JPH10501540A

JPH10501540A - Ｎ，ｎ′−ビス（キノリン−４−イル）ジアミン誘導体、それらの製造方法、及び抗マラリア剤としてのそれらの用途

Info

Publication number: JPH10501540A
Application number: JP8501566A
Authority: JP
Inventors: ホーフハインツ，ヴェルナー; ルーピン，ヴェルナー
Original assignee: エフ・ホフマン−ラロシュアーゲー
Priority date: 1994-06-17
Filing date: 1995-06-03
Publication date: 1998-02-10
Also published as: AU691306B2; MX9606382A; MY115176A; IL114099A0; CN1120156C; NZ288223A; DE69531543T2; ATE247642T1; IL114099A; EP0765313A1; CN1153513A; ZA954796B; US5736557A; WO1995035287A1; DK0765313T3; AU2736995A; EP0765313B1; PT765313E; CA2192203A1; ES2204956T3

Abstract

(57)【要約】一般式（Ｉ）［式中、Ｒ¹は、ハロゲン又はトリフルオロメチルを意味し、Ｒ²は、水素又はハロゲンを意味し、Ａは、シクロヘキサン−１，３−ジイル、２−メチル−シクロヘキサン−１，３，−ジイル、シクロヘキサン−１，４−ジイル、ジシクロヘキシルメタン−４，４′−ジイル、シクロペンタン−１，３−ジイル、フェニレン−１，４、フェニレン−１，３、フェニレン−１，２、エテン−１，２−ジイル又はエチン−１，２−ジイルを意味し、そしてｎ及びｍは、同じであるか、又は異なることができ、０、１若しくは２を意味する］で示されるＮ，Ｎ′−ビス（キノリン−４−イル）ジアミン誘導体、及び製薬上許容し得るそれらの塩を開示する。これらの生成物は、マラリアを予防するため、及びそれを治療するための、特に病原体がクロロキンに耐性である場合の、薬剤として役立つ。

Description

【発明の詳細な説明】Ｎ，Ｎ′−ビス（キノリン−４−イル）ジアミン誘導体、それらの製造方法、及び抗マラリア剤としてのそれらの用途本発明は、一般式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹は、ハロゲン又はトリフルオロメチルを意味し、Ｒ²は、水素又はハロゲンを意味し、Ａは、シクロヘキサン−１，３−ジイル、２−メチル−シクロヘキサン−１，３，−ジイル、シクロヘキサン−１，４−ジイル、ジシクロヘキシルメタン−４，４′−ジイル、シクロペンタン−１，３−ジイル、フェニレン −１，４、フェニレン−１，３、フェニレン−１，２、エテン−１，２−ジイル又はエチン−１，２−ジイルを意味し、そしてｎ及びｍは、同じであるか、又は異なることができ、０、１若しくは２を意味する］で示される新規ジアミン、すなわちＮ，Ｎ′−ビス（キノリン−４−イル）ジアミン誘導体、及び製薬上許容し得るそれらの塩に関する。これらの新規化合物は、クロロキン感受性であるマラリア病原体に対してばかりでなく、クロロキン耐性であるそれに対しても、非常に優れた活性を有する。そのため、マラリアを予防し、かつ治療するのに、特に該病原体がクロロキンに耐性である場合に非常に適している。本発明の目的は、一般式（Ｉ）の新規ビスキノリン誘導体、及び製薬上有用なその塩自体、及び製薬上活性を有する物質としてのそれ、これらの化合物及び塩の製造方法、式（Ｉ）の化合物又は製薬上許容し得るその酸付加塩を含有する医薬、そのような医薬の製造、並びに疾病、特にマラリアの治療又は予防において、及びそのような医薬の製造のための、それぞれ式（Ｉ）の化合物及び製薬上許容し得るその塩の用途である。式（Ｉ）において、Ｒ¹は、好ましくは塩素を意味し、Ａは、好ましくはシクロヘキサン−１，３−ジイル、２−メチル−シクロヘキサン−１，３−ジイル、シクロヘキサン−１，４−ジイル、ジシクロヘキシルメタン−４，４′−ジイル、シクロペンタン−１，３−ジイル、フェニレン−１，４、フェニレン−１，３又はフェニレン−１，２を意味し、そしてｎ及びｍは、好ましくは０又は１を意味する。Ｒ¹が塩素を意味し、Ａがエテン−１，２−ジイルを意味し、そしてｎ及びｍが１を意味する式（Ｉ）の化合物も、好適である。一般式（Ｉ）の特に好適な化合物は：（７−クロロキノリン−４−イル）−［２−（７−クロロキノリン−４−イルアミノメチル）ベンジル］アミン、（７−クロロキノリン−４−イル）−［３−（７−クロロキノリン−４−イルアミノメチル）ベンジル］アミン、（７−クロロキノリン−４−イル）−［４−（７−クロロキノリン−４−イルアミノメチル）ベンジル］アミン、 ±−trans−Ｎ，Ｎ′−ビス（７−クロロキノリン−４−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン、 cis−Ｎ，Ｎ′−ビス（７−クロロキノリン−４−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン、 cis−Ｎ，Ｎ′−ビス（７−クロロキノリン−４−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン、 ±−trans−Ｎ，Ｎ′−ビス（７−クロロキノリン−４−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン、 cis，cis−Ｎ，Ｎ′−ビス（７−クロロキノリン−４−イル）−２−メチルシクロヘキサン−１，３−ジアミン、Ｎ，Ｎ′−ビス（７−クロロキノリン−４−イル）フェニレン−１，３−ジアミン、 cis−Ｎ，Ｎ′−ビス（７−クロロキノリン−４−イル）シクロペンタン−１，３−ジアミン、（７−クロロキノリン−４−イル）−［３−（７−クロロキノリン−４−イルアミノメチル）シクロヘキシルメチル］アミン、Ｎ，Ｎ′−ビス（７−クロロキノリン−４−イル）ジシクロヘキシルメタン− ４，４′−ジアミン、及びＮ，Ｎ′−ビス（７−クロロキノリン−４−イル）−２−ブテン−１，４−ジアミンである。式（Ｉ）の新規化合物は、本発明によれば、（ａ）一般式（II）：［式中、Ｒ¹及びＲ²は、上記の意味を有し、そしてＸは、離脱基を意味する］で示される化合物を、一般式（III）：Ｈ₂Ｎ−（ＣＨ₂）_n−Ａ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ₂ III ［式中、ｎ、ｍ及びＡは、上記の意味を有する］で示されるジアミン、又はその酸付加塩と反応させ、そして（ｂ）所望ならば、得られた化合物を製薬上許容し得る酸付加塩へと転換することによって製造できる。一般式（Ｉ）のビスキノリン誘導体は、本発明による方法の変法（ａ）によれば、一般式（II）の対応する化合物を、一般式（III）の対応するジアミンと反応させることによって製造される。例えば、α，α′−ジアミノ−ｏ−キシレン、α，α′−ジアミノ−ｍ−キシレン、α，α′−ジアミノ−ｐ−キシレン、± −trans−シクロヘキサン−１，４−ジアミン、cis−シクロヘキサン−１，４− ジアミン、cis−シクロヘキサン−１，３−ジアミン、±−trans−シクロヘキサン−１，３−ジアミン、cis，cis−２−メチルシクロヘキサン−１，３−ジアミン、フェニレン−１，３−ジアミン、cis−シクロペンタン−１，３−ジアミン、１，３−ビス（アミノメチル）シクロヘキサン、４，４′−ジアミノ−ジシクロヘキシルメタン又はtrans−２−ブテン−１，４−ジアミンを、ジアミンとして用いることができる。遊離のジアミンに代えて、それらの酸付加塩を用いることもできる。式（II）の適切な化合物は、例えば、４，７−ジクロロキノリン又は４−クロロ−７−トリフルオロメチルキノリンである。反応は、好都合には、保護気体雰囲気下に、１００〜２００℃の温度範囲で、フェノール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、エトキシエタノール又はアセトニトリルが好適である溶媒中で実施する。トリエチルアミンのような第三級アミンの存在は、反応に好都合に影響するが、不可欠ではない。ジアミンの酸付加塩を用いるときは、トリエチルアミンのような第三級アミンの存在を必要とする。反応時間は、２〜２８時間の間で変化させることができる。変法（ｂ）による、製薬上許容し得る酸付加塩への転換は、好都合には、酸を加えることによって実施する。塩酸、メタンスルホン酸又は酢酸が特に好適であるが、それは、対応する塩の生理的適合性のためである。特に適切である好都合な溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジオキサンである。出発材料として変法（ａ）に必要とされるジアミン及びキノリン誘導体は、商業的製品であるか、又はそれ自体は公知である方法によって製造できる。前述のとおり、本発明による一般式（Ｉ）のビスキノリン誘導体、及び製薬上有用なそれらの塩は、極めて価値のある薬理的特性を有する。下記の表１〜３に、クロロキン耐性であるマラリア病原体ばかりでなく、クロロキン感受性であるそれに対するそれらの活性を示す。試験管内での熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)に対する活性を測定する方法 Desjardin らの方法に従い、非同調培養からの熱帯熱マラリア原虫の赤血球内期に対して、製剤を試験する［Desjardin，R.E．ら：Quantitative assessment of antimalarial activity in vitro by a semiautomated microdilution techn ique)，Antimicrob．Agents Chemother.，16，710-718(1979)］。培養液は、２５mMのＨＥＰＥＳ、２５mMのＮａＨＣＯ₃、１００μg/mlのネオマイシン及び１０５のヒト血清（Ａ⁺）を加えたＲＰＭＩ１６４０よりなる。ヒトＡ⁺赤血球を、熱帯熱マラリア原虫の宿主細胞として用いる。寄生虫は、３％Ｏ₂、４％ＣＯ₂、９３％Ｎ₂及び９５％の相対湿度の雰囲気中で、３７℃で維持する。活性を測定するために、製剤をジメチルスルホキシドに溶解し、培養液で予め希釈して適切な出発濃度とし、次いで、６〜７段階にわたる第二期に微量力価測定用プレートに計り取る。寄生虫培養物（２．５％の赤血球懸濁液中の０．７％の寄生虫血症）の添加後、試験プレートを上記の条件下で４８〜７２時間温置する。異なる製剤濃度での寄生虫の増殖を、［Ｇ−³Ｈ］ヒポキサンチン取り込みを用いて、同じ試験プレート上の未処理の対照培養物と比較して決定した。ロジット回帰分析に従い、得られた用量−活性曲線から、５０％成長阻害（ＩＣ₅₀）を算出する。少なくとも一つのクロロキン耐性の熱帯熱マラリア原虫の系統、及びクロロキン感受性のそれに対して、製剤を試験する。それ以上の特徴付けのために、追加の感受性及び耐性の系統を含める。生体内での齧歯類住血胞子虫（Plasmodium berghei）に対する活性を測定する方法マラリア病原体（齧歯類住血胞子虫）に感染させたマウスに対して、製剤を試験した。体重約２５ｇの雄の白色マウス（ＩＢＭ：ＭＯＲＯ（ＳＰＦ）、ＦＵＥＬＬＩＮＳＤＯＲＦ）を、試験動物として用いる。２１〜２２℃の空調した室内で、１ケージあたり５匹の群として飼育する。低ＰＡＢＡ含量の規定飼料(ＮＡＦＡＧＦＵＴＴＥＲ（商品名）第９００９ＰＡＢ−４５号、ＰＡＢＡ含量：４５mg/kg)及び飲料水を随意に摂取させる。試験の第一日目（Ｄ０）に、試験動物を齧歯類住血胞子虫（ＡＮＫＡ系）に感染させる。このためには、約３０％寄生虫血症のドナーマウスの、１mlあたり１０⁸個の被寄生赤血球を含有するように生理的食塩水で希釈したヘパリン処理血液を用いる。この懸濁液０．２mlを、処理しようとするマウス、及び対照マウスに静脈内注射（i.v.）する。未処理の対照動物では、寄生虫血症は、通常、注射後の３日目（Ｄ＋３）に３０〜４０％に達し、試験動物は、＋５〜＋７日に死亡する。試験しようとする物質は、蒸留水、若しくは７％ツイーン（Tween）８０、３％アルコール（９６％）及び水の混合物に溶解又は懸濁する。通常、この溶液又は懸濁液を、５匹の試験動物の群に１回、皮下及び経口投与する。処理は、感染の２４時間後に実施する。対照動物１０匹を、試験ごとの溶媒又は懸濁液で同様に処理する。最初の試験で、すべての物質を１０mg/kgの１回投与量で試験する。この試験( １０mg/kg)で寄生虫血症の９０％の低下を示した物質だけを、力価測定に用いる。試験物質の適切な希釈物を、活性の正確な力価測定を得るのに用いることができる。処理の４８時間後（Ｄ＋３）に、尾静脈からの血液を用いて、すべての動物から血液塗抹標本を作製し、ギームザで染色する。対照群、及び試験化合物で処理した群での平均赤血球感染率（％での寄生虫血症）を、顕微鏡下での計数によって決定する。対照群（１００％）と処理群との感染率の平均値の差を計算し、減少の百分率（ＧＩ％）で表す。ＪＭＰプログラム（非線形適合）を用いて、ＥＤ₅₀ 又はＥＤ₉₀を数学的に決定する。mg/kgでのＥＤ₅₀（ＥＤ₉₀）は、一回投与の後に、平均赤血球感染率を、対照群と比較して５０％（９０％）低下させる投与量である。式（Ｉ）の化合物、及び製薬上許容し得る式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、例えば製薬学的製剤の形態で、医薬として用いることができる。この製薬学的製剤は、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、乳濁液又は懸濁液の形態で、経口的に投与できる。しかし、投与は、例えば坐薬の形態で、直腸的にも、又は、例えば注射液の形態で、非経口的にも実施できる。式（Ｉ）の化合物、及び製薬上許容し得る式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、製薬学的製剤の製造のために、製薬上不活性の無機又は有機担体と共に加工できる。例えば乳糖、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルのためのそのような担体として用いることができる。軟ゼラチンカプセルに適した担体は、例えば植物油、ろう、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかし、軟ゼラチンカプセルの場合は、活性成分の性質にもよるが、通常、担体を全く必要としない。溶液及びシロップの製造に適した担体は、例えば水、ポリオール、グリセリン、植物油などである。坐薬に適した担体は、例えば天然油又は硬化油、ろう、脂肪、半固体又は液体のポリオールなどである。その上、この製薬学的製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝剤、被覆剤又は酸化防止剤を含有できる。更にその他の治療上価値ある物質も含有できる。式（Ｉ）の化合物、又は製薬上許容し得るその酸付加塩と、治療上不活性である担体とを含有する医薬も、式（Ｉ）の化合物、及び／又は製薬上許容し得るその酸付加塩と、所望ならば、治療上価値ある１種類又はそれ以上の物質とを、治療上不活性である１種類又はそれ以上の担体と共に生薬の投与形態にすることを含むそれらの製造法と同様に、本発明の目的である。本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物、及び製薬上許容し得るそれらの酸付加塩は、マラリアの治療及び予防、並びに、それぞれ、対応する医薬の生産に用いることができる。投与量は、広い限度内で変えることができ、言うまでもなく、それぞれの個々の症例での個人的必要性に適合させることになる。経口投与の場合、投与量は、１日あたり一般式（Ｉ）の化合物約１０mg〜約２．５ｇの範囲内、又は製薬上許容し得るその酸付加塩の対応する量にあるが、それが指示されると判明したときは、上限を超えることもできる。本発明を例示するが、いかなる仕方でもその範囲を限定するものではない、下記の実施例では、すべての温度は摂氏の度で示す。２５０MHz − ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは室温、δ（ＴＭＳ）＝０．０ppm に関連する化学シフトδ(ppm)で測定した。実施例１（７−クロロキノリン−４−イル）−［２−（７−クロロキノリン−４−イルアミノメチル）ベンジル］アミン４，７−ジクロロキノリン２．６７ｇ、α，α′−ジアミノ−ｏ−キシレン二塩酸塩１．４７ｇ、及びトリエチルアミン３．８mlを、アルゴン下、１４０℃で５時間反応させた。冷却後、２規定ＮａＯＨ１００ml及び酢酸エチル１０mlを加え、少量（０．６８ｇ）の不溶性結晶状生成物を濾取し、有機相を分離した。溶媒の除去後に残留した残渣を、濾取した結晶と併せ、メタノール２５mlから再結晶した。アミン０．４５ｇを無色の生成物として得て、熱メタノール５mlに溶解した。メタンスルホン酸０．１３mlの添加後に、二メタンスルホン酸塩が晶出した。０．５６ｇを得た。融点：＞２５０℃。実施例２（７−クロロキノリン−４−イル）−［３−（７−クロロキノリン−４−イルアミノメチル）ベンジル］アミン４，７−ジクロロキノリン３．９６ｇ及びα，α′−ジアミノ−ｍ−キシレン１．３６ｇを、アルゴン下に、フェノール４ｇ中で、１４０℃で２４時間反応させた。冷却後、混合物を酢酸エチル２０ml及び水３０mlで処理し、少量の濃塩酸の添加によって、pH１に調整した。それによって晶出した生成物を、吸引下で濾取し、２規定ＮａＯＨ２００ml及び酢酸エチル５０ml中で摩砕した。分離した結晶状アミンを８０mlの０．５規定ＨＣｌに懸濁し、水蒸気浴上で、エタノール（７５ml）の添加によって溶液とした。冷却すると、二塩酸塩３．１４ｇが晶出した。融点：＞２５０℃。実施例３（７−クロロキノリン−４−イル）−［４−（７−クロロキノリン−４−イルアミノメチル）ベンジル］アミン４，７−ジクロロキノリン２．９ｇ、α，α′−ジアミノ−ｐ−キシレン１ｇ及びトリエチルアミン１．３ｇを、アルゴン下に、エトキシエタノール１０ml中で、１２０℃で１６時間反応させた。冷却後、水４０ml及び酢酸エチル４０mlを加え、濃塩酸を用いて混合物をpH１に調整した。それによって分離した生成物を、２規定ＮａＯＨ１５０ml中で、酢酸エチル１００mlを加えて摩砕して、結晶状アミン０．８ｇを得た。それから結晶状の二塩酸塩０．８４ｇを、１５mlの１規定ＨＣｌ及びエタノール１０ml中で沸騰させることによって得た。融点：＞２５０℃。実施例４ ±−trans−Ｎ，Ｎ′−ビス（７−クロロキノリン−４−イル）シクロヘキサン −１，４−ジアミン実施例３と同様にして、±−trans−シクロヘキサン−１，４−ジアミン２．２８ｇ及び４，７−ジクロロキノリン７．９２ｇから、二塩酸塩２ｇを得た。メタノール−水からの無色の結晶。融点：＞２５０℃。実施例５ cis−Ｎ，Ｎ′−ビス（７−クロロキノリン−４−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン実施例３と同様にして、cis−シクロヘキサン−１，４−ジアミン及び４，７ −ジクロロキノリンから、メタノール−水からの無色の結晶の、二塩酸塩を得た。融点：＞２６０℃。実施例６ cis−Ｎ，Ｎ′−ビス（７−クロロキノリン−４−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン cis−シクロヘキサン−１，３−ジアミン２３．２ｇ及び４，７−ジクロロキノリン８０．５ｇを、アルゴン下に、Ｎ−メチル−２−ピロリドン４００ml中で、１５０℃で２４時間反応させた。冷却後、不溶性物質を濾別し、濾液を水６００mlで処理した。分離した粗生の生成物を、水４００ml及び氷酢酸１００ml中に導入した。混合物を、それぞれ２００mlの酢酸エチルで３回抽出し、次いで、２規定ＮａＯＨ６００mlの添加によって、pH１２に調整した。分離した結晶状ジアミンを、ジメチルホルムアミド２７０mlから再結晶して、純粋な生成物２０．１ｇを得た。これを、沸騰アセトニトリル２００ml中で、メタンスルホン酸６．４mlによって二メタンスルホン酸塩へと転換した。無色の結晶状の塩１９．５ｇを得た。融点：＞２５０℃。実施例７ ±−trans−Ｎ，Ｎ′−ビス（７−クロロキノリン−４−イル）シクロヘキサン −１，３−ジアミン実施例６と同様にして、±−trans−シクロヘキサン−１，３−ジアミン＝ビストリフルオロ酢酸塩８．５ｇ、トリエチルアミン１０．１ｇ及び４，７−ジクロロキノリン９．９ｇから、純粋なジアミン１．６ｇを得た。これを、熱イソプロパノール１６mlに溶解した。４．８規定塩酸イソプロパノール溶液１．６mlの添加の後、二塩酸塩が晶出した。無色の晶出物１．０４ｇを得た。融点：＞２５０℃。実施例８ cis，cis−Ｎ，Ｎ′−ビス（７−クロロキノリン−４−イル）−２−メチルシクロヘキサン−１，３−ジアミン実施例３と同様にして、cis，cis−２−メチルシクロヘキサン−１，３−ジアミン二塩酸塩３．３６ｇ、４，７−ジクロロキノリン１０．３８ｇ及びトリエチルアミン５．３ｇから、純粋なジアミン１．２３ｇを得た。氷酢酸１０ml中の熱溶液から、メタンスルホン酸０．７mlの添加後に、無色の二メタンスルホン酸塩１．２３ｇが晶出し、これをメタノールから再結晶した。融点：＞２５０℃。実施例９Ｎ，Ｎ′−ビス（７−クロロキノリン−４−イル）フェニレン−１，３−ジアミンフェニレン−１，３−ジアミン０．５４ｇ及び４，７−ジクロロキノリン２ｇを１−メチル−２−ピロリドン２０mlに溶解し、攪拌しつつ１４０℃に１６時間加熱した。冷却後、反応溶液を酢酸エチル６０mlに加えた。それによって分離した結晶を、吸引下で濾取し、ＨＣｌ−飽和メタノール溶液から再結晶した。０．７７ｇを得た。融点：＞２８０℃。実施例１０ cis−Ｎ，Ｎ′−ビス（７−クロロキノリン−４−イル）シクロペンタン−１，３−ジアミン実施例６と同様にして、cis−シクロペンタン−１，３−ジアミン２．６２ｇ、４，７−ジクロロキノリン４ｇ及びトリエチルアミン２ｇから、純粋なジアミン３．６ｇを得た。氷酢酸２０ml中のこの塩基２ｇの溶液から、メタンスルホン酸０．５ml及びジエチルエーテル２０mlを添加した際に二メタンスルホン酸塩２．５ｇが晶出した。融点：＞２５℃。実施例１１（７−クロロキノリン−４−イル）−［３−（７−クロロキノリン−４−イルアミノメチル）シクロヘキシルメチル］アミン実施例３と同様にして、１，３−ビス（アミノメチル）シクロヘキサン１０ｇ、４，７−ジクロロキノリン２７．９ｇ及びトリエチルアミン１９．６ｇから、結晶状ジアミン６．８ｇを得た。メタンスルホン酸４．９mlを用いて、これをメタノール１７５ml中で二メタンスルホン酸塩へと転換し、水４３ml、アセトン１７ml及びジエチルエーテル１７５mlから再結晶した。無色の結晶状生成物５．６ｇを得た。融点：９２〜９５℃。実施例１２Ｎ，Ｎ′−ビス（７−クロロキノリン−４−イル）ジシクロヘキシルメタン−４，４′−ジアミン４，４′−ジアミノジシクロヘキシルメタン４．２ｇ及び４，７−ジクロロキノリン７．９２ｇから、無色の結晶状二塩酸塩６．３ｇを得た。融点：＞２５０ ℃。実施例１３Ｎ，Ｎ′−ビス（７−クロロキノリン−４−イル）−２−ブテン−１，４−ジアミン実施例６と同様にして、trans−２−ブテン−１，４−ジアミン二塩酸塩１．６ｇ、４，７−ジクロロキノリン４ｇ及びトリエチルアミン４ｇから、この塩基１．５ｇを得た。メタンスルホン酸０．５mlをメタノール２８ml及び氷酢酸１２ ml中の沸騰溶液に加えることによって、これをビスメタンスルホン酸塩へと転換した。無色の結晶０．８６ｇを得た。融点：＞２５０℃。前述の実施例中に用いた中間体は、商業的に入手できない場合には、下記のようにして製造できる。実施例１４ α，α′−ジアミノ−ｏ−キシレン（実施例１参照） α，α′−ジブロモキシレン１２．３ｇ及びカリウムフタルイミド１７．３ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３９０ml中で、１５０℃の浴温度で２４時間攪拌した。冷却後、得られた中間体を、吸引下で濾取し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、次いで、エタノール２００ml中でヒドラジン水和物４．６mlと還流下で反応させた。冷却後、得られた懸濁液を、２５％塩酸５０mlで処理し、濾過し、その体積の３分の１まで濃縮した。濾過を繰り返した後、濃水酸化ナトリウム溶液の添加によって、混合物をpH１４に調整し、溶媒を蒸発させた。塩化メチレン３００mlで残渣を溶解し尽くした。溶媒の蒸発後、残渣をイソプロパノール２５ mlに溶解し、生成物の二塩酸塩を、３．２６規定の塩酸イソプロパノール溶液２０mlで晶出させた。無色の結晶２．６４ｇを得た。融点：＞２５０℃。実施例１５ ±−trans−シクロヘキシル−１，３−ジアミン及びcis−シクロヘキサン−１，３−ジアミン（実施例６及び７参照）１規定ＮａＯＨ５０８ml中のフェニレン−１，３−ジアミン５０ｇを、ジオキサン５００mlに溶解した重炭酸ジ−tert-ブチル２２２ｇで処理した。混合物を室温で２４時間攪拌し、その後、減圧下で溶媒を蒸発させた。水７００mlを残渣に加え、混合物を濃塩酸でpH１に調整し、それぞれ５００mlの酢酸エチルで５回抽出した。溶媒の蒸発後、残渣をヘキサン１，２００ml及びtert-ブチルメチルエーテル８５０mlから再結晶した。融点：１４５〜１４８℃のビスＢＯＣ誘導体８８．１ｇを得た。これを、メタノール４リットル中のＲｈ／Ｃ３０ｇと共に、５０バール、６５℃で水素化した。触媒を濾別した後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をメタノール１，８００mlから再結晶した。最初の結晶分画３３ｇ、及び濾液を約８００mlまで濃縮した後に、第二の結晶分画５．６ｇを得た。濾去した触媒残渣をメタノール９００mlと共に沸騰させた後、更に１４．４ｇを得た。３種類の晶出物は、純粋なcis−Ｎ，Ｎ′−ビスＢＯＣ−シクロヘキサン−１，３− ジアミンより構成されていた。融点：２３２℃（分解）、総量５３ｇ。上記晶出母液から、蒸発、及びヘキサン１６０ml及び酢酸エチル１７mlからの再結晶の後に、trans−Ｎ，Ｎ′−ビスＢＯＣ−シクロヘキサン−１，３−ジアミン１０ｇを無色の結晶として得た。融点：１３１〜１３２℃。 cis−シクロヘキサン−１，３−ジアミン：ＢＯＣ誘導体９３．４ｇを、氷冷しつつ、トリフルオロ酢酸５００mlに導入した。室温で４時間攪拌した後、トリフルオロ酢酸を蒸発させ、残渣を水２００mlに溶解し、pHが１４に達するまで、濃水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物を再度濃縮し、乾燥した。次いで、cis−シクロヘキサン−１，３−ジアミンをジクロロメタン５００mlに溶解し、溶媒の蒸発後に、油状物として単離した（２３．２ｇ）。 ±−trans−シクロヘキサン−１，３−ジアミン：ＢＯＣ誘導体２２．９ｇを、氷冷しつつ、トリフルオロ酢酸１００mlに導入した。混合物を室温で４時間放置し、溶媒を蒸発させ、残渣をアセトニトリル２００mlから再結晶した。±−tran s−シクロヘキサン−１，３−ジアミン＝トリフルオロ酢酸塩８．５ｇを得た。融点：２００℃（半融）。実施例１６ cis，cis−２−メチルシクロヘキサン−１，３−ジアミン（実施例８参照）２，６−ジアミノトルエンから、実施例１５と同様にして、ビスＢＯＣ誘導体への転換、Ｒｈ／Ｃでの水素化、及びＢＯＣ保護基の開裂の後に、cis，cis−２ −メチルシクロヘキサン−１，３−ジアミンを油状物として得た。実施例１７ cis−シクロペンタン−１，３−ジアミン（実施例１０参照）ジエチル＝２，３−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボキシラート８８．７ｇ（P.G．Gassman及びK.T．Mansfield， Organic Synthesis，49，1-6）に従って調製）を、テトラヒドロフラン１５０ml 及び液体アンモニア１．５リットル中でナトリウム１６．８ｇで還元した。塩化アンモニウム３９．２ｇの添加後、アンモニアを蒸発させ、残渣をジクロロメタン２５０ml及び２規定塩酸２５０mlで溶解した。水相を分離し、塩化メチレン５０mlの２部分で逆洗し、有機相を併せ、濃縮し、乾燥した。残渣をトルエン６００ml及びヘキサン３００mlから再結晶した。cis−シクロペンタン−１，３−ジアミン＝ビスエチルカルバミン酸塩７８ｇを得た（融点：１１０〜１１１℃）。ビスカルバミン酸塩３３ｇを、還流下に、氷酢酸中の３３％ＨＢｒ１リットル中で５時間沸騰させた。分離した生成物を、吸引下で濾取し、アセトン５０mlで５回洗浄した。cis−シクロペンタン−１，３−ジアミン二臭化水素酸塩２７．８ｇを得た（融点：＞２５０℃）。実施例Ａそれ自体は公知である方法に従い、（７−クロロキノリン−４−イル）−［２ −（７−クロロキノリン−４−イルアミノメチル）ベンジル］アミンを活性成分として配合して、下記の組成の製薬学的製剤を得ることができる：１．５００mgの錠剤活性成分５００mg 乳糖粉末１４９mg ポリビニルピロリドン１５mg スルホコハク酸ナトリウムジオクチル１mg Ｎａカルボキシメチル澱粉３０mg ステアリン酸マグネシウム５mg ７００mg ２．５０mgの錠剤活性成分５０mg 乳糖粉末５０mg 微結晶質セルロース８２mg Ｎａカルボキシメチル澱粉１５mg ２００mg ３．１００mgのカプセル活性成分１００．０mg 乳糖粉末１０４．７mg トウモロコシ澱粉７０．０mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース１０．０mg スルホコハク酸ナトリウムジオクチル０．３mg タルク１２．０mg ステアリン酸マグネシウム３．０mg ３００．０mg ４．５００mgの坐薬活性成分５００mg 坐薬質量２，０００mgまで５．１００mgの坐薬活性成分１００mg 中鎖長トリグリセリド３００mg ４００mg

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹は、ハロゲン又はトリフルオロメチルを意味し、Ｒ²は、水素又はハロゲンを意味し、Ａは、シクロヘキサン−１，３−ジイル、２−メチル−シクロヘキサン−１，３，−ジイル、シクロヘキサン−１，４−ジイル、ジシクロヘキシルメタン−４，４′−ジイル、シクロペンタン−１，３−ジイル、フェニレン −１，４、フェニレン−１，３、フェニレン−１，２、エテン−１，２−ジイル又はエチン−１，２−ジイルを意味し、そしてｎ及びｍは、同じであるか、又は異なることができ、０、１若しくは２を意味する］で示されるＮ，Ｎ′−ビス（キノリン−４−イル）ジアミン誘導体、及び製薬上許容し得るそれらの塩。２．Ｒ¹が、塩素を意味し、Ａが、シクロヘキサン−１，３−ジイル、２−メチル−シクロヘキサン−１，３−ジイル、シクロヘキサン−１，４−ジイル、ジシクロヘキシルメタン−４，４′−ジイル、シクロペンタン−１，３−ジイル、フェニレン−１，４、フェニレン−１，３又はフェニレン−１，２を意味し、そしてｎ及びｍが、０又は１を意味する、請求項１記載の化合物。３．Ｒ¹が、塩素を意味し、Ａが、エテン−１，２−ジイルを意味し、そしてｎ及びｍが、１を意味する、請求項１記載の化合物。４．（７−クロロキノリン−４−イル）−［２−（７−クロロキノリン− ４−イルアミノメチル）ベンジル］アミン、（７−クロロキノリン−４−イル）−［３−（７−クロロキノリン−４−イルアミノメチル）ベンジル］アミン、（７−クロロキノリン−４−イル）−［４−（７−クロロキノリン−４イルアミノメチル）ベンジル］アミン、 ±−trans−Ｎ，Ｎ′−ビス（７−クロロキノリン−４−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン、 cis−Ｎ，Ｎ′−ビス（７−クロロキノリン−４−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン、 cis−Ｎ，Ｎ′−ビス（７−クロロキノリン−４−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン、 ±−trans−Ｎ，Ｎ′−ビス（７−クロロキノリン−４−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン、 cis，cis−Ｎ，Ｎ′−ビス（７−クロロキノリン−４−イル）−２−メチルシクロヘキサン−１，３−ジアミン、Ｎ，Ｎ′−ビス（７−クロロキノリン−４−イル）フェニレン−１，３−ジアミン、 cis−Ｎ，Ｎ′−ビス（７−クロロキノリン−４−イル）シクロペンタン−１，３−ジアミン、（７−クロロキノリン−４−イル）−［３−（７−クロロキノリン−４−イルアミノメチル）シクロヘキシルメチル］アミン、Ｎ，Ｎ′−ビス（７−クロロキノリン−４−イル）ジシクロヘキシルメタン− ４，４′−ジアミン、及びＮ，Ｎ′−ビス（７−クロロキノリン−４−イル）−２−ブテン−１，４−ジアミン、並びに製薬上許容し得るそれらの酸付加塩。５．治療上の活性物質として用いるための、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。６．クロロキン耐性であるマラリア病原体に対してばかりでなく、クロロキン感受性であるそれに対しても治療上の活性物質として用いるための、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。７．請求項１〜４のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、（ａ）式（II）：［式中、Ｒ¹及びＲ²は、請求項１に記載の意味を有し、そしてＸは、離脱基を意味する］で示される化合物を、一般式（III）：Ｈ₂Ｎ−（ＣＨ₂）_n−Ａ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ₂ III ［式中、ｎ、ｍ及びＡは、上記の意味を有する］で示されるジアミン、又はその酸付加塩と反応させ、そして（ｂ）所望ならば、得られた化合物を製薬上許容し得る酸付加塩へと転換することを特徴とする製造法。８．請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物、及び治療上不活性である担体材料を含有する医薬。９．マラリアの治療又は予防のための、請求項８記載の医薬。１０．疾病の治療又は予防において、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物の用途。１１．マラリアの治療又は予防において、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物の用途。１２．マラリアに対する医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物の用途。１３．以上に記載したとおりの発明。１４．請求項７に記載の方法又はそれと同等の方法に従って製造される限りにおいて、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。