルカリ金属ヒドロキシドのような塩基を用いることにより、 低級アルコキシカルボニルから遊離できる。非置換または置換ベンジルオキシカ ルボニルは、例えば、加水素分解、即ち、パラジウム触媒のような金属水素添加 触媒の存在下での水素との処理により、遊離できる。トリ低級アルキルシリルオ キシカルボニル、例えば、トリメチルシリルオキシカルボニルのような有機シリ ルオキシカルボニルの形のカルボキシ保護基は、上記のように、加溶媒分解、例 えば、水、アルコールまたは酸、または更にフッ素との処理により遊離できる。 エステル化カルボキシは、また、酵素的に、例えば、エステラーゼまたは適当な ペプチダーゼを用いることにより、例えば、リジンメチルエステルのようなエス テル化アルギニンまたはリジンにより、トリプシンを使用して遊離できる。 式Ｖのアミンと式IVの酸またはそれらの反応性官能誘導体の縮合を含む方法( ａ)に従った本発明の化合物の合成は、ペプチド合成で既知の方法を使用して行 う。 式Ｖの置換アミンと式IVの遊離カルボン酸の方法(ａ)に従った縮合は、有利に は、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ−(３−ジメチルアミノプロピル) −Ｎ'−エチルカルボジイミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒド ロキシ−７−アザベンゾトリアゾールまたはベンゾトリアゾール−１−イルオキ シトリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ 試薬)およびトリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンのような縮合剤存在 下で、ジメチルホルムアミドまたは塩化メチレンのような不活性極性溶媒中で、 好ましくは室温で行う。 式Ｖのアミンと、酸ハライド、有利には酸クロライドまたは混合無水物の形の 式IVの酸の反応性官能誘導体の縮合は、トルエンまたは塩化メチレンのような不 活性溶媒中で、有利には、塩基、例えば、炭酸カリウムのような無機塩基または トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはピリジンのような有機塩基存在 下で、好ましくは室温で行う。 式IVのカルボン酸の反応性官能誘導体は、好ましくは酸ハライド(例えば、酸 クロライド)および、ピバロイルまたはイソブチルオキシカルボニル無水物のよ うな混合無水物、またはベンゾトリアゾール、７−アザベンゾトリアゾールまた はヘキサフルオロフェニルエステルのような活性化エステル、またはイミダゾリ ルアミドのような活性化アミドである。 式Ｖのアミン出発物質は、本明細書に記載され、実施例に説明の方法に従い製 造できる。 出発環状アミノ酸は、既知であるかまたは当分野で既知の方法、例えば、ケト ンと、例えばナトリウムシアニドおよび炭酸アンモニウムの反応によりヒダント インを形成させ、それを、例えば、水酸化バリウムにより分解させることにより 製造できる。 このようにして得たアミノ酸は、最初に、ＮＨ2基を、例えば、ｔ−ブトキシ カルボニル(ＢＯＣ)またはベンジルオキシカルボニル(ＣＢＺ)誘導体として保護 し、次いで、カルボン酸を対応するエステルまたはアミドに標準法により変換す ることにより、他の出発物質に変換できる。ＲがＣＯＮＨ−ＳＯ2−Ｒ4である出 発物質の変換は、最初にＢＯＣ−保護アミノ酸を、１,８−ジアザビシクロ[５, ４,０]ウンデカ−７−エン(ＤＢＵ)のような強塩基の存在下、テトラヒドロフラ ンのような不活性溶媒中で、縮合剤、例えば、１−(３−ジメチルアミノプロピ ル)−３−エチル−カルボジイミド、続く式Ｒ4−ＳＯ2−ＮＨ2の化合物と処理す ることにより達成できる。 Ｒが５−テトラゾリルを意味する化合物の製造は、ニトリルからテトラゾール を製造する分野で既知の方法に従い、例えば、Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．80，3908 (1958)，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．56，2395(1991)および米国特許第５,２７３,９９０ 号に記載のように行うことができる。 Ｒがシアノである式Ｖの化合物は、Ｎ−保護一級アミド(イミダゾールのよう な塩基存在下、例えば、オキシ塩化リンとの処理により製造できる)から製造す る。ニトリルのヒドラゾン酸(好ましくは、その場で製造する)またはトリアルキ ルシリルアジドまたはトリアルキルスズアジドのような反応性アジド誘導体との 処理は、Ｒが５−テトラゾリルである化合物を製造する。 トリアルキルシリルアジド(トリメチルシリルアジドのような)またはトリアル キルスズアジドを使用した場合、得られるテトラゾールは、トリアルキルスズま たはトリアルキルシリルで置換されていることがある。このような基は、例えば 、希釈酸との加水分解により除去し得る。 Ｎ−保護テトラゾールは、最初に、適当な保護アミドから、Ｕ.Ｓ.特許第５, ２７３,９９０号に記載のようにしてまた製造できる。 得られる式ＶのＮ−保護化合物、例えば、ｔ−ＢＯＣまたはＣＢＺ誘導体は、 当分野で既知の方法により、例えば、それぞれ酸との処理または加水素分解によ り、遊離アミンに変換する。 式IVの出発物質は、式IVａ 〔式中、Ａｒ、Ｒ2およびＲ3は上記で定義の意味を有し、Ｒcはエステル化基、 例えば、低級アルキルまたはベンジル〕 の化合物の、強塩基、例えば、水素化ナトリウムまたはＤＢＵの存在下、Ｒ1に 対応するアルキル化剤、例えば、ヨウ化メチルとのアルキル化により製造できる 。 あるいは、式IVの出発物質は、例えば、Ｒ1が低級アルキル、アリール低級ア ルキルまたはシクロアルキル−低級アルキルである、下記式VIIIのＮ−アルキル 化化合物のアシル化により製造できる。 式IVまたはIVａの得られる出発物質のアシル化は、式Ａｒ−ＣＯＯＨ(VI)の酸 またはそれらの官能反応性誘導体の、例えば、式VIII 〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は本明細書で定義の意味、およびＲcはエステル化基 、例えば、低級アルキルまたはベンジル〕 のアミノ酸との縮合により行う。 アシル化は、当分野で既知の方法に従い、例えば、式VIのアシルハライド、例 えば、酸クロライドを、式VIIIのアミノ酸エステルと、塩化メチレンのような不 活性溶媒の存在下、トリエチルアミンまたはピリミジンのようなアミンのような 塩基の存在下、反応させることにより行う。 式VIの酸の、式VIIIのアミノ酸エステルによるアシル化は、また、上記のよう なＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミドのような縮 合剤の存在下、所望により、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは１− ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールの存在下、行うことができる。 式IVおよびIVａのアシル誘導体に対応するアミノ酸エステルおよびアミノ酸は 、当分野で既知であるか、または当分野で既知であり、実施例に説明の方法に従 い製造できる。 ビアリールアラニンおよび／またはそれらの誘導体(式中、Ｒ3はビアリール− 低級アルキル)は、当分野で一般的に既知であり、実施例に説明の方法に従って 、アリール−アラニン誘導体(式中、Ｒ3はアリール−低級アルキル)から製造で きる。 例えば、ビアリール基が１−ピロリルフェニルである化合物は、Ｒ3がアミノ フェニル−低級アルキルである対応する化合物から、ピロール化学で既知であり 、 実施例に説明の方法に従った、例えば、２,５−ジメトキシテトラヒドロフラン との処理により、製造できる。更なる実施例として、ビアリール基が３−チエニ ルフェニルである化合物は、Ｒ3が、例えば、(トリフルオロメタンスルホニルオ キシ)フェニル−低級アルキルである対応する化合物から、Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．57 , 379(1992)に記載の方法に従った、例えば、３−チオフェニルボロン酸のＰｄ 触媒結合により製造できる。 あるいは、当分野で既知の方法に従い、ビアリール−低級アルキルハライドを 最初に製造し、対応するα−アミノ酸に変換する。例えば、４−メチルアセトフ ェノンを、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジアルキルアセタールでの処 理により、３−ジアルキルアミノ−ｐ−トリルプロプ−２−エン−１−オンに変 換する。ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸との続く縮合により５−(４−ト リル)−イソキサゾールを製造し、例えば、Ｎ−ブロモサクシンイミドとの処理 により、４−(５−イソキサゾリル)−トリルブロミドを製造し、それを、実施例 に説明するように、３−[４−(５−イソキサゾリル)フェニル]アラニンおよびそ れらの誘導体に変換する。 式VIの酸と式VIIのアミンの縮合を含む方法(ｂ)の縮合は、式IVの中間体の合 成について上記したように行う。 式VIIの中間体は、式Ｖの中間体との縮合ために、式IVの中間体中の基Ａｒ− ＣＯが、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニルのためのＮ− 保護基に変わっており、続いて保護基を除去する以外、本質的に方法(ａ)に記載 のように製造する。 この方法により得ることができる本発明の化合物は、それ自体既知の方法で、 本発明の他の化合物に変換できる。 ヒドロキシルを含む本発明の化合物は、それ自体既知の方法でエーテル化でき る。エーテル化は、例えば、置換または非置換低級アルカノールのようなアルコ ール、またはそれらの反応性エステルを使用して、行うことができる。所望のア ルコールの適当な反応性エステルは、例えば、対応するハライド、スルフェート 、低級アルカンスルフォネートまたは置換または非置換ベンゼンスルホネート、 例 えば、クロリド、ブロミド、ヨージド、メタン−、ベンゼン−またはｐ−トルエ ンスルホネートのような強無機または有機酸とのものである。エーテル化は、例 えば、塩基、アルカリ金属ハイドライド、ヒドロキシロまたはカーボネートまた はアミンの存在下で行うことができる。逆に、低級アルコキシ化合物のような対 応するエーテルは、例えば、有利にはピリジニウムハライドの形で存在し得る無 機酸のような強酸、例えば、水素化ハライド酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸の手 段、またはルイス酸、例えば、主要なグループIIIまたは対応するサブグループ の要素のハライドにより開裂できる。これらの反応は、必要であれば、冷却また は加温しながら、例えば、約−２０°から約１００℃の温度範囲で、溶媒または 希釈剤の存在下または非存在下で、不活性ガス存在下でおよび／または圧力下で 、もし適当であれば、密閉容器中で行うことができる。 式Ｉの化合物を含む１級または２級アミノ、それらの互変異性体または塩は、 それ自体既知の方法でＮ−アルキル化できる；同様に、カルバモイルまたはカル バモイルを含む基もＮ−アルキル化できる。(アリール)アルキル化は、例えば、 (アリール)Ｃ1−Ｃ7アルキルハライド、例えば、ブロミドまたはヨウジド、(ア リール)Ｃ1−Ｃ7アルキルスルホネート、例えば、メタンスルホネートまたはｐ −トルエンスルホネート、またはジ−Ｃ1−Ｃ7アルキルスルフェート、例えば、 ジメチルスルフェートの反応性エステルを使用して、塩基性条件下で、例えば、 水酸化ナトリウム溶液または水酸化カリウム溶液存在下で、有利には、テトラブ チルアンモニウムブロミドまたはベンジルトリメチルアンモニウムクロリドのよ うな相転移触媒存在下で行うが、しかしながら、アルキル金属アミド、ヒドライ ドまたはアルコキシド、例えば、ナトリウムアミド、ナトリウムハイドライドま たはナトリウムエトキシドのような強塩基縮合剤が必要であり得る。アミノは、 それ自体既知の方法で、例えば、ａ）と同様にしてアシル化できる。 置換基としてエステル化カルボキシル基を含む式Ｉの化合物において、このタ イプの化合物は、例えば、塩基性試薬または酸性試薬、例えば、無機酸の存在下 、例えば、加水分解の手段により遊離カルボキシル基に変換できる。例えば、te rt−ブチルオキシカルボニルは、例えば、トリフルオロ酢酸のようなトリハロ酢 酸 との処理のようなそれ自体既知の方法で、カルボキシルに変換でき、ベンジルオ キシカルボニルは、例えば、下記の方法で、水素化触媒の存在下の触媒的水素添 加により、カルボキルに変換できる。 方法および反応条件に依存して、塩形成特性を有する本発明の化合物は、遊離 の形または塩の形で得ることができる。 遊離の形および塩の形の新規化合物の緊密な関係から、前記および下記におい て、遊離化合物またはその塩は、対応する塩または遊離化合物の意味でもあると 理解しておくのが有意である。 その塩および塩形成化合物を含む新規化合物は、また、水和物の形で得ること ができ、また結晶化に使用した他の溶媒を含むことができる。 出発物質および方法の選択に依存して、新規化合物は、可能な異性体の一つの 形またはそれらの混合物として、例えば、純粋な光学異性体、例えば、アンチポ ードとして、またはラセミ体のような異性体混合物として存在できる。 得られるラセミ体は、既知の方法、例えば、光学活性溶媒からの再結晶、キラ ル吸着剤を用いるクロマトグラフィーにより、適当な微生物を用いて、特異的固 定化酵素による開裂により、例えば、キラルクラウンエーテルを使用する包接化 合物の形成を経て、一つのエナンチオマーのみ錯体化させて、または例えば、塩 基ラセミ体とカルボン酸、例えば、酒石酸またはリンゴ酸またはスルホン酸、例 えば、カンファースルホン酸のような光学活性酸との反応によるジアステレオマ ー塩への変換およびこの方法で得られたジアステレオマー塩を、例えば、その異 なる溶解性を基本にして、ジアステレオ塩に分離し、そこから所望のエナンチオ マーを、適当な試薬の作用により遊離させることにより、光学アンチポードに分 解し得る。より活性なエナンチオマーを単離するのが有利である。 本発明は、また、方法の各工程で中間体として得られる化合物を出発物質とし て使用し、欠失している段階を行うか、または誘導体または塩および／またはそ のラセミ体またはアンチポードの形の出発物質を使用するか、または特に、反応 条件下で形成させる、方法の態様にも関する。 本発明の方法において、これらの出発物質は、好ましくは、具体的に有用であ ると記載されている化合物を導くように使用する。本発明は、同様に、本発明の 化合物の製造のために特別に開発された新規出発物質、それらの使用およびその 製造法に関する。 本発明は、同様に、本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を、 活性成分として含有する医薬製剤およびその製造法に関する。 本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を含む本発明の医薬製剤 は、温血動物に、経口や経直腸を含む経腸投与、および非経腸投与するためのも のであり、薬理学的活性成分は、それ自体で存在するか、または薬学的に許容さ れる担体と共に存在する。活性成分の一日の投与量は、年令、個々の状態および また投与方法に依存する。新規医薬製剤は、例えば、約１０％から約８０％、好 ましくは、約２０％から約６０％の活性成分を含む。 本発明の薬理学的活性成分は、それを、それ自体または、経腸(enteral)また は非経腸投与(parenteral)に適当な賦形剤または担体と組み合わせて、有効量含 む医薬組成物の製造に使用できる。活性成分を、ａ）希釈剤、例えば、ラクトー ス、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースお よび／またはグリシン、ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、 それのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール 、錠剤については、また、ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウ ム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメ チルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン、所望により、 ｄ）分散または分解剤、例えば、澱粉、寒天、アルギン酸、またはそれのナトリ ウム塩、または発泡剤混合物および／またはｅ）吸着剤、色素、香味剤および甘 味剤と共に含む錠剤およびゼラチンカプセルが好ましい。注射可能製剤は、好ま しくは、水性等張溶液または懸濁液および坐薬は、有利には、脂肪エマルジョン または懸濁液から製造する。これらの組成物は、滅菌し得および／または防腐剤 、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解剤、浸透圧を調節するための塩のような アジュバントおよび／または緩衝液を含み得る。加えて、それらはまた他の治療 的に有効な物質もまた含み得る。これらの製剤は、慣用の混合、粒化またはコー ティン グ法により製造し、約０.１から１００％、好ましくは約１から５０％の活性成 分を含む。約５０から７０kgの体重の哺乳類への単位投与量は、約１から２００ mgの活性成分を含み得る。 本発明は、また、哺乳類の、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容され る塩、またはそれらを含む医薬組成物での、エンドセリンの阻害のための処置法 およびその使用法および本明細書に記載のエンドセリン依存性状態、例えば、高 血圧のような心臓血管系疾患、腎不全、心筋虚血、および喘息のような気管支疾 患の処置法にも関する。 以下の実施例は、本発明を説明することを意図し、それを限定するものではな い。温度は摂氏で記載する。特記しない限り、すべての蒸発は減圧下、好ましく は、約１５から１００mmＨｇ(＝２０−１３３mbar)の間で行う。最終生産物、中 間体および出発物質の構造は、標準的分析法、例えば、ミクロ分析およびスペク トル測定(例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲ)により確認する。使用する略語は、当分 野で慣用のものである。本発明の最終生産物は、使用する出発物質および方法に 依存して、ラセミ体または優勢にＲ−異性体(式でのＲ2置換基を有する不斉中心 に関して)として単離する。化合物は、好ましくは、式ＩのＲ2およびＲ3置換基 を有する不斉中心において、Ｄ(またはＲ)立体配置を有するアミノ酸から出発す る。Ｒ(またはＤ)立体配置を有する出発物質から得られる生産物および中間体は 、含まれるある合成段階におけるラセミ化のために、Ｒ(またはＤ)およびＳ(ま たはＬ)エナンチオマーの混合物から成ることがある。実施例１ ＤＭＦ５mＬ中のＮ−３,５−ジメチルベンゾイル−Ｎ−メチル−Ｄ−３−[４ −(１−ピロリル)フェニル]アラニン(１.０６、２.８mmol)および１−アミノ− １−シクロプロパンＮ−(ｎ−ブタンスルホニル)カルボキシアミド塩酸塩(１.０ ４ｇ、４.０４mmol)の溶液を、０℃で、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３ −エチルカルボジイミド塩酸塩(０.７７ｇ、４.０４mmol)、１−ヒドロキシ−７ −アザベンゾトリアゾール(０.５５ｇ、４.０４mmol)、トリエチルアミン(０.５ ７mＬ、４.０４mmol)で処理し、０℃で２時間、続いて室温で一晩撹拌する。混 合物を氷中の１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出する。有機相を１Ｎ ＨＣｌ、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して濃縮する。酢 酸エチルでのシリカゲルクロマトグラフィーにより、(Ｒ)−Ｎ−[Ｎ−３,５−ジ メチルベンゾイル−Ｎ−メチル−３−[４−(１−プロピル)フェニル]アラニル] −１−アミノシクロプロパン−１−Ｎ−(ｎ−ブタンスルホニル)カルボキシアミ ドが、１５０−１５５℃で融解する白色固体として得られる。構造は、下記の通 りである： 一つの出発物質は、下記のように得ることができる： メタノール３００mＬ中の４−ニトロ−Ｄ−フェニルアラニン(２５ｇ)の溶液 を、乾燥水素化塩素ガスで１０分処理する。溶液を室温で一晩撹拌する。懸濁液 を濃縮し、エーテル３００mＬでトリチル化する。固体を回収し、乾燥させて、 ４−ニトロ−Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩を得る。塩化メチレン ５００mＬ中の４−ニトロ−Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩(２５ｇ 、９６mmol)の溶液に、０℃で、塩化メチレン１００mＬ中の３,５−ジメチルベ ンゾイルクロリド(１９.３ｇ、１１０mmol)およびトリエチルアミン(２９.４mＬ 、２１１mmol)を添加する。反応混合物を室温に暖め、一晩撹拌する。混合物を 濃縮し、酢酸エチル１００mＬを添加し、物質をシリカゲルのパッドを通過させ る。濾液を濃縮し、残渣を(１：１)トルエン／ヘプタンから再結晶し、Ｎ−(３, ５−ジメチルベンゾイル)−４−ニトロ−Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル を得る。ＤＭＦ６００mＬ中のＮ−(３,５−ジメチルベゾイル)−４−ニトロ−Ｄ −フェ ニルアラニンメチルエステル(３５ｇ、９８mmol)およびヨウ化メチル(１８.７m Ｌ、０.３mol)の溶液に、水素化ナトリウム(４.２ｇ、１００mmol、６０％分散) を０℃で加える。反応物を室温に暖め、一晩撹拌する。反応混合物を酢酸エチル １５００mＬに注ぎ、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。勾 配溶媒システム：塩化メチレン、続く１０％酢酸エチル／塩化メチレン、続く２ ０％酢酸エチル／塩化メチレンでのシリカゲルクロマトグラフィーにより、白色 固体Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−Ｄ−４−ニトロフェニル メチルエステルを得る。メタノール５０mＬ中のＮ−(３,５−ジメチルベンゾイ ル)−Ｎ−メチル−Ｄ−４−ニトロフェニルメチルエステル(５.０ｇ、１５.３mm ol)および酢酸エチル１００mＬの溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ １.６ｇに添加する。 懸濁液を５０psiで一晩水素添加する。混合物を濾過し、濃縮して粗アミンを得 る。アミンを更に精製することなく使用する。上記のＮ−(３,５−ジメチルベン ゾイル)−Ｎ−メチル−Ｄ−４−アミノフェニルアラニンメチルエステル(５.１ ５ｇ、１５.２mmol)の粗生産物を、酢酸１５０mＬに溶解する。２,５−ジメトキ シテトラヒドロフランを添加し、混合物を９０℃で１時間加熱し、次いで冷却し て酢酸エチルに注ぐ。有機相を１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水 で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮する。１：２酢酸エチル／ヘキサンでの シリカゲルクロマトグラフィーにより、Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ −メチル−Ｄ−４−(１−ピロリル)−フェニルアラニンメチルエステルを得る。 メタノール／ＴＨＦ(１：１)５０mＬ中のＮ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ −メチル−Ｄ−４−(１−ピロリル)−フェニルアラニンメチルエステル(３.３ｇ 、８.５mmol)の溶液に、室温で１Ｎ水素化リチウム(１０.１４ml、１０.１mmol) を添加する。反応を一晩撹拌する。混合物を濃縮し、エーテルで洗浄する。残渣 を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、乾 燥(ＭｇＳＯ4)し、濾過し、濃縮してＮ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メ チル−Ｄ−４−(１−ピロリル)フェニルアラニンを得る。 他の出発物質は、下記のようにして得ることができる： ジオキサン８０mＬ中の１−アミノ−１−シクロプロパンカルボン酸(１.１ｇ 、 １０mmol)を、１Ｎ ＮａＯＨ(１０mＬ、１０mmol)およびジ−ｔ−ブチルジカル ボン酸(２.１８ｇ、１０mmol)に添加する。反応混合物を一晩撹拌し、次いで濃 縮する。残渣を水に溶解し、酢酸エチルで洗浄する。水性相を１Ｎ ＨＣｌで酸 性化し、ＮａＣｌで飽和させ、酢酸エチルで抽出する。有機相を蒸発乾固し、Ｎ −ｔ−ブトキシカルボニル−１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸を得る 。ＴＨＦ２０mＬ中の１,１'−カルボニルジイミダゾール(１.６２ｇ)の溶液に、 ＴＨＦ２０mＬ中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−１−アミノ−１−シクロプロ パンカルボン酸(９１.７１ｇ、１０mmol)を添加する。混合物を３０分撹拌し、 次いで３０分還流する。反応を室温に冷却する。ＴＨＦ５mＬ中のＮ−ｎ−ブタ ンスルホニルアミドおよび１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エ ン(１.５mＬ、１０mmol)を添加する。混合物を室温で一晩撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ に注ぐ。生産物を酢酸エチルで抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥させ、濃縮する。残渣をエーテルでトリチル化し、１−(ｔ−ブトキシカ ルボニルアミノ)−シクロプロパン−１−Ｎ−(ｎ−ブチルスルホニル)カルボキ シアミドを得る。標準条件下での酸との処理によりＮ−ｔ−ブトキシカルボニル 基を除去し、１−アミノシクロプロパン−１−Ｎ−(ｎ−ブタンスルホニル)カル ボキシアミド塩酸塩を得る。実施例２ 実施例１と同様に、以下の式III(Ａｒ＝２,４−ジメチルフェニル)の化合物を 製造する： 実施例２bb）の化合物は、下記のように実施例２dd）の化合物に変換できる： １：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ ５０mＬ中のスルフィド(６００mg、０.９４m mol)の溶液を、３０％水性過酸化水素(５mＬ、４４.０mmol)で、室温で処理する 。溶液を５０℃で１５分撹拌する。反応混合物を１：１酢酸エチル／エーテル５ ００mＬで希釈し、水で３回(６００mＬ)、食塩水１００mＬで１回洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して粗生産物を得る。メタノール中の酢酸 エチル(０から２０％)を使用したシリカでのクロマトグラフィーにより、スルフ オキシドをジアステレオマーの混合物として得る。生産物をトルエンから再結晶 し、単一ジアステレオマーとしてスルフオキシド２(dd)を得る。 種々のアミノ酸出発物質および誘導体の製造を実施例５および６に記載する。実施例３ 前実施例と同様にして、以下の式III(式中、Ｒaは１−ピロリルおよびＲ4はｎ −ブチルを意味する)の化合物を製造する： 実施例４ (ａ)実施例１に記載の方法と同様にして、Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)− Ｎ−メチル−Ｄ−４−(１−ピロリル)−フェニルアラニンと４−アミノ−４−テ トラヒドロピランカルボン酸メチルとの縮合により、(Ｒ)−Ｎ−[Ｎ−(３,５− ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−３−[４−(１−ピロリル)フェニル]アラニ ル]−４−アミノ−４−テトラヒドロピランカルボン酸メチル、ｍ.ｐ.１２４− １２６°を得る。 (ｂ)上記エステル(３４０mg、０.６５mmol)を(１：１)メタノール／ＴＨＦ１０m Ｌに溶解する。水素化リチウム(１Ｍ、５mＬ、５mmol)を添加し、混合物を１時 間、室温で撹拌する。ヘキサン(１００mＬ)を添加し、カルボン酸を０.１Ｍ Ｎ ａＯＨで抽出する。塩基性相を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、エーテルおよび酢酸エ チルで抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して濃 縮する。油状物をエーテル／ペンタン(１：１)でトリチル化し、固体を回収し、 高真空下、６０℃で乾燥させて、(Ｒ)−Ｎ−[Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル) −Ｎ−メチル−３−[４−(１−ピロリル)フェニル]アラニル]−４−アミノ−４ −テトラヒドロピランカルボン酸、ｍ.ｐ.１１５−１１８°を得る。 (ｃ)同様に、(Ｒ)−Ｎ−[Ｎ−(３，５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−３ −[４−(１−ピロリル)フェニル]アラニル]−１−アミノシクロプロパン−１− カルボン酸、ｍ.ｐ.２１２−２１４℃を得る。 (ｄ)同様に、(Ｒ)−Ｎ−[Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−３− [４−(１−ピロリル)フェニル]アラニル]−１−アミノ−４−エチレンジオキシ シクロヘキサン−１−カルボン酸、ｍ.ｐ.１３０−１３５℃を得る。実施例５ Ｒ3置換基(式Ｉ)を有する出発アミノ酸および誘導体は、当分野で既知であり 、下記に説明する方法により製造できる。 (ａ)塩化メチレン１０mＬおよびピリジン(１.９mＬ、２３.７mmol)中のＮ−ｔ− ブトキシカルボニル−Ｄ−チロシンメチルエステル(２.５ｇ、９.８４mmol)の溶 液に、−１５℃で、トリフリックアンハイドライド(triflic anhydride)(１.９m Ｌ、１１.４mmol)を添加する。反応を３０分撹拌する。混合物を水、０.５Ｎ ＮａＯＨ、１５％水性クエン酸、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過 し、濃縮してＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリフルオロメタンスルホニル オキシ−Ｄ−フェニルアラニンメチルエステルを得る。トルエン２５mＬ中の３ −チオフェンボロン酸(１.４ｇ、１０.９mmol)、炭酸カリウム(１.１３ｇ、８. ２mmol)を８０℃に加熱し、触媒テトラキス(トリフェニルホスフィン)−Ｐｄ(０ .１９ｇ、０.１６mmol)を添加する。トルエン２５mＬ中のＮ−ｔ−ブトキシカル ボニル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−Ｄ−フェニルアラニンメチ ルエステル(２.３４ｇ、５.４７mmol)を滴下し、８０℃で３時間撹拌する。混合 物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄する。有機相を０.５Ｎ Ｎａ ＯＨ(２×)、１５％クエン酸、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾 過して濃縮する。酢酸エチル／トルエン(１：５)でのシリカゲルクロマトグラフ ィーにより、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−(３−チエニル)−Ｄ−フェニル アラニンメチルエステルを得る。上記を１,４−ジオキサン中の希釈ＨＣｌで、 室温、一晩の処理して、４−(３−チエニル)−Ｄ−フェニルアラニンメチルエス テル塩酸塩を得る。 (ｂ)乾燥四塩化炭素(１００mＬ)中の２−(４−メチルフェニル)ピリジン(３.９ ｇ、２３.０mmol)、Ｎ−ブロモサクシンイミド(４.３ｇ、２４.０mmol)およびベ ンゾイルペルオキシド(０.２０ｇ、０.８３mmol)の懸濁液を４時間還流する。室 温に冷却後、更にベンゾイルペルオキシド(０.１５ｇ、０.８２mmol)を添加する 。反応混合物を１３時間還流する。室温に冷却後、混合物を濾過し、真空で濃縮 して、オレンジ色油状物として２−[(４−ブロモメチル)フェニル]−ピリジンを 得 る。 乾燥ジクロロメタン(４０mＬ)中のＮ−(ジフェニルメチレン)グリシンter−ブ チルエステル(６.７５ｇ、２２.９mmol)および２−[(４−ブロモメチル)フェニ ル]ピリジン(５.７１ｇ、２３.０mmol)の溶液を、添加漏斗により、水(４０mＬ) 中のＮ−ベンジルシンコニウムクロリド(１.４２ｇ、３.４mmol)および水酸化ナ トリウム(１３.４ｇ、３３５.０mmol)の懸濁液に添加する。得られる暗赤色混合 物を、室温で一晩撹拌する。反応混合物を食塩水(１００mＬ)で希釈し、ジクロ ロメタンで２回(５０mＬ)抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾 過して真空で濃縮する。酢酸エチル／ジクロロメタン５：９５でのシリカゲルク ロマトグラフィーにより、オレンジ色油状物として２−[４−α−(Ｎ−ジフェニ ルメチレン)アミノ−プロパン酸tert−ブチルエステル)フェニル]ピリジンを得 る。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(２.１８ｇ、１１.５mmol)を一度に、アセ トニトリル(１７５mＬ)および水(１７.５mＬ)の混合物中の２−[４−α−(Ｎ− ジフェニルメチレン)アミノ−プロパン酸tert−ブチルエステル)フェニル]ピリ ジン(４.７１ｇ、１０.０mmol)の溶液に添加する。混合物を室温で一晩撹拌する 。溶液をエチルエーテル(２００mＬ)で抽出し、１Ｎ塩酸で２回(１００mＬ)抽出 する。水性相を、４０％水性水酸化カリウムでｐＨ＝１１に塩基性化し、ジクロ ロメタンで２回(１００mＬ)抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾 過し、真空で濃縮して、オレンジ色油状物として２−[(４−α−アミノプロパン 酸tert−ブチルエステル)フェニル]ピリジンを得る。 (ｃ)メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液を、ナトリウム金属(０.８９ｇ 、３０.０mmol)を乾燥メタノール(２５mＬ)に溶解することにより製造する。こ の溶液を、添加漏斗により、乾燥メタノール(５０mＬ)中のベンズアミジン塩酸 塩一水和物(２.３５ｇ、１５.０mmol)および３−ジメチルアミノ−２−メチルプ ロペナール(１.１６ｇ、１０.２mmol)の溶液に、室温で添加する。反応混合物を ４時間還流し、次いで室温に冷却する。混合物を真空で濃縮し、残渣をジクロロ メタン(５０mＬ)と水(５０mＬ)に分配する。水性相をジクロロメタン(５０mＬ) で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾過および真空で の 濃縮により、黄色固体として５−メチル−２−フェニル−ピリミジンを得る。 乾燥四塩化炭素(１５０mＬ)中の５−メチル−２−フェニル−ピリミジン(３. ０ｇ、１７.６mmol)、Ｎ−ブロモサクシンイミド(２.０ｇ、１１.２mmol)、α, α'−アゾビス(イソブチロニトリル)(０.１０ｇ、０.６１mmol)を０.５時間還流 する。室温に冷却後、混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、オレンジ色油状 物として５−ブロモメチル−２−フェニル−ピリミジンを得る。 乾燥ジクロロメタン(２５mＬ)中のＮ−(ジフェニルメチレン)グリシンtert− ブチルエステル(３.２ｇ、１０.８mmol)および５−ブロモメチル−２−フェニル −ピリミジン(２.８ｇ、１１.２mmol)の溶液を、添加漏斗により、水(２０mＬ) 中のＮ−ベンジルシンコニウムクロリド(０.７１ｇ、１.７mmol)および水酸化ナ トリウム(６.７ｇ、１６７.５mmol)の懸濁液に添加する。得られる暗赤色混合物 を、室温で２日間撹拌する。反応混合物を食塩水(１００mＬ)で希釈し、ジクロ ロメタンで２回(１００mL)抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾 過して真空で濃縮する。酢酸エチル／ジクロロメタン５：９５でのシリカクロマ トグラフィーにより、黄色油状物として５−[α−(Ｎ−ジフェニルメチレン)ア ミノプロパノン酸tert−ブチルエステル]−２−フェニル−ピリミジンを得る。 ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(０.７２ｇ、３.８mmol)を、一度に、アセト ニトリル(５０mＬ)および水(５mＬ)の混合物中の５−[α−(Ｎ−ジフェニルメチ レン)アミノプロパノン酸tert−ブチルエステル]−２−フェニル−ピリミジン( １.２ｇ、２.６mmol)の溶液に加える。混合物を室温で一晩撹拌する。溶液をエ チルエーテル(１００mＬ)で希釈し、１Ｎ塩酸で２回(５０mＬ)抽出する。水性相 を、４０％水性水酸化カリウムでｐＨ＝１２に塩基性化し、ジクロロメタンで２ 回(５０mＬ)抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃 縮して、黄色油状物としての５−(α−アミノプロパン酸tert−ブチルエステル) −２−フェニル−ピリミジンを得る。 (ｄ)乾燥メタノール(２８０ml)中の塩化チオニル(６.５ml)の溶液を、−２０℃ で、(Ｄ)−３−(ビスフェニル−４−イル)−アラニン(３.７ｇ、１３.３mmol)( Ｙ．Ｙabe et al.，Ｃhem．Ｐharm．Ｂull．24(12)3149(1976))で処理する。反 応混合物を一晩還流し、真空で濃縮する。メタノール／エーテルからの再結晶に より、(Ｄ)−３−(ビフェニル−４−イル)−アラニンメチルエステル塩酸塩を得 る；[α]D＝＋１３°(ｃ＝１.０２５、メタノール)。 乾燥テトラヒドロフラン(０.４ml)中の(Ｄ)−３−(ビフェニル−４−イル)− アラニンメチルエステル塩酸塩(３１５mg、０.９４mmol)の溶液を、室温で、水( ０.４ml)、ホルマリン(０.１５ml、１.８８mmol)および新たに蒸留したシクロペ ンタジェン(０.３ml、３.６３mmol)で処理する。僅かに黄色の溶液を、室温で２ 時間撹拌し、ヘキサン(１００ml)で洗浄し、４％炭酸水素ナトリウム溶液(１０ ０ml)で希釈し、クロロホルム(２００ml)で抽出する。有機相を硫酸マグネシウ ムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、二環中間体を得る。この物質を室温で 、窒素雰囲気下、クロロホルム(４.７ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(４.７ml) およびトリエチルシラン(０.４５ml)で処理する。この溶液を２０時間撹拌し、 真空で濃縮する。粗生産物を酢酸エチル(２００ml)に溶解し、１Ｍ塩酸(１００m l)および飽和炭酸水素ナトリウム(１００ml)で洗浄する。有機相を硫酸マグネシ ウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色泡状物としてＮ−メチル−(Ｄ)−３− (ビフェニル−４−イル)−アラニンメチルエステルを得る。 クロロホルム(５ml)中のＮ−メチル−(Ｄ)−３−(ビフェニル−４−イル)−ア ラニンメチルエステルの溶液を、２Ｍ炭酸ナトリウム(０.６ml)および３,５−ジ メチルベンゾイルクロリド(０.３ml、１.４mmol)で処理する。反応混合物を室温 で２.５時間撹拌し、酢酸エチル(２００ml)で希釈し、４％炭酸水素ナトリウム 溶液(１００ml)、水(１００ml)、１Ｍ塩酸(１００ml)および再び水(１００ml)で 洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。酢 酸エチル／ヘキサン４：１でのシリカクロマトグラフィーにより、Ｎ−(３,５− ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−(Ｄ)−３−(ビフェニル−４−イル)−アラ ニンメチルエステルを得る；[α]D＝＋４８°(ｃ＝０.６８５、メタノール)；ee ＞９８％(ＨＰＬＣ：Ｃhiralcel ＯＦ)。Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ −メチル−(Ｄ)−３−(ビフェニル−４−イル)−アラニンメチルエステル(１１ ０mg、０.２７mmol)を、０℃で、ＭｅＯＨ(０.８ml)、水(０.４ml)およびテトラ ヒドロフラン(０.４ml)中の水酸化リチウム(１３mg、０.３１mmol)で加水分解す る。２時間後、反応混合物をエーテル(２００ml)で希釈し、水で３回(１００ml) 洗浄する。合わせた水性相を、１Ｍ塩酸でｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチルで２ 回(２００ml)抽出する。酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過 し、真空で濃縮して白色泡状物としてＮ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ− メチル−(Ｄ)−３−(ビフェニル−４−イル)−アラニンを得る：[α]D＝＋７.５ °(ｃ＝１.０、メタノール)。 (ｅ)Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−(Ｄ,Ｌ)−３−[４−(３− チエニル)−フェニル]−アラニンを、(Ｄ,Ｌ)−３−[４−(３−チエニル)−フェ ニル]−アラニンエチルエステルから、３,５−ジメチル安息香酸との結合および 続くメチル化(ＮaＨ、Ｍel、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド)により合成する。 (Ｄ,Ｌ)−３−[４−(３−チエニル)−フェニル]−アラニンエチルエステルを 、二相システム(水性水酸化ナトリウム／ジクロロメタン)中、相移動触媒(硫酸 水素テトラブチルアンモニウム)存在下でのＮ−(ジフェニルメチレン)グリシン エチルエステルの４−(３−チエニル)ベンジルブロミドでのアルキル化(Ｌit: Ｇ．Ｄ．Ｈartmann et al.，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem.，51，142-148(1986))、続く保護 基の除去(ｐ−トルエンスルホン酸、水、アセトニトリル)により合成する。 (ｆ)４−メチルアセトフェノン(１００ｇ)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ジェチルアセタール(２００ml)を、窒素雰囲気下、２０時間加熱還流し、蒸発後 、粗３−ジメチルアミノ−１−ｐ−トリプロプ−２−エン−１−オンを得る。Ｊ ．Ｏrg．Ｃhem.，45，4857-60(1980)。 ０℃で、乾燥メタノール(７００ml)中のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸 (９３ｇ)の溶液を、２分にわたり、乾燥メタノール(１１)中の粗３−ジメチルア ミノ−１−ｐ−トリプロプ−２−エン−１−オン(１４８ｇ)の溶液に添加する。 混合物を環境温度で２０分撹拌し、次いで、注意深く、水(１１１)中の炭酸水素 ナトリウム(１５０ｇ)の溶液に注ぐ。室温で一晩(簡便のために)放置後、沈殿を 回収し、乾燥させて粗５−(４−メチルフェニル)−イソキサゾールを得る。純粋 な生産物を得るために、物質を、ヘキサン／酢酸エチル(４：１)を溶出液として 使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製できる。テトラク ロロメタン(５００ml)中の５−(４−メチルフェニル)−イソキサゾール(１７ｇ) およびＮ−ブロモサクシンイミド(１９ｇ)の溶液に、窒素下、ビスベンゾイルペ ルオキシド(０.４３ｇ)を添加し、混合物を一晩加熱還流する。溶媒を蒸発させ 、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、 ４：１)で精製し、純粋な５−(４−ブロモメチルフェニル)−イソキサゾールを 得る。 ５−(４−ブロモメチルフェニル)−イソキサゾール(７００mg)をジクロロメタ ン(２０ml)に溶解し、水性水酸化ナトリウム２.５モル溶液中の硫酸水素テトラ ブチルアンモニウムの溶液と、室温で一晩、激しく撹拌する。次いで、有機相を 分離し、濃縮する。残渣をエーテルと水に分配し、エーテル相を水および食塩水 で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて粗Ｎ−ジフェニルメチレン −３−[４−(５−イソキサゾリル)−フェニル]−アラニンエチルエステルを得る 。粗(±)−Ｎ−ジフェニルメチレン−３−[４−(５−イソキサゾリル)−フェニ ル]−アラニンエチルエステル(２８０mg)を、アセトニトリル(３５ml)および水( ３.５ml)中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物(１００mg)と、環境温度で３.５ 時間処理した。残渣を濃縮後、エーテルおよび１Ｎ水酸化ナトリウムで抽出し、 食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗３−[４−(５−イソキサゾリル)−フェ ニル]−アラニンエチルエステルを得る。 粗３−[４−(５−イソキサゾリル)−フェニル]−アラニンエチルエステル(６ ６０mg)をクロロホルム(６.６ml)に溶解し、２Ｎ水性炭酸ナトリウム(１.４ml) と激しく撹拌し、１０℃に冷却後、３,５−ジメチルベンゾイルクロリド(０.７m l)を添加する。各版を１時間、１０℃で、次いで２時間、環境温度で続ける。次 いで、ジクロロメタン／水での抽出、１０％水性クエン酸、食塩水での洗浄、続 く蒸発により、粗生産物を得る。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、ヘ キサン／酢酸エチル(４：１)により、純粋Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)− ３−[４−(５−イソキサゾリル)−フェニル]−アラニンエチルエステルを得る。 乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(４０ml)中のＮ−(３,５−ジメチルベンゾ イル)−３−[４−(５−イソキサゾリル)−フェニル]−アラニンエチルエステル( ３.８ｇ)およびメチルヨウジド(１.８ml)の溶液を、氷浴で冷却し、水素化ナト リウム(油中６０％、３９０mg)を、少しずつ添加する。混合物を５時間で室温ま で暖め、次いで、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を水および食塩水で洗 浄し、乾燥させ、蒸発させる。残渣のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン／酢酸エチル３：１)により、純粋なＮ−(３,５−ジメチルベンゾイル )−Ｎ−メチル−３−[４−(５−イソキサゾリル)−フェニル]−アラニンエチル エステルを得る。 Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−３−[４−(５−イソキサゾ リル)−フェニル]−アラニンエチルエステル(４４mg)を、メタノール(０.５ml) 、テトラヒドロフラン(０.２５ml)および水(０.２５ml)中の水素化リチウム一水 和物(５mg)で、３時間室温で処理する。次いで、混合物を水とエーテルに分配し 、水相を１Ｎ塩酸で酸性化し、続いて酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を食 塩水で洗浄し、蒸発させてＮ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−３ −[４−(５−イソキサゾリル)−フェニル]−アラニンを得る。 (ｇ)アセトン(１２０ml)中の３,５−ジメチルベンズアミド(２２.６ｇ、０.１５ mol)およびグリオキサル酸一水和物(１５.３ｇ、０.１７mol)の混合物を、窒素 雰囲気下、６時間、加熱還流する。溶媒を真空で蒸発させて、２−ヒドロキシ− Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)グリシンを得る。メタノール(３５０ml)中の ２−ヒドロキシ−Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)グリシンの溶液に、濃縮硫 酸(４.６ml)を室温で添加する。混合物を２日間撹拌し、次いで真空で濃縮する 。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで２回および食塩水で２ 回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して２−メトキ シ−Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)グリシンメチルエステルを得る。 トルエン(７０ml)中の２−メトキシ−Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)グリ シンメチルエステル(１６.７ｇ、６６.５mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、三塩化 リン(６.０ml、６８.７mmol)を室温で添加する。反応混合物を７０℃で１６時間 加熱する。次いで、亜リン酸トリメチル(８.１ml、６８.７mmol)を、７０℃で、 撹拌混合物に滴下し、撹拌を更に２時間、７０℃で続ける。溶媒を真空で蒸発さ せる。残渣をヘキサンで希釈し、濾過し、酢酸エチルで洗浄する。合わせた濾液 を真空で濃縮し、粗物質を酢酸エチルでのシリカカラムクロマトグラフィーで精 製し、２−(３,５−ジメチルベンゾイル)アミノ−ホスホノ酢酸トリメチルを得 る。ピリジン(３０ml)中の１,２,４−トリアゾール(４.０６ｇ、５８.７mmol)、 炭酸カリウム(９.０５ｇ、６５.５mmol)、４−フルオロベンズアルデヒド(６.３ ml、５８.７mmol)および酸化銅(Ｉ)(０.２６ｇ、１.８２mmol)の混合物を窒素雰 囲気下、一晩加熱還流する。ピリジンを蒸留した後、残渣をクロロホルムで希釈 し、濾過し、クロロホルムで洗浄する。合わせた濾液を水で洗浄し、硫酸マグネ シウムで乾燥させ、真空で濃縮する。粗物質をヘキサン／酢酸エチル(１：２)で のシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、４−(１,２,４−トリアゾル−１ −イル)−ベンズアルデヒドを、および酢酸エチル／メタノール(１９：１)で４ −(１,３,４−トリアゾル−１−イル)−ベンズアルデヒドを得る。 塩化メチレン(３.０ml)中の２−(３,５−ジメチルベンゾイル)アミノ−ホスホ ノ酢酸トリメチル(０.５１ｇ、１.５４mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、１,８− ジアザビクロ[５.４.Ｏ]ウンデカ−７−エン(０.２４ml、１.６０mmol)を添加す る。１０分後、４−(１,２,４−トリアゾル−１−イル)−ベンズアルデヒド(０. ２７ｇ、１.５７mmol)を添加し、３時間撹拌を続ける。反応混合物をジエチルエ ーテルで希釈する。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルおよび水で連続して洗浄し 、真空で乾燥させて２−(３,５−ジメチルベンゾイル)アミノ−３−[４−(１,２ ,４−トリアゾル−１−イル)フェニル]アクリル酸メチルを得る。 Ｎ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド(３.０ml)中の冷却(０℃)した２−(３,５−ジ メチルベンゾイル)アミノ−３−[４−(１,２,４−トリアゾル−１−イル)フェニ ル]アクリル酸メチル(０.３５ｇ、０.９４mmol)およびヨウドメタン(０.２０ml 、３.２１mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(０.０４５ｇ、油中 ６０％、１.１２mmol)を添加する。１時間後、混合物を室温に暖め、１時間撹拌 する。混合物をジエチルエーテルで希釈し、水および食塩水で洗浄する。有機相 を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して２−[Ｎ−(３,５−ジメチルベ ン ゾイル)−Ｎ−メチル]アミノ−３−[４−(１,２,４−トリアゾル−１−イル)フ ェニル]アクリル酸メチルを得る。メタノール(５０ml)中の２−[Ｎ−(３,５−ジ メチルベンゾイル)−Ｎ−メチル]アミノ−３−[４−(１,２,４−トリアゾル−１ −イル)フェニル]アクリル酸(１.５０ｇ、４.５mmol)の溶液を、酸化白金(１mg) で、３atmの水素雰囲気下、一晩水素添加する。触媒を濾過により除去し、濾液 を真空で濃縮する。粗物質をヘキサン／酢酸エチル(１：５)でのシリカカラムク ロマトグラフィーで精製し、Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル− ３−[４−(１,２,４−トリアゾル−１−イル)−フェニル]−(Ｄ,Ｌ)−アラニン メチルエステルを得る。 Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−３−[４−(１,２,４−トリ アゾル−１−イル)−フェニル]−(Ｄ,Ｌ)−アラニンメチルエステル(１.２４ｇ 、３.１５mmol)を、メタノール／テトラヒドロフラン／水(１：１：１)(３０ml) 中の水素化リチウム(０.１６ｇ、３.７７mmol)で、０℃で処理する。２時間後、 混合物をゆっくり室温に暖め、一晩撹拌する。反応混合物を１Ｎ塩酸(３.８ml) で酸性化し、水で希釈し、クロロホルムで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで 乾燥させ、真空で濃縮して、Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル− ３−[４−(１,２,４−トリアゾル−１−イル)−フェニル]−(Ｄ,Ｌ)−アラニン を得る。 (ｈ)ピリジン(３０ml)中の１,２,３−トリアゾール(３.４ml、５８.７mmol)、炭 酸カリウム(９.０３ｇ、６５.４mmol)および４−フルオロベンズアルデヒド(６. ３ml、５８.７mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、一晩加熱還流する。ピリジンを 蒸留した後、混合物を塩化メチレンで希釈し、濾過し、クロロホルムで洗浄する 。合わせた濾液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。 粗物質をヘキサン／酢酸エチル(５：１)でのシリカカラムクロマトグラフィーで 精製し、４−(１,２,３−トリアゾル−１−イル)−ベンズアルデヒドおよびヘキ サン／酢酸エチル(１：２)により、４−(１,２,３−トリアゾル−１−イル)−ベ ンズアルデヒドを得る。 塩化メチレン(３.０ml)中の２−(３,５−ジメチルベンゾイル)−アミノ−ホス ホノ酢酸トリメチル０.５３ｇの溶液に、窒素雰囲気下、１,８−ジアザビシクロ [５.４.０]−ウンデカ−７−エン(０.２５ml、１.６７mmol)を添加する。１０分 後、４−(１,２,３−トリアゾル−１−イル)−ベンズアルデヒド(０.２８７ｇ、 １.６６mmol)を添加し、撹拌を一晩続ける。反応混合物を塩化メチレンで希釈し 、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空で濃縮して、２−(３,５−ジ メチルベンゾイル)−アミノ−３−[４−(１,２,３−トリアゾル−１−イル)フェ ニル]アクリル酸メチルを得る。 Ｎ,Ｎ'−ジメチル−ホルムアミド(３.０ml)中の冷却(０℃)した２−(３,５− ジメチルベンゾイル)−アミノ−３−[４−(１,２,３−トリアゾル−１−イル)フ ェニル]アクリル酸メチル(０.３５１ｇ、０.８９mmol)およびヨウドメタン(０. １８ml、２.８９mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(０.０４ｇ、 油中６０％、１.０mmol)を添加する。撹拌を１.５時間続ける。反応混合物をジ エチルエーテルで希釈し、水および食塩水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウ ムで乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をヘキサン／酢酸エチル(１：１)でのシリ カカラムクロマトグラフィーで精製し、２−[Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル) −Ｎ−メチル]−アミノ−３−[４−(１,２,３−トリアゾル−１−イル)フェニル ]酢酸メチルを得る。 メタノール(３０ml)中の２−[Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル ]−アミノ−３−[４−(１,２,３−トリアゾル−１−イル)フェニル]酢酸メチル( ０.２７５ｇ、０．７０４mmol)およびトリフルオロ酢酸(１.０ml)の溶液を、パ ラジウム炭素(１０％、８０mg)で３atm水素雰囲気下、水素添加する。４日後、 触媒を濾過して除去し、濾液を真空で濃縮する。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグ ネシウムで乾燥させ、真空で濃縮してＮ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ− メチル−３−[４−(１,２,３−トリアゾル−１−イル)−フェニル]−(Ｄ,Ｌ)− アラニンメチルエステルを得る。 Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−３−[４−(１,２,３−トリ アゾル−１−イル)−フェニル]−(Ｄ,Ｌ)−アラニンメチルエステル(０.２４８ ｇ、０.６３２mmol)を、メタノール／テトラヒドロフラン／水(２：１：２)(５m l)中の水酸化リチウム(０.０３７ｇ、０.８８mmol)で室温で処理する。１.５時 間後、反応混合物を１Ｎ酢酸(０.９ml)で酸性化し、水で希釈し、酢酸エチルで 抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮 してＮ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−３−[４−(１,２,３−ト リアゾル−１−イル)−フェニル]−(Ｄ,Ｌ)−アラニンを得る。実施例６ 出発環状アミノ酸および誘導体(式ＩのＹは環状基)は、既知であるか、下記に 説明の方法で製造できる。 (ａ)４−アミノ−４−(テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン)カルボン酸は、Ｊ．Ｍ ed．Ｃhem．21，1070(1978)に記載の方法で製造できる。これは、実施例１の方 法により、４−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−テトラヒドロ−４Ｈ−チ オピラン)−４−(Ｎ−ｎ−ブタンスルホニル)カルボキシアミドに変換できる。 エタノール(２５mＬ)中のその溶液(１.０ｇ、２.６mmole)を酢酸(４.０mＬ、 １６.８mmole)中の３２％過酢酸で室温で処理する。反応混合物を室温で１５分 撹拌し、１：１酢酸エチル／エーテル３００mＬで希釈し、水で３回(６００mＬ) 洗浄し、食塩水１００mＬで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し て真空で濃縮する。１：１酢酸エチル／ヘキサンを使用したシリカクロマトグラ フィーにより、スルホン、４−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−テトラヒ ドロ−４Ｈ−チオピラン−Ｓ−ジオキシド)−４−(Ｎ−ｎ−ブタンスルホニル) カルボキシアミドを白色固体として得る。 (ｂ)４−アミノ−４Ｈ−テトラヒドロピラン−４−カルボン酸は、下記のように 製造できる： 蒸留水(５００mＬ)中のテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン(１５.０ｇ、 ０.１５mole)、ナトリウムシアニド(２２.０ｇ、０.４５mole)および炭酸アンモ ニウム(２１６ｇ、２.２５mole)の混合物を、６０℃でＮ2下、２４時間撹拌する 。反応混合物を加熱還流し、過剰な炭酸アンモニウムを分解する。次いで、溶液 を１００mＬの容量まで蒸発減少させ、０℃に冷却する。白色結晶ヒダントイン を 濾過し、０℃で蒸留水５０ml２回で濯ぐ。 蒸留水(６５０mＬ)中のヒダントイン(２０.０ｇ、０.１２mole)および水酸化 オクタヒドレートバリウム(１１１ｇ、０.３５mole)の溶液を２４時間還流する 。二酸化炭素ガスを混合物に、ｐＨが７になるまで通す。混合物を５０℃に加熱 し、濾過して炭酸バリウムを除去する。透明溶液を蒸発乾固する。粗生産物を再 少量の還流蒸留水に溶解し、濾過して多くのバリウム塩を除去する。４−アミノ −４Ｈ−テトラヒドロピラン−４−カルボン酸が溶液から結晶する。 (ｃ)４−エチレンジオキシ−１−アミノシクロヘキサン−１−カルボン酸は、下 記のように製造できる： １,４−シクロヘキサンジオンモノ−エチレンケタール(１０.０ｇ、６４.０mm ol)を一度に、水(１５０mＬ)中の炭酸アンモニウム(２４.８ｇ、２５８mmol)お よびナトリウムシアニド(６.３ｇ、１２９mmol)に添加する。エチルアルコール( １５０mＬ)を添加し、懸濁液を６０℃で２０時間加熱する。室温に冷却後、混合 物を、真空で最初の量の半分に濃縮する。懸濁液を濾過し、沈殿を水でよく洗浄 し、次いで真空で乾燥させて白色固体として９,１２−ジオキサ−１,３−ジアザ ジスピロ[４.２.４.２]テトラデカン−２,４−トリオンを得る。 ０.５Ｎ水酸化ナトリウム(５０mＬ)中の９,１２−ジオキサ−１,３−ジアザジ スピロ[４.２.４.２]テトラデカン−２,４−トリオン(１.０５ｇ、４.６mmol)の 溶液を１８時間還流する。溶液を真空で最初の量の半分に濃縮し、濃縮塩酸でｐ Ｈ＝７に酸性化する。得られる懸濁液を濾過し、濾液を１Ｎ塩酸でｐＨ＝４に酸 性化し、真空で濃縮して、白色固体として１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン −８−アミノ−８−カルボン酸(４−エチレンジオキシ−１−アミノシクロヘキ サン−１−カルボン酸)を得る。実施例７ 実施例５(ｃ)の５−(α−アミノプロパノン酸tert−ブチルエステル)−２−フ ェニルピリミジンで出発して、例えば、実施例１と同様にして、Ａｒが３,５− ジメチルフェニル、Ｒ1がメチル、Ｒ2が水素、Ｒ3が２−フェニル−５−ピリミ ジニルメチル、Ｙが４−(テトラヒドロ−４Ｈ−ピラニリデニル)およびＲがＣＯ Ｎ Ｈ−ＳＯ2−(ＣＨ2)3ＣＨ3の式Ｉの化合物を製造する。実施例８ 例えば、実施例１と同様にして、Ａｒが３,５−ジメチルフェニル、Ｒ1および Ｒ2が共にプロピレン(これらが結合している炭素および窒素原子と共にピロリジ ン環を形成)、Ｙが４−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラニリデンおよびＲがＣＯＮＨ −ＳＯ2−(ＣＨ2)3ＣＨ3の式Ｉの化合物を製造する。４−アミノ−４Ｈ−テトラ ヒドロピラン−４−Ｎ−(ｎ−ブタンスルホニル)カルボキシアミドと縮合するた めの出発物質を下記のように製造する： −７８℃のＴＨＦ中のリチウムビス(トリメチルシリルアミド(８mＬ、８mmol) の溶液を、Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)プロリンメチルエステル(１.０ｇ 、３.８mmol)に添加する。２０分後、ＴＨＦ５mＬ中のｐ−(１−ピロリル)−ベ ンジルブロミド(９５０mg)を５分間にわたり添加する。溶液を室温に暖め、酢酸 で停止させ、減圧下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＮＨ4 Ｃｌ(飽和)、ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させ、ヘキサン／酢酸 エチル(３：１)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、Ｎ−(３,５− ジメチルベンゾイル)−２−[ｐ−(１−ピロリル)−ベンジル]−プロリンメチル エステルを得る。実施例９ 医薬組成物 (１０,０００錠のため) 活性成分 ５００.０ｇ ラクトース ５００.０ｇ ジャガイモ澱粉 ３５２.０ｇ ゼラチン ８.０ｇ タルク ６０.０ｇ ステアリン酸マグネシウム １０.０ｇ シリカ(高度分散) ２０.０ｇ エタノール 適量 活性成分をラクトースおよびジャガイモ澱粉２９２ｇと混合し、混合物をゼラ チンのアルコール溶液を使用して加湿し、シーブにより顆粒化する。乾燥後、残 ったジャガイモ澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび高度分散シリカ を添加し、混合物を圧縮して、各１４５.０mgの重量で、活性成分含量５０.０mg である錠剤を得、所望により、用量の微調節のために割線を設けることもできる 。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ， ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ロビンソン，レスリー・アン アメリカ合衆国07059ニュージャージー州 ウォーレン、アイビー・ヒル・ロード26 番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ 〔式中、Ｒはカルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−(アルキ ルまたはアリール)−カルバモイル、シアノ、５−テトラゾリルまたはＣＯＮＨ −ＳＯ2−Ｒ4； Ｒ1は水素、低級アルキル、アリール−低級アルキルまたはシクロアルキル−低 級アルキル； Ｒ2は水素または低級アルキル、または Ｒ1およびＲ2は低級アルキレンを意味し、それらが結合している炭素原子および 窒素原子と共にアザシクロアルカン環を形成する； Ｒ3はヘテロ環または炭素環(アリールまたはビアリール)−低級アルキル； Ｙは低級アルキリデニル、３−１０員シクロアルキリデニル(オキソ、アルキレ ンジオキシ、ヒドロキシ、アシルオキシ、低級アルコキシで置換されていてもよ い)；またはＹは、飽和または不飽和炭素環５または６員環に結合した５−１０ 員シクロアルキリデニル；またはＹは、５から８員オキサシクロアルキリデニル 、５から８員(チア−、オキソチア−またはジオキソチア−)シクロアルキリデニ ル、または所望により低級アルキルまたはアリール低級アルキルでＮ−置換され ていてもよい５から８員アザシクロアルキリデニル； Ｒ4は水素、低級アルキル、炭素環アリール、ヘテロ環アリール、シクロアルキ ル、(炭素環アリール、ヘテロ環アリール、シクロアルキル、水素、アシルオキ シまたは低級アルコキシ)−低級アルキル、カルボキシルにより、エステル化カ ルボキシルにより、またはアミド化カルボキシルにより置換されている低級アル キル； Ａｒは炭素環またはヘテロ環アリール〕 の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩。 ２．Ｒはカルボキシ、５−テトラゾリル、エステル化カルボキシまたはＣＯＮ Ｈ−ＳＯ2−Ｒ4；Ｒ1はＣ1−Ｃ4−アルキル；Ｒ2は水素；またはＲ1とＲ2は、共 にＣ3−Ｃ5アルキレンを意味する；Ｒ3は単環炭素環またはヘテロ環アリール− 低級アルキルまたはビアリール−低級アルキル(単環炭素環またはヘテロ環アリ ールで置換されているビアリールは単環炭素環またはヘテロ環アリール)；Ｙは 、不飽和炭素環６員環、５−８員環オキサシクロアルキリデニルまたは５−８員 (チア、オキソチアまたはジオキソチア)−シクロアルキリデニルに融合した３− １０員シクロアルキリデニルまたは５−１０員シクロアルキリデニル；Ｒ4は単 環炭素環アリール、単環炭素環アリール−低級アルキル、低級アルキル、シクロ アルキル、カルボキシ−低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニル−低級ア ルキル；およびＡｒは炭素環またはヘテロ環単環アリールである請求項１記載の 化合物およびそれらの薬学的に許容される塩。 ３．Ｒはカルボキシ、５−テトラゾリル、低級アルコキシカルボニルまたはＣ ＯＮＨ−ＳＯ2−Ｒ4；Ｒ1はＣ1−Ｃ3−アルキル；Ｒ2は水素；またはＲ1とＲ2は 共にプロピレンまたはブチレンを意味する；Ｒ3は単環炭素環またはヘテロ環ア リール−メチルまたはビアリール−メチル(ビアリールはビフェニル、ピリジル フェニル、チエニルフェニル、フリルフェニル、ピロリルフェニル、イミダゾリ ルフェニル、オキサゾリルフェニル、イソキサゾリルフェニル、チアゾリルフェ ニル、イソチアゾリルフェニル、チアゾリルフェニル、テトラゾリルフェニル) ；またはそれらの薬学的に許容される塩；Ｙは、シクロプロピリデニル、シクロ ペンチリデニル、インダニリデニル、４−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラニリデニル 、シクロヘキシリデニル、４−テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラニリデニル、４− エチレンジオキシシクロヘキシリデニルまたは４−オキソシクロヘキシリデニル ；Ｒ4は低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級アルコキシカルボニル−低級 アルキルまたはカルボキシ−低級アルキル；およびＡｒは単環炭素環アリールで ある請求項２記載の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩。 ４．Ｒはカルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたはＣＯＮＨ−ＳＯ2−Ｒ4 ；Ｒ1はメチル；Ｒ2は水素；Ｒ3は４−ピロリジノベンジル、４−ピペリジノベ ンジル、４−(１−ピロリル)−ベンジル、４−(５−イソキサゾリル)ベンジル、 ４−(３−チエニル)ベンジル、４−(２−チエニル)−ベンジル、４−ビフェニリ ルメチルまたは４−(２−ピリジル)ベンジル；Ｙは請求項２で定義の意味；Ｒ4 は低級アルキルまたはシクロアルキル；Ａｒはフェニルまたは低級アルキル、ハ ロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたは低級アルキルである１個または ２個の置換基により置換されているフェニル；またはＡｒはピリジルまたは低級 アルキルにより置換されているピリジルである請求項２記載の化合物およびそれ らの薬学的に許容される塩。 ５．ＲはＣＯＮＨ−ＳＯ2−Ｒ4である、請求項２記載の化合物。 ６．Ｒはカルボキシ、エステル化カルボキシまたは５−テトラゾリルである、 請求項２記載の化合物。 ７．ＲはＣＯＮＨ−ＳＯ2−Ｒ4およびＲ4は低級アルキルである、請求項２記 載の化合物。 ８．Ｒ3はビアリールメチルである、請求項２記載の化合物。 ９．式II 〔式中、Ａｒは所望により１個または２個の低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、 低級アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニル;Ｒa は１−ピロリル、５−イソキサゾリル、２−チエニル、３−チエニルまたはフェ ニル；Ｒbは水素、低級アルキルまたはアリール低級アルキル；Ｙはシクロプロ ピリデニル、シクロペンチリデニル、インダニリデニル、４−テトラヒドロ−４ Ｈ−ピラニリデニル、シクロヘキシリデニル、４−テトラヒドロ−４Ｈ−チオ− ピラニリデニルまたは４−エチレンジオキシシクロヘキシリデニル〕 で示される、請求項２記載の化合物またそれらの薬学的に許容される塩。 １０．式III 〔式中、Ａｒは所望により１個または２個の低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、 低級アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニル;Ｒa は１−ピロリル、５−イソキサゾリル、２−チエニル、３−チエニルまたはフェ ニル；およびＲ4は低級アルキル；Ｙはシクロプロピリデニル、シクロペンチリ デニル、インダニリデニル、４−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラニリデニル、シクロ ヘキシリデニル、４−テトラヒドロ−４Ｈ−チオ−ピラニリデニルまたは４−エ チレンジオキシシクロヘキシリデニル〕 で示される請求項２記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。 １１．Ａｒは３,５−ジメチルフェニル、Ｒaは１−ピロリル、Ｙはシクロプロ ピリデンおよびＲbはハロゲンである、請求項９記載の化合物またはそれらの薬 学的に許容される塩。 １２．Ａｒは３,５−ジメチルフェニル、Ｒaは１−ピロリル、Ｙはシクロプロ ピリデンおよびＲbはｎ−ブチルである、請求項１０記載の化合物またはそれら の薬学的に許容される塩。 １３．Ａｒは３,５−ジメチルフェニル、Ｒaは１−ピロリル、Ｙは４−テトラ ヒドロ−４Ｈ−ピラニリデンおよびＲbはｎ−ブチルである、請求項１０記載の 化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。 １４．１個またはそれ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて、有効な エンドレインアンタゴニスト量の請求項１記載の化合物を含む、エンドセリンア ンタゴニスト医薬組成物。 １５．有効なエンドセリンアンタゴニスト量の請求項１記載の化合物を、必要 とする哺乳類に投与することを含む、哺乳類のエンドセリン活性を阻害する方法 。 １６．有効なエンドセリンアンタゴニスト量の請求項１記載の化合物を、必要 とする哺乳類に投与することを含む、哺乳類のエンドセリン依存性疾病を処置す る方法。 １７．心臓血管系および気管支疾患を処置するための、請求項１６記載の方法 。
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