JPH10511654A - ６−［トリアゾリル［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−キノリノン及び−キノリンチオン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、Ｒ¹が水素、アミノ又はＣ_1-4アルキルであり；Ｒ²が水素、ハロ又はＣ_1-4アルキルであり；Ｒ³が水素、ハロ又はＣ_1-4アルキルであり；ＹがＯ又はＳであり；−Ｘ¹＝Ｘ²−が式−Ｎ＝ＣＨ− （ａ−１）もしくは−ＣＨ＝Ｎ−（ａ−２）を有する２価の基である式（Ｉ）の化合物、それらの製薬学的に許容され得る酸付加塩及び立体化学的異性体、それを含有する組成物、ならびにこれらの化合物の製造法に関する。本発明はさらに薬剤としてのそれらの利用、特に角化障害の処置のための薬剤としてのそれらの利用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ６−［トリアゾリル［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−キ ノリノン及び−キノリンチオン類 本発明はキノリノン及びキノリンチオン、それらを含む組成物及びこれらの化 合物の製造法に関する。本発明はさらに薬剤としてのそれらの利用、特に角化障 害の処置のための薬剤としてのそれらの利用に関する。 ＥＰ−０，３７１，５６４において、レチノイン酸の血漿除去（ｐｌａｓｍａ ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ）を抑制する（１Ｈ−アゾール−１−イルメチル）置 換キノリン及びキノリノン誘導体が記載されている。これらの化合物のいくつか はプロゲスチンからのアンドロゲンの生成を阻害し、及び／又はアロマターゼ酵 素複合体の作用を阻害する能力も有する。選ばれた群の不変的に３−（トリフル オロメチル）フェニル部分で置換された（１Ｈ−トリアゾール−１−イルメチル ）置換キノリノン及びキノリンチオン誘導体が本発明の主題である。該選ばれた 群の化合物の、当該技術分野において既知の最も近い化合物を越える予期せぬ優 秀性は、角化効果を抑制するその高い能力にある。 従って本発明は、式 ［式中、 Ｒ¹は水素、アミノ又はＣ_1-4アルキルであり； Ｒ²は水素、ハロ又はＣ_1-4アルキルであり； Ｒ³は水素、ハロ又はＣ_1-4アルキルであり； ＹはＯ又はＳであり； −Ｘ¹＝Ｘ²−は式 −Ｎ＝ＣＨ− （ａ−１）もしくは −ＣＨ＝Ｎ− （ａ−２） を有する２価の基である］ の化合物、それらの製薬学的に許容され得る酸付加塩及び立体化学的異性体に関 する。 前記の定義において用いられる場合、ハロという用語はフルオロ、クロロ、ブ ロモ及びヨードに対する総称である。Ｃ_1-4アルキルという用語は炭素数が１〜 ４の直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素、例えはメチル、エチル、プロピル、 ブチル、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、２−メチルプロピルなど を定義する。 上記で言及した製薬学的に許容され得る酸付加塩は、塩基の形態の式（Ｉ）の 化合物を適当な酸、例えば、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は 臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸；あるいは有機酸、例えば酢酸、ヒド ロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、 マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタ ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サイクラミン酸 、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸で処理することにより簡 単に得るこ とができる酸付加塩の形態を含むものとする。逆に、該酸付加塩の形態を、適し た塩基で処理することにより遊離の塩基の形態に転化することができる。 酸付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる水和物及び 溶媒付加形態も含む。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコレートなど である。 本明細書で用いられる立体化学的異性体という用語は、式（Ｉ）の化合物がそ の形態で存在することができるすべての考え得る異性体を定義する。他に言及又 は指示がなければ、化合物の化学的名称はすべての考え得る立体化学的異性体の 混合物を示し、該混合物は基となる分子構造のすべてのジアステレオマー及びエ ナンチオマーを含有する。特に式（Ｉ）の化合物及び下記の中間体のいくつかは 、その構造に少なくとも１つのステレオジェン中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ ｃｅｎｔｅｒ）を有する。この立体発生中心はＲ及びＳ立体配置で存在すること ができ、該Ｒ及びＳの表記はＰｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５ ，１１−３０に記載の規則に対応して用いられる。 式（Ｉ）の化合物のいくつかはそれらの互変異性体としても存在することがで きる。そのような形態は上記の式において明確に示されてはいないが、本発明の 範囲内に含まれることが意図されている。例えばＲ¹が水素である式（Ｉ）の化 合物は、それらの互変異性体として存在することができる。 下記において用いられる場合は常に、式（Ｉ）の化合物という用語は製薬学的 に許容され得る酸付加塩及びすべての立体異性体も含むものとする。 本発明の特定の化合物は、−Ｘ¹＝Ｘ²−が式（ａ−１）の２価の基である式（ Ｉ）の化合物である。 他の特定の化合物は、Ｒ²がキノリノン−もしくはキノリンチオン部分の５又 は８位上で置換されている式（Ｉ）の化合物である。 特に興味深いのは、−Ｘ¹＝Ｘ²−が式（ａ−１）の２価の基であり、ＹがＯで ある化合物である。 ＹがＳであり、Ｒ²が水素である化合物も特に興味深い。 さらに興味深い化合物は、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³が水素である式（Ｉ）の化合物で ある。 他の興味深い化合物の群は、遊離の塩基の形態がＲ立体配置を有する式（Ｉ） の化合物である。 好ましい化合物は、−Ｘ¹＝Ｘ²−が式（ａ−１）の２価の基であり、Ｒ¹が水 素、アミノ又はメチルであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³が水素、ハロ、メチル又は エチルである式（Ｉ）の化合物である。 より好ましい化合物は、ＹがＯであり、Ｒ¹が水素又はメチルであり、Ｒ³が水 素、メチル又はエチルである好ましい化合物である。 さらにもっと好ましい化合物は： ６−［１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル［３−（トリフルオロメチル ）フェニル］メチル］−２（１Ｈ）−キノリノン、それらの製薬学的に許容され 得る酸付加塩及び立体化学的異性体である。 最も好ましいのは（−）−（Ｒ）−６−［１Ｈ−１，２，４−トリアゾール− １−イル［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］−２−（１Ｈ）− キノリノン及びそれらの製薬学的に許容され得る酸付加塩である。 ＹがＯである式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｂ）により示され、ＥＰ−０，３７ １，５６４に記載の方法に従って製造することができる。 式（Ｉ−ｂ）の化合物はさらに、例えば五硫化リンなどの当該技術分野におい て既知の変換試薬を用い、式（Ｉ−ｃ）により示されるＹがＳである式（Ｉ）の 化合物に転化することができる。 式（Ｉ−ｃ）の該化合物は、反応に不活性な溶媒、例えばピリジン中で試薬を 混合することにより製造することができる。反応は反応混合物の還流温度で行わ れるのが適している。 この、及び以下の製造において反応生成物は、当該技術分野において一般に既 知の方法、例えば抽出、結晶化、摩砕及びクロマトグラフィーに従って反応媒体 から単離し、必要ならさらに精製することができる。 式（Ｉ−ｂ−１）により示されるＲ¹が水素である式（Ｉ−ｂ）の化合物は、 式（ＩＩ）のニトロンを適したエステル形成試薬、例えばカルボン酸の無水物、 例えば無水酢酸と反応させ、かくしてキノリン部分の２位において対応するエス テルを形成することにより製造することができる。該キノリンエステルを、例え ば炭酸カリウムなどの塩基を用いて対応するキノリノンにその場で加水分解する ことができる。撹拌及び高温は反応の速度を促進することができる。 別の場合、式（ＩＩ）のニトロンを塩基、例えば炭酸カリウムの存在下でスル ホニル含有求電子的試薬、例えばｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させる ことにより式（Ｉ−ｂ−１）の化合物を製造することができる。反応は最初に２ −ヒドロキシキノリン誘導体の生成を含み、それが続いて所望のキノリノン誘導 体に互変異性化される。該反応は室温で、反応に不活性な溶媒、例えばジクロロ メタン又はトルエン中で行われるのが適している。撹拌及び相移動触媒反応のた めの当該技術分野において既知の条件の適用は、反応の速度を促進することがで きる。 式（Ｉ−ｂ−１）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の分子内光化学的転位によ っても製造することができる。該転位は、反応に不活性な溶媒に試薬を溶解し、 例えば３６６ｎｍの波長で照射することにより行うことができる。脱ガスされた 溶液を用い、例えば酸素を含有しないアルゴン又は窒素ガスなどの不活性雰囲気 下で反応を行い、望ましくない副反応又は量子収率の低下を最小にするのが有利 である。 式（Ｉ−ｂ−１）の化合物は、式（Ｉ−ｂ−２）により示されるＲ¹がＣ_1-4ア ルキルである式（Ｉ−ｂ）の化合物に転化することもできる。例えば式（Ｉ−ｂ −１）の化合物を、例えば水素化ナトリウムなどの塩基の存在下に、Ｌが例えば ハロ又はスルホニルオキシ基などの反応性脱離基であるＣ_1-4アルキル−Ｌを用 いてＮ−アルキル化することができる。 該Ｎ−アルキル化は、反応に不活性な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムア ミド中で試薬を混合することにより簡単に行うことができる。該Ｎ−アルキル化 は、例えばアルゴン又は窒素ガスなどの不活性雰囲気下で行われるのが有利であ る。 式（Ｉ−ｂ−１）の化合物は、式（Ｉ−ｂ−３）により示されるＲ¹がアミノ である式（Ｉ−ｂ）の化合物に転化することもできる。例えば室温で、例えば水 などの溶媒中において、例えば水素化ナトリウムなどの塩基の存在下に、例えば ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸などのアミノ化剤を用いて式（Ｉ−ｂ−１ ）の化合物をＮ−アミノ化することにより式（Ｉ−ｂ−３）の化合物を製造する ことができる。 式（ＩＩ）のニトロンは、適した酸化剤、例えばｍ−クロロ−ペルオキシ安息 香酸又は過酸化水素と無水フタル酸を用いて式（ＩＩＩ）のキノリンをＮ−酸化 することにより製造することができる。該Ｎ−酸化は室温で、反応に不活性な溶 媒、例えばジクロメタン中で試薬を混合することにより行うことができる。式（ ＩＩ）の中間体の製造に続き、式（Ｉ−ｂ）の化合物をその場反応を用いて簡単 に製造することができる。 式（ＩＩＩ）の中間体はＥＰ−０，３７１，５６４に記載の方法に従って製造 することができる。 式（Ｉ−ｂ−１−ａ）により示されるＲ³が水素である式（Ｉ−ｂ−１）の化 合物の製造のための新規な方法は、スキーム１に記載の方法を含む。第１段階は 、ハロがハロゲン原子、特に臭素原子を示す式（ＩＶ−１）のキノリノンを保護 し、かくしてＺが保護基、例えばメチルであ る式（ＩＶ−２）のキノリン誘導体を形成することを含む。該キノリン誘導体を 有機リチウム化合物、例えばｎ−ブチルリチウムと反応に不活性な溶媒、例えば テトラヒドロフラン中で反応させ、かくして式（ＩＶ−２）の中間体のキノリン 部分の６位におけるハロゲン原子をリチウム原子で置換する。該リチウム化キノ リン中間体をその場で３−トリフルオロベンズアルデヒド又はその官能基誘導体 と反応させ、かくして式（ＩＶ−３）の中間体を生成する。式（ＩＶ−２）の中 間体からの式（ＩＶ−３）の中間体の生成は低温、好ましくは−７８℃で簡単に 行うことができる。式（ＩＶ−３）の中間体は、当該技術分野における既知の酸 化剤を用いて式（ＩＶ−４）の対応するケトンに酸化されることができる。続い て該ケトンを脱保護し、かくして酸の存在下で式（ＩＶ−５）の互変異性キノリ ノン誘導体を生成することができる。高温及び撹拌は、変換反応の速度を促進す ることができる。 式（Ｉ−ｂ−１−ａ）の化合物は、１，２，４−トリアゾール又は１，３，４ −トリアゾールを式（ＩＶ−５）の化合物を用いて還元的アルキル化することに より製造することができる。該反応は場合により酸触媒、例えば塩酸の存在下で 、還元剤としての蟻酸又はホルムアミドの存在下に、試薬を撹拌し、加熱するこ とにより簡単に行うことができる。必要なら、式（Ｉ−ｂ−１−ａ）の化合物を 式（Ｉ−ｂ）及び（Ｉ−ｃ）の化合物に関して上記で記載した方法に従ってさら に反応させることができる。 上記の方法において製造される式（Ｉ）の化合物及びその中間化合物は一般に エナンチオマーのラセミ混合物であり、それは当該技術分野において既知の分割 法に従って互いに分離されることができる。式（Ｉ）のラセミ化合物又はその中 間化合物を、適したキラル酸、例えばカンファースルホン酸との反応により、対 応するジアステレオマー塩の形態に転化することができる。該ジアステレオマー 塩の形態は続いて、例えば選択的又は分別結晶化により分離され、エナンチオマ ーがアルカリによりそれから遊離される。式（Ｉ）の化合物又はその中間化合物 のエナンチオマーの形態を分離する別の方法は、キラル固定相を用いる液体クロ マトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体は、適した出発材料の対応す る純粋な立体化学的異性体からも、反応が立体特異的に起これば、誘導されるこ とができる。例えば式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー的に純粋な形態を、式（ ＩＩＩ）の化合物のエナンチオマー的に純粋な形態から製造することができる。 式（ＩＩＩ）のエナンチオマー的に純粋な化合物は、当該技術分野において既知 の分離法を用いて製造することができる。 本発明の化合物は、当該技術分野における最も近い化合物の性質と比較して、 それらが角化効果の抑制においてより有効である点で優れた薬理学的性質を有し ており、それは下記に記載される「卵巣摘出されたラットについての膣角化試験 」（“Ｖａｇｉｎａｌ Ｋｅｒａｔｉｎｉｚａｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ ｏｎ Ｏｖ ａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ Ｒａｔｓ”）において示されることができる。角化 効果を抑制するそれらの能力の観点から、式（Ｉ）の化合物は角化障害、例えば アクネ、乾癬、重症乾癬、葉状魚鱗癬、足底いぼ、べんち、黒色表皮症、扁平苔 癬、軟属腫、 黒皮症、角膜上皮擦過症、地図状舌、フォックス−フォーダイス病、皮膚転移性 黒色腫及びケロイド、表皮剥離性角質増殖症、ダリエ病、毛孔性紅色ひこう疹、 先天性魚鱗癬様紅皮症、足底掌角質増殖症及び類似の疾患の処置／ならびに予防 において有用である。 式（Ｉ）の化合物は、レチノイド類、例えば全−トランス−レチノイン酸、１ ３−シスレチノイン酸及びそれらの誘導体の血漿除去も抑制し、レチノイン酸の より持続的な組織濃度を与え、種々の細胞型の分化及び増殖の制御を向上させる 。レチノイン酸の代謝を遅延させる性質は、種々の試験管内及び生体内実験にお いて証明されることができる。特定の試験管内法が下記に記載されており、ヒト 乳癌細胞におけるレチノイン酸の代謝への式（Ｉ）の化合物の阻害活性を調べて いる。レチノイン酸の代謝を遅延させるそれらの能力の観点で、本化合物は異常 な細胞増殖及び／又は分化を特徴とする疾患、例えば癌、及び特に上記で挙げた ような角化障害の予防及び／又は処置において有用である（Ｖａｎ Ｗａｕｗｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９２，２６ １（２），７７３−７７９）。 さらに式（Ｉ）の化合物は、外因的に投与された、及び内因的に生成される１ α，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ₃（カルシトリオール）の代謝の抑制にお いて有用である。カルシトリオールの代謝的分解への式（Ｉ）の化合物の阻害活 性は、ヒト包皮ケラチノサイト、ブタ腎臓細胞及びヒト肝癌細胞におけるカルシ トリオール分解への該化合物の影響を測定することにより証明されることができ る。カルシトリオール代謝へのそれらの阻害効果の観点で、式（Ｉ）の化合物は ビタミンＤ欠乏状態の処置に用いることができる。ビタミンＤ化合物の「古典的 」投与は、 代謝的骨異常の分野にある。カルシトリオールは、インターロイキンの効果及び ／又は生産に影響することも記載されている。さらにカルシトリオールは異常な 細胞増殖及び／又は分化を特徴とする疾患、特に上記で挙げたような角化障害の 処置において用いられる（Ｂｏｕｉｌｌｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎ ｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９５，１６，２００−２５７）。 さらに式（Ｉ）の化合物はプロゲスチンからのアンドロゲンの生成を阻害し、 哺乳類におけるアンドロゲン性ステロイドからのエストロゲンの生成を触媒する アロマターゼ酵素複合体の作用を阻害する。 上記の式（Ｉ）の化合物の利用の観点から、本発明は正常な、前新生及び新生 細胞の増殖の増加及び／又は異常な分化を特徴とする疾患に罹った温血動物の処 置の方法を提供し、その疾患は上皮性であっても又は間葉性であっても；それら が外胚葉、内胚葉又は中胚葉起源のものであっても；あるいはそれらがエストロ ゲン依存性、アンドロゲン依存性又は非−エストロゲン及び非−アンドロゲン依 存性であっても良い。該方法は、上記の疾患、特に角化障害の処置に有効な治療 的量の式（Ｉ）の化合物を、場合により有効量のレチノイン酸、その誘導体又は 立体化学的異性体の存在下で全身的に又は局所的に投与することを含む。本発明 はさらに、カルシトリオール又はそのプロドラッグの投与により有益な影響を受 けることができる病理学的状態、特に角化障害に罹った患者の処置の方法に関し 、該方法は（ａ）有効量のカルシトリオール又はそのプロドラッグ及び（ｂ）有 効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含む。 かくして本発明は薬剤としての利用、特に角化障害の処置のための薬 剤としての利用のための上記で定義された式（Ｉ）の化合物にも関する。さらに 本発明は、薬剤としての利用のためのレチノイン酸、その誘導体又は立体化学的 異性体と組み合わされた、あるいはカルシトリオール又はそのプロドラッグと組 み合わされた上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。本発明は又、上記の 疾患、特に角化障害の処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物の利用 に関する。 投与の容易さのために、本化合物は種々の製薬学的形態に調製されることがで きる。適した組成物として、全身的又は局所的に薬物を投与するために通常用い られるすべての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物の調製の ために、活性成分として治療的に有効量の、場合により酸付加塩の形態の特定の 化合物が製薬学的担体と緊密な混合物に合わされ、担体は投与に望ましい調製の 形態に依存して多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、好 ましくは経口的、直腸内、経皮的又は非経口的注射による投与に適した単位投薬 形態にあるのが望ましい。例えば経口投薬形態の組成物の調製において、懸濁剤 、シロップ、エリキサー及び溶液などの経口的液体調剤の場合、例えば水、グリ コール、油、アルコールなどのいずれの通常の製薬学的媒体も用いることができ ；あるいは粉末、丸薬、カプセル及び錠剤などの場合、澱粉、糖類、カオリン、 滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体を用いることができる。投与におけるそ の容易さの理由で、錠剤及びカプセルが最も有利な経口的投薬単位形態を与え、 その場合明らかに固体製薬学的担体が用いられる。非経口的組成物の場合、担体 は通常、少なくとも大部分において無菌水を含むが、例えば溶解性を助けるため の他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は 食塩 水とグリコース溶液の混合物を含む注射用溶液を調製することができる。経皮的 投与に適した組成物の場合、担体は場合により浸透促進剤及び／又は適した湿潤 剤を、場合により小さい割合のいずれかの性質の、皮膚に有意な悪影響を与えな い適した添加剤と組み合わせて含むことができる。該添加剤は皮膚への投与を容 易にすることができ及び／又は所望の組成物の調製の助けとなることができる。 これらの組成物は種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポット−オンとし て又は軟膏として投与することができる。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、対応 する塩基の形態より高い水溶性のために、明らかに水性組成物の調製においてよ り適している。局所的適用のために適した組成物として、例えばクリーム、ジェ リー、包帯剤、シャンプー、チンキ剤、パスタ剤、軟膏、こう薬、粉末などの薬 物を局所的に投薬するために通常用いられるすべての組成物を挙げることができ る。該組成物の適用は、例えば窒素、二酸化炭素、フレオンなどのプロペラント を用いてエアゾールにより、あるいはプロペラントを用いずにポンプスプレー、 滴、ローション又は脱脂綿ガーゼにより適用することができる増粘組成物などの 半固体によることができる。特定の組成物の場合、こう薬、クリーム、ジェリー 、軟膏などの半固体組成物が簡便に用いられる。 前記の製薬学的組成物を投与の容易さ及び投薬量の均一性のために投薬単位形 態で調製するのが特に有利である。明細書及び本請求の範囲において用いられる 投薬単位形態は、単位投薬量として適した物理的に分離された単位を言い、各単 位は所望の治療的効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成 分を、必要な製薬学的担体と共に含有する。そのような投薬単位形態の例は錠剤 （刻み付き又はコーティン グ錠を含む）、カプセル、丸薬、分包、ウェハース、注射用溶液又は懸濁液、茶 さじ、食さじなど、ならびにそれらの分離された複数倍である。 他のそのような組成物は化粧品型の調剤、例えば化粧水、パック、ローション 、スキンミルク又はミルキーローションである。該調剤は、活性成分の他に、そ のような調剤において通常用いられる成分を含有する。そのような成分の例は油 、脂肪、ワックス、界面活性剤、保湿剤、増粘剤、酸化防止剤、粘度安定剤、キ レート化剤、緩衝液、防腐剤、香料、染料、低級アルコールなどである。必要な ら、例えば抗炎症剤、抗バクテリア剤、抗菌剤、消毒薬、ビタミン、サンスクリ ーン、殺生物剤又は他の抗−アクネ剤（ａｎｔｉ−ａｃｎｅ ａｇｅｎｔｓ）な どの他の成分を組成物に挿入することができる。 本発明のさらなる側面において、不活性担体、有効量の式（Ｉ）の化合物及び 有効量のレチノイン酸、その誘導体又は立体化学的異性体を含む特定の製薬学的 又は化粧品的組成物を提供する。該レチノイン酸含有組成物は、アクネの処置に 、又は皮膚の老化の影響の軽減に特に有用であり、一般に皮膚、特にヒトの顔の 皮膚の質を向上させる。 さらに本発明は、不活性担体、有効量の式（Ｉ）の化合物及び有効量のカルシ トリオール又はそのプロドラッグを含む特定の製薬学的又は化粧品的組成物に関 する。後者の組成物は角化障害の処置に特に有用である。 本発明の特定の実施態様は、外皮疾患における同時、分離又は連続使用のため の組み合わせ調剤としてのレチノイン酸又はその誘導体及び式（Ｉ）の化合物を 含有する製品に関する。本発明はまた、カルシトリオールにより有益な影響を受 ける疾患における同時、分離又は連続使用の ための組み合わせ調剤としての、カルシトリオール又はそのプロドラッグ及び式 （Ｉ）の化合物を含有する製品に関する。そのような製品は、例えば式（Ｉ）の 化合物を含有する適した組成物を含む容器及びカルシトリオール又はレチノイド を含有する組成物を含む他の容器を含むキットを含むことができる。そのような 製品は各成分の適した量ならびにその投与の順序及び時期を、処置されるべき患 者の診断に基づいて医師が選択できるという利点を有することができる。 角化障害の処置における熟練者は、下記に示す試験結果から有効な毎日の治療 的量を決定することができる。毎日の治療的有効量は体重１ｋｇ当たり約０．１ ｍｇ〜約４０ｍｇ、より好ましくは体重１ｋｇ当たり約０．３ｍｇ〜約１０ｍｇ である。治療的有効量を１日１回、あるいは１日を通して適した間隔で２、３、 ４又はそれ以上の細分投薬量として投与するのが適している。該細分投薬量は、 例えば単位投薬形態当たり０．１ｍｇ〜５００ｍｇ、特に０．５ｍｇ〜５０ｍｇ の活性成分を含有する単位投薬形態として調製することができる。 正確な投薬量及び投与の頻度は、当該技術分野における熟練者に周知の通り、 用いられる式（Ｉ）の特定の化合物、処置されるべ特定の状態、処置されるべき 状態の重度、特定の患者の年令、体重及び全身的状態、ならびに患者が受け得る 他の投薬に依存する。さらに該毎日の有効量は、処置される患者の応答に依存し て及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して低くすることも又 は増加させることもできることが明らかである。従って上記で挙げた毎日の有効 量範囲は単に指針である。 以下の実施例は本発明の例示を目的としたものであり、本発明の範囲 を制限することを目的としたものではない。 実施例実験部分 Ａ．中間体の製造 実施例１ ａ）硫酸（７５％）（１６０ｍｌ）中の４−アミノ−２−クロロ安息香酸エチル （２０ｇ）、グリセロール（３２．１７ｇ）及び３−ニトロベンゼンスルホン酸 ナトリウム（４６．７３ｇ）の混合物を１００℃において３時間、及び１４０℃ において１時間撹拌した。混合物を６０℃に冷却し、エタノール（２００ｍｌ） を加えた後、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。エタノールを蒸発させ、残留 物を氷水中に注ぎ、ＮＨ₄ＯＨで中和し、酢酸エチルで抽出した。分離された有 機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル 上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／酢酸エチ ル ９７．５／２．５）。所望の純粋な画分を集め、蒸発させ、７．５６ｇ（２ ８％）の５−クロロ−６−キノリンカルボン酸エチル（中間体１）を得た。 ｂ）テトラヒドロフラン（３２５ｍｌ）中の中間体１（１０．１１ｇ）の溶液に ０℃において、Ｎ₂下で水素化リチウムアルミニウム（１．６６ｇ）を加え、混 合物を１時間撹拌した。酢酸エチル（７０ｍｌ）及び水（３ｍｌ）を混合物に加 え、続いてそれを濾過した。濾液をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、 ７．９ｇ（９３％）の５−クロロ−６−キノリンメタノール（中間体２）を得た 。 ｃ）ＣＨ₂Ｃｌ₂（１６５ｍｌ）中の中間体２（７．９ｇ）及び二酸化マ ンガン（１０．６４ｇ）の混合物を室温で６時間撹拌した。混合物をセライト上 で濾過し、濾液を二酸化マンガン（１０．６４ｇ）と再度２４時間撹拌した。混 合物をセライト上で濾過し、濾液を蒸発させ、７．８２ｇ（１００％）の５−ク ロロ−６−キノリンカルボキシアルデヒド（中間体３）を得た。 同様の方法で８−フルオロ−６−キノリンカルボキシアルデヒド（中間体４）を 製造した。実施例２ ａ）テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の１−ブロモ−３−（トリフルオロメチ ル）ベンゼン（１０．６７ｇ）の溶液を、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の マグネシウムリボン（１．１５ｇ）の懸濁液に滴下した。混合物を０℃に冷却し 、テトラヒドロフラン（９０ｍｌ）中の中間体３（７．５７ｇ）の溶液を滴下し た。混合物を酢酸エチルと飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液に分配した。有機層を分離し、 ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカ ラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９ ８／２）。純粋な画分を集め、蒸発させ、１０．９ｇ（８１％）の（±）−５− クロロ−α−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−キノリンメタノー ル（中間体５）を得た。 ｂ）チオニルクロリド（８ｍｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（４００ｍｌ）中の中間体５（８ ｇ）の溶液に０℃において滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発さ せ、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂及び、飽和Ｋ₂ＣＯ₃水溶液でアルカリ性にされた水に分 配した。分離された有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させ、 ８．４ｇ（１００％）の（±）−５ −クロロ−６−［クロロ［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］キノ リン（中間体６）を得た。 ｃ）アセトニトリル（３００ｍｌ）中の中間体６（８．４ｇ）、１，２，４−ト リアゾール（４．８９ｇ）及び炭酸カリウム（９．７８ｇ）の混合物を１２時間 撹拌し、還流させた。溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂と水に分配した。分 離された有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂ ／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ ９８．５／１．５／０．１）。純粋な画分を集め、溶 媒を蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテル／石油エーテルから結晶化さ せ、１．５１ｇ（３２％）の（±）−５−クロロ−６−［１Ｈ−１，２，４−ト リアゾール−１−イル［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］キノ リン（中間体７；融点１４４．５℃）を得た。 類似の方法で： （±）−８−メチル−６−［１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル［３− （トリフルオロメチル）フェニル］メチル］キノリン（中間体８；融点１０８． ９℃）及び （±）−８−フルオロ−６−［１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル［３ −（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］キノリン（中間体９；融点１４６ ．６℃） を製造した。実施例３ ＥＰ−３７１，５６４で開示され、例示された６−［１Ｈ−１，２，４−トリ アゾール−１−イル［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ メチル］キノリン（１０ｇ）のラセミ混合物をＣｈｉｒａｃｅｌｌ ＯＤ^Rカラ ム上でその純粋なエナンチオマーに分離した（溶離剤：エタノール／ヘキサン １／１）。第１の溶離ピークの純粋な画分を集め、合わせ、溶媒を蒸発させ、３ ．６ｇの（＋）−（Ｓ）−６−［１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル［ ３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］キノリン（中間体１０）を得た 。 第２の溶離ピークの純粋な画分を集め、合わせ、ジエチルエーテルを用いて分配 した。分離された有機層を濾過し、溶媒を蒸発させ、３．４８ｇの（−）−（Ｒ ）−６−［１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル［３−（トリフルオロメ チル）フェニル］メチル］キノリン（中間体１１）を得た。実施例４ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の（±）−６−［１Ｈ−１， ２，４−トリアゾール−１−イル［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチ ル］キノリン（１０ｇ）の撹拌混合物に、０℃においてＮ₂下でヨードメタン（ ８．８ｍｌ）を加えた。カリウムｔ−ブトキシド（９．５ｇ）を分けて加え、混 合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水とＣＨ₂Ｃｌ₂に分配した。分離された 有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。油状 残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ト ルエン／２−プロパノール ９４／６）。純粋な画分を集め、蒸発させた。残留 物をＣＨ₃ＯＨ中で硝酸塩に転化し（１：２）、２−プロパノン／ジエチルエー テルから結晶化させ、１．１５ｇ（９％）の（±）−６−［１Ｈ−１，２，４− トリアゾール−１−イル［３−（トリフルオロメチル） フェニル］メチル］キノリン二硝酸塩（中間体１２；融点１１６．４℃）を得た 。 類似の方法で： （±）−６−［１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル［３−（トリフルオ ロメチル）フェニル］プロピル］キノリン（中間体１３）； （±）−６−［１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル［３−（トリフルオ ロメチル）フェニル］２−メチルプロピル］キノリン（中間体１４）；及び （±）−６−［１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル［３−（トリフルオ ロメチル）フェニル］ペンチル］キノリン（中間体１５） を製造した。実施例５ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）中の（±）−６−［１Ｈ−１，２ ，４−トリアゾール−１−イル［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル ］キノリン（２．７ｇ）の撹拌混合物に、０℃においてＮ₂下でカリウムｔ−ブ トキシド（０．９４５ｇ）を滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、Ｈｅｌ ｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ７２ ｐ．１２４８（１９８９）に開示されたＮ−フ ルオロスルタム（Ｎ−ｆｌｕｏｒｏｓｕｌｔａｍ）（２．４３ｇ）を加えた。続 いて混合物を０℃で１時間、及び室温で１時間撹拌した。数ｍｌの水を加え、溶 媒を蒸発させた。残留物を水と酢酸エチルに分配した。分離された有機層を水で 洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させた。油状残留物をシ リカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ ＣＨ₃ＯＨ ９８／２）。純粋な画分を集め、蒸発させ た。残留物を２−プロパノン／ジエチルエーテル中でエタン二酸塩（１：１）に 転化し、（±）−６−［１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル［３−（ト リフルオロメチル）フェニル］メチル］キノリンエタン二酸塩を得た（中間体１ ６；融点１４２．６℃）。実施例６ ＣＨ₂Ｃｌ₂（５００ｍｌ）中の中間体１１（５０．３ｇ）の溶液に３−クロロ ペルオキシ安息香酸（４９ｇ）を分けて加え、混合物を室温で１時間撹拌した。 混合物を１０％ＮａＨＣＯ₃溶液を用いて分配した。分離された有機層を飽和Ｎ ａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させ、（−） −（Ｒ）−６−［１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル［３−（トリフル オロメチル）フェニル］メチル］キノリン、１−オキシド（中間体１７；融点１ ２３．２℃）を得た。 類似の方法で以下の中間体を製造した。 実施例７ ａ）テトラヒドロフラン（１６０ｍｌ）中の６−ブロモ−２−メトキシキノリン （４ｇ）の溶液にブチルリチウム（１２．５ｍｌ）を−７８℃において滴下した 。滴下が完了した後、混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。テトラヒドロフラ ン（４０ｍｌ）中の３−（トリフルオロメチル）−ベンズアルデヒド（３．５１ ｇ）の溶液を滴下し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、水（５０ｍｌ）でク エンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳ Ｏ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムク ロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９７／３ ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、３．７ｇ（６６％）の（±）−２−メ トキシ−α−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−キノリンメタノー ル（中間体２８）を得た。 ｂ）中間体２８（１ｇ）及びＨＣｌ（２５ｍｌ；３Ｎ）の混合物を２時間撹拌し 、還流させた。溶液をＮａＯＨを用いて塩基性とし、ＣＨ₂Ｃ ｌ₂で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾 過し、溶媒を蒸発させ、１．８ｇの（±）−６−［ヒドロキシ［３−（トリフル オロメチル）フェニル］メチル］−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体２９）を得 た。 ｃ）ＣＨ₂Ｃｌ₂（９００ｍｌ）中の中間体２９（１２．３ｇ）の溶液にチオニル クロリド（１２．３ｍｌ）を０℃において滴下し、混合物を１時間撹拌した。再 度チオニルクロリド（１２．３ｍｌ）を０℃において滴下し、混合物を室温で１ 時間撹拌した。再度チオニルクロリド（１２．３ｍｌ）を０℃において滴下し、 混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を氷中に注ぎ、抽出した。有機層をＭｇ ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、１３ｇ（１００％）の（±）−６ −［クロロ［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２（１Ｈ）−キ ノリノン（中間体３０）を得た。Ｂ．式（Ｉ）の化合物の製造 実施例８ １０％Ｋ₂ＣＯ₃溶液（７００ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（３ ６．８ｇ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（７００ｍｌ）中の中間体１７（５２．５ｇ）の溶液に 加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、分 離された有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂ ／ＣＨ₃ＯＨ ９６．５／３．５）。純粋な画分を集め、蒸発させた。残留物を メチルエチルケトン／ジイソプロピルエーテルから結晶化させ、１５．３ｇ（２ ９％）の（−）−（Ｒ）−６−［１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル［ ３−（ト リフルオロメチル）フェニル］メチル］−２（１Ｈ）−キノリノン（化合物１； 融点１９２．８℃；［α］²⁰ _D＝−４１．０５°（ｃ＝９９．８７ｍｇ／１０ｍ ｌメタノール）を得た。実施例９ 別の場合、無水酢酸（１０ｍｌ）中の中間体１７（１．２ｇ）の溶液を１４０ ℃で１２時間撹拌することにより化合物１を製造した。過剰の無水酢酸を蒸発さ せ、混合物を１０％Ｋ₂ＣＯ₃溶液でアルカリ性とし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。分 離された有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、 濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精 製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９５／５）。純粋な画分を集め、蒸 発させ、さらにＣｈｉｒａｃｅｌ ＡＤ^R上のカラムクロマトグラフィーにより 精製した（溶離剤：ｎ−ヘキサン／エタノール ９０／１０）。純粋な画分を集 め、蒸発させ、０．２３５ｇ（３３．７％）の化合物１（融点１７６．０℃；［ α］²⁰ _D＝−４５．６２°（ｃ＝１０．９６ｍｇ／１０ｍｌメタノール）を得た 。 上記の反応法を複数回繰り返し、得られる画分の混合物をメチルエチルケトン （３００ｍｌ）に溶解し、加熱して溶解を完結させた。混合物を温濾過した。濾 液を１８時間放置し、化合物を結晶化させた。沈澱を濾過し、ジイソプロピルエ ーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、１１８ｇ（９０．８％）の化合物１を 得た。この画分を再度乾燥し、１０９．５ｇ（６４．２％）の化合物１（融点１ ９５℃；［α］²⁰ _D＝−４２．１２°（ｃ＝９９．２３ｍｇ／１０ｍｌメタノー ル）を得た。実施例１０ ＣＨ₃ＣＮ（３０ｍｌ）中の中間体３０（０．８４６ｇ）、１，２，４−トリ アゾール（０．３４６ｇ）及び炭酸カリウム（０．７ｇ）の混合物を２時間撹拌 し、還流させた。溶媒を蒸発させ、残留物を水に取り上げ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し た。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリ カゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ ９８／２／０．１）、所望の画分の溶媒を蒸発させ、０．２ ５ｇ（２７％）の（±）−６−［１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル［ ３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２（１Ｈ）−キノリノン（化 合物３）を得た。 以下の表は、上記の実施例の１つにおける方法と類似の方法で製造された化合 物を挙げている。 実施例１１ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の化合物３（１０ｇ）の混合 物を室温で、Ｎ₂下において撹拌した。水素化ナトリウム（０．５１ｇ）を分け て加え、混合物を１５分間撹拌した。混合物を冷却し、ヨードメタンを滴下し、 反応混合物を１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂と水に分 配した。分離された有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた 。油状残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離 剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ ９８／２／０．１）。純粋な画分を集 め、溶媒を を蒸発させた。残留物をメチルエチルケトン／ジエチルエーテルから結晶化させ 、２．９ｇ（２８％）の（±）−１−メチル−６−［１Ｈ−１，２，４−トリア ゾール−１−イル［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２（１Ｈ ）−キノリノン（化合物１２；融点１８６．７℃）を得た。 類似の方法で以下の化合物を製造した： 実施例１２ 水（２００ｍｌ）中の化合物３（７．３ｇ）及びＮａＯＨ（４．１２ｇ）の混 合物を室温で１５分間撹拌した。ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（６．３ ｇ）を分けて加え、混合物を１２時間撹拌した。沈澱を濾過し、２−プロパノー ルから結晶化させ、２．３ｇの（±）−（１ −アミノ−６−［１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル［３−（トリフル オロメチル）フェニル］メチル］−２（１Ｈ）−キノリノン（化合物２０；融点 ２２２．３℃）を得た。実施例１３ ピリジン（１００ｍｌ）中の化合物１２（７ｇ）及び五硫化リン（８．１ｇ） の混合物を４時間撹拌し、還流させた。溶媒を蒸発させ、残留物を水とＣＨ₂Ｃ ｌ₂に分配した。分離された有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発 させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶 離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ ９９／１／０．１）。純粋な画分を 集め、蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテル／メチルエチルケトン／２ −プロパノンから結晶化させ、１．４ｇ（２０％）の（±）−１−メチル−６− ［１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル［３−（トリフルオロメチル）フ ェニル］メチル］−２（１Ｈ）−キノリンチオン（化合物２１；融点１４３．７ ℃）を得た。 類似の方法で（±）−６−［１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル［３− （トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２（１Ｈ）−キノリンチオール（ 化合物２２）を製造した。実施例１４ 化合物１（３．７ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解した。ＨＢｒ（気体） を２分間、混合物を通して泡立てた。溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ₃ＣＮ／Ｃ₂ Ｈ₅ＯＨ ８０／２０に溶解した。溶媒を蒸発させ、残留物をメチルイソブチル ケトン中で摩砕した。沈澱を濾過し、乾燥した。この画分を２−プロパノン／２ −プロパノール（３５ｍｌ／１５ｍ ｌ）から再結晶した。沈澱を濾過し、乾燥した。この画分を２−プロパノンが飽 和された密閉室においてエタノールから再結晶した。液体をデカンテーションし 、結晶を乾燥し、０．７４ｇ（１６．４％）の（Ｒ）−６−［１Ｈ−１，２，４ −トリアゾール−１−イル［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］− ２（１Ｈ）−キノリノン モノヒドロブロミド（１：１）（化合物２３；融点２ ２０℃）を得た。Ｃ．薬理学的実施例 実施例１５：レチノイン酸（ＲＡ）代謝の阻害 ＭＣＦ−７ヒト乳癌細胞を当該技術分野において既知の案に従って保存培養物 として増殖させた。実験の１日前にＲＡを保存培養物に加え、ＲＡ−代謝を刺激 する。実験の開始時に細胞懸濁液を、基質として³Ｈ−ＲＡを含有する組織培養 培地中でインキュベートした。種々の濃度の試験化合物（１％ＤＭＳＯに溶解） をインキュベーション混合物に加え、インキュベーションの最後に未代謝ＲＡを その極性代謝産物から分離する。極性³Ｈ−標識代謝産物を含有する画分を集め 、シンチレーションカウンターで計数した。各実験に関し、標準及びブランクイ ンキュベーションを平行して行った。表１に挙げるＩＣ₅₀値は、代謝産物の量を 標準の５０％に減少させるのに必要な濃度である。実施例１６：「卵巣摘出されたラットについての膣角質化試験」 卵巣摘出されたラットに体重１００ｇ当たり０．１ｍｌの体積で、１００μｇ のエストラジオールウンデシレートを含有するゴマ油を皮下注射し、標準動物に ゴマ油を注射した。１、２及び３日目に１日１回、試験動物をｐｅｒ ｏｓ投薬 量の試験化合物で処置し、標準動物を薬物ビヒクル（ＰＥＧ ２００）で処置し た。最後の処置の１日後、動物を犠 牲にし、その膣をＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６１（２）， ７７３−７７９（１９９２）に記載の方法に従う組織学的評価のために処理した 。調べられたラットの５０％がエストラジオールウンデシレート誘導角質化効果 の完全な抑制を示す投薬量を活性投薬量として定義する。本発明の化合物に関す る最低活性投薬量（ＬＡＤ）を表１に挙げる。 当該技術分野における最も近い化合物を越える本発明の化合物の、予想に反し た優秀性が表２に示されている。該表において、本発明の化合物番号３の角質化 効果が当該技術分野における構造的に最も近いＥＰ−０，３７１，５６４に開示 されている化合物と比較されている。 Ｄ．組成物実施例 以下の調剤は、本発明に従って動物及び人間の患者に全身的に、又は局所的に 投与するのに適した典型的製薬学的組成物を例示している。これらの実施例を通 じて用いられる「活性成分」（Ａ．Ｉ．）は式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的 に許容され得る酸付加塩に関する。実施例１７：経口用溶液 ９ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチル及び１ｇの４−ヒドロキシ−安息香酸プ ロピルを４ｌの煮沸精製水に溶解した。この溶液の３ｌに最初に１０ｇの２，３ −ジヒドロキシブタン二酸を、ならびにその後２０ｇのＡ．Ｉ．１及び／又は０ ．２ｇのＡ．Ｉ．２を溶解した。後者の溶液を前者の溶液の残りと合わせ、１２ ｌの１，２，３−プロパントリオール及び３ｌのソルビトール７０％溶液をそこ に加えた。４０ｇのサッカリンナトリウムを０．５ｌの水に溶解し、２ｍｌのラ ズベリー及び２ｍｌのグースベリーエッセンスを加えた。後者の溶液を前者と合 わせ、２０ｌの体積とする量の水を加え、茶さじ（５ｍｌ）当たりに５ｍｇのＡ ．Ｉ．１及び／又は０．０５ｍｇのＡ．Ｉ．２を含む経口用溶液を得た。得られ る溶液を適した容器に充填した。実施例１８：経口用ドロップ ５００ｇのＡ．Ｉ．を０．５ｌの２−ヒドロキシプロパン酸及び１．５ｌのポ リエチレングリコールに６０〜８０℃で溶解した。３０〜４０℃に冷却した後、 ３５ｌのポリエチレングリコールを加え、混合物を十分に撹拌した。次いで２． ５ｌの精製水中の１７５０ｇのサッカリンナトリウムの溶液を加え、撹拌しなが ら２．５ｌのココア風味料及び５０ｌの体積とする量のポリエチレングリコール を加え、１０ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含む経口用ドロップ溶液を得た。得られる 溶液を適した容器に充填した。実施例１９：カプセル ２０ｇのＡ．Ｉ．１及び／又は０．２ｇのＡ．Ｉ．２、６ｇのラウリル硫酸ナ トリウム、５６ｇの澱粉、５６ｇのラクトース、０．８ｇのコロイド二酸化ケイ 素、及び１．２ｇのステアリン酸マグネシウムを一緒 に激しく撹拌した。得られる混合物を続いて１０００個の適した硬質ゼラチンカ プセルに充填し、それはそれぞれ２０ｍｇのＡ．Ｉ．１及び／又は０．２ｇのＡ ．Ｉ．２を含んだ。実施例２０：注射用溶液 ０．５ｍｇのＡ．Ｉ．１及び／又は０．０５ｍｇのＡ．Ｉ．２、５０ｍｇの無 水グルコース及び０．３３２ｍｌの濃塩酸を０．８ｍｌの注射用水と混合した。 ｐＨ＝３．２±０．１まで水酸化ナトリウムを加え、１ｍｌまで水を加えた。溶 液を滅菌し、無菌の容器に充填した。実施例２１：フィルムコーティング錠 錠剤芯の調製 １００ｇのＡ．Ｉ．、５７０ｇのラクトース及び２００ｇの澱粉の混合物を十 分に混合し、その後約２００ｍｌの水中の５ｇのドデシル硫酸ナトリウム及び１ ０ｇのポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ−Ｋ ９０^R）の溶液で加湿し た。湿潤粉末混合物をふるい、乾燥し、再度ふるった。次いで１００ｇの微結晶 セルロース（Ａｖｉｃｅｌ^R）及び１５ｇの水素化植物油（ｓｔｅｒｏｔｅｘ^R） を加えた。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それぞれ１０ｍｇの活性成分を 含む１０．０００個の錠剤を得た。コーティング ７５ｍｌの変性エタノール中の１０ｇのメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ ６０ ＨＧ^R）の溶液に、１５０ｍｌのジクロロメタン中の５ｇのエチルセル ロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ ２２ ｃｐｓ^R）の溶液を加えた。次いで７５ｍｌの ジクロロメタン及び２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加えた。１ ０ｇのポリエチレングリコールを溶 融し、７５ｍｌのジクロロメタンに溶解した。後者の溶液を前者に加え、次いで ２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドン及び３０ ｍｌの濃縮着色剤懸濁液（Ｏｐａｓｐｒａｙ Ｋ−１−２１０９^R）を加え、全 体を均質化した。かくして得られた混合物をコーティング装置で錠剤芯にコーテ ィングした。実施例２２：２％クリーム ７５ｍｇのステアリルアルコール、２ｍｇのセチルアルコール、２０ｍｇのソ ルビタンモノステアレート及び１０ｍｇのミリスチン酸イソプロピルを２重層ジ ャケット付き容器中に導入し、混合物が完全に溶融するまで加熱する。この混合 物を、７０〜７５℃の温度を有する別に調製された精製水、２００ｍｇのプロピ レングリコール及び１５ｍｇのポリソルベート６０の混合物に、液体のためのホ モジナイザーを用いて加える。得られる乳液を継続的に混合しながら２５℃より 低温に冷ます。次に２０ｍｇのＡ．Ｉ．、１ｍｇのポリソルベート８０及び精製 水の溶液、ならびに精製水中の２ｍｇの無水亜硫酸ナトリウムの溶液を、継続的 に混合しながら乳液に加える。クリーム、１ｇのＡ．Ｉ．を均質化し、適した管 に充填する。実施例２３：２％局所用ジェル 精製水中の２００ｍｇのヒドロキシプロピルｂ−シクロデキストリンの溶液に 撹拌しながら２０ｍｇのＡ．Ｉ．を加える。完全に溶解するまで塩酸を加え、次 いで水酸化ナトリウムをｐＨ６．０まで加える。この溶液を、５０ｍｇのプロピ レングリコール中の１０ｍｇのカラゲナンＰＪの分散液に撹拌しながら加える。 ゆっくり撹拌しながら混合物を５０℃に加熱し、約３５℃に冷ましたら、５０ｍ ｇのエチルアルコール９５ ％（ｖ／ｖ）を加える。１ｇとする量の精製水の残りを加え、混合物を混合して 均質にする。実施例２４：２％局所用クリーム 精製水中の２００ｍｇのヒドロキシプロピルｂ−シクロデキストリンの溶液に 撹拌しながら２０ｍｇのＡ．Ｉ．を加える。完全に溶解するまで塩酸を加え、次 いで水酸化ナトリウムをｐＨ６．０まで加える。撹拌しながら５０ｍｇのグリセ ロール及び３５ｍｇのポリソルベート６０を加え、混合物を７０℃に加熱する。 得られる混合物を、７０℃の温度を有する１００ｍｇの鉱油、２０ｍｇのステア リルアルコール、２０ｍｇのセチルアルコール、２０ｍｇのグリセロールモノス テアレート及び１５ｍｇのソルベート６０の混合物にゆっくり撹拌しながら加え る。２５℃より低温に冷却した後、１ｇとする量の精製水の残りを加え、混合物 を混合して均質にする。実施例２５：２％リポソーム調剤 ２ｇのＡ．Ｉ．微細、２０ｇのホスファチジルコリン、５ｇのコレステロール 及び１０ｇのエチルアルコールの混合物を完全に溶解するまで、５５〜６０℃に おいて撹拌し、加熱し、精製水中の０．２ｇのメチルパラベン、０．０２ｇのプ ロピルパラベン、０．１５ｇのエデト酸二ナトリウム及び０．３ｇの塩化ナトリ ウムの溶液に、均質化しながら加える。１００ｇとする量の精製水中の０．１５ ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを加え、膨潤が完了するまで混合を続 ける。実施例２６：２％リポソーム調剤 ７．５ｇのエチルアルコール中の１０ｇのホスファチジルコリン及び１ｇのコ レステロールの混合物を完全に溶解するまで４０℃で撹拌し、 加熱する。２ｇのＡ．Ｉ．微細を４０℃で加熱しながら混合することにより精製 水に溶解する。アルコール性溶液を、１０分間均質化しながら水溶液にゆっくり 加える。精製水中の１．５ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを、膨潤が 完了するまで混合しながら加える。得られる溶液を１Ｎ水酸化ナトリウムを用い てｐＨ５．０に調節し、１００ｇとする量の精製水の残りで希釈する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 サン，ジエラール・シヤルル フランス・エフ−76240−ルメスニル−エ スナール・リユアルフレツド−デユネ６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 ［式中、 Ｒ¹は水素、アミノ又はＣ_1-4アルキルであり； Ｒ²は水素、ハロ又はＣ_1-4アルキルであり； Ｒ³は水素、ハロ又はＣ_1-4アルキルであり； ＹはＯ又はＳであり； −Ｘ¹＝Ｘ²−は式 −Ｎ＝ＣＨ− （ａ−１）もしくは −ＣＨ＝Ｎ− （ａ−２） を有する２価の基である］ の化合物、それらの製薬学的に許容され得る酸付加塩及び立体化学的異性体。 ２．−Ｘ¹＝Ｘ²−が式（ａ−１）の２価の基である請求の範囲第１項に記載の化 合物。 ３．ＹがＯである請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４．Ｒ¹が水素又はメチルであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³が水素、メチル又はエ チルである請求の範囲第３項に記載の化合物。 ５．化合物が ６−［１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル［３−（トリフルオロメチル ）フェニル］メチル］−２（１Ｈ）−キノリノン； 特に（−）−（Ｒ）−６−［１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル［３− （トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］−２−（１Ｈ）−キノリノン；又 はそれらの製薬学的に許容され得る酸付加塩である請求の範囲第１項に記載の化 合物。 ６．製薬学的に許容され得る担体及び、活性成分として、治療的に有効量の請求 の範囲第１〜５項のいずれか１つに記載の化合物を含む組成物。 ７．製薬学的に許容され得る担体、ならびに活性成分として、（ａ）有効量のレ チノイン酸、その誘導体又は立体化学的異性体、及び（ｂ）治療的に有効量の請 求の範囲第１〜５項のいずれか１つに記載の化合物を含む組成物。 ８．製薬学的に許容され得る担体、ならびに活性成分として、（ａ）有効量のカ ルシトリオール又はそのプロドラッグ、及び（ｂ）治療的に有効量の請求の範囲 第１〜５項のいずれか１つに記載の化合物を含む組成物。 ９．製薬学的に許容され得る担体を活性成分と緊密に混合する請求の範囲第６〜 ８項のいずれか１つに記載の組成物の調製法。 １０．薬剤として用いるための請求の範囲第１〜５項のいずれか１つに記載の化 合物。 １１．角化障害の処置のための薬剤として用いるための請求の範囲第１〜５項の いずれか１つに記載の化合物。 １２．角化障害の処置のための薬剤の製造における請求の範囲第１〜５項に記載 の化合物の利用。 １３．式 ［式中、Ｒ²、Ｒ³及び−Ｘ₁＝Ｘ₂−は請求の範囲第１項における通りに定義され る］ の中間体、その酸付加塩又は立体異性体。 １４．ａ）式 ［式中、Ｒ²、Ｒ³及び−Ｘ₁＝Ｘ₂−は請求の範囲第１項における通りに定義され る］ のニトロンを適したエステル形成剤と又はスルホニル含有求電子性試薬と反応さ せるか、あるいは反応に不活性な溶媒に溶解して照射し、かくして式 の化合物を得、 ｂ）式 ［式中、Ｒ²、Ｒ³及び−Ｘ₁＝Ｘ₂−は請求の範囲第１項における通りに定義され る］ の化合物をＬが反応性脱離基であるＣ_1-4アルキル−Ｌを用いてＮ−アルキル化 し、かくして式 の化合物を得、 ｃ）式 ［式中、Ｒ²、Ｒ³及び−Ｘ₁＝Ｘ₂−は請求の範囲第１項における通りに定義され る］ の化合物をアミノ化剤と反応させ、かくして式 の化合物を得、 ｄ）式 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及び−Ｘ₁＝Ｘ₂−は請求の範囲第１項における通りに定 義される］ の化合物を当該技術分野において既知の変換法を用いて式 の化合物に転化し、 ｅ）式 ［式中、Ｒ²及び−Ｘ¹＝Ｘ²−は請求の範囲第１項における通りに定義される］ の化合物を還元剤の存在下で、場合により酸触媒の存在下で１，２，４−トリア ゾール又は１，３，４−トリアゾールと反応させ、式 の化合物とし、さらに必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を、適当な酸を用いた処 理により酸付加塩に転化し、又は逆にアルカリを用いた処理により酸付加塩を遊 離の塩基に転化し；ならびに／又はその立体化学的異性体を製造する ことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の化合物の製造法。