JPH11246410A - インスリン抵抗性が関与する血管機能異常を伴う疾患の予防または治療剤 - Google Patents
インスリン抵抗性が関与する血管機能異常を伴う疾患の予防または治療剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明は、インスリン抵抗性が関与する血管
機能異常を伴う疾患を有効に予防または改善する治療剤
を提供することを目的とする。 【解決手段】 本発明は 式： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ水素原子を表すか、
または一緒になって単結合を表し、Ｒ1およびＲ2が水素
原子を表す場合には、Ｒ3は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ3、−ＣＨ（ＯＣＯＣＨ3）ＣＨ（ＯＣＯＣ
Ｈ3）ＣＨ3、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ又はフェニル基を表
し、Ｒ1およびＲ2が一緒になって単結合を表す場合に
は、Ｒ3は−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3を表す］で表される
化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とす
る、インスリン抵抗性が関与する血管機能異常を伴う疾
患の予防または治療剤を提供する。
機能異常を伴う疾患を有効に予防または改善する治療剤
を提供することを目的とする。 【解決手段】 本発明は 式： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ水素原子を表すか、
または一緒になって単結合を表し、Ｒ1およびＲ2が水素
原子を表す場合には、Ｒ3は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ3、−ＣＨ（ＯＣＯＣＨ3）ＣＨ（ＯＣＯＣ
Ｈ3）ＣＨ3、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ又はフェニル基を表
し、Ｒ1およびＲ2が一緒になって単結合を表す場合に
は、Ｒ3は−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3を表す］で表される
化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とす
る、インスリン抵抗性が関与する血管機能異常を伴う疾
患の予防または治療剤を提供する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、式（Ｉ）：
【化２】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ水素原子を表すか、
または一緒になって単結合を表し、Ｒ1およびＲ2が水素
原子を表す場合には、Ｒ3は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ3、−ＣＨ（ＯＣＯＣＨ3）ＣＨ（ＯＣＯＣ
Ｈ3）ＣＨ3、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ又はフェニル基を表
し、Ｒ1およびＲ2が一緒になって単結合を表す場合に
は、Ｒ3は−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3を表す］で表される
化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とす
る、インスリン抵抗性が関与する血管機能異常を伴う疾
患を予防および／または治療するための薬剤に関する。
または一緒になって単結合を表し、Ｒ1およびＲ2が水素
原子を表す場合には、Ｒ3は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ3、−ＣＨ（ＯＣＯＣＨ3）ＣＨ（ＯＣＯＣ
Ｈ3）ＣＨ3、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ又はフェニル基を表
し、Ｒ1およびＲ2が一緒になって単結合を表す場合に
は、Ｒ3は−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3を表す］で表される
化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とす
る、インスリン抵抗性が関与する血管機能異常を伴う疾
患を予防および／または治療するための薬剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】インスリン抵抗性は、２型糖尿病患者に
観察される病態で、典型的には高インスリン状態下でも
血糖値の下がらない状態または症状である。さらに近
年、耐糖能異常、肥満、高血圧、高脂血症が１個体に重
複している病態が報告され、インスリン抵抗性症候群、
シンドロームＸ、内臓脂肪症候群と名付けられている。
これらの病態の基盤にはインスリン抵抗性が存在し、各
種動脈硬化性疾患の危険因子となることが大規模な疫学
的研究により明らかにされており、その病態の解明と予
防が重要な臨床的課題となっている。
観察される病態で、典型的には高インスリン状態下でも
血糖値の下がらない状態または症状である。さらに近
年、耐糖能異常、肥満、高血圧、高脂血症が１個体に重
複している病態が報告され、インスリン抵抗性症候群、
シンドロームＸ、内臓脂肪症候群と名付けられている。
これらの病態の基盤にはインスリン抵抗性が存在し、各
種動脈硬化性疾患の危険因子となることが大規模な疫学
的研究により明らかにされており、その病態の解明と予
防が重要な臨床的課題となっている。
【０００３】本発明者らは、血管内皮機能障害ならびに
その進展した病態である動脈硬化形成過程、各種動脈硬
化性疾患においてインスリン抵抗性が果たす役割につい
て臨床的に検討してきた。糖尿病以外の疾患、例えば非
糖尿病の冠攣縮性狭心症例、においても、他の危険因子
とは独立した著明な高インスリン血症、即ちインスリン
抵抗性を認めることを初めて見出した（Ｓｈｉｎｏｚａ
ｋｉ，Ｋ ｅｔ ａｌ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９
９５，９２：１７４９−１７５７）。また、労作性狭心
症や脳血管撮影で有意狭窄性病変を伴う症例でも著明な
インスリンの抵抗性の存在を明らかにした（Ｓｈｉｎｏ
ｚａｋｉ，Ｋ ｅｔ ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒ
ｅ １９９６，１９：１−７；Ｓｈｉｎｏｚａｋｉ，Ｋ
ｅｔａｌ，Ｓｔｒｏｋｅ １９９６，２７：３７−４
３）。さらに、ｉｎ ｖｉｖｏでのインスリン抵抗性と
初期動脈硬化の存在も明らかにした（Ｓｈｉｎｏｚａｋ
ｉ，Ｋ ｅｔ ａｌ，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈ
ｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，１９９７，１７：３
３０２−３３１０）。
その進展した病態である動脈硬化形成過程、各種動脈硬
化性疾患においてインスリン抵抗性が果たす役割につい
て臨床的に検討してきた。糖尿病以外の疾患、例えば非
糖尿病の冠攣縮性狭心症例、においても、他の危険因子
とは独立した著明な高インスリン血症、即ちインスリン
抵抗性を認めることを初めて見出した（Ｓｈｉｎｏｚａ
ｋｉ，Ｋ ｅｔ ａｌ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９
９５，９２：１７４９−１７５７）。また、労作性狭心
症や脳血管撮影で有意狭窄性病変を伴う症例でも著明な
インスリンの抵抗性の存在を明らかにした（Ｓｈｉｎｏ
ｚａｋｉ，Ｋ ｅｔ ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒ
ｅ １９９６，１９：１−７；Ｓｈｉｎｏｚａｋｉ，Ｋ
ｅｔａｌ，Ｓｔｒｏｋｅ １９９６，２７：３７−４
３）。さらに、ｉｎ ｖｉｖｏでのインスリン抵抗性と
初期動脈硬化の存在も明らかにした（Ｓｈｉｎｏｚａｋ
ｉ，Ｋ ｅｔ ａｌ，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈ
ｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，１９９７，１７：３
３０２−３３１０）。
【０００４】一方、血管内皮は血管トーヌスや血栓の形
成に重要な役割を果たす場であることが知られていた
が、１９８０年に初めて内皮由来弛緩因子（ｅｎｄｏｔ
ｈｅｌｉｕｍ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｒｅｌａｘｉｎｇ ｆ
ａｃｔｏｒ：ＥＤＲＦ）の存在が報告された。その後、
１９８７年にＥＤＲＦの本体が一酸化窒素（ＮＯ）であ
ることが証明された。ＮＯはガス状ラジカルであり、細
胞膜を簡単に通り抜け、循環制御、神経伝達、血小板凝
集阻止、殺菌あるいは抗ガン作用など極めて多彩な作用
を示すことが明らかにされつつある。ＮＯは、ヘム酵素
やＳＨ酵素群などど反応して代謝を制御するのみなら
ず、スーパーオキシド（Ｏ2 -）を初めとする活性酸素
種、生体チオール、アスコルビン酸などとクロストーク
しながら生理機能と病理活性を発揮している。しかしな
がら、これらの分子種はいずれも不安定なため、生体内
でのその分子論的実体はなお不明な点が多い。
成に重要な役割を果たす場であることが知られていた
が、１９８０年に初めて内皮由来弛緩因子（ｅｎｄｏｔ
ｈｅｌｉｕｍ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｒｅｌａｘｉｎｇ ｆ
ａｃｔｏｒ：ＥＤＲＦ）の存在が報告された。その後、
１９８７年にＥＤＲＦの本体が一酸化窒素（ＮＯ）であ
ることが証明された。ＮＯはガス状ラジカルであり、細
胞膜を簡単に通り抜け、循環制御、神経伝達、血小板凝
集阻止、殺菌あるいは抗ガン作用など極めて多彩な作用
を示すことが明らかにされつつある。ＮＯは、ヘム酵素
やＳＨ酵素群などど反応して代謝を制御するのみなら
ず、スーパーオキシド（Ｏ2 -）を初めとする活性酸素
種、生体チオール、アスコルビン酸などとクロストーク
しながら生理機能と病理活性を発揮している。しかしな
がら、これらの分子種はいずれも不安定なため、生体内
でのその分子論的実体はなお不明な点が多い。
【０００５】上述したように多彩な作用を有するＮＯ
は、Ｌ−アルギニンが酸化され、ＮG−ヒドロキシル−
Ｌ−アルギニンからＬ−シトルリンになる際に産生さ
れ、その反応はＮＯ合成酵素（ＮＯｓｙｎｔｈａｓｅ：
ＮＯＳ）という酵素によって触媒される。ＮＯＳは、血
管内皮、神経系、腎臓、血小板、心筋、平滑筋など幅広
く存在し、既にその遺伝子がクローニングされ、構造解
析が行われている。その結果、ＮＯＳ遺伝子には補酵素
として、カルモジュリン（ＣａＭ）、フラビン、ＮＡＤ
ＰＨの結合部位に加えて、本発明の有効成分である式
（Ｉ）の化合物に含まれる、（６Ｒ)−Ｌ−エリスロ−
５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリン（以下、
「ＢＨ４」という）の結合部位が存在することが判明し
た。さらに、ＢＨ４が実際にＮＯＳの機能制御に関与す
ることも示唆されている。
は、Ｌ−アルギニンが酸化され、ＮG−ヒドロキシル−
Ｌ−アルギニンからＬ−シトルリンになる際に産生さ
れ、その反応はＮＯ合成酵素（ＮＯｓｙｎｔｈａｓｅ：
ＮＯＳ）という酵素によって触媒される。ＮＯＳは、血
管内皮、神経系、腎臓、血小板、心筋、平滑筋など幅広
く存在し、既にその遺伝子がクローニングされ、構造解
析が行われている。その結果、ＮＯＳ遺伝子には補酵素
として、カルモジュリン（ＣａＭ）、フラビン、ＮＡＤ
ＰＨの結合部位に加えて、本発明の有効成分である式
（Ｉ）の化合物に含まれる、（６Ｒ)−Ｌ−エリスロ−
５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリン（以下、
「ＢＨ４」という）の結合部位が存在することが判明し
た。さらに、ＢＨ４が実際にＮＯＳの機能制御に関与す
ることも示唆されている。
【０００６】本発明者らは、インスリン抵抗性状態では
活性酸素種の産生亢進によって、血管トーヌスの異常及
び血管内皮細胞障害をきたしているのではないか、との
仮説をたて、高インスリン状態がｉｎ ｖｉｖｏでスー
パーオキシド生成に及ぼす影響と共に、内皮依存性血管
弛緩能に及ぼす影響について検討した。その結果、外部
からインスリンを投与した外因性の高インスリン状態で
は、血管内皮でのＮＯＳの活性化を生じ、結果として血
管弛緩能は保たれるが、インスリン抵抗性状態では何ら
かの機構によりＮＯＳの活性化が障害されていることが
わかった。よって、インスリン抵抗性状態ではＮＯの低
下により相対的に血管壁でのスーパーオキシド過剰効果
が生じることにより、動脈硬化促進及び血管収縮性の亢
進をきたすのでは、と考えられる（Ｓｈｉｎｏｚａｋ
ｉ，Ｋ．，Ｋａｓｈｉｗａｇｉ，Ａ．ｅｔ ａｌ．：Ｓ
ｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ａｎｉｏｎ ｉｍｐａｉｒｅｓ ｅ
ｎｄｔｈｅｌｉｕｍ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｖａｓｃｕ
ｌａｒ ｒｅｌａｘａｔｉｏｎｉｎ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒ
ｅｓｉｓｔａｎｔ ｒａｔ ａｏｒｔａｓ． Ｊａｐ．
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ７５（１９９７） ｓｕ
ｐｐｌ．１，１１ｐ）。
活性酸素種の産生亢進によって、血管トーヌスの異常及
び血管内皮細胞障害をきたしているのではないか、との
仮説をたて、高インスリン状態がｉｎ ｖｉｖｏでスー
パーオキシド生成に及ぼす影響と共に、内皮依存性血管
弛緩能に及ぼす影響について検討した。その結果、外部
からインスリンを投与した外因性の高インスリン状態で
は、血管内皮でのＮＯＳの活性化を生じ、結果として血
管弛緩能は保たれるが、インスリン抵抗性状態では何ら
かの機構によりＮＯＳの活性化が障害されていることが
わかった。よって、インスリン抵抗性状態ではＮＯの低
下により相対的に血管壁でのスーパーオキシド過剰効果
が生じることにより、動脈硬化促進及び血管収縮性の亢
進をきたすのでは、と考えられる（Ｓｈｉｎｏｚａｋ
ｉ，Ｋ．，Ｋａｓｈｉｗａｇｉ，Ａ．ｅｔ ａｌ．：Ｓ
ｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ａｎｉｏｎ ｉｍｐａｉｒｅｓ ｅ
ｎｄｔｈｅｌｉｕｍ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｖａｓｃｕ
ｌａｒ ｒｅｌａｘａｔｉｏｎｉｎ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒ
ｅｓｉｓｔａｎｔ ｒａｔ ａｏｒｔａｓ． Ｊａｐ．
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ７５（１９９７） ｓｕ
ｐｐｌ．１，１１ｐ）。
【０００７】このように、インスリン抵抗性状態と血管
内皮障害との関連性を示唆するような結果が得られるよ
うになってきた。しかしながら、インスリン抵抗性に起
因する血管機能異常を改善し、それに関連した種々の疾
患を予防または治療するための薬剤については、種々の
検討がなされ、チアゾリジンジオン誘導体がその候補薬
剤として挙げられているが、未だ確実な結論には至って
いない（Ｌａｗ，Ｒ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｏｇｌｉ
ｔａｚｏｎｅ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｖａｓｃｕｌａｒ ｓ
ｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ ａｎ
ｄ ｉｎｔｉｍａｌ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ， J．Ｃ
ｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９８：１８９７，１９９６）。
内皮障害との関連性を示唆するような結果が得られるよ
うになってきた。しかしながら、インスリン抵抗性に起
因する血管機能異常を改善し、それに関連した種々の疾
患を予防または治療するための薬剤については、種々の
検討がなされ、チアゾリジンジオン誘導体がその候補薬
剤として挙げられているが、未だ確実な結論には至って
いない（Ｌａｗ，Ｒ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｏｇｌｉ
ｔａｚｏｎｅ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｖａｓｃｕｌａｒ ｓ
ｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ ａｎ
ｄ ｉｎｔｉｍａｌ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ， J．Ｃ
ｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９８：１８９７，１９９６）。
【０００８】また、近年、種々の血管疾患についての分
子レベルからの究明により、内皮細胞をはじめとする血
管を治療の場とする治療戦略が考えられており、そこで
のＥＤＲＦの本体であるＮＯの産生制御、あるいは抗酸
化作用を有する物質の適用が最も期待される治療法のひ
とつであることが提唱されている（Ｇｉｂｂｏｎｓ，
Ｇ.Ｈ.，Ｄｚａｕ，Ｖ.Ｊ.，Ｓｃｉｅｎｃｅ. Ｖｏｌ.
２７２，６８９-６９３,１９９６年）。例えば、経皮経
管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）や冠動脈バイパス術（ＣＡ
ＢＧ）後に惹起することが知られている酸化作用を有す
る代謝物質による冠動脈再狭窄に対し、ビタミンＥ類や
プロブコール等の抗酸化作用を有する物質が酸化的スト
レスに対抗するものとして期待され（Ｔａｒｄｉｆ，
Ｊ．Ｃ．ｅｔａｌ．：Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９
７，３３７：３６５−３７２）、また、狭心症の治療に
外因性のＮＯ供与剤としてニトログリセリン製剤などの
硝酸剤が使用されているが、未だこの治療戦略を満足す
る薬剤や治療法は確立していない。
子レベルからの究明により、内皮細胞をはじめとする血
管を治療の場とする治療戦略が考えられており、そこで
のＥＤＲＦの本体であるＮＯの産生制御、あるいは抗酸
化作用を有する物質の適用が最も期待される治療法のひ
とつであることが提唱されている（Ｇｉｂｂｏｎｓ，
Ｇ.Ｈ.，Ｄｚａｕ，Ｖ.Ｊ.，Ｓｃｉｅｎｃｅ. Ｖｏｌ.
２７２，６８９-６９３,１９９６年）。例えば、経皮経
管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）や冠動脈バイパス術（ＣＡ
ＢＧ）後に惹起することが知られている酸化作用を有す
る代謝物質による冠動脈再狭窄に対し、ビタミンＥ類や
プロブコール等の抗酸化作用を有する物質が酸化的スト
レスに対抗するものとして期待され（Ｔａｒｄｉｆ，
Ｊ．Ｃ．ｅｔａｌ．：Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９
７，３３７：３６５−３７２）、また、狭心症の治療に
外因性のＮＯ供与剤としてニトログリセリン製剤などの
硝酸剤が使用されているが、未だこの治療戦略を満足す
る薬剤や治療法は確立していない。
【０００９】また、治療の目的はインスリン抵抗性に起
因する血管系の合併症を予防して患者の生命を延長し、
かつ充実した生活を送らせることにある。このためには
生涯にわたる長期的な管理が必要であり、薬物療法が長
期間にわたって行われることとなる。上述したようにイ
ンスリン抵抗性の治療薬としては、様々な検討がなされ
ているが、副作用や長期連用の安全性、また、ＱＯＬ
（ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆｌｉｆｅ）の改善といった点
で、まだ全てを充分に満たした薬剤は存在しないという
のが現状である。よって、真に望ましい条件を備えた治
療薬の開発が切望されている。
因する血管系の合併症を予防して患者の生命を延長し、
かつ充実した生活を送らせることにある。このためには
生涯にわたる長期的な管理が必要であり、薬物療法が長
期間にわたって行われることとなる。上述したようにイ
ンスリン抵抗性の治療薬としては、様々な検討がなされ
ているが、副作用や長期連用の安全性、また、ＱＯＬ
（ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆｌｉｆｅ）の改善といった点
で、まだ全てを充分に満たした薬剤は存在しないという
のが現状である。よって、真に望ましい条件を備えた治
療薬の開発が切望されている。
【００１０】なお、本発明の治療剤の有効成分である式
（Ｉ）の化合物は公知化合物であり、悪性高フェニルア
ラニン血症、うつ病、パーキンソン病、その他の治療薬
としての用途が知られている。例えば、特開昭５９−２
５３２３号公報、同５９−７６０８６号公報、同６１−
２７７６１８号公報、同６３−２６７７８１号公報を参
照。
（Ｉ）の化合物は公知化合物であり、悪性高フェニルア
ラニン血症、うつ病、パーキンソン病、その他の治療薬
としての用途が知られている。例えば、特開昭５９−２
５３２３号公報、同５９−７６０８６号公報、同６１−
２７７６１８号公報、同６３−２６７７８１号公報を参
照。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、インスリン
抵抗性が関与する血管機能異常を伴う疾患に対し、その
病態の進展を抑制し、諸合併症の進展を抑制し、患者の
日常生活の質を高めるべく、副作用がなく安全な治療剤
を提供することを目的とする。
抵抗性が関与する血管機能異常を伴う疾患に対し、その
病態の進展を抑制し、諸合併症の進展を抑制し、患者の
日常生活の質を高めるべく、副作用がなく安全な治療剤
を提供することを目的とする。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明者らはインスリン
抵抗性が関与する血管機能異常を伴う疾患の治療に対
し、活性酸素種の産生亢進およびＮＯ産生低下の双方を
制御し、正常化ならしめればインスリン抵抗性状態に因
る内皮機能障害を改善できるのではないかとの仮説をた
てた。そして、内皮依存性血管弛緩反応の改善を指標に
鋭意検討を重ねた結果、驚くべきことにＮＯＳの補酵素
であるＢＨ４がインスリン抵抗性状態での内因性ＮＯの
産生低下を抑制するとともに、活性酸素種の産生亢進を
抑制し、内皮依存性血管弛緩反応の低下を有意に改善す
ることを認め、ＢＨ４のインスリン抵抗性状態における
血管機能異常改善作用を見出し、本発明を完成するに至
った。
抵抗性が関与する血管機能異常を伴う疾患の治療に対
し、活性酸素種の産生亢進およびＮＯ産生低下の双方を
制御し、正常化ならしめればインスリン抵抗性状態に因
る内皮機能障害を改善できるのではないかとの仮説をた
てた。そして、内皮依存性血管弛緩反応の改善を指標に
鋭意検討を重ねた結果、驚くべきことにＮＯＳの補酵素
であるＢＨ４がインスリン抵抗性状態での内因性ＮＯの
産生低下を抑制するとともに、活性酸素種の産生亢進を
抑制し、内皮依存性血管弛緩反応の低下を有意に改善す
ることを認め、ＢＨ４のインスリン抵抗性状態における
血管機能異常改善作用を見出し、本発明を完成するに至
った。
【００１３】本発明は、ＢＨ４類製剤による、インスリ
ン抵抗性が関与する血管機能異常を伴う疾患の効果的な
治療に関するものである。
ン抵抗性が関与する血管機能異常を伴う疾患の効果的な
治療に関するものである。
【００１４】従って、本発明は、式（Ｉ）：
【化３】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ水素原子を表すか、
または一緒になって単結合を表し、Ｒ1およびＲ2が水素
原子を表す場合には、Ｒ3は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ3、−ＣＨ（ＯＣＯＣＨ3）ＣＨ（ＯＣＯＣ
Ｈ3）ＣＨ3、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ又はフェニル基を表
し、Ｒ1およびＲ2が一緒になって単結合を表す場合に
は、Ｒ3は−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3を表す］で表される
化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とす
る、インスリン抵抗性が関与する血管機能異常を伴う疾
患を予防または治療するための薬剤である。
または一緒になって単結合を表し、Ｒ1およびＲ2が水素
原子を表す場合には、Ｒ3は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ3、−ＣＨ（ＯＣＯＣＨ3）ＣＨ（ＯＣＯＣ
Ｈ3）ＣＨ3、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ又はフェニル基を表
し、Ｒ1およびＲ2が一緒になって単結合を表す場合に
は、Ｒ3は−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3を表す］で表される
化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とす
る、インスリン抵抗性が関与する血管機能異常を伴う疾
患を予防または治療するための薬剤である。
【００１５】本明細書において、インスリン抵抗性と
は、一定の分泌されるインスリンによる末梢糖利用の亢
進が減弱し、一方、肝臓より放出されるグルコース量の
抑制が減弱して耐糖能異常が誘導される他、インスリン
による脂肪分解の抑制も減弱している病態である。特徴
的には高インスリン血症を伴う場合が多いが、高インス
リン血症は必須の現象ではない。また、インスリン感受
性細胞だけでなく、血管壁細胞でもインスリン抵抗性が
存在することが、報告されている。インスリン抵抗性が
関与する血管機能異常を伴う疾患とは、インスリン抵抗
性が原因となって発症する疾患、インスリン抵抗性が症
状を悪化させる疾患、インスリン抵抗性が治癒を遅らせ
る疾患等を含む。例えば高血圧、高脂血症、動脈硬化、
冠攣縮性狭心症、労作性狭心症、脳血管狭窄性病変、脳
循環不全、脳血管攣縮、末梢循環障害、経皮経管冠動脈
形成術（ＰＴＣＡ）または冠動脈バイパス術（ＣＡＢ
Ｇ）後の冠動脈再狭窄、肥満、インスリン非依存型糖尿
病、高インスリン血症、脂質代謝異常、冠動脈硬化性心
疾患などにおいて、インスリン抵抗性が関与する場合が
挙げられる。
は、一定の分泌されるインスリンによる末梢糖利用の亢
進が減弱し、一方、肝臓より放出されるグルコース量の
抑制が減弱して耐糖能異常が誘導される他、インスリン
による脂肪分解の抑制も減弱している病態である。特徴
的には高インスリン血症を伴う場合が多いが、高インス
リン血症は必須の現象ではない。また、インスリン感受
性細胞だけでなく、血管壁細胞でもインスリン抵抗性が
存在することが、報告されている。インスリン抵抗性が
関与する血管機能異常を伴う疾患とは、インスリン抵抗
性が原因となって発症する疾患、インスリン抵抗性が症
状を悪化させる疾患、インスリン抵抗性が治癒を遅らせ
る疾患等を含む。例えば高血圧、高脂血症、動脈硬化、
冠攣縮性狭心症、労作性狭心症、脳血管狭窄性病変、脳
循環不全、脳血管攣縮、末梢循環障害、経皮経管冠動脈
形成術（ＰＴＣＡ）または冠動脈バイパス術（ＣＡＢ
Ｇ）後の冠動脈再狭窄、肥満、インスリン非依存型糖尿
病、高インスリン血症、脂質代謝異常、冠動脈硬化性心
疾患などにおいて、インスリン抵抗性が関与する場合が
挙げられる。
【００１６】ＢＨ４は、これらの疾患を有する患者に投
与されたとき、体内でのＮＯＳの機能を賦活し、ＮＯ産
生を亢進するとともに活性酸素種の産生を抑制して、血
管内皮細胞障害の改善によりこれらの疾患を予防または
治療することができる。
与されたとき、体内でのＮＯＳの機能を賦活し、ＮＯ産
生を亢進するとともに活性酸素種の産生を抑制して、血
管内皮細胞障害の改善によりこれらの疾患を予防または
治療することができる。
【００１７】したがって、本発明の治療または予防対象
は、血管トーヌスの異常や内皮機能障害を有する血管機
能異常に関与するインスリン抵抗性の疾患である。
は、血管トーヌスの異常や内皮機能障害を有する血管機
能異常に関与するインスリン抵抗性の疾患である。
【００１８】本発明の有効成分である式（Ｉ）で表され
る化合物には次のものおよびそれらの薬学的に許容され
る塩が含まれる： （６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−５，６，７，８−テトラヒド
ロビオプテリン（ＢＨ４）
る化合物には次のものおよびそれらの薬学的に許容され
る塩が含まれる： （６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−５，６，７，８−テトラヒド
ロビオプテリン（ＢＨ４）
【化４】 （６Ｒ，Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテ
リン１',２'−ジアセチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロビオプテリン
リン１',２'−ジアセチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロビオプテリン
【化５】 セピアプテリン
【化６】 ６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロプテリン
【化７】 ６−ヒドロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ
プテリン
プテリン
【化８】 ６−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロプテリン
【化９】 以上の化合物で、好ましい化合物は５，６，７，８−テ
トラヒドロビオプテリン類又はその塩であり、更にその
うちでも最も好ましい化合物はＢＨ４又はその塩であ
る。
トラヒドロビオプテリン類又はその塩であり、更にその
うちでも最も好ましい化合物はＢＨ４又はその塩であ
る。
【００１９】本発明で有効成分として使用する式（Ｉ）
で表される化合物は公知化合物である。例えば、特開昭
５９−２５３２３号公報、同５９−７６０８６号公報、
同６１−２７７６１８号公報、同６３−２６７７８１号
公報参照。これらは適当な塩として用いてもよく、その
ような塩としては薬理的に無毒性の酸、例えば、塩酸、
リン酸、硫酸、ホウ酸等の鉱酸、及び、酢酸、ギ酸、マ
レイン酸、フマル酸、メシル酸等の有機酸との塩が例示
される。
で表される化合物は公知化合物である。例えば、特開昭
５９−２５３２３号公報、同５９−７６０８６号公報、
同６１−２７７６１８号公報、同６３−２６７７８１号
公報参照。これらは適当な塩として用いてもよく、その
ような塩としては薬理的に無毒性の酸、例えば、塩酸、
リン酸、硫酸、ホウ酸等の鉱酸、及び、酢酸、ギ酸、マ
レイン酸、フマル酸、メシル酸等の有機酸との塩が例示
される。
【００２０】本発明の薬剤は前記した疾患に有効であ
る。例えば、限定されるわけではないが、インスリン抵
抗性が関与する高血圧、高脂血症、動脈硬化、冠攣縮性
狭心症、労作性狭心症、脳血管狭窄性病変、脳循環不
全、脳血管攣縮、末梢循環障害、経皮経管冠動脈形成術
（ＰＴＣＡ）または冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）後の
冠動脈再狭窄、肥満、インスリン非依存型糖尿病、高イ
ンスリン血症、脂質代謝異常、冠動脈硬化性心疾患など
の疾患に有効である。
る。例えば、限定されるわけではないが、インスリン抵
抗性が関与する高血圧、高脂血症、動脈硬化、冠攣縮性
狭心症、労作性狭心症、脳血管狭窄性病変、脳循環不
全、脳血管攣縮、末梢循環障害、経皮経管冠動脈形成術
（ＰＴＣＡ）または冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）後の
冠動脈再狭窄、肥満、インスリン非依存型糖尿病、高イ
ンスリン血症、脂質代謝異常、冠動脈硬化性心疾患など
の疾患に有効である。
【００２１】本発明の治療剤は、式（Ｉ）で表される化
合物を一般の医薬製剤に用いられる担体と、常法によっ
て経口、直腸又は非経腸（静脈内、髄液中への投与を含
む）投与に適する製剤形態にすることにより製造され
る。
合物を一般の医薬製剤に用いられる担体と、常法によっ
て経口、直腸又は非経腸（静脈内、髄液中への投与を含
む）投与に適する製剤形態にすることにより製造され
る。
【００２２】これら医薬製剤に用いられる担体として
は、用いられる剤形によるが、一般的に賦形剤、結合
剤、崩壊剤などが挙げられる。
は、用いられる剤形によるが、一般的に賦形剤、結合
剤、崩壊剤などが挙げられる。
【００２３】賦形剤の代表的な例としては澱粉、乳糖、
白糖、ブドウ糖、マンニトール、セルロース等があり、
結合剤としてはポリビニルピロリドン、澱粉、白糖、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、アラビアゴムなどがあ
る。又、崩壊剤の例としてはデンプン、寒天、ゼラチン
末、セルロース、ＣＭＣなどがあるが、一般に用いられ
ている賦形剤、結合剤、崩壊剤であればこれら以外でも
よい。
白糖、ブドウ糖、マンニトール、セルロース等があり、
結合剤としてはポリビニルピロリドン、澱粉、白糖、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、アラビアゴムなどがあ
る。又、崩壊剤の例としてはデンプン、寒天、ゼラチン
末、セルロース、ＣＭＣなどがあるが、一般に用いられ
ている賦形剤、結合剤、崩壊剤であればこれら以外でも
よい。
【００２４】本発明の治療剤は、好ましくは上記担体以
外に、有効成分を安定化するための酸化防止剤を含有す
る。酸化防止剤は医薬製剤に一般に使用されているもの
から適宜選択され、例えば、アスコルビン酸、Ｎ−アセ
チルシステイン、Ｌ−システイン、ｄｌ−α−トコフェ
ロール、天然トコフェロール等があげられる。使用する
量は、活性成分（１種またはそれ以上）を安定化させる
量であればよいが、一般的には活性成分１に対し重量で
０.２ないし２.０が好ましい。
外に、有効成分を安定化するための酸化防止剤を含有す
る。酸化防止剤は医薬製剤に一般に使用されているもの
から適宜選択され、例えば、アスコルビン酸、Ｎ−アセ
チルシステイン、Ｌ−システイン、ｄｌ−α−トコフェ
ロール、天然トコフェロール等があげられる。使用する
量は、活性成分（１種またはそれ以上）を安定化させる
量であればよいが、一般的には活性成分１に対し重量で
０.２ないし２.０が好ましい。
【００２５】経口投与に適する本発明の製剤は各々所定
量の活性成分（１種またはそれ以上）を含有する錠剤、
舌下錠、カプセル剤、粉末、散剤、顆粒剤もしくは細粒
剤として、またはシロップ、エマルジョン若しくは頓服
剤のような非水性液中の懸濁液として提供できる。
量の活性成分（１種またはそれ以上）を含有する錠剤、
舌下錠、カプセル剤、粉末、散剤、顆粒剤もしくは細粒
剤として、またはシロップ、エマルジョン若しくは頓服
剤のような非水性液中の懸濁液として提供できる。
【００２６】例えば、顆粒剤は、活性成分（１種または
それ以上）と１種またはそれ以上の前記担体、酸化防止
剤等の補助成分を均一に混合して造粒し、ふるいを用い
てメッシュをそろえることにより提供される。錠剤は、
活性成分（１種またはそれ以上）を、場合により１種ま
たはそれ以上の補助成分と共に、圧縮または成形により
製造できる。カプセル剤は、活性成分（１種またはそれ
以上）を、場合により１種またはそれ以上の補助成分と
均一に混合した粉末または顆粒を適当なカプセルに充填
機等を用いて充填して製造する。直腸投与用の製剤は、
カカオ脂などの慣用の担体を使用し、座薬として提供で
きる。非経腸投与用製剤は、殺菌窒素浄化容器中に活性
成分（１種またはそれ以上）を乾燥固体として密封して
提供できる。この乾燥固体製剤は非経腸投与時に、所定
量の無菌水に分散もしくは溶解して患者に投与すること
ができる。
それ以上）と１種またはそれ以上の前記担体、酸化防止
剤等の補助成分を均一に混合して造粒し、ふるいを用い
てメッシュをそろえることにより提供される。錠剤は、
活性成分（１種またはそれ以上）を、場合により１種ま
たはそれ以上の補助成分と共に、圧縮または成形により
製造できる。カプセル剤は、活性成分（１種またはそれ
以上）を、場合により１種またはそれ以上の補助成分と
均一に混合した粉末または顆粒を適当なカプセルに充填
機等を用いて充填して製造する。直腸投与用の製剤は、
カカオ脂などの慣用の担体を使用し、座薬として提供で
きる。非経腸投与用製剤は、殺菌窒素浄化容器中に活性
成分（１種またはそれ以上）を乾燥固体として密封して
提供できる。この乾燥固体製剤は非経腸投与時に、所定
量の無菌水に分散もしくは溶解して患者に投与すること
ができる。
【００２７】これらの製剤の製造においては、有効成分
及び通常の担体の他に前述の酸化防止剤を加えて製剤す
ることが好ましく、又所望により緩衝剤、風味付与剤、
表面活性剤、増粘剤、潤滑剤、滑沢剤等から選ばれる１
種またはそれ以上の補助成分をさらに含有してもよい。
及び通常の担体の他に前述の酸化防止剤を加えて製剤す
ることが好ましく、又所望により緩衝剤、風味付与剤、
表面活性剤、増粘剤、潤滑剤、滑沢剤等から選ばれる１
種またはそれ以上の補助成分をさらに含有してもよい。
【００２８】活性成分、すなわち、式（Ｉ）で表される
化合物の投与量は投与経路、処置される症状、および処
置を受ける患者によって変わることは勿論のことである
が、最終的には医師の判断にまかせられる。
化合物の投与量は投与経路、処置される症状、および処
置を受ける患者によって変わることは勿論のことである
が、最終的には医師の判断にまかせられる。
【００２９】例えば、インスリン抵抗性が関与する血管
機能異常を伴う疾患を処置するのに適当な投与量は、投
与の目的、対象者の年齢、体重、状態等により異なる
が、経口投与の場合、０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ（体重）
／日の範囲にあり、代表的な好適投与量は０．５〜１０
ｍｇ／ｋｇ（体重）／日である。
機能異常を伴う疾患を処置するのに適当な投与量は、投
与の目的、対象者の年齢、体重、状態等により異なる
が、経口投与の場合、０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ（体重）
／日の範囲にあり、代表的な好適投与量は０．５〜１０
ｍｇ／ｋｇ（体重）／日である。
【００３０】所望の投与量は上記の活性成分を１日１回
投与してもよいが、１日中の適当な間隔で２〜４回分割
投与してもよい。
投与してもよいが、１日中の適当な間隔で２〜４回分割
投与してもよい。
【００３１】活性成分は単独で、そのまま他の成分と混
合せずに投与することもできるが、投与量の調節を容易
にするため等の理由から適用疾患に応じた他の活性成分
を医薬製剤として投与することもできる。
合せずに投与することもできるが、投与量の調節を容易
にするため等の理由から適用疾患に応じた他の活性成分
を医薬製剤として投与することもできる。
【００３２】また、本発明の製剤は、有効成分として式
（Ｉ）で表される化合物と共に、ＮＯＳの基質または補
酵素もしくは補因子の、例えばＬ−アルギニン、フラビ
ン類（例えば、ＦＡＤ、ＦＭＮ等）およびカルシウムよ
りなる群から選ばれる少なくとも１種を補助的有効成分
として含有してもよい。これら、有効成分の混合によ
り、式（Ｉ）で表される化合物の単独使用に比べて、一
層優れた治療効果を期待できる。本発明製剤中における
上記各成分の比率は特に限定されないが、例えば、重量
で式（Ｉ）で表される化合物の１に対して、Ｌ−アルギ
ニン、フラビン類およびカルシウムよりなる群から選ば
れる少なくとも１種を０.１〜１０の範囲、好ましくは
０.５〜２の範囲とすることができる。
（Ｉ）で表される化合物と共に、ＮＯＳの基質または補
酵素もしくは補因子の、例えばＬ−アルギニン、フラビ
ン類（例えば、ＦＡＤ、ＦＭＮ等）およびカルシウムよ
りなる群から選ばれる少なくとも１種を補助的有効成分
として含有してもよい。これら、有効成分の混合によ
り、式（Ｉ）で表される化合物の単独使用に比べて、一
層優れた治療効果を期待できる。本発明製剤中における
上記各成分の比率は特に限定されないが、例えば、重量
で式（Ｉ）で表される化合物の１に対して、Ｌ−アルギ
ニン、フラビン類およびカルシウムよりなる群から選ば
れる少なくとも１種を０.１〜１０の範囲、好ましくは
０.５〜２の範囲とすることができる。
【００３３】この混合製剤により、例えばインスリン抵
抗性が関与する血管機能異常を伴う疾患を治療する際の
適当な投与量は、投与の目的、対象者の年齢、体重、状
態等により異なるが、経口投与の場合、有効成分の合計
量として０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の範囲に
あり、好ましくは０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）／日
である。
抗性が関与する血管機能異常を伴う疾患を治療する際の
適当な投与量は、投与の目的、対象者の年齢、体重、状
態等により異なるが、経口投与の場合、有効成分の合計
量として０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の範囲に
あり、好ましくは０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）／日
である。
【００３４】治療に当たり、式（Ｉ）で表される化合物
を単独で有効成分として含む製剤および他の有効成分と
ともに含む製剤の選択は、年齢、症状等に応じて医師に
より適宜選択される。
を単独で有効成分として含む製剤および他の有効成分と
ともに含む製剤の選択は、年齢、症状等に応じて医師に
より適宜選択される。
【００３５】本発明に用いられる活性成分は、（６Ｒ）
−Ｌ−エリスロ−５，６，７，８−テトラヒドロビオプ
テリン（ＢＨ４）およびその塩が最も好ましいが、（６
Ｒ,Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリ
ン、１',２'−ジアセチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロビオプテリン、セピアプテリン、６−メチル−５，
６，７，８−テトラヒドロプテリン、６−ヒドロキシメ
チル−５，６，７，８−テトラヒドロプテリンまたは６
−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロプテリンお
よびそれらの塩等の類似化合物でもよい。しかし、生体
内に存在する天然体であるＢＨ４が好ましいことは言う
までもない。このＢＨ４・２塩酸塩のラットに対する急
性毒性は経口投与で２ｇ／ｋｇ（体重）以上であり、ほ
とんど毒性は見い出されない。また、光学活性体でない
（６Ｒ,Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテ
リンも、特開昭５９−２５３２３号公報におけるパーキ
ンソン病の治療にも見られるように毒性は弱く、本発明
の治療に用いられることは可能である。これら以外の式
（Ｉ）に属する化合物も、急性毒性は殆ど見いだされな
い。
−Ｌ−エリスロ−５，６，７，８−テトラヒドロビオプ
テリン（ＢＨ４）およびその塩が最も好ましいが、（６
Ｒ,Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリ
ン、１',２'−ジアセチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロビオプテリン、セピアプテリン、６−メチル−５，
６，７，８−テトラヒドロプテリン、６−ヒドロキシメ
チル−５，６，７，８−テトラヒドロプテリンまたは６
−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロプテリンお
よびそれらの塩等の類似化合物でもよい。しかし、生体
内に存在する天然体であるＢＨ４が好ましいことは言う
までもない。このＢＨ４・２塩酸塩のラットに対する急
性毒性は経口投与で２ｇ／ｋｇ（体重）以上であり、ほ
とんど毒性は見い出されない。また、光学活性体でない
（６Ｒ,Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテ
リンも、特開昭５９−２５３２３号公報におけるパーキ
ンソン病の治療にも見られるように毒性は弱く、本発明
の治療に用いられることは可能である。これら以外の式
（Ｉ）に属する化合物も、急性毒性は殆ど見いだされな
い。
【００３６】以下の実施例に従ってさらに詳細に説明す
るが、本発明は、これらの実施例に限定されるものでは
ない。
るが、本発明は、これらの実施例に限定されるものでは
ない。
【００３７】
【実施例】実施例１ （顆粒剤、細粒剤） ポリビニルピロリドン（コリドン３０）１部（重量部）
を滅菌精製水に溶かし、これにアスコルビン酸１０部お
よびＬ−システイン・塩酸塩５部を加え均一な溶液とし
た後、ＢＨ４・２塩酸塩１０部を加え均一とした。
を滅菌精製水に溶かし、これにアスコルビン酸１０部お
よびＬ−システイン・塩酸塩５部を加え均一な溶液とし
た後、ＢＨ４・２塩酸塩１０部を加え均一とした。
【００３８】この溶液を賦形剤（マンニトールまたは乳
糖）５９部および崩壊剤［コーンスターチまたはヒドロ
キシプロピルセルロース（ＬＨ−２２）］１５部に加
え、練合、造粒、乾燥した後、篩別した。
糖）５９部および崩壊剤［コーンスターチまたはヒドロ
キシプロピルセルロース（ＬＨ−２２）］１５部に加
え、練合、造粒、乾燥した後、篩別した。
【００３９】実施例２ （錠剤） 実施例１で作った活性成分の均一溶液に乳糖５８部、微
結晶セルロース１５部を混合したのち、さらにステアリ
ン酸マグネシウム１部を加え混合し打錠した。
結晶セルロース１５部を混合したのち、さらにステアリ
ン酸マグネシウム１部を加え混合し打錠した。
【００４０】実施例３ （カプセル剤） 実施例１で作成した剤形のものをカプセルに充填した。
但し滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを０.２％
添加して製剤したものを用いた。
但し滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを０.２％
添加して製剤したものを用いた。
【００４１】実施例４ （注射用剤） ＢＨ４・２塩酸塩 1.5ｇ アスコルビン酸 1.5ｇ Ｌ−システイン・塩酸塩 0.5ｇ マンニトール 6.5ｇ 上記成分を滅菌精製水に溶かし、１００ｍｌとし除菌し
たものを、１ｍｌ又は２ｍｌずつバイアル又はアンプル
にとり凍結乾燥密封した。
たものを、１ｍｌ又は２ｍｌずつバイアル又はアンプル
にとり凍結乾燥密封した。
【００４２】実施例５ （注射用剤） ＢＨ４・２塩酸塩 ２.０ｇを無酸素で滅菌精製水に溶
かし、１００ｍｌとした溶液を、除菌し、実施例４と同
様に密封した。
かし、１００ｍｌとした溶液を、除菌し、実施例４と同
様に密封した。
【００４３】実施例６ （座薬用剤） ＢＨ４・２塩酸塩 150部 アスコルビン酸 150部 Ｌ−システイン・塩酸塩 50部 上記成分を用い、均一な粉末にしたものをカカオ脂９９
５０部に分散させた。
５０部に分散させた。
【００４４】実施例７ （顆粒剤） ＢＨ４・２塩酸塩 ５部 アスコルビン酸 ５部 Ｌ−システイン・塩酸塩 ２部 上記成分を用いて均一な溶液とした。
【００４５】一方マンニトール５５部、ポリビニルピロ
リドン１部、ヒドロキシプロピルセルロース１４部、な
らびにＬ−アルギニンもしくはカルシウム５部を均一に
混合したものに上記の溶液を加え、練合、造粒、乾燥し
た後、篩別した。
リドン１部、ヒドロキシプロピルセルロース１４部、な
らびにＬ−アルギニンもしくはカルシウム５部を均一に
混合したものに上記の溶液を加え、練合、造粒、乾燥し
た後、篩別した。
【００４６】実施例８ （顆粒剤） ＢＨ４・２塩酸塩 ５部 アスコルビン酸 ５部 Ｌ−システイン・塩酸塩 ５部 マンニトール ５２部 ポリビニルピロリドン（コリドン３０）１部 Ｌ−アルギニンまたはカルシウム １０部 上記成分を用い実施例７と同様に造粒し、篩別した。
【００４７】実施例９ （顆粒剤） ＢＨ４・２塩酸塩 ５部 アスコルビン酸 ５部 Ｌ−システイン・塩酸塩 ２部 上記成分を使用し均一溶液とした。
【００４８】一方、Ｌ−アルギニンまたはカルシウム１
０部、マンニトール５０部、ポリビニルピロリドン（コ
リドン３０）１部およびヒドロキシプロピルセルロース
（ＬＨ−２２）９部を均一に混合したものに上記溶液を
練合、造粒、乾燥した後、篩別した。
０部、マンニトール５０部、ポリビニルピロリドン（コ
リドン３０）１部およびヒドロキシプロピルセルロース
（ＬＨ−２２）９部を均一に混合したものに上記溶液を
練合、造粒、乾燥した後、篩別した。
【００４９】実施例１０ 雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１５０ｇ、
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから入手）を用い、Ｈｗａ
ｎｇら（Ｈｗａｎｇ，Ｉ−Ｈ． ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｐｅ
ｒｔｅｎｓｉｏｎ １０：５１２，１９８７）に記載さ
れた方法に従い、フルクトース食負荷によりインスリン
抵抗性を伴うモデル群（以下、「ＦＲ群」という）を作
成した（インスリンペレット、Ｌｉｎｓｈｉｎ Ｃａｎ
ａｄａ Ｉｎｃ．社製、オンタリオ、カナダ）。また、
スターチ食で飼育した対照群（以下、「ＣＴＲ群」とい
う）を作成した（ＦＲ群、ｎ＝１６；ＣＴＲ群：ｎ＝１
６）。食餌としては、ＦＲ群には、炭水化物６７％（重
量％、以下同様）（このうち、フルクトース９８％、オ
リエンタル酵母社製）、脂肪１３％およびタンパク質２
０％を、ＣＴＲ群には、炭水化物５８％、脂肪１２％お
よびタンパク質３０％を与えた。ＦＲ群とＣＴＲ群の各
々８匹ずつにＢＨ４・２塩酸塩を１０ｍｇ／ｋｇ（体
重）／日経口投与した（各々「ＦＲ＋ＢＨ４群」と「Ｃ
ＴＲ＋ＢＨ４群」と言う）。８週間後に胸部大動脈を採
取した。各群につき内皮を剥離した切片（ＥＣ
（−））、剥離しない切片（ＥＣ（＋））を作成し、以
下のようにスーパーオキシドアニオン（Ｏ2 -）生成量、
内皮型ＮＯＳ（ｅＮＯＳ）活性および内皮依存性血管弛
緩能の検討を行った。
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから入手）を用い、Ｈｗａ
ｎｇら（Ｈｗａｎｇ，Ｉ−Ｈ． ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｐｅ
ｒｔｅｎｓｉｏｎ １０：５１２，１９８７）に記載さ
れた方法に従い、フルクトース食負荷によりインスリン
抵抗性を伴うモデル群（以下、「ＦＲ群」という）を作
成した（インスリンペレット、Ｌｉｎｓｈｉｎ Ｃａｎ
ａｄａ Ｉｎｃ．社製、オンタリオ、カナダ）。また、
スターチ食で飼育した対照群（以下、「ＣＴＲ群」とい
う）を作成した（ＦＲ群、ｎ＝１６；ＣＴＲ群：ｎ＝１
６）。食餌としては、ＦＲ群には、炭水化物６７％（重
量％、以下同様）（このうち、フルクトース９８％、オ
リエンタル酵母社製）、脂肪１３％およびタンパク質２
０％を、ＣＴＲ群には、炭水化物５８％、脂肪１２％お
よびタンパク質３０％を与えた。ＦＲ群とＣＴＲ群の各
々８匹ずつにＢＨ４・２塩酸塩を１０ｍｇ／ｋｇ（体
重）／日経口投与した（各々「ＦＲ＋ＢＨ４群」と「Ｃ
ＴＲ＋ＢＨ４群」と言う）。８週間後に胸部大動脈を採
取した。各群につき内皮を剥離した切片（ＥＣ
（−））、剥離しない切片（ＥＣ（＋））を作成し、以
下のようにスーパーオキシドアニオン（Ｏ2 -）生成量、
内皮型ＮＯＳ（ｅＮＯＳ）活性および内皮依存性血管弛
緩能の検討を行った。
【００５０】統計 統計解析は群間の統計については、ｏｎｅ−ｗａｙ Ａ
ＮＯＶＡにより行い、ｐ＜０．０５を有意水準とした。
さらに多重比較をＢｏｎｆｅｒｒｏｎｌ／Ｄｕｎｎによ
り行い、ｐ＜０．０５を有意水準とした。
ＮＯＶＡにより行い、ｐ＜０．０５を有意水準とした。
さらに多重比較をＢｏｎｆｅｒｒｏｎｌ／Ｄｕｎｎによ
り行い、ｐ＜０．０５を有意水準とした。
【００５１】胸部大動脈組織片におけるスーパーオキシ
ドアニオン（Ｏ2 -）生成量 Ｏ2 -生成量の測定は、ルシゲニン化学発光法（Ｏｈａｒ
ａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９１：
２５４６，１９９３）を用いて行った。ＦＲ群、ＣＴＲ
群、ＦＲ＋ＢＨ４群およびＣＴＲ＋ＢＨ４群の４群のＥ
Ｃ（＋）についての結果を、以下の表１に示す。
ドアニオン（Ｏ2 -）生成量 Ｏ2 -生成量の測定は、ルシゲニン化学発光法（Ｏｈａｒ
ａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９１：
２５４６，１９９３）を用いて行った。ＦＲ群、ＣＴＲ
群、ＦＲ＋ＢＨ４群およびＣＴＲ＋ＢＨ４群の４群のＥ
Ｃ（＋）についての結果を、以下の表１に示す。
【００５２】
【表１】 表１ Ｏ2 -生成量（１００ｃｐｍ／ｍｇ乾燥重量） 群 例数 平均値 標準偏差 ＣＴＲ ４ １２３．１ ３４．５ ＣＴＲ＋ＢＨ４ ４ １８９．３ ３９．２ ＦＲ ４ ２６３．６ ３５．９ ＦＲ＋ＢＨ４ ４ １１８．０ ２４．５
【００５３】表１に示したように、ＢＨ４を投与しない
場合、ＥＣ（＋）ではＦＲ群のＯ2 -生成量はＣＴＲ群と
比較し２倍以上の有意（ｐ＜０．００１）な高値を示し
たが、ＦＲ群ではＢＨ４投与によりＯ2 -生成量が有意
（ｐ＜０．００１）に低下した。
場合、ＥＣ（＋）ではＦＲ群のＯ2 -生成量はＣＴＲ群と
比較し２倍以上の有意（ｐ＜０．００１）な高値を示し
たが、ＦＲ群ではＢＨ４投与によりＯ2 -生成量が有意
（ｐ＜０．００１）に低下した。
【００５４】ＥＣ（−）では４群間に有意差を認めなか
った。
った。
【００５５】内皮型ＮＯＳ活性 ｅＮＯＳ活性の測定は、Ｒｅｅｓ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，
Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ２８：３６７，１９９６に
従って行った。各４群のＥＣ（＋）についての結果を、
以下の表２に示す。
Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ２８：３６７，１９９６に
従って行った。各４群のＥＣ（＋）についての結果を、
以下の表２に示す。
【００５６】
【表２】 表２ ｅＮＯＳ活性（ｐｍｏｌ／分／ｍｇタンパク質） 群 例数 平均値 標準偏差 ＣＴＲ ５ ６３．４ １３．０ ＣＴＲ＋ＢＨ４ ４ ５７．０ ８．５ ＦＲ ５ ２２．３ １０．９ ＦＲ＋ＢＨ４ ４ ６０．２ １８．５
【００５７】表２に示したように、ＢＨ４を投与しない
場合、ＦＲ群はＣＴＲ群と比較してｅＮＯＳ活性が５０
％以下に有意（ｐ＜０．００１）に低下したが、ＢＨ４
投与により有意（ｐ＜０．００１）に改善した。
場合、ＦＲ群はＣＴＲ群と比較してｅＮＯＳ活性が５０
％以下に有意（ｐ＜０．００１）に低下したが、ＢＨ４
投与により有意（ｐ＜０．００１）に改善した。
【００５８】内皮依存性血管弛緩能 内皮依存性血管弛緩能の測定は、ｉｎｋ−ｗｒｉｔｉｎ
ｇ ｏｓｃｉｌｌｏｇｒａｐｈ（日本光電工業社製）、
圧トランスデューサー（日本光電工業社製）を用いて、
等尺張力試験（Ｔｏｄａ，Ｎ． ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｒｏ
ｋｅ ２４：１５８４，１９９３）により行った。数値
は、大動脈片を１−３×１０-7Ｍのｌ−フェニレフリン
で部分収縮した後、１０-4Ｍのパパベリンによる最大弛
緩能に対する％最大弛緩能で示した。各４群のＥＣ
（＋）でのアセチルコリン（１０-5Ｍ）およびカルシウ
ムイオノフォア（Ａ２３１８７、シグマ社製）（３×１
０-7Ｍ）による内皮依存性血管弛緩能をそれぞれ表３お
よび表４に示した。
ｇ ｏｓｃｉｌｌｏｇｒａｐｈ（日本光電工業社製）、
圧トランスデューサー（日本光電工業社製）を用いて、
等尺張力試験（Ｔｏｄａ，Ｎ． ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｒｏ
ｋｅ ２４：１５８４，１９９３）により行った。数値
は、大動脈片を１−３×１０-7Ｍのｌ−フェニレフリン
で部分収縮した後、１０-4Ｍのパパベリンによる最大弛
緩能に対する％最大弛緩能で示した。各４群のＥＣ
（＋）でのアセチルコリン（１０-5Ｍ）およびカルシウ
ムイオノフォア（Ａ２３１８７、シグマ社製）（３×１
０-7Ｍ）による内皮依存性血管弛緩能をそれぞれ表３お
よび表４に示した。
【００５９】
【表３】 表３ アセチルコリンによる内皮依存性血管弛緩能 （％最大弛緩能） 群 例数 平均値 標準偏差 ＣＴＲ ５ ８９．０ ３．９ ＣＴＲ＋ＢＨ４ ５ ９２．９ ２．９ ＦＲ ８ ６５．９ ６．９ ＦＲ＋ＢＨ４ ８ ８２．６ ２．９
【００６０】
【表４】 表４ カルシウムイオノフォアによる内皮依存性血管弛緩能 （％最大弛緩能） 群 例数 平均値 標準偏差 ＣＴＲ ８ ８５．６ ７．１ ＣＴＲ＋ＢＨ４ ８ ８６．４ ８．０ ＦＲ ８ ６６．９ ７．９ ＦＲ＋ＢＨ４ ８ ８１．８ ２．７
【００６１】表３および表４に示したように、ＢＨ４を
投与しない場合、ＦＲ群はＣＴＲ群と比較してアセチル
コリンおよびカルシウムイオノフォアによる内皮依存性
の血管弛緩反応が有意（ｐ＜０．００１）に低下した
が、ＢＨ４投与により有意（ｐ＜０．００１）に回復し
た。
投与しない場合、ＦＲ群はＣＴＲ群と比較してアセチル
コリンおよびカルシウムイオノフォアによる内皮依存性
の血管弛緩反応が有意（ｐ＜０．００１）に低下した
が、ＢＨ４投与により有意（ｐ＜０．００１）に回復し
た。
【００６２】以上、ＦＲ群では、ＢＨ４の投与によりＯ
2 -生成量の低下、ｅＮＯＳ活性の亢進および内皮依存性
血管弛緩反応の回復が認められ、血管機能の異常が改善
された。これに対し、ＣＴＲ群ではＢＨ４を投与しても
上記のいずれにおいても有意な変化が認められなかっ
た。
2 -生成量の低下、ｅＮＯＳ活性の亢進および内皮依存性
血管弛緩反応の回復が認められ、血管機能の異常が改善
された。これに対し、ＣＴＲ群ではＢＨ４を投与しても
上記のいずれにおいても有意な変化が認められなかっ
た。
【００６３】以上説明したように、本発明はインスリン
抵抗性が関与する血管機能異常を伴う疾患を有効に予防
および／または改善する治療剤を提供するものである。
また、本発明の治療剤の有効成分は生体内にもともと存
在する物質なので長期間使用しても副作用等の心配がな
い。
抵抗性が関与する血管機能異常を伴う疾患を有効に予防
および／または改善する治療剤を提供するものである。
また、本発明の治療剤の有効成分は生体内にもともと存
在する物質なので長期間使用しても副作用等の心配がな
い。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＤＰ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＤＰ ＡＥＤ ＡＥＤ // Ｃ０７Ｄ 475/04 Ｃ０７Ｄ 475/04 (72)発明者 戸田 昇 大阪府八尾市山本町南７−11−23 (72)発明者 吉川 隆一 大阪府豊中市上野坂１−11−15
Claims (9)
- 【請求項１】式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ水素原子を表すか、
または一緒になって単結合を表し、Ｒ1およびＲ2が水素
原子を表す場合には、Ｒ3は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ3、−ＣＨ（ＯＣＯＣＨ3）ＣＨ（ＯＣＯＣ
Ｈ3）ＣＨ3、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ又はフェニル基を表
し、Ｒ1およびＲ2が一緒になって単結合を表す場合に
は、Ｒ3は−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3を表す］で表される
化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とす
る、インスリン抵抗性が関与する血管機能異常を伴う疾
患の予防または治療剤。 - 【請求項２】インスリン抵抗性が関与する血管機能異常
を伴う疾患が、活性酸素の産生亢進がある疾患である、
請求項１に記載の予防又は治療剤。 - 【請求項３】インスリン抵抗性が関与する血管機能異常
を伴う疾患が、ＮＯ産生減少がある疾患である、請求項
１に記載の予防または治療剤。 - 【請求項４】式（Ｉ）のＲ3がＬ−エリスロ−ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3である、請求項１ないし３のい
ずれか１項に記載の予防または治療剤。 - 【請求項５】冠攣縮性狭心症の予防または治療剤であ
る、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の予防また
は治療剤。 - 【請求項６】労作性狭心症の予防または治療剤である、
請求項１ないし４のいずれか１項に記載の予防または治
療剤。 - 【請求項７】経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）または
冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）後の冠動脈再狭窄の予防
または治療剤である、請求項１ないし４のいずれか１項
に記載の予防または治療剤。 - 【請求項８】動脈硬化の予防または治療剤である、請求
項１ないし４のいずれか１項に記載の予防または治療
剤。 - 【請求項９】脳血管狭窄性病変の予防または治療であ
る、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の予防また
は治療剤。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP04772098A JP4306825B2 (ja) | 1998-02-27 | 1998-02-27 | インスリン抵抗性が関与する血管機能異常を伴う疾患の予防または治療剤 |
| PT99906501T PT983765E (pt) | 1998-02-27 | 1999-02-26 | Profilácticos ou remédios para doenças em associação com anomalia vascular funcional relacionada com a resistência à insulina |
| EP99906501A EP0983765B1 (en) | 1998-02-27 | 1999-02-26 | Preventives or remedies for diseases in association with vascular functional anomaly relating to insulin resistance |
| AT99906501T ATE340575T1 (de) | 1998-02-27 | 1999-02-26 | Vorbeugung und behandlung von krankheiten in zusammenhang zu vaskularen funktionellen stoerungen un verbindung mit insulinresistenz |
| DK99906501T DK0983765T3 (da) | 1998-02-27 | 1999-02-26 | Forebyggende midler eller lægemidler mod sygdomme i forbindelse med vaskulær funktionel anomali i relation til insulinresistens |
| DE69933347T DE69933347T2 (de) | 1998-02-27 | 1999-02-26 | Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten in Zusammenhang zu vaskularen funktionellen Störungen in Verbindung mit Insulinresistenz |
| PCT/JP1999/000917 WO1999043325A1 (fr) | 1998-02-27 | 1999-02-26 | Remedes preventifs ou therapeutiques contre les maladies associees a une anomalie fonctionnelle vasculaire en relation avec la resistance a l'insuline |
| ES99906501T ES2272052T3 (es) | 1998-02-27 | 1999-02-26 | Composiciones o remedios para enfermedades en relacion con una disfuncion vascular asociada a la resistencia a la insulina. |
| US09/427,579 US6410535B1 (en) | 1998-02-27 | 1999-10-27 | Prophylactic or therapeutic agents for diseases having vascular dysfunction associated with insulin resistance |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP04772098A JP4306825B2 (ja) | 1998-02-27 | 1998-02-27 | インスリン抵抗性が関与する血管機能異常を伴う疾患の予防または治療剤 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2009004087A Division JP2009143936A (ja) | 2009-01-09 | 2009-01-09 | インスリン抵抗性が関与する血管機能異常を伴う疾患の予防または治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11246410A true JPH11246410A (ja) | 1999-09-14 |
| JP4306825B2 JP4306825B2 (ja) | 2009-08-05 |
Family
ID=12783164
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP04772098A Expired - Lifetime JP4306825B2 (ja) | 1998-02-27 | 1998-02-27 | インスリン抵抗性が関与する血管機能異常を伴う疾患の予防または治療剤 |
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| EP (1) | EP0983765B1 (ja) |
| JP (1) | JP4306825B2 (ja) |
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| ES (1) | ES2272052T3 (ja) |
| PT (1) | PT983765E (ja) |
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| HUE029533T2 (en) | 2003-11-17 | 2017-03-28 | Biomarin Pharm Inc | Treatment of phenylketonuria with BH4 |
| JP2008520574A (ja) | 2004-11-17 | 2008-06-19 | バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド | テトラヒドロビオプテリンの安定性錠剤処方物 |
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| WO2007067570A1 (en) * | 2005-12-05 | 2007-06-14 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Methods and compositions for the treatment of disease |
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| AU2008206486C1 (en) * | 2007-01-12 | 2013-09-26 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Tetrahydrobiopterin prodrugs |
| HRP20220188T3 (hr) | 2007-04-11 | 2022-04-29 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Načini primjene tetrahidrobiopterina, povezani pripravci i postupci mjerenja |
| BRPI0821970A2 (pt) * | 2008-01-03 | 2015-06-23 | Biomarin Pharm Inc | Análogos de pterina para tratamento de condição responsiva a bh4 |
| JP5559656B2 (ja) * | 2010-10-14 | 2014-07-23 | 大日本スクリーン製造株式会社 | 熱処理装置および熱処理方法 |
| US9216178B2 (en) | 2011-11-02 | 2015-12-22 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Dry blend formulation of tetrahydrobiopterin |
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|---|---|---|---|---|
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| AU572792B2 (en) | 1982-09-20 | 1988-05-19 | Wellcome Foundation Limited, The | 2-amino, 4-oxo-pteridine derivatives |
| ZA836957B (en) * | 1982-09-20 | 1985-04-24 | Wellcome Found | Neurologically active chemical compounds |
| JPS61277618A (ja) | 1985-06-04 | 1986-12-08 | Suntory Ltd | 自閉症治療剤 |
| JP2588191B2 (ja) * | 1987-04-24 | 1997-03-05 | サントリー株式会社 | 悪性腫瘍および重症ウイルス感染症に伴う神経症状を改善するための治療剤 |
| JPH0656669A (ja) * | 1992-06-11 | 1994-03-01 | Asahi Breweries Ltd | 活性酸素消去作用を持つプテリン誘導体製剤 |
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- 1998-02-27 JP JP04772098A patent/JP4306825B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-02-26 ES ES99906501T patent/ES2272052T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-26 EP EP99906501A patent/EP0983765B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-26 WO PCT/JP1999/000917 patent/WO1999043325A1/ja active IP Right Grant
- 1999-02-26 DE DE69933347T patent/DE69933347T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-26 PT PT99906501T patent/PT983765E/pt unknown
- 1999-02-26 DK DK99906501T patent/DK0983765T3/da active
- 1999-02-26 AT AT99906501T patent/ATE340575T1/de active
- 1999-10-27 US US09/427,579 patent/US6410535B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
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| EP0983765A4 (en) | 2001-04-04 |
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