JPH10512598A

JPH10512598A - ノイロキニンレセプター拮抗薬としての５−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルアルキル−２−ピペリドンおよび−グルタルイミド

Info

Publication number: JPH10512598A
Application number: JP9520118A
Authority: JP
Inventors: マッケンジー，アレグザンダー・ロデリック; マーチントン，アラン・パトリック; ミドルトン，ドナルド・スチュアート; メドーズ，サンドラ・ドーラ
Original assignee: ファイザー・インコーポレーテッド
Priority date: 1995-11-25
Filing date: 1996-11-11
Publication date: 1998-12-02
Anticipated expiration: 2016-11-11
Also published as: ES2159764T3; DK0862567T3; WO1997019942A1; US6034082A; CA2230936C; ATE203747T1; GB9524157D0; CA2230936A1; MX9804105A; EP0862567A1; DE69614270T2; GR3036688T3; JP2978566B2; PT862567E; EP0862567B1; DE69614270D1

Abstract

(57)【要約】式(Ｉ)で表される化合物であって、式中Ｒ¹は、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、Ｃ₃-Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃-Ｃ₇シクロアルキル(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル、アリールまたはアリール(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル基であり；その際Ｃ₁-Ｃ₆アルキル基は、場合によりフッ素原子により置換されており、そしてＣ₃-Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₃-Ｃ₇シクロアルキル(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル基は、場合によりシクロアルキル環においてハロゲン原子、Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシまたはハロ(Ｃ₁-Ｃ₄)アルコキシから各々独立して選択される二つまでの置換基により置換されており；Ｒ²は、場合により一つもしくは二つのハロ置換基により置換されたフェニル基であるか、またはインドリル、チエニル、ベンゾチエニルまたはナフチル基であり；Ｒ³は、ＮＨ₂,-ＮＲ⁴ＳＯ₂(Ｃ₁-Ｃ₆アルキル)、-ＮＲ⁴ＳＯ₂アリール,-ＮＲ⁴ＳＯ₂Ｎ(Ｒ⁴)₂,-ＮＲ⁴ＣＯ(Ｃ₁-Ｃ₆アルキル)、-ＮＲ⁴ＣＯアリールまたは式(a)で表される基を表し、その際基中Ｗは、Ｏ、ＮＲ⁵、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＨＣＯ₂Ｈ，ＣＨＮ(Ｒ⁴)₂,ＣＨＦ，ＣＦ₂，Ｃ＝ＯまたはＣＨ₂であり；Ｒ⁴は、ＨまたはＣ₁-Ｃ₆アルキル基であり；Ｒ⁵は、Ｈ、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、Ｃ₃-Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃-Ｃ₇シクロアルキル(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキル、Ｃ₂-Ｃ₆アルカノイル、Ｃ₄-Ｃ₈シクロアルカノイル、Ｃ₃-Ｃ₇シクロアルキル(Ｃ₂-Ｃ₆)アルカノイル、アリールＣＯ-、Ｃ₁-Ｃ₆アルキルＳＯ₂-、(Ｒ⁴)₂ＮＳＯ₂-，Ｃ₃-Ｃ₇シクロアルキルＳＯ₂-，Ｃ₃-Ｃ₇シクロアルキル(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキル-ＳＯ₂-またはアリールＳＯ₂-であり；Ｘは、ＣＨ₂またはＣ＝Ｏであり；ｍは、０、１または２であり、ただしｍはＷがＮＲ⁵,Ｃ＝ＯまたはＯである場合０でなく；そしてｎは１から４の整数であるものおよびこれらの塩は、尿失禁、喘息および関連症状を含む様々な医学的症状の治療において有用なノイロキニンレセプター拮抗薬である。

Description

【発明の詳細な説明】ノイロキニンレセプター拮抗薬としての5-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシルアルキル-2-ピペリドンおよび-グルタルイミド本発明は、例えば尿失禁、喘息および関連症状を含む様々な医学的症状の治療に有用なノイロキニンレセプター拮抗薬であるピペリドン誘導体に関する。さらに詳しくは、本発明は特定の5-アリール-5-(アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンアルキル)-Ｎ-置換-ピペリドン誘導体、これらの調製方法、こられの組成物ならびに薬剤におけるこれらの使用に関する。我々の係属出願中の国際特許出願第ＷＯ96/05193号の明細書には、一連の5- アリール-5-アゼチジニルアルキル-ピペリドン誘導体が記載されクレームされている。この化合物は、ヒトノイロキニン-1(ＮＫ₁)ノイロキニン-2(ＮＫ₂)またはノイロキニン-3(ＮＫ₃)レセプターに作用する、ノイロキニンＡ、ノイロキニンＢおよびサブスタンス(Ｓubstance)Ｐを含むタキキニンの拮抗薬であり、したがってこれらのレセプターが関係する様々な医学的症状、例えば炎症性疾患例えば関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾患；中枢神経系疾患例えば不安症、鬱病、痴呆または精神病；胃腸疾患例えば機能性腸疾患、過敏性腸症候群、胃食道逆流、便失禁、大腸炎、クローン病(Ｃrohn's disease)またはヘリコバクターピロリ(Ｈelicobacter pylori)もしくは他の細菌により起こされる疾患；尿管疾患例えば失禁、反射亢進、インポテンスまたは膀胱炎；肺疾患例えば慢性閉塞性気道疾患；アレルギー例えば湿疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、鼻炎または過敏性疾患例えばウルシ皮膚炎；血管痙攣性疾患例えばアンギナまたはレイナウド病(Ｒeynaud's disease)；増殖性疾患例えば癌または線維芽細胞増殖に関連する疾患；維芽細胞形成またはコラーゲン病例えば硬皮症または好酸性肝蛭症；反射性交感神経性ジストロフィー例えば肩/手症候群；嗜好性疾患例えばアルコール中毒；ストレスに関連する身体的疾患；末梢ニューロパシー例えば糖尿病性ニューロパシー、神経痛、カウサルギー、疼痛性ニューロパシー、やけど、ヘルペス性神経痛またはヘルペス後の神経痛；神経病理学的疾患例えばアルツハイマー病または多発性神経障害、免疫亢進または抑制に関連する疾患例えば全身性エリテマトーデス；リューマチ性疾患例えば結合組織炎または嘔吐；眼病例えば網膜障害；ウィルス性疾患例えば風邪およびインフルエンザ；咳；急性もしくは慢性疼痛または偏頭痛を予防または治療するのに非常に有用である。本発明は、ピペリドン-5-置換基がアザビシクロ[3.1.0]ヘキサンアルキル基である別の一連の関連化合物を提供するものである。また、相当するジ-オン(グルタルイミド)誘導体をクレームする。化合物は、ヒトＮＫ₁、ＮＫ₂およびＮＫ₃レセプターにおいて活性なノイロキニンＡ、ノイロキニンＢおよびサブスタンスＰを含むタキキニンの強力で選択的な拮抗薬であり、したがってこれらは前記に記載した病気の状態、すなわち例えば炎症性疾患例えば関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾患；中枢神経系疾患例えば不安症、鬱病、痴呆または精神病；胃腸疾患例えば機能性腸疾患、過敏性腸症候群、胃食道逆流、便失禁、大腸炎またはクローン病；尿管疾患例えば失禁または膀胱炎；肺疾患例えば慢性閉塞性気道疾患；アレルギー例えば湿疹、接触性皮膚炎または鼻炎；過敏性疾患例えばウルシ皮膚炎；末梢ニューロパシー例えば糖尿病性ニューロパシー、神経痛、カウサルギー、疼痛性ニューロパシー、やけど、ヘルペス性神経痛またはヘルペス後の神経痛；咳または急性もしくは慢性疼痛のいずれにおいても強力な有用性を有する。すなわち、本発明は、次式（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、Ｃ₃-Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃-Ｃ₇シクロアルキル( Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル、アリールまたはアリール(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル基であり；その際Ｃ₁-Ｃ₆ アルキル基は、場合により一つ以上のフッ素原子により置換され、そしてＣ₃-Ｃ₇ シクロアルキルまたはＣ₃-Ｃ₇シクロアルキル(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル基は、場合によりシクロアルキル環においてハロゲン原子、Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシまたはハロ(Ｃ₁ -Ｃ₄)アルコキシから各々独立して選択される二つまでの置換基により置換されており；Ｒ²は、場合により一つもしくは二つのハロゲン置換基により置換されたフェニル基であるか、またはインドリル、チエニル、ベンゾチエニルもしくはナフチル基であり；Ｒ³は、ＮＨ₂，-ＮＲ⁴ＳＯ₂(Ｃ₁-Ｃ₆アルキル)、-ＮＲ⁴ＳＯ₂アリール，-ＮＲ⁴ ＳＯ₂Ｎ(Ｒ⁴)₂，-ＮＲ⁴ＣＯ(Ｃ₁-Ｃ₆アルキル)、-ＮＲ⁴ＣＯアリールまたは次式；で表される基を表しその際Ｗは、Ｏ，ＮＲ⁵,ＣＨ(ＯＨ),ＣＨＣＯ₂Ｈ，ＣＨＮ( Ｒ⁴)₂，ＣＨＦ，ＣＦ₂,Ｃ＝ＯまたはＣＨ₂であり；Ｒ⁴は、ＨまたはＣ₁-Ｃ₆アルキル基であり；Ｒ⁵は、Ｈ、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、Ｃ₃-Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃-Ｃ₇シクロアルキル（Ｃ₁-Ｃ₆）アルキル、Ｃ₂-Ｃ₆アルカノイル、Ｃ₄-Ｃ₈シクロアルカノイル、Ｃ₃-Ｃ₇シクロアルキル(Ｃ₂-Ｃ₆)アルカノイル、アリールＣＯ-、Ｃ₁-Ｃ₆アルキルＳＯ₂-、(Ｒ⁴)₂ＮＳＯ₂-、Ｃ₃-Ｃ₇シクロアルキルＳＯ₂-，Ｃ₃-Ｃ₇シクロアルキル-(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキルＳＯ₂-またはアリールＳＯ₂-であり；Ｘは、ＣＨ₂またはＣ＝Ｏであり；ｍは、０、１または２であり、ただしｍはＷがＮＲ⁵、Ｃ＝ＯまたはＯである場合０でなく；そしてｎは１から４の整数である。）で表される化合物およびその薬剤上許容されうる塩を提供する。Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁵の前記定義において、アリールは、場合によりハロゲン原子、Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシ、ハロ(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキルまたはハロ（Ｃ₁-Ｃ₄）アルコキシ基により置換されたフェニル基を意味し、ハロゲン原子はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。三個以上の炭素原子を有するアルキルおよびアルコキシ基は直鎖または枝分かれ鎖でよい。式(Ｉ)で表される化合物の薬剤上許容されうる塩は、その酸付加塩および塩基性塩である。好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成され；例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、燐酸塩、燐酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびp-トルエンスルホン酸塩である。好適な塩基性塩は、非−毒性塩を形成する塩基から形成される；例えばアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛およびジエタノールアミン塩である。式(Ｉ)で表される化合物は一つ以上の不整炭素原子を含み、したがって二つ以上の立体異性体形で存在する。本発明は式(Ｉ)で表される化合物の個々の立体異性体およびその混合物を含む。ジアステレオマーの分離は通常の技術により、例えば式(Ｉ)で表される化合物の立体異性体混合物またはその好適な塩もしくは誘導体の分別結晶またはクロマトグラフィーにより達成されうる。式(Ｉ)で表される化合物の好ましい例は、式中ＸがＣＨ₂であり、Ｒ¹がシクロプロピルメチルまたはベンジル基であり、Ｒ²が3,4-ジクロロフェニル基であり、ｎが２であり、そしてＲ³がモルホリノ、メタンスルホニルアミノ、ペンタフルオロフェニルスルホニル、フルオロフェニルスルホニルまたはフルオロフェニルカルボキシアミド基であるものである。式中ｎが２である式(Ｉ)で表される好ましい化合物およびこれらの塩は、ピリドン環に対するアルキレンおよびＲ²基の接続位置に(S)-立体異性体を有している。本発明の特定のそして好ましい例は次のものを含む：5(S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-(2-[1α,5α,6α,6-モルホリノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン]エチル)-2-ピペリドン。本発明により提供される式(Ｉ)で表される化合物は、出発物質として次式；（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＸは式(Ｉ)で表される化合物について前記で定義したものである）で表される化合物および次式；（式中、Ｒ³は式(Ｉ)で表される化合物について前記で定義したものである）で表される化合物またはその酸付加塩を用いて還元アミノ化することにより調製される。反応は、例えば酢酸のうな好適な酸の存在下に行うのが好ましい。反応は、次式；（これは安定でありそして単離可能である）で表される中間体イミニウム塩の初期形成を介して進行する。反応は式(IIIＡ)で表される中間体イミニウム塩を単離することなく行うのが好ましく、その場合にはこれをそのまま還元して式( Ｉ)で表される化合物を提供する。一般的方法において、好適な溶媒例えばテトラヒドロフラン中で最初に式(II) で表されるアルデヒドを式(III)で表される化合物と反応させ、次いで好適な還元剤例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドを用いて好適な酸例えば酢酸の存在下に処理すると、所望の生成物が得られる。式(III)で表される化合物の酸付加塩を出発物質として使用する場合、好適な酸受容体例えばトリエチルアミンを還元剤の添加の前に添加することができる。反応は一般に室温で行われる。出発アルデヒドまたは式中ＸがＣＨ₂である式(II)で表される化合物は、反応式１に示す方法により調製され、そして式中ＸがＣ＝Ｏである式(II)で表されるアルデヒドは反応式２に示す方法で調製される： (式中、Ｒ¹およびＲ²は式(Ｉ)で表される化合物について前記で定義したものであり、そしてＺ、Ｚ¹およびＺ²は各々好適な遊離基例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基である)。一般的方法において、式(IV)で表されるアリールメチルニトリルは、最初に好適な塩基例えば水素化ナトリウムまたはリチウムヘキサメチルジシリルアジドを用いて脱プロトン化され、次いでＺが好ましくはブロモである式(Ｖ)で表されるアルキル化剤でその場においてアルキル化される。反応は、一般に好適な溶媒例えばテトラヒドロフラン中にて行われ、脱プロトン化については約５℃でそしてアルキル化についてはほぼ室温である。生成された式(VI)で表されるアセトニトリル誘導体を、次いで好適な塩基例えばリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシリルアジドを用いて脱プロトン化し、そして式中Ｚ¹が好ましくはブロモである式(VII)で表される化合物でその場においてアルキル化する。反応は、一般に好適な溶媒例えばテトラヒドロフラン中にて約５℃で行われ、反応が完了するまでほぼ室温に加温する。場合により式(VII)で表される化合物を添加した後にテトラ-n-ブチルアンモニウムヨージドを添加して反応速度を増加するようにしてもよい。最後に、例えば水酸化ナトリウムのような水性塩基を添加して式(VIII)で表されるカルボン酸を生成する。生成物をこの段階で、所望により例えば光学的に活性な塩の分別結晶により分割してもよい。次いで、調製された式(VIII)で表される化合物を、好適な条件例えば大気圧下に水素雰囲気中酸化白金を用いそして溶媒として氷酢酸を用いて室温にて還元および閉環して式(IX)で表されるピリドンにする。次いで式(IX)で表されるピリドンを、最初に好適な塩基例えば水素化カリウムを用いて脱プロトン化し、次いで式中Ｚ²が好ましくはブロモ、メタンスルホニルオキシまたはp-トルエンスルホニルオキシであるＲ¹Ｚ²で表される化合物でその場においてＮ-アルキル化する。反応は一般に好適な溶媒例えばジメチルスルホキシド中でそしてほぼ室温にて行われる。生成した式(Ｘ)で表される生成物を、好適な溶媒例えばテトラヒドロフラン中で塩酸水溶液と反応させてジオキソラン保護基を除去し、式(II)で表されるアルデヒド生成物を得る。式中ＸがＣ＝Ｏである式(II)で表される化合物は、ＷＯ96/05193に記載の方法により調製された4-シアノ-4-アリール-ヘプト-6-エン酸(XI)を環化し、続いてＮ-アルキル化し、そして得られる3-アリール-グルタルアミド(XIII)をオゾン分解することにより同様の方法で調製される。式中Ｒ³がt-ブトキシカルボニルアミノである式(III)で表されるアザビシクロ [3.1.0]ヘキサン出発物質の調製は国際特許出願第ＷＯ 93/18001号に記載されている。これは、Ｒ³が前記定義である式(III)で表される別の中間体を製造するために出発物質として使用される。例えば、化合物はまずベンジルクロロホルメートと反応させることによりＮ-保護化されそして塩化水素ガスで処理することによりt-ブトキシカルボニル基を除去する。得られた1-ベンジルオキシカルボニル -1α,5α,6α,6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを反応させて様々なＲ³ 置換基を導入してもよい。すなわち、水酸化ナトリウム溶液の存在下にジオキサン中で還流することによりビス-クロロエチルエーテルとテトラ-n-ブチルブロミドとを反応させると1-ベンジルオキシカルボニル-1α,5α,6α,6-モルホリノ-3- アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを得る。接触水素添加によりベンジルオキシカルボニル基を除去すると式中Ｒ³がモルホリノ基である式(III)で表される化合物が得られる。前記方法の代わりとして、式中Ｒ³がＮＨ₂である式(Ｉ)で表される化合物の場合、これらは、式中Ｒ³がt-ブトキシカルボニルアミノ基である式(Ｉ)で表される相当する化合物から、例えばトリフルオロ酢酸を用いて脱プロトン化することにより得ることができる。この方法は、Ｒ³置換基として存在する他のアミノ保護基および好適な保護基を使用することに適し、これらの除去方法は当業者によく知られている。この生成物をさらに別の式(Ｉ)で表される化合物を調製するために使用することもできる。たとえば式中Ｒ³が-ＮＲ⁴ＳＯ₂(Ｃ₁-Ｃ₆アルキル) 、-ＮＲ⁴ＳＯ₂アリール、-ＮＲ⁴ＣＯ(Ｃ₁-Ｃ₆アルキル)またはＮＲ⁴ＣＯアリールである式(Ｉ)で表される化合物の場合、化合物は好適なスルホニルクロリドまたはアシルクロリドでスルホニル化またはアシル化することによりＲ³がＮＨ₂である相当する化合物から調製されうる。すなわち、例えばＲ³がＮＨ₂である式(Ｉ)で表される化合物とＣ₁-Ｃ₆アルキルまたはアリール-スルホニルクロリドとを反応させることにより、式中Ｒ³がＮＨ-ＳＯ₂(Ｃ₁-Ｃ₆アルキル)またはＮＨＳＯ₂アリールである式(Ｉ)で表される相当する化合物が得られる。反応は一般に、有機溶媒例えばジクロロメタン中酸受容体として例えばトリエチルアミンの存在下に行われ、一般に室温で数時間後に完了する。式中Ｒ³がＮＨ₂である式(Ｉ)で表されるアミンとＣ₁-Ｃ₆アシルまたはアロイルクロリドとの同様の反応により、式中Ｒ³がＮＨＣＯ(Ｃ₁-Ｃ₆アルキル)またはＮＨＣＯアリールである式(Ｉ)で表される相当する化合物が得られる。例えばＣ₁-Ｃ₆アルキルブロミドを用いた前記生成物のアルキル化により、Ｒ⁴がＣ₁-Ｃ₆アルキル基である相当する化合物が得られる。前記の反応およびこれまでの方法に使用される新規出発物質の調製の全ては通常のものであり、そしてこれらの性能または実施のための好適な反応剤および反応条件ならびに所望の生成物を単離するための手段は、これまでの文献ならびにこの実施例および調製例を参照しながら当業者にとって公知である。式(Ｉ)で表される化合物の薬剤上許容されうる酸付加塩または塩基性塩は、式 (Ｉ)で表される化合物の溶液および所望の酸または塩基を一緒にすることにより直ちに調製されうる。塩は、溶液からの沈殿および濾過により集めてもよく、または溶媒の蒸発により回収してもよい。ノイロキニンレセプター拮抗薬としての本発明化合物の高度な活性を以下の方法で示す；ヒトＮＫ₁レセプターに対する式(Ｉ)で表される化合物およびこれらの塩の親和性は、マクリーン、エス.ら(ＭcＬean，Ｓ．et al,)、Ｊ．Ｐharm．Ｅxp．Ｔh er.，267，472-9(1993)により記載されている方法の修正方法を用いて、ヒトＮＫ1レセプターを発現するヒトＩＭ9細胞系から調製される膜と結合する[³Ｈ]-サブスタンスＰを阻害する能力を測定することによりインビトロで試験され、ここでは全細胞を用いる代わりに、細胞を組織ホモジナイザーを用いてホモジナイズし、そして粒子分画を遠心分離によりペレット化し、緩衝剤で三回洗浄してから、膜を再度懸濁させる。式(Ｉ)で表される化合物およびこれらの塩のヒトＮＫ₂レセプターに対する親和性は、クローン化されたヒトＮＫ₂レセプターを発現するチャイニーズハムスターの卵巣細胞から調製された膜と結合することについて[³Ｈ]または[¹²⁵Ｉ]ＮＫＡ(ノイロキニンＡ)と競合する能力を試験することによりインビトロで測定することができる。この方法において、洗浄したチャイニーズハムスターの卵巣細胞膜は、ＩＭ9細胞が代わりに使用されている前記方法に記載されているように調製される。膜を[¹²⁵Ｉ]ＮＫＡおよびある濃度範囲の試験化合物とともにインキュベーションする(90分,25℃)。非特異的結合は10μＭＮＫＡの存在下に測定した。式(Ｉ)で表される化合物のＮＫ₂レセプター拮抗活性はまた、パタッキーニ(Ｐ atacchini)およびマギー(Ｍaggi)，Ｅur．Ｊ．Ｐharmacol.，236，31-37(1993) の方法を用いて、ウサギ肺動脈において選択的ＮＫ₂レセプター作動薬[β Ａla⁸ ]ＮＫＡ_(4-10)(ロベレオ、ピィ.ら(Ｒovereo，Ｐ．et al.)，Ｎeuropeptides，1 3，263-270，1989)の収縮作用と拮抗しうる能力を試験することにより、インビトロで測定することができる。式(Ｉ)で表される化合物およびこれらの塩は、ムライら(Ｍurai，et al.)，Ｊ．Ｐharm．Ｅxp．Ther.，262，403-408(1992)またはメトカルフェら(Ｍetcalfe et al.)，Ｂr．Ｊ．Ｐharmacol.，112，563Ｐ(1994)により記載された方法を用いて、麻酔をかけたモルモットにおいて[β Ａla⁸]ＮＫＡ_(4-10)により起こされる気管支収縮を阻害するこれらの能力を測定することにより、インビボでＮＫ₂- レセプター拮抗活性について試験することができる。式(Ｉ)で表される化合物およびこれらの塩は、マギーら(Ｍaggi et al.)，Ｂr ．Ｊ．Ｐharmacol.，101，996-1000(1990)の方法を用いて、モルモット回腸に対する選択的ＮＫ₃レセプター作動薬センクタイド(senktide)の収縮効果に拮抗する能力を測定することにより、インビトロでＮＫ₃レセプター拮抗活性について試験することができる。ヒトへの使用については、式(Ｉ)で表される化合物およびこれらの塩を単独で投与することができるが、しかし一般には意図する投与経路および標準的調剤プラクティスについて選択される薬剤上許容されうる希釈剤または担体と混合して投与されるであろう。例えば、これらは、舌下剤を含む経口剤、例えばデンプンまたはラクトースのような賦形剤を含む錠剤形、または単独もしくは賦形剤と混合するかのいずれかのカプセル剤もしくは小卵剤、または香料もしくは着色剤を含むエリキシル剤、溶液剤もしくは懸濁剤の形で投与されうる。これらは腸管外投与、例えば静脈内、筋肉内または皮下注射されうる。腸管外投与については、これらは他の物質例えば溶液を血液と等張にするのに十分な塩またはグルコースを含んでもよい滅菌水溶液の形で使用されるのが最もよい。。ヒト患者へ経口投与および腸管外投与するためには、式(Ｉ)で表される化合物およびこれらの塩の毎日の投与レベルは、0.001-20、好ましくは0.01-20、さらに好ましくは0.5-5、最も好ましくは1-2、mg/mlであろう(一回または分割投与で )。すなわち、化合物の錠剤またはカプセル剤は、一度に一個または二個以上投与するために活性化合物0.1-500、好ましくは50-200mgを含む。いずれにしても、医者は個々の患者に対し最も適するように正確な投与量を決定するであろうし、これは特定の患者の年齢、体重および反応ならびに治療すべき症状により変化するであろう。前記投与量は平均的ケースの例示であり、勿論これより高いかまたは低い投与量範囲が有利な場合もあり、そしてこのようなものも本発明の範囲内である。これに代わって、式(Ｉ)で表される化合物を、吸入剤によりまたは坐薬もしくはペッサリーの形で投与することができ、またはこれらをローション、溶液、クリーム、軟膏または粉衣剤の形で局所に投与することもできる。皮膚投与の別の手段は、皮膚パッチの使用である。例えば、ポリエチレングリコールまたは液体パラフィンの水性エマルジョンからなるクリームへこれを混入することができる；またはこれらを必要に応じて安定剤および保存剤のようなものと共に白色ワックスまたは白色軟質パラフィン基剤からなる軟膏へ1-10％の濃度で混入することができる。このような配合剤は、治療すべき特定の症状および必要とする投与の形態に好適なように選択されるであろう。治療として言及されるものには疾患の予防ならびに疾患の明確な症状の軽減を含むことは明らかであろう。すなわち、本発明はさらに次のものを提供する； i) 薬剤上許容されうる希釈剤または担体とともに、式(Ｉ)で表される化合物、またはその薬剤上許容されうる塩を含む薬剤組成物； ii) 医薬品として使用するための式(Ｉ)で表される化合物、またはその薬剤上許容されうる塩もしくはその組成物； iii) ヒトＮＫ₁、ＮＫ₂またはＮＫ₃レセプター、またはこれらの組み合わせたものに作用するタキキニンに対する拮抗作用を生じることにより病気を治療する医薬品の製造に対する、式(Ｉ)で表される化合物またはこれらの薬剤上許容されうる塩もしくはその組成物の使用； iv) 病気が炎症性疾患例えば関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾患；中枢神経系疾患例えば不安症、鬱病、痴呆または精神病；胃腸疾患例えば機能性腸疾患、過敏性腸症候群、胃食道逆流、便失禁、大腸炎またはクローン病；尿管疾患例えば失禁、反射亢進または膀胱炎；肺疾患例えば慢性閉塞性気道疾患；アレルギー例えば湿疹、接触性皮膚炎または鼻炎、過敏性疾患例えばウルシ皮膚炎；末梢ニューロパシー例えば糖尿病性ニューロパシー、神経痛、カウサルギー、疼痛性ニューロパシー、やけど、ヘルペス性神経痛またはヘルペス後の神経痛；咳または急性もしくは慢性疼痛である(iii)における使用； v) 式(Ｉ)で表される化合物またはその薬剤上許容されうる塩もしくは組成物の有効量でヒトを治療することからなる、ヒトＮＫ₁、ＮＫ₂またはＮＫ₃レセプター、またはこれらの組み合わせたものに作用するタキキニンに対する拮抗作用を生じることにより病気を治療するためのヒトの治療方法； vi) 病気が炎症性疾患例えば関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾患；中枢神経系疾患例えば不安症、鬱病、痴呆または精神病；胃腸疾患例えば機能性腸疾患、過敏性腸症候群、胃食道逆流、便失禁、大腸炎またはクローン病；尿管疾患例えば失禁、反射亢進または膀胱炎；肺疾患例えば慢性閉塞性気道疾患；アレルギー例えば湿疹、接触性皮膚炎または鼻炎、過敏性疾患例えばウルシ皮膚炎；末梢ニューロパシー例えば糖尿病性ニューロパシー、神経痛、カウサルギー、疼痛性ニューロパシー、やけど、ヘルペス性神経痛またはヘルペス後の神経痛；咳または急性もしくは慢性疼痛である(ｖ)における方法。以下の実施例により式(Ｉ)で表される化合物の調製を示す：実施例１ 5(S)-5-(3,4- ジクロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-(2-[1α,5α,6α -6-モルホリノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン]エチル)-2-ピペリドンテトラヒドロフラン中に5(S)-1-シクロプロピルメチル-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ホルミルメチル-2-ピペリドン(130mg，0.38ミリモル)(調製例５参照)および1α,5α,6α-6-モルホリノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(調製例４参照) が溶解している液を、室温で30分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(120mg，1.5モル当量)および氷酢酸(0.021ml)を添加し、混合物を１時間撹拌した。水(1ml)、続いて飽和炭酸ナトリウム溶液(10ml)を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した(3×20ml)。集めた有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下に濾液から溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、メタノール：塩化メチレン(5：95，10：90)の溶媒勾配物で溶出すると、表題化合物(100mg)が得られた。ＴＣＬＲ_F＝0.3(シリカ、メタノール：ジクロロメタン10:90容量)。ＬＲＭＳ m/z＝492(m＋1)⁺。実測値:Ｃ,60.68; Ｈ,6.91;Ｎ7.97．Ｃ₂₆Ｈ₃₅Ｃl₂Ｎ₃Ｏ₂．0.33 ＣＨ₂Ｃl₂ 計算値Ｃ,60.70;Ｈ,6 .91;Ｎ8.07％．¹Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ＝0.2-0.4(m,2Ｈ),0.5-0.7(m,2Ｈ),1.0- 1.05(m,1Ｈ),1.4(s,2Ｈ),1.6(s,2Ｈ),1.7-1.9(m,2Ｈ),2.0-2.2(m,6Ｈ),2.3-2.49 (m,1Ｈ),2.5(m,4Ｈ),2.8-2.9(dd,2Ｈ),3.2(m,1Ｈ)，3.4-3.5(m,2Ｈ)，3.65(m,4 Ｈ)，3.8(d,1Ｈ)，7.1(dd,1Ｈ),7.4(m,2Ｈ)ppm. 実施例２ 5(S)-5-(3.4- ジクロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-(2-[1α,5α,6α -6-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン]エチル)-2-ピペリドンテトラヒドロフラン中に、5(S)-1-シクロプロピルメチル-5-(3,4-ジクロロフェニルル)-5-ホルミルメチル-2-ピペリドン(1.5g，4.41ミリモル)(調製例５参照 )および1α,5α,6α,6-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(調製例４参照)が溶解している液を、室温で40分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.4g，1.5モル当量)および氷酢酸(0.24ml)を添加し、混合物を18時間攪拌した。飽和炭酸ナトリウム溶液(20ml)を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した(3×40ml)。集めた有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下に濾液から溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、メタノール：酢酸エチル(5：95，10：90)の溶媒勾配物で溶出すると、表題化合物(1.1g)が得られた。ＴＬＣＲ_F＝0.1-0.2(シリカ、酢酸エチル：メタノール90:10容量)。ＬＲＭＳ m/z＝522(m＝1)⁺。実測値 :Ｃ,61.74; Ｈ,7.47;Ｎ7.99．Ｃ₂₇Ｈ₃₇Ｃl₂Ｎ₃Ｏ₃ 計算値Ｃ62.05;Ｈ,7.14;Ｎ,8.04％．¹ Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ＝0.2-0.4(m,2Ｈ),0.5-0.7(m,2Ｈ),1.0-1.05(m,1Ｈ),1.3 (m,1Ｈ),1,4(s,9Ｈ),1.7(m,1Ｈ),1.9(m,1Ｈ),2.0-2.2(m,8Ｈ),2.3-2.35(m,1Ｈ), 2.65(s,1Ｈ),2.9-3.0(dd,2Ｈ),3.1-3.2(m,1Ｈ),3.4-3.5(m,2Ｈ),3.8(d,1Ｈ),4.4 -4.6(s,br,1Ｈ),7.1(dd,1Ｈ),7.4(m,2Ｈ)ppm. 実施例３ 5(S)-5-(3,4- ジクロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-(2-[1α,5α,6α -6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン]エチル)-2-ピペリドンジ-トリフルオロアセテート塩実施例２からの化合物(1.0g，1.92ミリモル)が塩化メチレンに溶解している液へ、トリフルオロ酢酸(2.2ml，15モル当量)を添加し、氷浴により冷却する。次いで反応物を一晩室温まで温めた。反応混合物を減圧下に蒸発し、次いで塩化メチレンおよびジエチルエーテルから再蒸発すると、ゴム状物1.2gが得られた。ＴＬＣＲ_F＝0.2(シリカ、塩化メチレン：メタノール90:10容量)。ＬＲＭＳ m/z＝ 422(Ｍ＋1)⁺。¹Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ＝0.2-0.4(m,2Ｈ),0.5-0.6(m,2Ｈ),0.95- 1.05(m,1Ｈ),1.8-2.3(m,10Ｈ),2.6-2.8(m,3Ｈ),3.0-3.3(m,3Ｈ)，3.4-3.8(m,3Ｈ )， 7.47(d,1H),7.6(m,2Ｈ),8.3(s,br,3Ｈ),10(s,広い,0.5Ｈ),10.5(s,広い,0.5Ｈ)p pm. 実施例４ 5(S)-5-(3,4- ジクロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-(2-[1α,5α,6α -6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン]エチル)-2-ピペリドン実施例３からの化合物(400mg)を塩化メチレンに溶かし、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濾過し、そして減圧下に蒸発するとゴム状物が得られた。これをシリカクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン：メタノール(95:5,90:10)の溶媒勾配物で溶出すると表題化合物(200mg)が得られた。ＴＬＣＲ_F＝0.1(シリカ、塩化メチレン：メタノール90:10容量)。ＬＲＭＳ m/z＝422(Ｍ＋1)⁺。実測値:Ｃ,59.27;Ｈ,6.47; Ｎ9.58．Ｃ₂₂Ｈ₂₉Ｃl₂Ｎ₃Ｏ.0.25ＣＨ₂Ｃl₂ 計算値Ｃ59.54;Ｈ,6.70;Ｎ9.47％．¹Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ＝0.2-0.4(m,2Ｈ),0.5-0.7(m,2Ｈ),1.0-1.1(m,1Ｈ),1 .3(s,2Ｈ),1.4-1.7(br,s,3Ｈ),1.7-1.8(m,1Ｈ),1.8-1.9(m,1Ｈ),1.9-2.2(m,6Ｈ) ,2.5-2.7(m,2Ｈ),2.8-3.0(m,2Ｈ),3.1-3.2(m,1Ｈ)，3.4-3.5(m,2Ｈ)，3.7-3.9(m ,1Ｈ),7.1-7.2(m,1Ｈ),7.4(m,2Ｈ)ppm. 実施例５ 5(S)-5-(3,4 ジクロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-(2-[1α,5α,6α- 6-メタンスルホニルアミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン]エチル)-2-ピペリドン塩化メチレン(15ml)中に、実施例３からの化合物(450mg,0.69ミリモル)およびトリエチルアミン(0.45ml,4.5モル当量)が溶解している液へ、メタンスルホニルクロリド(0.1ml,2モル当量)を添加した。混合物を30分間攪拌し、室温で一晩貯蔵した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水(15ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濾過し、減圧下に溶媒を除去するとゴム状物が得られた。これをシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル：メタノール(90：10，80：20)の溶媒勾配物で溶出し、ジエチルエーテルから再度蒸発すると、表題化合物が泡状物(95mg)として得られた。ＴＬＣＲ_F＝0.5(シリカ、塩化メチレン：メタノール90:10容量)。ＬＲＭＳ m/z＝500(Ｍ+1)⁺。実測値 ;Ｃ,54.23;;Ｈ,6.04;Ｎ8.13．Ｃ₂₃Ｈ₃₁Ｃl₂Ｎ₃Ｏ₃Ｓ.0.5Ｈ₂Ｏ計算値Ｃ,54.21;Ｈ,6.33;Ｎ,8.25％．¹Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ＝0.4-0.6,(m,2Ｈ),0. 5-0.7(m,2Ｈ),1.0-1.1(m,1Ｈ),1.7(s,3Ｈ),1.8-2.4(m,9Ｈ),2.7(br,s,2Ｈ),3.0( s,4Ｈ),3.1-3.2(m,1Ｈ)，3.4-3.5(m,2Ｈ),3.75(d,1Ｈ),4.5(s,1Ｈ),7.1(m,1Ｈ), 7.35-7.45(m,2Ｈ)ppm. 実施例６ 5(S)-5-(3,4- ジクロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-(2-[1α,5α,6α -6-ペンタフルオロフェニルスルホニルアミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン] エチル)-2-ピペリドン塩化メチレン(15ml)中に、実施例３からの化合物(1.0g,1.53ミリモル)およびトリエチルアミン(0.68ml，3.2モル当量)が溶解している液へ、ペンタフルオロフェニルスルホニルクロリド(0.49g,1.2モル当量)を添加した。混合物を30分間攪拌し、室温で一晩貯蔵した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水(15ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濾過し、減圧下に溶媒を除去するとゴム状物が得られた。これをシリカクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル：メタノール(90：10，80：20)の溶媒勾配物で溶出した。化合物を酢酸エチルおよびジエチルエーテルとともに磨砕し、得られた白色固体を濾過し、そして廃棄した。濾液を蒸発しそして再度塩化メチレン：メタノール90:10の溶媒勾配物で溶出した。ＬＲＭＳ m/z＝652(Ｍ+1)⁺。実測値:Ｃ,51.83;Ｈ,4.24;Ｎ 6.32．Ｃ₂₈Ｈ₂₈Ｃl₂Ｆ₅Ｎ₃Ｏ₃Ｓ．計算値Ｃ,51.53;Ｈ,4.32;Ｎ,6.44％．¹Ｈ- ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ＝0.4-0.6(m,,2Ｈ),0.5-0.7(m,2Ｈ),1.0-1.1(m,1Ｈ),1.5(s, 2Ｈ),1.6-1.9(m,2Ｈ),1.9-2.2(m,8Ｈ),2.3-2.4(m,1Ｈ),2.5(s,1Ｈ),2.9(m,2Ｈ), 3.35-3.5(m,2Ｈ)，3.75(d,1Ｈ),5.3(d,1Ｈ),7.1(m,1Ｈ),7.35-7.45(m,2Ｈ)ppm. 実施例７ 5(S)-5-(3,4- ジクロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-(2-[1α,5α,6α -6-4'-フルオロフェニルスルホニルアミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン]エチル)-2-ピペリドン塩化メチレン(15ml)中に実施例３からの化合物(1.0g,1.53ミリモル)およびトリエチルアミン(0.86ml,４モル当量)が溶解している液へ、4-フルオロフェニルスルホニルクロリド(0.36g,1.2モル当量)を添加した。混合物を室温で５時間攪拌し、室温で一晩貯蔵した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水(２×20ml) で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濾過し、減圧下に溶媒を除去するとゴム状物が得られた。これをシリカクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン：メタノール(95：5，92：8)の溶媒勾配物で溶出すると表題化合物がゴム状物(140mg)として得られた。ＴＬＣＲ_F＝0.5(シリカ、塩化メチレン：メタノール90:10容量)。ＬＲＭＳ m/z＝580(Ｍ+1)⁺。実測値 :Ｃ,57.17;Ｈ,5. 56;Ｎ7.09．Ｃ₂₈Ｈ₃₂ＦＣl₂Ｎ₃Ｏ₃Ｓ.0.25Ｈ₂Ｏ計算値Ｃ,57.47;Ｈ,5.60;Ｎ, 7.18％．¹Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ＝0.4-0.6(m,2Ｈ),0.5-0.7(m,2Ｈ),1.0-1.1(m, 1Ｈ),1.7(s,3Ｈ),1.6-2.0(m,1Ｈ),2.0-2.25(m,7Ｈ),2.3-2.4(m,2Ｈ),2.8-2.9(m, 2Ｈ),3.0-3.2(m,1Ｈ)，3.4-3.6(m,2Ｈ),3.7(d,1Ｈ),4.6(s,1Ｈ),7.1(m,1Ｈ),7.2 -7.3(m,2Ｈ),735-7.45(m,2Ｈ)7.85-7.95(m,2Ｈ)ppm. 実施例８ 5(S)-5-(3,4- ジクロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-(2-[1α,5α,6α -6-4'-フルオロフェニルカルボキシアミド-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン]エチル)-2-ピペリドントリフルオロアセテート塩塩化メチレン(15ml)中に実施例３からの化合物(300mg,0.46ミリモル)およびトリエチルアミン(0.26ml，４モル当量)が溶解している液へ、4-フルオロベンゾイルクロリド(0.07ml，1.2モル当量)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水(2×20ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濾過し、減圧下に溶媒を除去するとゴム状物が得られた。これをシリカクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル：メタノール(9 0:10，80:20)の溶媒勾配物で溶出すると表題化合物がゴム状物(100mg)として得られた。ＴＬＣＲ_F＝0.1-0.2(シリカ、酢酸エチル：メタノール,90:10容量)。ＬＲＭＳ m/z＝544(Ｍ+1)⁺。実測値:Ｃ,56.06;Ｈ,4.83;Ｎ5.99. Ｃ₃₂Ｈ₂₈ＦＣl₂Ｎ₃Ｏ₂モノトリフルオロアセテート塩．0.02酢酸エチル．計算値Ｃ,55.76;Ｈ,4.71;Ｎ,6.22％．¹Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ＝0.2-0.3(m,2Ｈ),0.4 -0.5(m,2Ｈ),0.9-1.1(m,1Ｈ),1.5(s,2Ｈ),1.6-1.9(m,3Ｈ),1.9-2.1(m,1Ｈ),2.1- 2.3(m,6Ｈ),2.85-3.0(m,3Ｈ),3.1-3.2(m,1Ｈ)，3.5(d,2Ｈ)，3.8(d,1Ｈ),7.1-7. 3(m,2Ｈ)，7-7.4(m,1Ｈ),7.5-7.7(m,2Ｈ),7.85-7.9(m,2Ｈ),8.3(d,1Ｈ)ppm. 実施例９ 5-(3,4- ジクロロフェニル)-1-ベンジル-5-(2-[1α,5α,6α-6-モルホリノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン]エチル)-2-ピペリドンテトラヒドロフラン中に、1-ベンジル-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ホルミルメチル-2-ピペリドン(0.28g，0.75ミリモル)(調製例６参照)および1α,5α,6α- 6-モルホリノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(0.14g，0.83ミリモル)(調製例４参照)が溶解している液を、45分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(245mg，1.5モル当量)および氷酢酸(0.045ml)を添加し、混合物を１時間攪拌した。飽和炭酸ナトリウム溶液(10ml)を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した(3×20ml)。集めた有機抽出液を硫酸上で乾燥し、濾過し、減圧下に濾液から溶媒を除去した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、メタノール：塩化メチレン(2：98，5:95，10：90)の溶媒勾配物で溶出すると、表題化合物(235mg)が得られた。ＴＬＣＲ_F＝0.3(シリカ、メタノール：ジクロロメタン1 0:90容量)。実測値:Ｃ,66.14;Ｈ,6.88;Ｎ7.81.Ｃ₂₉Ｈ₃₅Ｃl₂Ｎ₃Ｏ₂ 計算値Ｃ,6 5.89;Ｈ,6.67;Ｎ7.95％．¹Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ＝1.4(s,2Ｈ),1.5-1.8(m,2Ｈ) ,1.9-2.1(m,4Ｈ),,2.1-2.25(m,4Ｈ),2.3-2.4(m,1Ｈ),2.5-2.6(m,4Ｈ),2.7-2.9(m ,2Ｈ),3.3(d,1Ｈ)，3.5-3.6(d,1Ｈ)，3.6-3.7(m,4Ｈ)，4.35(d,1Ｈ)，4.85(d,1 Ｈ),6.8(m,1Ｈ),7.1(m,1Ｈ),7.2-7.5(m,6Ｈ)ppm. 実施例10 3(S)-1- シクロプロピルメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(2-[1α,5α,6α-6 -モルホリノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン]エチル)グルタルイミド出発物質として3(S)-1-シクロプロピルメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル) -3-ホルミルメチル-グルタルイミド(調製例７参照)を用いて実施例１の方法を行うと、表題化合物がゴム状物として得られた。実測値:Ｃ,60.71;Ｈ,6.24;Ｎ7.20 ．Ｃ₂₆Ｈ₃₃Ｃl₂Ｎ₃Ｏ₃．0.5Ｈ₂ Ｏ計算値Ｃ,60.58;Ｈ,6.64;Ｎ8.15％．¹Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl₃):0.25-0.55(m,4Ｈ),1.1-1.3(m,Ｈ),1.5-1.6(m,8Ｈ),1.8-2.0(m,2 Ｈ),2.1-2.7(m,11Ｈ),2.9-3.0(m,2Ｈ),3.6-3.65(m,4Ｈ)，3.7-3.8(m,2Ｈ)，7.0- 7.05(m,1Ｈ)，7.35-7.4(m,2Ｈ). 調製例１ 1- ベンジルオキシカルボニル-1α,5α,6α-6-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンベンジルクロロホルメート(1.10ml，7.8ミリモル)を、ジクロロメタン(35ml) 中に1α,5α,6α-6-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(1.4g，7.1ミリモル)(国際特許出願第ＷＯ93/18001号)およびトリエチルアミン(1.1ml,7.8ミリモル)が溶解した液へ添加した。反応物を１時間攪拌し、次いで水を添加し、有機層を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に溶媒を除去すると、表題化合物がゴム状物(3.0g)として得られた。ＴＬＣＲ_F＝0.6(シリカ、メタノール：ジクロロメタン5:95容量)。ＬＲＭＳ m/z＝3 50(ＭＮＨ₄)⁺。¹Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ＝1.4(s,9Ｈ),1.7(s,2Ｈ),2.3(s,1Ｈ),3 .5(m,2Ｈ),3.7(m,2Ｈ),4.6(m,1Ｈ),5.1(s,2Ｈ),7.3(m,5Ｈ)ppm. 調製例２ 1- ベンジルオキシカルボニル-1α,5α,6α-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩化水素ガスを、氷冷しながら酢酸エチル(40ml)中に調製例１からの化合物(3 .0g)が溶解している液へ通気した。１時間後、酢酸エチルを蒸発し、残渣を塩化メチレンと10％炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下に溶媒を除去すると、油状物(1.4g)が得られた。ＴＬＣＲ_F＝0.3(シリカ、メタノール：ジクロロメタン5:95容量)。¹Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ＝1.7(s,1Ｈ),1.9(s,3Ｈ),2.1(s,1Ｈ),3.4-3.8(m,4Ｈ),5.1(m,2Ｈ),7. 3 (m,5Ｈ)ppm. 調製例３ 1- ベンジルオキシカルボニル-1α,5α,6α-6-モルホリノ-3-アザビシクロ[3.1.0 ]ヘキサン調製例２からの化合物(1.4g，6.03ミリモル)、ビス-クロロエチルエーテル(1. 1ml,9.1ミリモル)およびテトラ-n-ブチルブロミド(200mg)を、ジオキサン(30ml) および2Ｎ水酸化ナトリウム溶液の溶液中で18時間一緒に還流した。さらにビス- クロロエチルエーテル(1.1ml)を添加した後に、さらに18時間還流を続け、次いでさらにビス-クロロエチルエーテル(1.1ml)を添加し、さらに18時間還流を続けた。ジオキサンを減圧下に蒸発し、残渣を塩化メチレンと水の間に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。残渣をシリカクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン：メタノール(98:2，9 5:5)の溶媒勾配物で溶出すると、生成物分画が油状物として得られ、これを放置すると結晶化した(0.68g)。ＴＬＣＲ_F＝0.5(シリカ、メタノール：ジクロロメタン5:95容量)。ＬＲＭＳ m/z＝303(m＋1)⁺。¹Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ＝1.5(s,1 Ｈ),1.8(m,2Ｈ),2.5-2.6(m,3Ｈ)，3.4-3.5(m,2Ｈ)，3.5-3.7(m,7Ｈ),5.1(s,2Ｈ) ,7.3(m,5Ｈ)ppm. 調製例４ 1 α,5α,6α-6-モルホリノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン゛調製例３からの化合物(0.65g,2.1ミリモル)がエタノール(50ml)に溶解している液を、5％白金担持炭(300mg)へ添加し、混合物を345kPa(50psi)の水素雰囲気下に室温で18時間攪拌した。触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下に除去すると油状物(0-35g)が得られ、これを一晩放置すると結晶化した。¹Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ＝1.5-1.6(m,3Ｈ),2.2-2.4(br,s,1Ｈ),2.5-2.6(m,4Ｈ)，2.9-3.1(m,4Ｈ) ，3.6-3.8(m,4Ｈ)．調製例５ 5(S)-1- シクロプロピルメチル-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ホルミルメチル-2- ピペリドン (a) 4(S)-4- シアノ-4-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ペンタ-1-オン酸窒素下に５℃にてテトラヒドロフラン(4.69l)中にリチウムヘキサメチルジシリルアジドが溶解している1.0Ｍ溶液へ、45分間かけてテトラヒドロフラン(750m l)中に3,4-ジクロロフェニルアセトニトリル(750g，4.28モル)が溶解している液を45分間かけて滴下した。反応物を２時間攪拌した。反応物を再び５℃まで冷却し、テトラヒドロフラン(780ml)中に2-ブロモメチル-1,3-ジオキソラン(782g)が溶解している液を50分かけて滴下した。テトラ-n-ブチルアンモニウムヨージド( 75g)を少しずつ添加し、混合物を室温まで温め、14時間攪拌した。次いで反応物を５℃まで冷却し、テトラヒドロフラン(4.69l)中にリチウムヘキサメチルジシリルアジドが溶解している1.0Ｍ溶液を滴下した。混合物を室温で５時間攪拌した。溶液を５℃まで冷却し、テトラヒドロフラン(840ml)中にエチル３−ブロモプロパノエート(840.5g)が溶解した液を50分間かけて滴下した。反応物を14時間攪拌した。反応混合物を５℃まで冷却し、1.5Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(水酸化ナトリウム255gを含む。)を添加し、混合物を14時間攪拌した。水(5l)を添加し、混合物を酢酸エチル(2×3l)で抽出した。集めた有機抽出液を水(2×5l)で洗浄した。水層を集め、5Ｎ塩酸水溶液でpＨ1まで酸性化し、次いで酢酸エチル(2×3 l)で抽出した。集めた有機抽出液を減圧下に濃縮して生成物の理論量に基づいて約3ml/gの濃度にした。前記実験手法を同一の量で繰り返した。両方の反応物から集めた有機溶液へ、 (S)-(-)-アルファ-メチルベンジルアミン(1.13kg)を添加し、混合物を14時間攪拌した。濃いスラリーを冷却しながら氷浴中で２時間攪拌し、濾過し、固体を酢酸エチル(2×1l)で洗浄し、次いで減圧下に35℃で乾燥すると物質1.85kgが得られた。この物質の一部(1.34kg)をブタノン(2l)および水(503ml)の混合物中に溶かし、これを加熱還流した。さらに別のブタノン(4.7l)を添加し、溶液を一晩室温までゆっくり冷却した。得られた固体を濾過し、ブタノン(2×1l)で洗浄し、減圧下に35℃で10時間乾燥すると物質(93.8％)563gが得られた。ブタノン/水からさらに再結晶することにより表題化合物が収率99.8％で(S)-(-)-アルファ-メチルベンジルアミン塩として得られた。この塩を酢酸エチルおよび水に溶解した攪拌溶液へ、pＨ１になるまで5Ｎ塩酸水溶液を添加した。混合物をさらに30分間攪拌し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を水で洗浄し、溶媒を減圧下に蒸発することにより除去すると表題化合物が得られた。¹Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl₃):δ＝2.05-2.35(m,4Ｈ),2.4-2.65(m,2Ｈ ),3.7-4.0(m,4Ｈ),4.75-4.85(m,1Ｈ),7.25-7.55(m,3Ｈ),9.9(s,br,1Ｈ,酸)ppm.. (b) 5(S)-5-(3,4- ジクロロフェニル)-5-(1,3-ジオキソラン-2-イルメチル)-2(1 Ｈ)-ピペリドン氷酢酸(130ml)中に前記化合物(13.5g，39.22ミリモル)が溶解している液へ酸化白金(1.21g)を添加し、混合物を414kPa(60psi)水素雰囲気下で室温にて17時間攪拌した。触媒を濾去し、さらに別の酸化白金(1.21g)を添加した。反応混合物を次いで414kPa(60psi)水素雰囲気下で室温にて48時間攪拌した。触媒を減圧下に濾去し、減圧下に溶液を濃縮した。残渣を酢酸エチル(80ml)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×75ml)で洗浄した。次いで有機層を分離し、溶媒を減圧下に除去した。得られた固体をヘキサン(20ml)および酢酸エチル(20ml)の溶液中で２時間０℃で攪拌し濾去すると、表題化合物(8.15g)が得られた。¹ Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：δ＝1.85-1.95(m,1Ｈ),2.0-2.25(m,4Ｈ),2.35-2.4(m,1 Ｈ),3.45-3.55(m,1Ｈ),3.65-3.75(m,2Ｈ),3.8-3.9(m,3Ｈ),4.35-4.4(m,1Ｈ),6.1 5(s,br,1Ｈ),7.2-7.45(m,3Ｈ)ppm.. (c) 5(S)-1- シクロプロピルメチル-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(1,3-ジオキソラン-2-イルメチル)-2-ピペリドンジメチルスルホキシド(190ml)中に前記化合物(38.6g,117ミリモル)が溶解している液へ、水酸化カリウム(19.7g)を添加し、混合物を室温で20分間攪拌した。次いでブロモメチルシクロプロパン(17.37g)を20分間かけて添加し、反応物をさらに140分間攪拌した。反応物を氷(100g)と水(900ml)の混合物へ注入し、混合物をジクロロメタン(2×400ml)で抽出した。集めた有機層を水(400ml)で洗浄し溶媒を減圧下に除去すると、表題化合物(45.4g)が得られた。¹ Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：δ＝0.3-0.4(m,2Ｈ),0.55-0.65(m,2Ｈ),1.05-1.15(m,1 Ｈ),1.9-1.95(m,1Ｈ),2.0-2.25(m,4Ｈ),2.35-2.45(m,1Ｈ),3.15-3.2(m,1Ｈ),3.5 -3.55(m,2Ｈ),3.65-3.75(m,2Ｈ),3.9-4.0(m,3Ｈ),4.35-4.4(m,1Ｈ),7.2-7.5(m,3 Ｈ)ppm.. (d) 5(S-)1- シクロプロピルメチル-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ホルミルメチル-2-ピペリドン５℃でテトラヒドロフラン(730ml)中に前記化合物(73.16g,190ミリモル)が溶解している液へ、20分間かけて5Ｎ塩酸水溶液(730ml)を添加した。反応混合物を室温で17時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧下に除去し、残渣を水(200ml )で希釈し、酢酸エチル(2×500ml)で抽出した。集めた有機層を水(500ml)で洗浄し溶媒を減圧下に除去すると、表記化合物(62.1g)が得られた。¹ Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：δ＝0.25-0.35(m,2Ｈ),0.55-0.65(m,2Ｈ),1.05-1.1(m,1 Ｈ),2.15-2.25(m,3Ｈ),2.35-2.5(m,1Ｈ),2.65-2.75(m,1Ｈ),2.95-3.05(m,1Ｈ),3 .15-3.2(m,1Ｈ),3.45-3.6(m,2H),3.95-4.0(m,1Ｈ),7.2-7.45(m,3Ｈ),9.5(s,1Ｈ) ppm.. 調製例６ 1- ベンジル-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ホルミルメチル-2-ピペリドン工程(c)においてブロモメチルシクロプロパンの代わりにベンジルブロミドを用いそして工程(a)において塩分割を排除して調製例５の手法を繰り返すと、表題化合物がゴム状物として得られた。ＬＲＭＳ m/z＝376(m＋1)⁺。¹Ｈ-ＮＭＲ δ＝2.1-2.3(m,3Ｈ),2.4-2.55(m,2Ｈ),2.6(dd,1Ｈ),2.85(dd,1Ｈ)，3.4(d,1Ｈ), 3.75(d,1Ｈ),4.45(d,1Ｈ),4.8(d,1Ｈ),6.85(m,1Ｈ),7.25-7.4(m,7Ｈ)ppm. 調製例７ 3(S)-1- シクロプロピルメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ホルミルメチル-グルタルイミド (a) 3(S)-3- アリル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-(1Ｈ)グルタルイミド 4(S)-4-シアノ-4-(3,4-ジクロロフェニル)ヘプト-6-エン酸(3.4g,11.4ミリモル)、ギ酸(4ml)および塩酸(2ml)がジメチルホルムアミド(23ml)中に溶解している液を145℃で48時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、水(50ml)を添加した。油状沈殿物が形成するまで15％炭酸ナトリウム水溶液を用いて混合物を塩基性化し、次いで酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去すると油状物が得られ、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、溶出液としてヘキサン：酢酸エチル(3:1容量)を用いると、表題化合物(1.62g)が得られた。ＴＬＣＲf＝0.87(シリカ、酢酸エチル：ヘキサン1:3容量).m.p.＝137-138℃．[α]²⁵ ₅₈₉＝178°(c＝ 0.00034)． (b) 3(S)-3- アリル-1-シクロプロピルメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)グルタルイミド前記生成物(0.77g,2.59ミリモル)をブロモメチルシクロプロパン(276μl,1.1 モル当量)と反応させ調製例5(c)の手法を繰り返すと、1-シクロプロピルメチル誘導体(0.68g)が得られた。ＬＲＭＳ m/z＝352(Ｍ+1)⁺。ＴＬＣＲf＝0.47(シリカ、ジエチルエーテル:ヘキサン1:1容量) (c) 3(S)-1- シクロプロピルメチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ホルミルメチル-グルタルイミド窒素下に-78℃にてメタノール(40ml)中に前記化合物(717mg,1.82ミリモル)が溶解している液へ、オゾンを50ml/minの割合で20分間通気した(酸素からオゾンを発生させるために1.5Ａの電荷を用いた)。この時点の後、アンペア数を０まで下げ、酸素を反応物中に5ml/minの割合で10分間通気した。次いで酸素の供給を除き、メタノール(5l)中にジメチルスルフィド(1.33ml)が溶解している液を滴下し、反応物を室温まで18時間温めた。溶媒を減圧下に除去し、反応混合物を酢酸エチル(30ml)と水(30ml)の間に分配した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去すると表題化合物(630mg )が得られ、これはさらに精製することなく使用された。ＴＬＣＲf＝0.18(シリカ、ジエチルエーテル：ヘキサン1:1容量)。ＬＲＭＳ m/z＝354(Ｍ＋1)⁺。

【手続補正書】【提出日】１９９８年４月１７日【補正内容】請求の範囲を以下の通り補正する。『１．次式：（式中、 R¹は、C₁-C₆アルキル、C₃-C₇シクロアルキル、C₃-C₇シクロアルキル(C₁-C₄)アルキル、アリールまたはアリール(C₁-C₄)アルキル基であり、その際C₁-C₆アルキル基は、場合により一つ以上のフッ素原子により置換されており、そしてC₃-C₇ シクロアルキルまたはC₃-C₇シクロアルキル(C₁-C₄)アルキル基は、場合によりシクロアルキル環においてハロゲン原子、C₁-C₄アルコキシまたはハロ(C₁-C₄)アルコキシから各々独立して選択される二つまでの置換基により置換されており； R²は、場合により一つもしくは二つのハロゲン原子により置換されたフェニル基であるか、またはインドリル、チエニル、ベンゾチエニルまたはナフチル基であり； R³は、NH₂，-NR⁴SO₂(C₁-C₆アルキル)、-NR⁴SO₂アリール，-NR⁴SO₂N(R⁴)₂，-NR⁴ CO(C₁-C₆アルキル)、-NR⁴COアリールまたは次式；で表される基を表し、その際Wは、O，NR⁵,CH(OH),CHCO₂H，CHN(R⁴)₂,CHF，CF₂， C=OまたはCH₂であり； R⁴は、HまたはC₁-C₆アルキル基であり； R⁵は、H、C₁-C₆アルキル、C₃-C₇シクロアルキル、C₃-C₇シクロアルキル(C₁-C₆ ) アルキル、C₂-C₆アルカノイル、C₄-C₈シクロアルカノイル、C₃-C₇シクロアルキル(C₂-C₆)アルカノイル、アリールCO-、C₁-C₆アルキルSO₂-、(R⁴)₂NSO₂-，C₃-C₇ シクロアルキルSO₂-，C₃-C₇シクロアルキル(C₁-C₆)アルキルSO₂-またはアリール SO₂-であり； Xは、CH₂またはC=Oであり； mは、0、1または2であり、ただしmはWがNR⁵,C=OまたはOである場合0ではなく；そしてnは1から4の整数である。）で表される化合物またはその薬剤上許容されうる塩。２．式中、XがCH₂でありR¹がシクロプロピルメチルまたはベンジル基である請求項1の化合物。３．式中、R²が3,4-ジクロロフェニル基である請求項1または2の化合物。４．式中、nが2である請求項1-3のいずれか1の化合物。５．式中、R³がモルホリノ、メタンスルホニルアミノ、ペンタフルオロフェニルスルホニル、フルオロフェニルスルホニル、またはフルオロフェニルカルボキシアミドである請求項1-4のいずれか1の化合物。６．化合物5(S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-(2-[1 α,5α,6α-6-モルホリノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン]エチル)-2-ピペリドン。７．還元剤の存在下および場合により酸の存在下に、次式： (式中、R¹、R²およびXは式(I)で表される化合物についてすでに定義されたものである。)で表される化合物と、次式： (式中、R³は式(I)で表される化合物についてすでに定義されたものである。)で表される化合物またはその酸付加塩とを還元アミノ化することによる請求項1の式(I)を有する化合物の調製方法。８．薬剤上許容されうる希釈剤または担体とともに、請求項1-6のいずれか1の式 (I)で表される化合物またはその薬剤上許容されうる塩を含む薬剤組成物。９．炎症性疾患例えば関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾患；中枢神経系疾患例えば不安症、鬱病、痴呆または精神病；胃腸疾患例えば機能性腸疾患、過敏性腸症候群、胃食道逆流、便失禁、大腸炎またはクローン病；尿管疾患例えば失禁または膀胱炎；肺疾患例えば慢性閉塞性気道疾患；アレルギー例えば湿疹、接触性皮膚炎または鼻炎；過敏性疾患例えばウルシ皮膚炎；末梢ニューロパシー例えば糖尿病性ニューロパシー、神経痛、カウサルギー、疼痛性ニューロパシー、やけど、ヘルペス性神経痛またはヘルペス後の神経痛；咳または急性もしくは慢性疼痛を治療または予防するための請求項1-6のいずれか1の式(I)で表される化合物またはその薬剤上許容されうる塩もしくは薬剤組成物の使用。 10．炎症性疾患例えば関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾患；中枢神経系疾患例えば不安症、鬱病、痴呆または精神病；胃腸疾患例えば機能性腸疾患、過敏性腸症候群、胃食道逆流、便失禁、大腸炎またはクローン病；尿管疾患例えば失禁または膀胱炎；肺疾患例えば慢性閉塞性気道疾患；アレルギー例えば湿疹、接触性皮膚炎または鼻炎；過敏性疾患例えばウルシ皮膚炎；末梢ニューロパシー例えば糖尿病性ニューロパシー、神経痛、カウサルギー、疼痛性ニューロパシー、やけど、ヘルペス性神経痛またはヘルペス後の神経痛；咳または急性もしくは慢性疼痛を治療または予防するための請求項８の薬剤組成物。』

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/445 ＡＣＤＡ６１Ｋ 31/445 ＡＣＤＡＣＪＡＣＪＡＣＶＡＣＶ 31/535 ＡＥＤ 31/535 ＡＥＤ (72)発明者マーチントン，アラン・パトリックイギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード，ファイザー・セントラル・リサーチ内 (72)発明者ミドルトン，ドナルド・スチュアートイギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード，ファイザー・セントラル・リサーチ内 (72)発明者メドーズ，サンドラ・ドーライギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード，ファイザー・セントラル・リサーチ内【要約の続き】

Claims

【特許請求の範囲】１．次式：（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、Ｃ₃-Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃-Ｃ₇シクロアルキル( Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル、アリールまたはアリール(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル基であり、その際Ｃ₁-Ｃ₆アルキル基は、場合により一つ以上のフッ素原子により置換されており、そしてＣ₃-Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₃-Ｃ₇シクロアルキル(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル基は、場合によりシクロアルキル環においてハロゲン原子、Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシまたはハロ(Ｃ₁-Ｃ₄)アルコキシから各々独立して選択される二つまでの置換基により置換されており；Ｒ²は、場合により一つもしくは二つのハロゲン原子により置換されたフェニル基であるか、またはインドリル、チエニル、ベンゾチエニルまたはナフチル基であり；Ｒ³は、ＮＨ₂，-ＮＲ⁴ＳＯ₂(Ｃ₁-Ｃ₆アルキル)、-ＮＲ⁴ＳＯ₂アリール，-ＮＲ⁴ ＳＯ₂Ｎ(Ｒ⁴)₂，-ＮＲ⁴ＣＯ(Ｃ₁-Ｃ₆アルキル)、-ＮＲ⁴ＣＯアリールまたは次式；で表される基を表し、その際Ｗは、Ｏ，ＮＲ⁵,ＣＨ(ＯＨ),ＣＨＣＯ₂Ｈ，ＣＨＮ (Ｒ⁴)₂,ＣＨＦ，ＣＦ₂,Ｃ＝ＯまたはＣＨ₂であり；Ｒ⁴は、ＨまたはＣ₁-Ｃ₆アルキル基であり；Ｒ⁵は、Ｈ、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、Ｃ₃-Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃-Ｃ₇シクロアルキル (Ｃ₁-Ｃ₆)アルキル、Ｃ₂-Ｃ₆アルカノイル、Ｃ₄-Ｃ₈シクロアルカノイル、Ｃ₃- Ｃ₇シクロアルキル(Ｃ₂-Ｃ₆)アルカノイル、アリールＣＯ-、Ｃ₁-Ｃ₆アルキルＳＯ₂-、(Ｒ⁴)₂ＮＳＯ₂-,Ｃ₃-Ｃ₇シクロアルキルＳＯ₂-，Ｃ₃-Ｃ₇シクロアルキル( Ｃ₁-Ｃ₆)アルキルＳＯ₂-またはアリールＳＯ₂-であり；Ｘは、ＣＨ₂またはＣ＝Ｏであり；ｍは、０、１または２であり、ただしｍはＷがＮＲ⁵,Ｃ＝ＯまたはＯである場合０でなく；そしてｎは１から４の整数である。）で表される化合物またはその薬剤上許容されうる塩。２．式中、ＸがＣＨ₂でありＲ¹がシクロプロピルメチルまたはベンジル基である請求項１の化合物。３．式中、Ｒ²が3,4-ジクロロフェニル基である請求項１または２の化合物。４．式中、ｎが２である請求項1-3のいずれか１の化合物。５．式中、Ｒ³がモルホリノ、メタンスルホニルアミノ、ペンタフルオロフェニルスルホニル、フルオロフェニルスルホニル、またはフルオロフェニルカルボキシアミドである請求項1-4のいずれか１の化合物。６．化合物5(S)-5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-(2-[1 α,5α,6α-6-モルホリノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン]エチル)-2-ピペリドン。７．還元剤の存在下および場合により酸の存在下に、次式：（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＸは式(Ｉ)で表される化合物についてすでに定義されたものである。）で表される化合物と、次式：（式中、Ｒ³は式(Ｉ)で表される化合物についてすでに定義されたものである。）で表される化合物またはその酸付加塩とを還元アミノ化することによる請求項１の式(Ｉ)を有する化合物の調製方法。８．薬剤上許容されうる希釈剤または担体とともに、請求項1-6のいずれか１の式(Ｉ)で表される化合物またはその薬剤上許容されうる塩を含む薬剤組成物。９．炎症性疾患例えば関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾患；中枢神経系疾患例えば不安症、鬱病、痴呆または精神病；胃腸疾患例えば機能性腸疾患、過敏性腸症候群、胃食道逆流、便失禁、大腸炎またはクローン病；尿管疾患例えば失禁または膀胱炎；肺疾患例えば慢性閉塞性気道疾患；アレルギー例えば湿疹、接触性皮膚炎または鼻炎；過敏性疾患例えばウルシ皮膚炎；末梢ニューロパシー例えば糖尿病性ニューロパシー、神経痛、カウサルギー、疼痛性ニューロパシー、やけど、ヘルペス性神経痛またはヘルペス後の神経痛；咳または急性もしくは慢性疼痛を治療または予防するための請求項1-6のいずれか１の式(Ｉ)で表される化合物またはその薬剤上許容されうる塩もしくは薬剤組成物の使用。 10．請求項1-6のいずれか１の式(Ｉ)で表される化合物またはその薬剤上許容されうる塩の有効量を用いてヒトを治療することからなる、炎症性疾患例えば関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾患；中枢神経系疾患例えば不安症、鬱病、痴呆または精神病；胃腸疾患例えば機能性腸疾患、過敏性腸症候群、胃食道逆流、便失禁、大腸炎またはクローン病；尿管疾患例えば失禁または膀胱炎；肺疾患例えば慢性閉塞性気道疾患；アレルギー例えば湿疹、接触性皮膚炎または鼻炎；過敏性疾患例えばウルシ皮膚炎；末梢ニューロパシー例えば糖尿病性ニューロパシー、神経痛、カウサルギー、疼痛性ニューロパシー、やけど、ヘルペス性神経痛またはヘルペス後の神経痛；咳または急性もしくは慢性疼痛を治療または予防するためのヒトの治療方法。