JPH107694A - ３’−アミノ−２−チオピリミジンヌクレオシド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】医薬の分野で新規な抗癌剤または抗ウイルス剤
等に期待される３’−アミノ−２−チオピリミジンヌク
レオシドを提供する。 【解決手段】下記式（１）で表される３’−アミノ−２
−チオピリミジンヌクレオシドまたはその塩。 【化１】 〔式中、Ｒは下記式（２）または下記式（３）で表され
るチオピリミジン系核酸塩基を示す〕 【化２】 （式中、Ｙは水素原子またはメチル基を示す） 【化３】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗癌剤あるいは抗
ウイルス剤等の医薬品として期待される３’−アミノ−
２−チオピリミジンヌクレオシドに関する。

【０００２】

【従来の技術】核酸系化合物は、無秩序な増殖を繰り返
す癌および細胞内で増殖し種々の疾病を引き起こすウイ
ルス感染症に有効な医薬品として臨床で用いられてい
る。例えば、シタラビンおよび５−フルオロウラシル等
が抗癌剤として、また、イドクスウリジン、アシクロビ
ルおよびアジドチミジン等が抗ウイルス剤として臨床に
供されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、従来の
薬剤では薬効として未だ不十分であり、しかも副作用を
もたらす等様々な問題があり、さらに優れた抗癌剤の開
発が求められている。また、上記抗ウイルス剤について
も、抗ウイルス活性スペクトルおよび薬剤耐性ウイルス
の出現ならびに種々の副作用などの問題があり、さらに
有効で安全な抗ウイルス剤の開発が強く望まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、抗癌剤お
よび抗ウイルス剤として有用な新規物質を開発すべく鋭
意研究を重ねた結果、３’−アミノ−２−チオピリミジ
ンヌクレオシドおよびその塩が、培養癌細胞に対し優れ
た殺細胞活性を有することを見出し、本発明を完成する
に至った。すなわち、本発明は下記式（１）で表される
３’−アミノ−２−チオピリミジンヌクレオシドまたは
その塩である。

【０００５】

【化４】

【０００６】〔式中、Ｒは下記式（２）または下記式
（３）で表されるチオピリミジン系核酸塩基を示し、Ｘ
は水素原子または水酸基を示す〕

【０００７】

【化５】

【０００８】（式中、Ｙは水素原子またはメチル基を示
す）

【０００９】

【化６】

【００１０】（式中、Ｙは水素原子またはメチル基を示
す）

【００１１】

【発明の実施の形態】以下に本発明を詳細に説明する。
本発明における３’−アミノ−２−チオピリミジンヌク
レオシドとしては、前記式（１）のＲが前記式（２）で
表されるチオピリミジン系核酸塩基である３’−アミノ
−３’−デオキシ−２−チオウリジン、３’−アミノ−
３’−デオキシ−５−メチル−２−チオウリジン、３’
−アミノ−２’，３’−ジデオキシ−２−チオウリジン
および３’−アミノ−２’，３’−ジデオキシ−５−メ
チル−２−チオウリジンであり、ならびに式（１）のＲ
が前記式（３）で表されるチオピリミジン系核酸塩基で
ある３’−アミノ−３’−デオキシ−２−チオシチジ
ン、３’−アミノ−３’−デオキシ−５−メチル−２−
チオシチジン、３’−アミノ−２’，３’−ジデオキシ
−２−チオシチジンおよび３’−アミノ−２’，３’−
ジデオキシ−５−メチル−２−チオシチジンが挙げられ
る。これらの化合物は、塩の形態であっても良く、例え
ば、塩酸、硫酸、臭化水素酸およびリン酸等の無機塩；
フマール酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸およ
びトルエンスルホン酸等の有機酸などとの酸付加塩を例
示することができ、また、水和物または有機溶媒和物で
あってもよい。

【００１２】本発明における３’−アミノ−２−チオピ
リミジンヌクレオシドは種々の方法で製造することがで
きるが、以下に示す製造方法により有利に製造すること
ができる。 ○前記式（１）におけるＸが水酸基である３’−アミノ
−３’−デオキシ−２−チオピリミジンヌクレオシド
は、下記の工程ａ）〜ｅ）により製造することができ
る。

【００１３】

【化７】

【００１４】工程ａ）および工程ｃ）：本工程は、ルイ
ス酸の存在下に、式（４）で表されるペントフラノシド
誘導体と式（５）または（８）で表されるビス（トリオ
ルガノシリル）−２−チオピリミジンを反応させて、式
（６）または式（９）で表される化合物を製造する工程
である。本工程における原料化合物であるペントフラノ
シド誘導体を表す式（４）においてＲ¹ およびＲ³ は水
酸基の保護基を示し、Ｒ² はアミノ基の保護基を示し、
Ｒ⁴ は脱離基を示す。Ｒ¹ およびＲ³ は同一であっても
異なっていてもよく、反応の障害にならないものであれ
ば特に限定されない。具体的には、アセチル基、プロピ
オニル基、ブチリル基およびベンゾイル基等のアシル
基；トリチル基、メトキシトリチル基およびジメトキシ
トリチル基等のアリールアルキル基；エトキシカルボニ
ル基等のアルキルオキシカルボニル基；フェノキシカル
ボニル基等のアリールオキシカルボニル基；ならびにト
リメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基および
ｔ−ブチルジフェニルシリル基等のトリオルガノシリル
基等が挙げられ、これらの保護基がフェニル基を有する
場合には、その置換基としてアルキル基、ハロゲン原
子、ニトロ基およびアルコキシ基等を有していてもよ
い。Ｒ² は、反応の障害にならないものであれば特に限
定されず、一般にアミノ基の保護基として用いられてい
るものが使用できるが、脱保護の容易さの点で、クロロ
アセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル
基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、ｐ−ニト
ロベンゾイル基、クロロベンゾイル基およびトリフルオ
ロベンゾイル基等の電子吸引基を有するアシル基などが
好ましい。Ｒ⁴ の脱離基としては、脱離能を有する基で
あればよく、具体的には、塩素原子および臭素原子等の
ハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基およびプロポキ
シ基等のアルキルオキシ基；フェノキシ基等のアリール
オキシ基；アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、
ブチリルオキシ基およびベンゾイルオキシ基等のアシロ
キシ基；エトキシカルボニルオキシ基等のアルコキシカ
ルボニルオキシ基；ならびにフェノキシカルボニルオキ
シ基等のアリールオキシカルボニルオキシ基等が挙げら
れ、これらの脱離基がフェニル基を有する場合には、そ
の置換基として、アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基
およびアルコキシ基等を有していてもよい。前記ペント
フラノシド誘導体は、公知の方法〔例えばChem.Pharm.B
ull. 29,2769(1981)〕に準じて製造することができる。

【００１５】また、本工程における他方の原料化合物で
あるビス（トリオルガノシリル）−２−チオピリミジン
は式（５）または式（８）で表されるものである。式
（５）および（８）においてＹは水素原子またはメチル
基を示し、また、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ およびＲ⁷ はアルキル基ま
たはアリール基であり、いずれも同一であっても異なっ
てもよい。前記アルキル基の具体例としては、メチル基
およびｔ−ブチル基等が挙げられ、前記アリール基の具
体例としてはフェニル基等が挙げられる。式（５）およ
び（８）において、〔Ｒ⁵ Ｒ⁶ Ｒ⁷ Ｓｉ−〕で示される
トリオルガノシリル基は、水酸基、アミノ基およびチオ
ール基の保護基として通常用いられるものであればよ
く、具体的には、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメ
チルシリル基およびフェニルジメチルシリル基等が挙げ
られる。該ビス（トリオルガノシリル）−２−チオピリ
ミジンは公知の方法で製造することができ、例えば、Ｒ
⁵ 、Ｒ⁶ およびＲ⁷ がともにメチル基である化合物は公
知の方法〔例えば、Chem.Parm.Bull. 12, 352-356(196
4) 〕を応用して、２−チオピリミジンと１，１，１，
３，３，３−ヘキサメチルジシラザンとの反応で製造す
ることができる。

【００１６】本工程は、ルイス酸の存在下に、ペントフ
ラノシド誘導体に対してビス（トリオルガノシリル）−
２−チオピリミジン類を１当量以上、さらに好ましくは
１当量から３当量用いて反応を行う。前記ルイス酸とし
ては、四塩化スズ、四塩化チタンおよびトリメチルシリ
ルトリフルオロメタンスルホナート等が挙げられる。ル
イス酸の量としては、ペントフラノシド誘導体に対して
０．１当量以上が好ましく、より好ましくは１当量以上
である。本反応は、非プロトン性溶媒中で行うことが好
ましく、非プロトン性溶媒としては、例えば、ジクロロ
メタン、クロロホルム、１，１−ジクロロエタン、１，
２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、
１，１，２，２−テトラクロロエタン、エーテル、ジオ
キサン、トルエンおよびアセトニトリル等が挙げられ
る。反応温度は、−７８℃〜５０℃の範囲で行うことが
好ましく、さらに好ましくは、−２０℃〜２５℃であ
る。この反応の反応時間は、反応温度ならびに使用する
ルイス酸の種類および量によって異なるが、通常、数分
から１０時間が望ましい。

【００１７】反応終了後、反応生成物を水で処理するこ
とにより、生成物中のトリオルガノシリル基が加水分解
し、目的物である式（６）または式（９）で表される化
合物が得られる。反応液をピリジン水溶液または炭酸水
素ナトリウム水溶液等の塩基性化合物を含有する水溶液
で処理することが、トリオルガノシリル基の分解を容易
にすると共に、反応液中のルイス酸を同時に中和できる
点で好ましい。前記塩基性化合物を含有する水溶液で処
理した後、生成物を常法により反応混合物から単離する
ことができる。例えば、有機溶媒抽出等の後処理を行っ
た後、必要に応じて再結晶およびクロマトグラフィなど
により精製を行う等の方法が挙げられる。

【００１８】工程ｂ）および工程ｄ）：本工程は、前記
工程ａ）または工程ｃ）で得られた化合物の各保護基を
除去し、式（７）または（１０）で表される３’−アミ
ノ−３’−デオキシ−２−チオピリミジンヌクレオシド
を製造する工程である。本工程は、水酸基およびアミノ
基の保護基の種類に応じて、酸加水分解、アルカリ加水
分解およびフッ化アンモニウム処理等の通常の脱保護処
理を適宜選択して行うことができる。例えば、保護基が
トリチル基、メトキシトリチル基およびジメトキシトリ
チル基等のアリールアルキル基の場合には、塩酸および
硫酸等の無機系酸性物質ならびに酢酸、クロロ酢酸、ジ
クロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メタ
ンスルホン酸およびトルエンスルホン酸等の有機酸等を
使用して、酸加水分解を行い脱保護することが好適であ
る。保護基がアセチル基およびベンゾイル基等のアシル
基である場合には、アンモニア、アミンおよびアルコキ
シド等を用いた通常のアルカリ加水分解を行い脱保護す
ることが好適である。また、保護基がトリメチルシリル
基およびｔ−ブチルジメチルシリル基等の有機ケイ素基
である場合には、上記の通常のアルカリ加水分解および
テトラブチルアンモニウムフロリド等のフッ化アンモニ
ウム塩で処理すること等により脱保護を行うことが好ま
しい。前記無機系酸性物質、有機酸、アンモニア、アミ
ン、アルコキシドおよびフッ化アンモニウム塩等の割合
は、反応条件を勘案して、脱保護で使用される通常の量
を使用すればよい。反応温度は室温で十分進行するが、
反応時間を短縮する目的で２５〜８０℃に加熱すること
も可能である。反応時間は、反応温度、保護基の種類お
よび選択する脱保護方法によって異なるが、通常１時間
から２４時間が望ましい。反応終了後、生成物は通常の
方法で単離をすることができ、例えば、反応終了後に有
機溶媒を除去し、残査をカラムクロマトグラフィにより
精製を行う等が挙げられる。

【００１９】また、核酸塩基が２−チオシトシン類であ
る式（１０）で表される化合物は、上記の製造方法以外
に次のように製造することができる。 工程ｅ）：本工程は、工程ａ）により得られた核酸塩基
が２−チオウラシル類である式（６）で表される化合物
の核酸塩基４位をアミノ化すると共に、糖部の２’位の
Ｒ³ 基、３’位のＲ² 基および５’位のＲ¹ 基を除去
し、式（１０）で表される化合物を製造する工程であ
る。前記塩基の４位をアミノ化する方法は、常法に従っ
て行えばよく、例えば、式（６）で表される化合物、ト
リアゾールならびにオキシ塩化リンまたはｐ−クロロフ
ェニルホスホロジクロリデート等のクロロオキシリン化
合物を有機溶媒中で反応させ、塩基の４位にトリアゾー
ルを導入した後、アンモニアを添加する方法が好まし
い。アンモニアを添加することにより式（９）で表され
る化合物が生成するが、水酸基の保護基であるＲ¹ およ
びＲ³ 基とアミノ基の保護基であるＲ²基をアンモニア
で脱保護が可能な保護基を用いることにより、核酸塩基
４位のアミノ化と同時に糖部の脱保護を行うことができ
る。このような保護基としては、Ｒ¹ およびＲ³ 基とし
てアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ベンゾイ
ル基および置換ベンゾイル基等のアシル基が挙げられ、
Ｒ² 基として前述の電子吸引基を有するアシル基ならび
に環状イミド基等が挙げられる。本反応において、トリ
アゾールおよびクロロオキシリン化合物の反応割合とし
ては、式（６）で表される化合物に対していずれも１．
０モル当量以上用いるのが好ましく、いずれも１．５モ
ル当量以上用いることが生成物の収率に優れるためより
好ましい。アンモニアの反応割合としては、式（６）で
表される化合物に対して４モル当量以上用いるのが好ま
しく、１０モル当量以上用いることが化合物の収率に優
れるためより好ましい。

【００２０】前記トリアゾール基を導入する反応は、非
プロトン性有機溶媒中で行うことが好ましく、例えば、
ピリジン、アセトニトリル、トルエン、ジオキサンおよ
びクロロホルム等が挙げられる。反応温度は特に限定さ
れないが、０℃〜１００℃で行うことが好ましく、反応
時間は、反応温度によって異なるが、通常数時間から数
日であることが望ましい。本工程では、反応時間を短縮
させる目的で、トリメチルアミン、トリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミ
ノピリジン等の第３級アミンを添加する事が好ましい。
前記塩基の４位をアミノ化すると同時に水酸基の保護基
であるＲ¹ およびＲ³基とアミノ基の保護基であるＲ²
基を除去する反応は、アンモニアを吸収した溶媒中で行
うことが好ましく、例えば、メタノールにアンモニアを
吸収させた溶液や、アンモニア水と有機溶媒との混合溶
液中で行うことができる。得られた式（１０）で表され
る化合物の単離は、通常の分離精製手段を用いればよ
く、例えば、反応終了後、有機溶媒を除き、残査をクロ
ロホルムと水で分配し、水層を濃縮する方法等が挙げら
れる。さらに、必要に応じて濃縮物をカラムクロマトグ
ラフィおよび再結晶などにより精製し、純度を高めるこ
ともできる。

【００２１】○前記式（１）におけるＸが水素原子であ
る３’−アミノ−２’，３’−ジデオキシ−２−チオピ
リミジンヌクレオシドの製造方法。

【００２２】

【化８】

【００２３】本方法は、前記式（１１）または前記式
（１３）で表される３’−アジド−２’，３’−ジデオ
キシ−２−チオピリミジンヌクレオシドの３’−アジド
基を還元して、式（１２）または（１４）で表される
３’−アミノ−２’，３’−ジデオキシ−２−チオピリ
ミジンヌクレオシドを製造する方法である。本反応の原
料化合物である３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ
−２−チオピリミジンヌクレオシドは、公知の方法、例
えば、Erik B.Pedersen らの方法〔Monatshefte fur Ch
emie.,123,355-361(1992) 〕に準じて製造することがで
き、通常用いられる還元剤を用いて、３’−アジド化合
物のアジド基をアミノ基に還元することができる。この
還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウムおよ
びリチウムアルミニウムヒドリド等の水素化金属塩、硫
化水素等の硫黄化合物ならびにトリメチルホスフィンお
よびトリフェニルホスフィン等のリン化合物等が挙げら
れるが、反応生成物の単離の容易さの点で硫化水素また
はリン化合物が好ましい。反応に用いる有機溶媒および
反応条件は、通常の還元反応の条件が適用できる。前記
還元反応により生成した３’−アミノ−２’，３’−ジ
デオキシ−２−チオピリミジンヌクレオシドは、それぞ
れ使用した還元剤の処理方法に適した中和処理を行い、
また、通常の単離精製方法、例えば、再結晶およびカラ
ムクロマトグラフィより単離・精製することができる。

【００２４】

【実施例】以下に実施例を挙げ、本発明をより具体的に
述べる。 実施例１ ３’−アミノ−３’−デオキシ−２−チオ−
５−メチルウリジンの製造 ２−チオ−５−メチルウラシル８９３ｍｇおよび硫酸ア
ンモニウム５０ｍｇに１，１，１，３，３，３−ヘキサ
メチルジシラザン１５ｍｌを加え、懸濁溶液が透明にな
るまで１時間加熱還流した。反応溶液を２０℃に冷却
し、減圧下で過剰の１，１，１，３，３，３−ヘキサメ
チルジシラザンを留去した。

【００２５】工程ａ）前記で得られた２−（トリメチル
シリルチオ）−４−（トリメチルシロキシ）−５−メチ
ルピリミジンを含む濃縮残査に１，２−ジ−ｏ−アセチ
ル−３−デオキシ−３−トリフルオロアセトアミド−５
−ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−Ｄ−リボフラノース１．
５ｇを加え、脱水アセトニトリル３０ｍｌに溶解させ
た。反応溶液を氷浴で冷却し、１モルに調製された四塩
化スズ／塩化メチレン溶液６．９ｍｌを滴下した。滴下
終了後、２０℃の条件で２時間撹拌した後、反応液に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えて
激しく撹拌した。懸濁溶液をセライトを用いて濾過し、
さらにセライトを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液
を水洗し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、溶媒を留
去した。残査に少量のクロロホルムを加えて溶解させ
て、シリカゲルを担体とするカラムクラマトグラフィ
（クロロホルム／メタノール＝９５／５）により、２’
−ｏ−アセチル−５’−ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−
３’−トリフルオロアセトアミド−３’−デオキシ−２
−チオ−５−メチルウリジンを１．４ｇ（収率８２％）
得た。化合物の構造はＮＭＲで確認した。ＮＭＲのデータ(DMSO-d6) δ(ppm) :12.83(1H,br,3-NH D2O exchangeable) 9.86(1
H,d,J=7.32Hz,3'-NH D2Oexchangeable) 8.40(2H,d,J=8.
79Hz,aromatic CH) 8.24(2H,d,J=8.79Hz,aromatic CH)
7.72(1H,br,6-H) 6.18(1H,d,J=1.47Hz,1'-H) 5.51(1H,d
d,J=1.95, 4.88Hz,2'-H) 4.73(1H,m,3'-H) 4.62(1H,dd,
J=2.93, 11.72Hz,5'-H) 4.60(1H,brs,4'-H) 4.45(1H,d
d,J=2.93, 11.72Hz,5'-H) 2.11(3H,s,acetyl) 1.87(3H,
s,5-Me)

【００２６】工程ｂ）上記縮合生成物６３０ｍｇをｐ−
ジオキサン１０ｍｌに溶解させて、２８重量％のアンモ
ニア水溶液１０ｍｌを加え、２０℃の条件で１５時間撹
拌した。溶媒を減圧留去した後、残査をシリカゲルを担
体とするカラムクロマトグラフィにより精製し、目的物
の３’−アミノ−３’−デオキシ−２−チオ−５−メチ
ルウリジンを３２０ｍｇ（収率９２％）得た。生成物の
物理的データは以下の通りである。 シリカゲル薄層クロマトグラフィ；Ｒｆ ０．３８（ク
ロロホルム／メタノール／水／酢酸＝２５／１５／４／
２） ニンヒドリン反応；陽性 融点；２４５℃（褐色に分解） ¹Ｈ−ＮＭＲのデータ(DMSO-d6) δ(ppm):7.69(1H,s,6-H) 5.92(1H,d,J=1.46Hz,1'-H) 4.
06(1H,dd,J=1.46, 4.39Hz,2'-H) 3.7-3.5(2H,m,4'-H an
d 5'-H) 3.43(1H,dd,J=5.37, 11.72Hz,5-H) 3.26(1H,d
d,J=4.88, 8.3Hz) 1.86(3H,s,5-Me) ¹³Ｃ−ＮＭＲのデータ(DMSO-d6) δ(ppm):180.99, 159.03, 150.29, 119.0, 88.68, 85.
0, 76.5, 61.72, 53.45,12.56

【００２７】実施例２ ３’−アミノ−３’−デオキシ
−２−チオウリジンの製造 ２−チオウラシル１．６ｇ、硫酸アンモニウム２００ｍ
ｇに１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン
４０ｍｌを加え、懸濁溶液が透明になるまで約９時間加
熱環流した。反応溶液を室温に戻した後、減圧下で、過
剰の１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン
を留去した。

【００２８】工程ａ）実施例１の工程ａ）と同様にし
て、上記で得られた２−（トリメチルシリルチオ）−４
−（トリメチルシロキシ）ピリミジンを含む前記濃縮残
査に１，２−ジ−ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−ト
リフルオロアセトアミド−５−ｏ−ｐ−ニトロベンゾイ
ル−Ｄ−リボフラノース３ｇを加えて縮合、続いて後処
理を行い、目的物である２’−ｏ−アセチル−５’−ｏ
−ｐ−ニトロベンゾイル−３’−トリフルオロアセトア
ミド−３’−デオキシ−２−チオウリジンを３．６ｇ
（収率１００％）得た。化合物の構造はＮＭＲで確認し
た。 ¹Ｈ−ＮＭＲのデータ(CDCl3+DMSO-d6 ) δ(ppm) ：12.53(1H,br,3-NH D2O exchangeable) 9.63
(1H,br d,J=4.39Hz,3'-NHD2O exchangeable) 8.33(2H,
d,J=8.79Hz,aromatic CH) 8.24(2H,d,J=8.79Hz,aromati
c CH) 7.78(1H,d,J=7.81Hz,6-H) 6.87(1H,d,J=2.93Hz,
1'-H) 5.87(1H,d,J=7.81Hz,5-H) 5.56(1H,d,J=2.93Hz,
2'-H) 4.74-4.65(4H,m,3'-H, 4'-H and 5'-H) 2.13(3H,
s,acetyl)

【００２９】工程ｂ）実施例１の工程ｂ）と同様にし
て、上記縮合生成物６３０ｍｇをｐ−ジオキサン１０ｍ
ｌに溶解し、２８％アンモニア水溶液１０ｍｌを加え
て、脱保護反応と精製を行い、目的物の３’−アミノ−
３’−デオキシ−２−チオウリジンを１００ｍｇ（収率
５０％）得た。生成物の物理的データは以下の通りであ
る。 シリカゲル薄層クロマトグラフィ；Ｒｆ ０．３８（ク
ロロホルム／メタノール／水／酢酸＝２５／１５／４／
２） ニンヒドリン反応；陽性 融点；２０５℃（褐色に分解） ¹Ｈ−ＮＭＲのデータ(DMSO-d6) δ(ppm):8.35(1H,d,J=8.3Hz,6-H) 6.32(1H,s,1'-H) 5.9
3(1H,d,J=8.3Hz,5-H) 5.6-5.7(1H,br,2'-OH D2O exchan
geable) 5.2(1H,br,5'-OH D2O exchangeable) 3.95(1H,
d,J=4.88Hz,2'-H) 3.80(1H,d,J=12.21Hz,5'-H) 3.68(2
H,m,4'-H and 5'-H) 3.17(1H,m,3'-H) ¹³Ｃ−ＮＭＲのデータ(DMSO-d6) δ(ppm):175.36, 159.73, 140.78, 105.76, 94.04, 85.
20, 75.55, 58.72, 50.84

【００３０】実施例３ ３’−アミノ−３’−デオキシ
−２−チオシチジンの製造 ２−チオシトシン０．８ｇ、硫酸アンモニウム１００ｍ
ｇに１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン
２０ｍｌを加え、懸濁溶液が透明になるまで約２４時間
加熱環流した。反応溶液を室温に戻した後、減圧下で、
過剰の１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザ
ンを留去した。 工程ｃ）実施例１の工程ａ）と同様にして、上記で得ら
れた２−（トリメチルシリルチオ）−４−（トリメチル
シリルアミノ）ピリミジンを含む前記濃縮残査に１，２
−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−トリフルオロ
アセトアミド−５−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−Ｄ−リ
ボフラノース１ｇを加えて縮合、続いて後処理を行い、
２’−Ｏ−アセチル−５’−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル
−３’−トリフルオロアセトアミド−３’−デオキシ−
２−チオシチジンを２３０ｍｇ（収率２０％）得た。

【００３１】工程ｄ）実施例１の工程ｂ）と同様にし
て、上記縮合生成物２３０ｍｇをｐ−ジオキサン１０ｍ
ｌに溶解し、２８％アンモニア水溶液１０ｍｌを加え
て、脱保護反応と精製を行い、目的物の３’−アミノ−
３’−デオキシ−２−チオシチジンを５０ｍｇ（収率４
６％）得た。生成物の物理的データは以下の通りであ
る。 シリカゲル薄層クロマトグラフィ；Ｒｆ ０．３０（ク
ロロホルム／メタノール／水／酢酸＝２５／１５／４／
２） ニンヒドリン反応；陽性 融点；200 ℃（褐色に分解） ¹Ｈ−ＮＭＲのデータ(DMSO-d6) δ(ppm):8.39(1H,d,J=7.32Hz,6-H) 7.60(1H,br,4-NH D2
O exchangeable) 7.47(1H,br,4-NH D2O exchangeable)
6.43(1H,s,1'-H) 6.02(1H,d,J=7.32Hz,5-H) 5.66(1H,b
r,2'-OH D2O exchangeable) 5.14(1H,br,5'-OH D2O exc
hangeable) 3.89(1H,d,J=4.39Hz,2'-H) 3.81(1H,d,J=1
1.72Hz,5'-H) 3.68(2H,brd,J=8.3Hz,4'-H and 5'-H) 3.
09(1H,m,3'-H) 1.65(2H,br,3'-NH2 D2O exchangeable)

【００３２】実施例４ ３’−アミノ−３’−デオキシ
−２−チオシチジンの製造 工程ｅ）１，２，４−トリアゾール２．１８ｇに脱水ア
セトニトリル２０ｍｌを加え、氷浴中冷却しながら、オ
キシ塩化リン０．８７ｍｌとトリエチルアミン５．７５
ｍｌを順次滴下し、滴下終了後さらに３０分撹拌した。
この反応溶液に実施例２の工程ａ）で得られた２’−Ｏ
−アセチル−５’−Ｏ−Ｐ−ニトロベンゾイル−３’−
トリフルオロアセトアミド−３’−デオキシ−２−チオ
ウリジン１．５ｇの脱水アセトニトリル（１０ｍｌ）溶
液を滴下し、その後、氷浴を除いて１５時間撹拌した。
反応溶液に水５ｍｌを加えて褐色透明な溶液とし、減圧
下で溶媒を留去した。残査に酢酸エチルと水を加えて溶
解し、分配した。水層をさらに酢酸エチルで２回抽出
し、先の酢酸エチル層と合わせ、無水硫酸ナトリウムで
脱水後、減圧下で溶媒を留去した。上記残査をＰ−ジオ
キサン３０ｍｌに溶解させて、２８重量％アンモニア水
３０ｍｌを添加し、室温で１５時間撹拌した。減圧下で
溶媒を留去した後、残査をシリカゲルを担体とするカラ
ムクロマトグラフィ（クロロホルム／メタノール＝７／
３）にかけ３’−アミノ−３’−デオキシ−２−チオシ
チジンを３１２ｍｇ（収率４４％）得た。

【００３３】実施例５ ３’−アミノ−２’，３’−ジ
デオキシ−２−チオ−５−メチルウリジン塩酸塩の製造 ３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−２−チオ−５
−メチルウリジン３２９ｍｇをピリジン１０ｍｌに溶解
し、トリフェニルホスフィン３２０ｍｇを添加した。２
０℃の条件で１時間撹拌後、２８重量％のアンモニア水
１０ｍｌを加え、さらに２０℃で１時間撹拌した。有機
溶媒を減圧下で留去し、残査に水とクロロホルムを加え
溶解した。分配後、水層を２回クロロホルムで洗浄し、
濃縮した。残査をシリカゲルを担体とするカラムクロマ
トグラフィ（クロロホルム／メタノール＝７／３〜１／
１）にかけ３’−アミノ−２’，３’−ジデオキシ−２
−チオ−５−メチルウリジン１５１ｍｇ（収率５０％）
を得た。さらに、生成物をメタノールに溶解し、等モル
量の濃塩酸を加えて１５分間撹拌した後、減圧下で溶媒
を留去した。残査に少量のメタノールを加えて溶解し、
静置した。析出した固体を濾集して、３’−アミノ−
２’，３’−ジデオキシ−２−チオ−５−メチルウリジ
ン塩酸塩として白色粒状の結晶を９２ｍｇ得た。生成物
の物理的データは以下の通りである。 シリカゲル薄層クロマトグラフィ；Ｒｆ ０．４９（ク
ロロホルム／メタノール／水／酢酸＝２５／１５／４／
２） ニンヒドリン反応；陽性 融点；２１３℃（黒褐色に分解） ¹Ｈ−ＮＭＲのデータ(DMSO-d6) δ(ppm):12.62(1H,br,3-NH D2O exchangeable) 8.51(3
H,br,3'-NH3 D2O exchangeable) 8.02(1H,d,J=1.46Hz,6
-H) 6.91(1H,t,J=6.35Hz,1'-H) 5.45(1H,br,5'-OH D2O
exchangeable) 4.14(1H,m,4'-H) 3.85(1H,br,3'-H) 3.7
9(1H,dd,J=2.44, 12.2Hz,5'-H) 3.73(1H,dd,J=4.4, 12.
2Hz,5'-H) 2.58(1H,ddd,J=4.4, 6.35, 14.65Hz,2'-H)
2.28(1H,ddd,J=6.35, 8.79, 14.65Hz,2'-H)1.84(3H,s,5
-Me)

【００３４】実施例６ ３’−アミノ−２’，３’−ジ
デオキシ−２−チオシチジンの製造 上記実施例５と同様の方法で、３’−アジド−２’，
３’−ジデオキシ−２−チオシチジン３５４ｍｇを還元
し、３’−アミノ−２’，３’−ジデオキシ−２−チオ
シチジンを１３８ｍｇ（収率４３％）得た。生成物の物
理的データは以下の通りである。 シリカゲル薄層クロマトグラフィ；Ｒｆ ０．１８（ク
ロロホルム／メタノール／水／酢酸＝２５／１５／４／
２） ニンヒドリン反応；陽性 ¹Ｈ−ＮＭＲのデータ(DMSO-d6) δ(ppm):8.24(1H,d,J=7.33Hz,6-H) 7.59(1H,br,4-NH D2
O exchangeable) 7.48(1H,br,4-NH D2O exchangeable)
6.75(1H,dd,J=3.42, 6.83Hz,1'-H) 6.05(1H,d,J=7.33H
z,5-H) 5.06(1H,br,5'-OH D2O exchangeable) 3.72(1H,
d,J=11.72Hz,5'-H) 3.64(1H,d,J=11.72Hz,5'-H) 3.59(1
H,m,4'-H) 3.28(1H,m,3'-H) 2.22(1H,m,2'-H) 2.05(1H,
m,2'-H) ¹³Ｃ−ＮＭＲのデータ(DMSO-d6) δ(ppm):179.0, 160.35, 141.29, 97.36, 89.12, 88.1
3, 59.80, 49.49, 42.19

【００３５】試験例 本発明における３’−アミノ−２−チオピリミジンヌク
レオシドとそれに対応する公知の３’−アミノヌクレオ
シド類との逆層カラムクロマトグラフィにおける保持時
間を比較し、その結果を表１および表２に示した。表
中、化合物の下に示した数字は、ＯＤＳカラムを用い、
２５ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液を溶離液とした時
の保持時間である。 測定条件 カラム；TSKgel ODS-80Ts 4.6mmI.D.x 15 cm 溶離液；25mMリン酸二水素カリウム水溶液 流速 ；1.0ml/min 温度 ；40℃ 検出 ；UV(260nm) 本発明の３’−アミノ−２−チオピリミジンヌクレオシ
ド類は、それに対応する３’−アミノヌクレオシド類よ
りも保持時間が長く、脂溶性が向上している事が示唆さ
れる。従って、本発明の化合物は、従来の化合物よりも
癌細胞やウイルス感染細胞の細胞膜を透過しやすいと考
えられ、抗癌剤や抗ウイルス剤として期待される。

【００３６】

【表１】

【００３７】

【表２】

【００３８】

【発明の効果】本発明の３’−アミノ−２−チオピリミ
ジンヌクレオシドは、例えば抗癌剤および抗ウイルス剤
等の医薬品として有用であると期待される。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式（１）で表される３’−アミノ−２
   −チオピリミジンヌクレオシドまたはその塩。 【化１】 〔式中、Ｒは下記式（２）または下記式（３）で表され
   るチオピリミジン系核酸塩基を示し、Ｘは水素原子また
   は水酸基を示す〕 【化２】 （式中、Ｙは水素原子またはメチル基を示す） 【化３】 （式中、Ｙは水素原子またはメチル基を示す）