JPH1135470A - ビタミンｄ３誘導体を含有する副甲状腺ホルモン産生促進剤 - Google Patents
ビタミンｄ３誘導体を含有する副甲状腺ホルモン産生促進剤Info
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- JPH1135470A JPH1135470A JP19696997A JP19696997A JPH1135470A JP H1135470 A JPH1135470 A JP H1135470A JP 19696997 A JP19696997 A JP 19696997A JP 19696997 A JP19696997 A JP 19696997A JP H1135470 A JPH1135470 A JP H1135470A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 副甲状腺ホルモン産生促進剤、副甲状腺機能
低下症治療剤、あるいは軟骨代謝異常疾患治療剤を得
る。 【解決手段】 （１）活性型ビタミンＤ3アンタゴニス
トを有効成分として含有する副甲状腺ホルモン産生促進
剤。（２）活性型ビタミンＤ3アンタゴニストを有効成
分として含有する副甲状腺機能低下症の治療剤。（３）
活性型ビタミンＤ3アンタゴニストを有効成分として含
有する軟骨代謝異常疾患の治療剤。
低下症治療剤、あるいは軟骨代謝異常疾患治療剤を得
る。 【解決手段】 （１）活性型ビタミンＤ3アンタゴニス
トを有効成分として含有する副甲状腺ホルモン産生促進
剤。（２）活性型ビタミンＤ3アンタゴニストを有効成
分として含有する副甲状腺機能低下症の治療剤。（３）
活性型ビタミンＤ3アンタゴニストを有効成分として含
有する軟骨代謝異常疾患の治療剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、活性型ビタミンＤ
3アンタゴニストを有効成分として含有する副甲状腺ホ
ルモン（以下、「ＰＴＨ」ともいう）産生促進作用に基
づく治療剤に関する。さらに詳しくは、例えば副甲状腺
機能低下症、軟骨代謝異常疾患に対する治療剤に関す
る。
3アンタゴニストを有効成分として含有する副甲状腺ホ
ルモン（以下、「ＰＴＨ」ともいう）産生促進作用に基
づく治療剤に関する。さらに詳しくは、例えば副甲状腺
機能低下症、軟骨代謝異常疾患に対する治療剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】ＰＴＨは８４個のアミノ酸からなるポリ
ペプチドであり、主な標的臓器として骨、軟骨および腎
があげられる。ＰＴＨは標的細胞のレセプターに結合し
た後、細胞内サイクリックアデノシンモノホスフェート
（ｃＡＭＰ）の産生促進、細胞内タンパク質のリン酸
化、細胞内へのカルシウム流入、細胞膜リン脂質代謝経
路の刺激、細胞内酵素の活性化、リソゾーム酵素の分泌
等の細胞内外の種々のカスケードを開始させることが知
られている。また、ＰＴＨ遺伝子の発現は主に活性型ビ
タミンＤ3によって抑制的な調節を受けることが知られ
ている（プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカ
デミー・オブ・サイエンシーズ・ユーエスエー、８９、
８０９７、１９９２）。
ペプチドであり、主な標的臓器として骨、軟骨および腎
があげられる。ＰＴＨは標的細胞のレセプターに結合し
た後、細胞内サイクリックアデノシンモノホスフェート
（ｃＡＭＰ）の産生促進、細胞内タンパク質のリン酸
化、細胞内へのカルシウム流入、細胞膜リン脂質代謝経
路の刺激、細胞内酵素の活性化、リソゾーム酵素の分泌
等の細胞内外の種々のカスケードを開始させることが知
られている。また、ＰＴＨ遺伝子の発現は主に活性型ビ
タミンＤ3によって抑制的な調節を受けることが知られ
ている（プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカ
デミー・オブ・サイエンシーズ・ユーエスエー、８９、
８０９７、１９９２）。
【０００３】ＰＴＨの生体内での産生量に異常が生じる
と種々の疾患が起こることが知られている。その一つと
してＰＴＨの産生低下による特発性あるいは術後性副甲
状腺機能低下症があげられる。この疾患に対する治療剤
としてはＰＴＨの投与が理想的な治療法であるが、これ
までのところ経口投与が可能なＰＴＨ製剤は開発されて
いない。したがって、経口投与等により、ＰＴＨ産生を
促進させることが可能な薬剤が開発されれば、特発性あ
るいは術後性副甲状腺機能低下症の理想的な治療剤とし
て有用であると考えられる。
と種々の疾患が起こることが知られている。その一つと
してＰＴＨの産生低下による特発性あるいは術後性副甲
状腺機能低下症があげられる。この疾患に対する治療剤
としてはＰＴＨの投与が理想的な治療法であるが、これ
までのところ経口投与が可能なＰＴＨ製剤は開発されて
いない。したがって、経口投与等により、ＰＴＨ産生を
促進させることが可能な薬剤が開発されれば、特発性あ
るいは術後性副甲状腺機能低下症の理想的な治療剤とし
て有用であると考えられる。
【０００４】さらに、ＰＴＨは軟骨細胞の増殖・分化、
軟骨基質合成に対する作用を有することも知られてお
り、例えば成長板軟骨細胞に対する増殖促進・マトリッ
クス合成促進作用（セルラー・アンド・カルシウム、１
６、１１２−１２２、１９９４）、プロテオグリカン合
成促進作用（カルシファイド・ティッシュウ・インター
ナショナル、５０、６１−６６、１９９２）等が報告さ
れている。軟骨細胞の機能低下、軟骨基質の破壊等によ
り軟骨成分が分解され軟骨が減少すると、種々の軟骨代
謝異常疾患を引き起こすと考えられるが、上にあげたよ
うな報告は、ＰＴＨが軟骨代謝異常疾患でよく見られる
軟骨の欠如および変性した軟骨を再生するような治療剤
になりうることを示している。
軟骨基質合成に対する作用を有することも知られてお
り、例えば成長板軟骨細胞に対する増殖促進・マトリッ
クス合成促進作用（セルラー・アンド・カルシウム、１
６、１１２−１２２、１９９４）、プロテオグリカン合
成促進作用（カルシファイド・ティッシュウ・インター
ナショナル、５０、６１−６６、１９９２）等が報告さ
れている。軟骨細胞の機能低下、軟骨基質の破壊等によ
り軟骨成分が分解され軟骨が減少すると、種々の軟骨代
謝異常疾患を引き起こすと考えられるが、上にあげたよ
うな報告は、ＰＴＨが軟骨代謝異常疾患でよく見られる
軟骨の欠如および変性した軟骨を再生するような治療剤
になりうることを示している。
【０００５】一方、骨芽細胞に対する作用についても報
告されており、例えば増殖促進作用（エンドクリノジ
ー、１１８、２４４５−２４４９、１９８６）、ＩＧＦ
Ｉ産生を介したコラーゲンの合成促進作用（ジャーナル
・オブ・クリニカル・インベスティゲーション、８３、
６０−６５、１９８９）、さらに骨粗鬆症モデル動物お
ける骨形成促進作用・骨量増加作用（日本骨形態計測学
会雑誌、３、５５−６２、１９９３）等が報告されてい
る。これらの報告はＰＴＨによる治療が軟骨代謝異常疾
患、骨代謝異常疾患に対する有効な治療剤になりうるこ
とを示しており、実際に筋注剤を用いて臨床での骨形成
作用が検討されている。しかしながら、筋注剤には、半
減期が短い、一過性の体内濃度上昇に関連すると思われ
る骨の過形成が起こる等の問題があり、経口投与等によ
りＰＴＨの産生促進を維持する薬剤が存在すれば、より
効果的な治療効果が期待できる。
告されており、例えば増殖促進作用（エンドクリノジ
ー、１１８、２４４５−２４４９、１９８６）、ＩＧＦ
Ｉ産生を介したコラーゲンの合成促進作用（ジャーナル
・オブ・クリニカル・インベスティゲーション、８３、
６０−６５、１９８９）、さらに骨粗鬆症モデル動物お
ける骨形成促進作用・骨量増加作用（日本骨形態計測学
会雑誌、３、５５−６２、１９９３）等が報告されてい
る。これらの報告はＰＴＨによる治療が軟骨代謝異常疾
患、骨代謝異常疾患に対する有効な治療剤になりうるこ
とを示しており、実際に筋注剤を用いて臨床での骨形成
作用が検討されている。しかしながら、筋注剤には、半
減期が短い、一過性の体内濃度上昇に関連すると思われ
る骨の過形成が起こる等の問題があり、経口投与等によ
りＰＴＨの産生促進を維持する薬剤が存在すれば、より
効果的な治療効果が期待できる。
【０００６】ところで、（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ
−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ3−２６，２
３−ラクトンおよび（２３Ｒ）−１α−ヒドロキシ−２
７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ3−２６，２３−
ラクトンは、活性型ビタミンＤ3の代謝物の一つである
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3−２６，２３−
ラクトンの誘導体であり、特開平８−１３４０５号公報
に記載の方法によって合成することができる。これらの
化合物は、活性型ビタミンＤ3である１α，２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ3惹起の破骨細胞形成を抑制するこ
とが知られている（特開平８−１３４０５）。しかしな
がら、破骨細胞にはビタミンＤレセプターが存在しない
という報告（ジャーナル・クリニカル・インベスティゲ
ーション、７７、３１２−３１４、１９８６）と、存在
するとの報告（ボーン、１８、２９５−２９９、１９９
６）があり、破骨細胞形成の抑制結果のみでは活性型ビ
タミンＤ3に対するアンタゴニスト作用があるとは判断
できない。また、特開平８−１３４０５号公報において
は、かかる化合物のＰＴＨ産生に対する作用については
全く記載されていない。
−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ3−２６，２
３−ラクトンおよび（２３Ｒ）−１α−ヒドロキシ−２
７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ3−２６，２３−
ラクトンは、活性型ビタミンＤ3の代謝物の一つである
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3−２６，２３−
ラクトンの誘導体であり、特開平８−１３４０５号公報
に記載の方法によって合成することができる。これらの
化合物は、活性型ビタミンＤ3である１α，２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ3惹起の破骨細胞形成を抑制するこ
とが知られている（特開平８−１３４０５）。しかしな
がら、破骨細胞にはビタミンＤレセプターが存在しない
という報告（ジャーナル・クリニカル・インベスティゲ
ーション、７７、３１２−３１４、１９８６）と、存在
するとの報告（ボーン、１８、２９５−２９９、１９９
６）があり、破骨細胞形成の抑制結果のみでは活性型ビ
タミンＤ3に対するアンタゴニスト作用があるとは判断
できない。また、特開平８−１３４０５号公報において
は、かかる化合物のＰＴＨ産生に対する作用については
全く記載されていない。
【０００７】なお、実験動物においては、ＰＴＨを直接
的に定量化することは困難であるが、ＰＴＨが腎尿細管
に作用することで産生が亢進する腎原性ｃＡＭＰ量を指
標とすることが可能であり、通常この指標が利用されて
いる（高カルシウム血症のすべて、岡野 一年 著、新
興医学出版社、１９９６）。そこで、本発明者らは、Ｐ
ＴＨ産生量を腎原性ｃＡＭＰ量を指標として評価するこ
とで研究を進めた。
的に定量化することは困難であるが、ＰＴＨが腎尿細管
に作用することで産生が亢進する腎原性ｃＡＭＰ量を指
標とすることが可能であり、通常この指標が利用されて
いる（高カルシウム血症のすべて、岡野 一年 著、新
興医学出版社、１９９６）。そこで、本発明者らは、Ｐ
ＴＨ産生量を腎原性ｃＡＭＰ量を指標として評価するこ
とで研究を進めた。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明の
目的は、活性型ビタミンＤ3に対するアンタゴニスト作
用を有する化合物によりＰＴＨ産生を促進させること
で、例えば副甲状腺機能低下症、軟骨代謝異常疾患に対
する経口投与可能な治療剤を見出すことである。
目的は、活性型ビタミンＤ3に対するアンタゴニスト作
用を有する化合物によりＰＴＨ産生を促進させること
で、例えば副甲状腺機能低下症、軟骨代謝異常疾患に対
する経口投与可能な治療剤を見出すことである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、研究の結
果、（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５
−メチレンビタミンＤ3−２６，２３−ラクトンが、動
物に活性型ビタミンＤ3を過剰投与した場合にみられる
腎原性ｃＡＭＰ量の低下を正常レベルまで回復させるこ
と、および正常動物においては単独投与で腎原性ｃＡＭ
Ｐ量を増加させることを見出し、生体内において実際に
ＰＴＨ産生を促進さることができることを知見した。本
発明者らは、この知見を基礎にさらに研究を進めた結
果、本発明に到達したものである。
果、（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５
−メチレンビタミンＤ3−２６，２３−ラクトンが、動
物に活性型ビタミンＤ3を過剰投与した場合にみられる
腎原性ｃＡＭＰ量の低下を正常レベルまで回復させるこ
と、および正常動物においては単独投与で腎原性ｃＡＭ
Ｐ量を増加させることを見出し、生体内において実際に
ＰＴＨ産生を促進さることができることを知見した。本
発明者らは、この知見を基礎にさらに研究を進めた結
果、本発明に到達したものである。
【００１０】すなわち本発明は、活性型ビタミンＤ3ア
ンタゴニストを有効成分として含有する副甲状腺ホルモ
ン産生促進剤である。本発明はまた、活性型ビタミンＤ
3アンタゴニストを有効成分として含有する副甲状腺機
能低下症の治療剤である。本発明はさらに、活性型ビタ
ミンＤ3アンタゴニストを有効成分として含有する軟骨
代謝異常疾患の治療剤である。
ンタゴニストを有効成分として含有する副甲状腺ホルモ
ン産生促進剤である。本発明はまた、活性型ビタミンＤ
3アンタゴニストを有効成分として含有する副甲状腺機
能低下症の治療剤である。本発明はさらに、活性型ビタ
ミンＤ3アンタゴニストを有効成分として含有する軟骨
代謝異常疾患の治療剤である。
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明で好適に用いられる活性型
ビタミンＤ3アンタゴニストとしては、例えば下記一般
式であらわされる化合物である。
ビタミンＤ3アンタゴニストとしては、例えば下記一般
式であらわされる化合物である。
【００１２】
【化２】
【００１３】［式中、ｍは０〜３の整数を表し、ｎは０
または１を表し、ＸはＯ、Ｓ、またはＮＨを表す。Ｒ1
およびＲ2はそれぞれ独立に、水素原子またはＣ1〜Ｃ4
のアルキル基を表す。表記−−−は単結合または二重結
合を表す。ただし、二ケ所同時に二重結合であることは
ない。］この中でも特に、（２３Ｓ）−１α−ヒドロキ
シ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ3−２６，
２３−ラクトンおよび（２３Ｒ）−１α−ヒドロキシ−
２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ3−２６，２３
−ラクトンが好ましく、なかでも前者が好ましい。これ
らの化合物は、特開平８−１３４０５号公報に記載の方
法によって合成することができる。
または１を表し、ＸはＯ、Ｓ、またはＮＨを表す。Ｒ1
およびＲ2はそれぞれ独立に、水素原子またはＣ1〜Ｃ4
のアルキル基を表す。表記−−−は単結合または二重結
合を表す。ただし、二ケ所同時に二重結合であることは
ない。］この中でも特に、（２３Ｓ）−１α−ヒドロキ
シ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ3−２６，
２３−ラクトンおよび（２３Ｒ）−１α−ヒドロキシ−
２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ3−２６，２３
−ラクトンが好ましく、なかでも前者が好ましい。これ
らの化合物は、特開平８−１３４０５号公報に記載の方
法によって合成することができる。
【００１４】一方、副甲状腺機能低下症としては、例え
ばＰＴＨ産生低下による特発性あるいは術後性副甲状腺
機能低下症等があげられる。軟骨代謝異常疾患として
は、例えば軟骨細胞ないし基質中のコラーゲン、プロテ
オグリカン等の合成能低下あるいは破壊により軟骨成分
が分解され軟骨が減少するような疾患があげられ、その
ような疾患として、例えば変形性関節症、慢性関節リュ
ウマチ症、リュウマチ熱等をあげることができる。
ばＰＴＨ産生低下による特発性あるいは術後性副甲状腺
機能低下症等があげられる。軟骨代謝異常疾患として
は、例えば軟骨細胞ないし基質中のコラーゲン、プロテ
オグリカン等の合成能低下あるいは破壊により軟骨成分
が分解され軟骨が減少するような疾患があげられ、その
ような疾患として、例えば変形性関節症、慢性関節リュ
ウマチ症、リュウマチ熱等をあげることができる。
【００１５】上記化合物を有効成分として含有する製剤
は、ＰＴＨ産生促進作用に基づいて、副甲状腺機能低下
症、軟骨代謝異常疾患の治療剤として利用できる。本発
明の治療剤は、例えばビタミンＤ3アンタゴニストを有
効成分とし、これらを公知の方法で適当な賦形剤等を用
いて軟カプセル剤、硬カプセル剤、錠剤、シロップ等の
経口剤または注射剤にすることにより、副甲状腺機能低
下症、軟骨代謝異常疾患の治療剤として利用できる。
は、ＰＴＨ産生促進作用に基づいて、副甲状腺機能低下
症、軟骨代謝異常疾患の治療剤として利用できる。本発
明の治療剤は、例えばビタミンＤ3アンタゴニストを有
効成分とし、これらを公知の方法で適当な賦形剤等を用
いて軟カプセル剤、硬カプセル剤、錠剤、シロップ等の
経口剤または注射剤にすることにより、副甲状腺機能低
下症、軟骨代謝異常疾患の治療剤として利用できる。
【００１６】本発明において用いられる液剤用あるいは
非経口剤用の賦形剤としては、例えば植物油、鉱物油、
白色ワセリン、分岐鎖状の脂肪または油脂、高分子量ア
ルコール等をあげることができる。これらのなかでも例
えば綿実油、とうもろこし油、ココナッツ油、アーモン
ド油のような植物油、なかでも中鎖脂肪酸のトリグリセ
リドが好ましい。
非経口剤用の賦形剤としては、例えば植物油、鉱物油、
白色ワセリン、分岐鎖状の脂肪または油脂、高分子量ア
ルコール等をあげることができる。これらのなかでも例
えば綿実油、とうもろこし油、ココナッツ油、アーモン
ド油のような植物油、なかでも中鎖脂肪酸のトリグリセ
リドが好ましい。
【００１７】固型剤の賦形剤としては、例えば結晶セル
ロース、ヒドロキシプロプルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、メチルセルロースのようなセ
ルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、デキストリ
ン、シクロデキストリン、カゼイン、ラクトース、マン
ニトール、ゼラチン等が好ましい。これらの量に特に限
定はないが、例えば治療剤中の有効成分は０．００００
４〜０．２重量％、好ましくは０．０００１〜０．１重
量％の量で用いる。
ロース、ヒドロキシプロプルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、メチルセルロースのようなセ
ルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、デキストリ
ン、シクロデキストリン、カゼイン、ラクトース、マン
ニトール、ゼラチン等が好ましい。これらの量に特に限
定はないが、例えば治療剤中の有効成分は０．００００
４〜０．２重量％、好ましくは０．０００１〜０．１重
量％の量で用いる。
【００１８】有効成分の投与量は０．１〜１０００ｍｇ
／日／人で、通常１〜１００ｍｇ／日／人程度であり、
投与回数は通常１〜３回／日であり、このような条件を
満足するように製剤を調製することが好ましい。
／日／人で、通常１〜１００ｍｇ／日／人程度であり、
投与回数は通常１〜３回／日であり、このような条件を
満足するように製剤を調製することが好ましい。
【００１９】
［実施例１］１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3投与によるＰＴ
Ｈ産生低下に対する（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２
７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ3−２６，２３−
ラクトンの作用 （１）マウスは日本チャールス・リバーから購入した６
週齢の雄性ＩＣＲ系統を用いた。動物飼育用飼料（オリ
エンタル酵母工業株式会社製、ＭＦ）および飲料水
（０．４％±０．２ｐｐｍの次亜塩素酸塩を処理した井
水）は実験期間を通して自由摂取させた。用いた動物数
は、１群あたり５匹とした。動物は投与群毎にポリカー
ボネート製の飼育ゲージに入れて、温度２３±１℃、湿
度５５±１０％の条件下で飼育した。
Ｈ産生低下に対する（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２
７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ3−２６，２３−
ラクトンの作用 （１）マウスは日本チャールス・リバーから購入した６
週齢の雄性ＩＣＲ系統を用いた。動物飼育用飼料（オリ
エンタル酵母工業株式会社製、ＭＦ）および飲料水
（０．４％±０．２ｐｐｍの次亜塩素酸塩を処理した井
水）は実験期間を通して自由摂取させた。用いた動物数
は、１群あたり５匹とした。動物は投与群毎にポリカー
ボネート製の飼育ゲージに入れて、温度２３±１℃、湿
度５５±１０％の条件下で飼育した。
【００２０】（２）表１に示すように、陰性対照群（群
１）には溶媒（０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）を２
週間、陽性対照群（群２）には１α，２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ3 ０．５ｍｇ／ｋｇ／日を２週間投与し
た。
１）には溶媒（０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）を２
週間、陽性対照群（群２）には１α，２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ3 ０．５ｍｇ／ｋｇ／日を２週間投与し
た。
【００２１】（３）ビタミンＤ3アンタゴニスト投与群
（群３〜５）に対しては、最初の１週間は１α，２５−
ジヒドロキシビタミンＤ3 ０．５ｍｇ／ｋｇ／日を投
与した後、次の１週間は１α，２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ3と（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル
−２５−メチレンビタミンＤ3−２６，２３−ラクトン
の０．５、５、５０ ｍｇ／ｋｇ／日を併用した。投与
経路は経口投与とし、投与容量は１０ｍＬ／ｋｇとし
た。
（群３〜５）に対しては、最初の１週間は１α，２５−
ジヒドロキシビタミンＤ3 ０．５ｍｇ／ｋｇ／日を投
与した後、次の１週間は１α，２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ3と（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル
−２５−メチレンビタミンＤ3−２６，２３−ラクトン
の０．５、５、５０ ｍｇ／ｋｇ／日を併用した。投与
経路は経口投与とし、投与容量は１０ｍＬ／ｋｇとし
た。
【００２２】（４）最終投与から約２４時間後に心採血
を実施して血清を得た後、血清中のｃＡＭＰ量およびク
レアチニン量を測定した。また、同時に膀胱内から採取
した尿についてもｃＡＭＰ量およびクレアチニン量を測
定した。クレアチニン量の測定には日立製作所製７０７
０型自動分析装置を用い、ｃＡＭＰ量の測定にはアマシ
ャム社製の測定キット（ｃＡＭＰエンザイムイミュノア
ッセイ（ＥＩＡ）システム）を用いた。
を実施して血清を得た後、血清中のｃＡＭＰ量およびク
レアチニン量を測定した。また、同時に膀胱内から採取
した尿についてもｃＡＭＰ量およびクレアチニン量を測
定した。クレアチニン量の測定には日立製作所製７０７
０型自動分析装置を用い、ｃＡＭＰ量の測定にはアマシ
ャム社製の測定キット（ｃＡＭＰエンザイムイミュノア
ッセイ（ＥＩＡ）システム）を用いた。
【００２３】（５）腎原性ｃＡＭＰ量は次式に従って算
出した。 （腎原性ｃＡＭＰ量）＝（尿中ｃＡＭＰ排泄量）―（血
清中ｃＡＭＰ量） ここで尿中ｃＡＭＰ排泄量は次式に従って算出された値
を用いた。 （尿中ｃＡＭＰ排泄量）＝（尿中ｃＡＭＰ量）×（血清
中クレアチニン量）÷（尿中クレアチニン量）
出した。 （腎原性ｃＡＭＰ量）＝（尿中ｃＡＭＰ排泄量）―（血
清中ｃＡＭＰ量） ここで尿中ｃＡＭＰ排泄量は次式に従って算出された値
を用いた。 （尿中ｃＡＭＰ排泄量）＝（尿中ｃＡＭＰ量）×（血清
中クレアチニン量）÷（尿中クレアチニン量）
【００２４】（６）結果を表１に示す。
【００２５】
【表１】
【００２６】これによれば、１α，２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ3を投与することにより、腎原性ｃＡＭＰ量
は陰性対照群の約半分まで低下していることがわかる。
この低下は１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3によ
りＰＴＨ遺伝子の発現が抑制された結果であると考えら
れる。一方、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3と
（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メ
チレンビタミンＤ3−２６，２３−ラクトンとを併用し
た群では、腎原性ｃＡＭＰ量の回復が認められ、（２３
Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレン
ビタミンＤ3−２６，２３−ラクトンを５あるいは５０
ｍｇ／ｋｇ／日で投与した群ではほぼ陰性対照群のレベ
ルまで回復していた。この回復は１α，２５−ジヒドロ
キシビタミンＤ3によるＰＴＨ遺伝子の発現抑制が、活
性型ビタミンＤ3アンタゴニストである（２３Ｓ）−１
α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミン
Ｄ3−２６，２３−ラクトンにより解除された結果であ
ると考えられる。
ビタミンＤ3を投与することにより、腎原性ｃＡＭＰ量
は陰性対照群の約半分まで低下していることがわかる。
この低下は１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3によ
りＰＴＨ遺伝子の発現が抑制された結果であると考えら
れる。一方、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3と
（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メ
チレンビタミンＤ3−２６，２３−ラクトンとを併用し
た群では、腎原性ｃＡＭＰ量の回復が認められ、（２３
Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレン
ビタミンＤ3−２６，２３−ラクトンを５あるいは５０
ｍｇ／ｋｇ／日で投与した群ではほぼ陰性対照群のレベ
ルまで回復していた。この回復は１α，２５−ジヒドロ
キシビタミンＤ3によるＰＴＨ遺伝子の発現抑制が、活
性型ビタミンＤ3アンタゴニストである（２３Ｓ）−１
α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミン
Ｄ3−２６，２３−ラクトンにより解除された結果であ
ると考えられる。
【００２７】［実施例２］正常マウスにおける（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２
７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ3−２６，２３，
−ラクトン投与による腎原性ｃＡＭＰ量の増加作用 （１）使用動物、飼育条件等は実施例１と同様の手順に
従って実施した。
７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ3−２６，２３，
−ラクトン投与による腎原性ｃＡＭＰ量の増加作用 （１）使用動物、飼育条件等は実施例１と同様の手順に
従って実施した。
【００２８】（２）表２に示すように、陰性対照群（群
１）には溶媒（０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）を２
週間投与した。ビタミンＤ3アンタゴニスト投与群（群
２〜４）に対しては、最初の１週間は溶媒を投与した
後、次の１週間は（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７
−ノル−２５−メチレンビタミンＤ3−２６，２３−ラ
クトンを０．５、５、５０ｍｇ／ｋｇ／日で投与した。
投与経路は経口投与とし、投与容量は１０ｍＬ／ｋｇと
した。
１）には溶媒（０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）を２
週間投与した。ビタミンＤ3アンタゴニスト投与群（群
２〜４）に対しては、最初の１週間は溶媒を投与した
後、次の１週間は（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７
−ノル−２５−メチレンビタミンＤ3−２６，２３−ラ
クトンを０．５、５、５０ｍｇ／ｋｇ／日で投与した。
投与経路は経口投与とし、投与容量は１０ｍＬ／ｋｇと
した。
【００２９】（３）実施例１と同様の手順で血清中およ
び尿中のｃＡＭＰ量およびクレアチニン量を測定し、腎
原性ｃＡＭＰ量を算出した。
び尿中のｃＡＭＰ量およびクレアチニン量を測定し、腎
原性ｃＡＭＰ量を算出した。
【００３０】（４）結果を表２に示す。
【００３１】
【表２】
【００３２】これによれば、陰性対照群に対して（２３
Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレン
ビタミンＤ3−２６，２３−ラクトンを５０ｍｇ／ｋｇ
／日で投与した群では、腎原性ｃＡＭＰの増加が認めら
れた。この増加は、正常マウスでの内因性の１α，２５
−ジヒドロキシビタミンＤ3によるＰＴＨ遺伝子発現の
抑制作用が解除され、ＰＴＨ産生量が促進された結果で
あると考えられる。
Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレン
ビタミンＤ3−２６，２３−ラクトンを５０ｍｇ／ｋｇ
／日で投与した群では、腎原性ｃＡＭＰの増加が認めら
れた。この増加は、正常マウスでの内因性の１α，２５
−ジヒドロキシビタミンＤ3によるＰＴＨ遺伝子発現の
抑制作用が解除され、ＰＴＨ産生量が促進された結果で
あると考えられる。
【００３３】（５）以上の実施例１および２の結果か
ら、活性型ビタミンＤ3アンタゴニストである（２３
Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレン
ビタミンＤ3−２６，２３−ラクトンは生体内におい
て、おそらく１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3に
よるＰＴＨ遺伝子の発現抑制作用を解除することによ
り、ＰＴＨ産生を促進させることができると考えられ
る。さらに、このことは、ＰＴＨ産生促進作用に基づい
て、例えば副甲状腺機能低下症、軟骨代謝異常疾患に対
する治療剤として使用しうることを示すものである。
ら、活性型ビタミンＤ3アンタゴニストである（２３
Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレン
ビタミンＤ3−２６，２３−ラクトンは生体内におい
て、おそらく１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3に
よるＰＴＨ遺伝子の発現抑制作用を解除することによ
り、ＰＴＨ産生を促進させることができると考えられ
る。さらに、このことは、ＰＴＨ産生促進作用に基づい
て、例えば副甲状腺機能低下症、軟骨代謝異常疾患に対
する治療剤として使用しうることを示すものである。
【００３４】
【発明の効果】本発明で提供される（２３Ｓ）−１α−
ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ3
−２６，２３，−ラクトンを含む活性型ビタミンＤ3ア
ンタゴニストは、ＰＴＨ産生促進剤、副甲状腺機能低下
症治療剤、あるいは軟骨代謝異常疾患の治療剤として用
いられる。
ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ3
−２６，２３，−ラクトンを含む活性型ビタミンＤ3ア
ンタゴニストは、ＰＴＨ産生促進剤、副甲状腺機能低下
症治療剤、あるいは軟骨代謝異常疾患の治療剤として用
いられる。
Claims (5)
- 【請求項１】 活性型ビタミンＤ3アンタゴニストを有
効成分として含有する副甲状腺ホルモン産生促進剤。 - 【請求項２】 活性型ビタミンＤ3アンタゴニストを有
効成分として含有する副甲状腺機能低下症の治療剤。 - 【請求項３】 活性型ビタミンＤ3アンタゴニストを有
効成分として含有する軟骨代謝異常疾患の治療剤。 - 【請求項４】 活性型ビタミンＤ3アンタゴニストが下
記一般式で表される化合物である、請求項１記載の副甲
状腺ホルモン産生促進剤、または請求項２もしくは３に
記載の治療剤。 【化１】 ［式中、ｍは０〜３の整数を表し、ｎは０または１を表
し、ＸはＯ、Ｓ、またはＮＨを表す。Ｒ1およびＲ2はそ
れぞれ独立に、水素原子またはＣ1〜Ｃ4のアルキル基を
表す。］ - 【請求項５】 活性型ビタミンＤ3アンタゴニストが
（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メ
チレンビタミンＤ3−２６，２３−ラクトンである、請
求項１記載の副甲状腺ホルモン産生促進剤、または請求
項２もしくは３に記載の治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19696997A JPH1135470A (ja) | 1997-07-23 | 1997-07-23 | ビタミンｄ３誘導体を含有する副甲状腺ホルモン産生促進剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19696997A JPH1135470A (ja) | 1997-07-23 | 1997-07-23 | ビタミンｄ３誘導体を含有する副甲状腺ホルモン産生促進剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1135470A true JPH1135470A (ja) | 1999-02-09 |
Family
ID=16366668
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19696997A Withdrawn JPH1135470A (ja) | 1997-07-23 | 1997-07-23 | ビタミンｄ３誘導体を含有する副甲状腺ホルモン産生促進剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1135470A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002017911A1 (fr) * | 2000-08-30 | 2002-03-07 | Teijin Limited | Inhibiteurs de la production de parathormone contenant des derives de vitamine d3 |
| EP1477483A4 (en) * | 2002-02-20 | 2006-12-06 | Teijin Ltd | VITAMIN D3 DERIVATIVES AND MEDICAMENTS IN WHICH THEY ARE USED |
| WO2014092061A1 (ja) * | 2012-12-10 | 2014-06-19 | 中外製薬株式会社 | ヒダントイン誘導体 |
| US9487517B2 (en) | 2009-04-28 | 2016-11-08 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Spiroimidazolone derivative |
| US9993462B2 (en) | 2014-06-09 | 2018-06-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Hydantoin derivative-containing pharmaceutical composition |
-
1997
- 1997-07-23 JP JP19696997A patent/JPH1135470A/ja not_active Withdrawn
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002017911A1 (fr) * | 2000-08-30 | 2002-03-07 | Teijin Limited | Inhibiteurs de la production de parathormone contenant des derives de vitamine d3 |
| EP1477483A4 (en) * | 2002-02-20 | 2006-12-06 | Teijin Ltd | VITAMIN D3 DERIVATIVES AND MEDICAMENTS IN WHICH THEY ARE USED |
| US9487517B2 (en) | 2009-04-28 | 2016-11-08 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Spiroimidazolone derivative |
| WO2014092061A1 (ja) * | 2012-12-10 | 2014-06-19 | 中外製薬株式会社 | ヒダントイン誘導体 |
| JP5951799B2 (ja) * | 2012-12-10 | 2016-07-13 | 中外製薬株式会社 | ヒダントイン誘導体 |
| US9428505B2 (en) | 2012-12-10 | 2016-08-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Hydantoin derivative |
| US9993462B2 (en) | 2014-06-09 | 2018-06-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Hydantoin derivative-containing pharmaceutical composition |
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|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Effective date: 20040407 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 |
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| A761 | Written withdrawal of application |
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