JPH10298107A

JPH10298107A - 医薬組成物

Info

Publication number: JPH10298107A
Application number: JP9109334A
Authority: JP
Inventors: Ichiro Okudaira; 一郎奥平; Kenji Tsunoda; 健司角田
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-04-25
Filing date: 1997-04-25
Publication date: 1998-11-10

Abstract

(57)【要約】【課題】鼻水等の気道分泌腺の機能亢進に対し極めて
強力な抑制作用を有する医薬組成物を提供する。【解決手段】（ａ）抗コリン作用薬と、（ｂ）ケトチ
フェンおよびエピナスチンならびにこれらの塩類からな
る群から選ばれる少なくとも１種の薬剤を配合してなる
医薬組成物である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規医薬組成物に
関する。詳しくは、風邪症候群等による鼻水等の気道分
泌腺の機能亢進を顕著に抑制する気道分泌亢進抑制剤等
として有効な医薬組成物である。

【０００２】

【従来の技術】気道（鼻腔、副鼻腔、咽頭、喉頭、気管
および気管支）の分泌亢進は、主として種々の原因によ
る気道粘膜の炎症により生ずる。たとえば、鼻水、水性
鼻汁、水性鼻漏等は、直接的には主として鼻腔粘膜等の
炎症（鼻炎）による分泌腺の機能亢進によるものであ
る。これらの病因は、風邪症候群、アレルギー性鼻炎等
のアレルギー性疾患、細菌等の感染症等多岐に亘ってい
る。

【０００３】かかる気道分泌亢進の治療としては、それ
ぞれの病因に応じた原因療法が施されるが、例えば代表
的病因である風邪症候群では、病原ウイルスが多種多様
のためワクチンや抗ウイルス薬等で満足のいく治療効果
のあがっているものはないのが現状である。

【０００４】したがって、かかる気道分泌亢進の治療に
おいては、対症療法の担う役割が依然大きく、とくに一
般用医薬品の分野にあってはその重要性が高い。かかる
対症療法としては、鼻腔粘膜等の炎症の発症にヒスタミ
ンの遊離が関与していることから抗ヒスタミン薬が、ま
た、気道分泌がコリン作用性神経の支配下にあるため抗
コリン作用薬が利用されている。しかし、これらの薬剤
の投与のみでは気道分泌亢進の抑制作用が必ずしも十分
であるとはいえず、ＱＯＬ向上の観点からも風邪症候群
等における二次感染予防の観点からも早期治療を達成す
べく、さらなる強力な気道分泌抑制作用をもった薬剤の
開発が強く望まれている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は上記従来技術
に鑑みてなされたものであり、その目的とするところ
は、従来の対症療法剤剤では成し得ない極めて強力な気
道分泌亢進の抑制作用を有する薬剤を提供することにあ
る。

【０００６】本発明の他の目的は、気道分泌亢進の抑制
作用が増強された風邪症候群治療剤等を提供することに
ある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するため、気道分泌亢進抑制作用を有する医薬組
成物の処方について鋭意研究を行った結果、抗コリン作
用薬および特定の抗アレルギー薬を配合することによ
り、気道分泌亢進の抑制に劇的な効果があることを見い
だし、本発明を完成した。

【０００８】すなわち本発明は、（ａ）抗コリン作用薬
と、（ｂ）ケトチフェンおよびエピナスチンならびにこ
れらの塩類からなる群から選ばれる少なくとも１種の薬
剤を配合してなる医薬組成物である。

【０００９】本発明はまた、前記抗コリン作用薬はベラ
ドンナ（総）アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、臭
化イプラトロピウム、臭化フルトロピウムおよび臭化オ
キシトロピウムからなる群から選ばれる少なくとも１種
である前記医薬組成物である。

【００１０】本発明はさらに、配合比が、前記抗コリン
作用薬（ａ）１重量部に対し前記薬剤（ｂ）０．０２〜
２５０重量部である前記医薬組成物である。

【００１１】本発明はまた、気道分泌亢進抑制剤である
前記医薬組成物である。

【００１２】本発明はさらに、風邪症候群治療剤である
前記医薬組成物である。

【００１３】本発明はまた、経口投与用剤である前記医
薬組成物である。

【００１４】本発明はさらに、点鼻剤である前記医薬組
成物である。

【００１５】

【発明の実施の形態】本発明の医薬組成物は、抗コリン
作用薬と特定の抗アレルギー薬を配合してなるものであ
る。

【００１６】本発明の医薬組成物に用いられる抗コリン
作用薬としては、ベラドンナ（総）アルカロイド、ヨウ
化イソプロパミド、臭化イプラトロピウム、臭化フルト
ロピウム、臭化オキシトロピウム等が挙げられ、これら
の単独または２種以上を使用することができる。

【００１７】ここで、ベラドンナ（総）アルカロイドと
は、ベラドンナ（Ａｔｒｏｐａｂｅｌｌａｄｏｎｎ
ａ）、ハシリドコロ（Ｓｃｏｐｏｌｉａｊａｐｏｎｉ
ｃａ、ロート）もしくはヒヨス（Ｈｙｏｓｃｙａｍｕｓ
ｎｉｇｒｅ）またはこれらの類縁植物から抽出される
アルカロイド類をいい、ベラドンナエキス、ロートエキ
スまたはダツラエキスから抽出されるものを含む。

【００１８】本発明の医薬組成物に用いられる抗アレル
ギー薬は、ケトチフェンおよびエピナスチンならびにこ
れらの塩類であり、具体的にはケトチフェン、フマル酸
ケトチフェン、マレイン酸ケトチフェン、エピナスチ
ン、塩酸エピナスチン、硝酸エピナスチン等が挙げら
れ、これらの単独または２種以上を使用することができ
る。

【００１９】本発明の医薬組成物において、前記抗コリ
ン作用薬の有効量は、経口では１日量当たり、ベラドン
ナ（総）アルカロイドでは０．１〜１．０ｍｇ、好適に
は０．３〜０．８ｍｇがよく、ヨウ化イソプロパミドで
は１〜９ｍｇ、好適には２〜８ｍｇがよく、臭化イプラ
トロピウムでは０．３〜１．５ｍｇ、好適には０．６〜
１．４ｍｇがよく、臭化フルトロピウムでは０．５〜２
０ｍｇ、好適には１．０〜１５ｍｇがよく、臭化オキシ
トロピウムでは１．５〜７．５ｍｇ、好適には３．５〜
６．５ｍｇがよい。点鼻では１日量あたり、ベラドンナ
（総）アルカロイドでは１０〜２００μｇ、好適に２０
〜１６０μｇがよく、ヨウ化イソプロパミドでは１００
〜９００μｇ、好適には２００〜８００μｇがよく、臭
化イプラトロピウムでは３０〜１８０μｇ、好適には６
０〜１６０μｇがよく、臭化フルトロピウムでは４５〜
２５００μｇ、好適には９０〜１５００μｇがよく、臭
化オキシトロピウムでは１５０〜７５０μｇ、好適には
３００〜６５０μｇがよい。

【００２０】また、前記抗アレルギー薬の有効量は、経
口では１日量当たり、フマル酸ケトチフェンでは０．２
〜５ｍｇ、好適には０．５〜４ｍｇがよく、塩酸エピナ
スチンでは２〜２５ｍｇ、好適には４〜２０ｍｇがよ
い。点鼻では１日量あたり、フマル酸ケトチフェンでは
５０〜２５０μｇ、好適には１００〜２００μｇがよ
く、塩酸エピナスチンでは０．２〜２．５ｍｇ、好適に
は０．４〜２．０ｍｇがよい。

【００２１】本発明の医薬組成物における有効成分の配
合比は、前記抗コリン作用薬１重量部に対し前記抗アレ
ルギー薬０．０２〜２５０重量部がよく、０．１〜１５
０が特に好ましい。前記配合重量比が下限未満では抗コ
リン作用薬単独の効果以上のものが得られず、上限を超
えると眠気等の中枢神経系の副作用を生じる場合がある
で好ましくない。

【００２２】本発明の医薬組成物は、各種病因による気
道分泌亢進抑制剤、鼻炎用剤、副鼻腔炎用剤、咽頭炎用
剤、喉頭炎用剤、気管支炎用剤、風邪症候群治療剤、抗
アレルギー剤等として利用することができる。この場
合、上記薬剤成分に加えて、必要に応じてさらに他の薬
剤成分を配合してもよい。

【００２３】たとえば、本発明の医薬組成物を風邪症候
群治療剤とする場合、上記成分に加えて、抗ヒスタミン
薬、他の抗アレルギー薬、アドレナリン作用薬、鎮咳去
痰薬、消炎酵素薬・抗炎症薬、カフェイン類、ビタミン
類、生薬等を適宜配合することができる。

【００２４】この場合、前記抗ヒスタミン薬としては、
イソチペンジル、イプロヘプチン、ジフェテロール、ジ
フェニルピラリン、ジフェンヒドラミン、トリプロリジ
ン、トリペレナミン、プロメタジン、アリメマジン、メ
キタジン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン（ｄ
体、ｄｌ体）、アステミゾール、クレマスチン、トンジ
ルアミン、ジメチンデン、ホモクロルシクリジン、フェ
ネタジン、メクリジン、シプロヘプタジン等およびこれ
らの塩類が挙げられ、これらの単独または２種以上を用
いることができる。

【００２５】前記他の抗アレルギー薬としては、クロモ
グリク酸、トラニラスト、アンレキサノクス、レピリナ
スト、イブジラスト、タザノラスト、ペミロラスト、オ
ザグレル、タザノラスト、スプラタスト、アゼラスチ
ン、オキサトミド、テルフェナジン、アステミゾール、
メキタジン、エメダスチン等およびこれらの塩類が挙げ
られ、これらの単独または２種以上を使用することがで
きる。

【００２６】前記アドレナリン作用薬としては、メチル
エフェドリン（ｌ体、ｄｌ体）、フェニルプロパノール
アミン、フェニレフリン、メトキシフェナミン等および
これらの塩類が挙げられ、これらの単独または２種以上
を用いることができる。

【００２７】前記鎮咳去痰薬としては、コデイン、ジヒ
ドロコデイン、デキストロメトルファン、ノスカピン、
ホミノベン、クロフェダノール、ベンプロペリン、ジメ
モルファン、クロぺラスチン、エプラジノン、クロブチ
ノール、オキセラジン、イソアミニル、ペントキシベリ
ン、ジブナートナトリウム、ヒドロコタルニン、ブロム
ヘキシン、アンブロキソール、グアヤコールスルホン酸
カリウム、Ｌ−メチルシステイン、Ｌ−エチルシステイ
ン、カルボシステイン、アセチルシステイン等およびこ
れらの塩類が挙げられ、これらの単独または２種以上を
用いることができる。

【００２８】前記消炎酵素薬・抗炎症薬としては、塩化
リゾチーム、ブロメライン、セラペプターゼ、セミアル
カリプロティナーゼ、プロナーゼ、プロクターゼ、スト
レプトキナーゼ、トラネキサム酸、グリチルリチン酸お
よびその類縁物質等が挙げられ、これらの単独または２
種以上を用いることができる。

【００２９】前記カフェイン類としては、カフェインお
よび無水カフェインが挙げられる。

【００３０】前記ビタミン類としては、ビタミンＢ₁、
ビタミンＢ₂、ビタミンＣ等およびこれらの誘導体なら
びにこれらの塩類が挙げられ、これらの単独または２種
以上を用いることができる。

【００３１】前記生薬としては、半夏、細辛、けい芥、
生姜、甘草、柴胡、桂皮（枝）、（紫）蘇葉、麻黄、芍
薬、五味子、黄ごん、川きゅう、地黄、黄連、桔梗、麦
門冬、連翹、辛夷、丁字、うい香、ユーカリ、ラベンダ
ー、薄荷等の生薬末およびそのエキス等が挙げられ、こ
れらの単独または２種以上を用いることができる。

【００３２】なお、これらの成分は単独または相互に混
合して用いることができ、通常は一般用医薬品製造（輸
入）承認基準等に準拠して配合される。

【００３３】本発明の医薬組成物は、１日１回ないし数
回に分けて、経口により全身的にまたは点鼻、吸入、噴
霧等により局所的に投与することができる。また、投与
量は、年齢、体重、病状により適宜増減することができ
る。

【００３４】本発明の医薬組成物を経口投与用剤とする
場合、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、粉剤、チュ
アブル剤、発泡剤、ドロップ剤、口中溶解剤、ドライシ
ロップ剤等の固形製剤および内服液剤等の液状製剤に調
製することができ、これらはいずれも常法により調製す
ることができる。

【００３５】この場合、固形製剤の調製には、乳糖、デ
ンプン、砂糖、マンニトール、結晶セルロースなどの賦
形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ゼラチン、ＰＶＰなどの結合
剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度
ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリ
ン酸マグネシウム、硬化ヒマシ油、タルクなどの滑沢剤
が用いられ、この他必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、
保存剤、香料、色素、矯味剤等を使用することができ
る。

【００３６】また、液状製剤の調製には、ショ糖脂肪酸
エステル類、ステアリン酸ポリオキシル類、ポリオキシ
エチレンポリオキシプロピレングリコール類、ポリオキ
シエチレンモノ脂肪酸エステル類等の界面活性剤、合成
ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、炭酸マグネ
シウム、酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグ
ネシウム等の増粘剤、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液等
の有機酸系・無機酸系のｐＨ調整剤が用いられ、この他
必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、色
素、矯味剤、甘味剤等を使用することができる。

【００３７】本発明の医薬組成物を点鼻剤等の局所投与
用剤とする場合、固形状噴霧剤または液状噴霧剤に調製
することができ、これらはいずれも常法により調製する
ことができる。

【００３８】この場合、固形状噴霧剤の調製には、結晶
セルロース等の賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、
ＰＶＰ等の結合剤、ステアリン酸マグネシウム、硬化ヒ
マシ油、タルク等の滑沢剤、防腐剤等を使用することが
できる。

【００３９】また、液状噴霧剤の調製には、界面活性
剤、溶解補助剤、緩衝剤等に加え、必要により保存剤、
メントール、カンフル等の香料、色素、防腐剤等を使用
することができる。

【００４０】

【実施例】以下に、本発明の医薬組成物を実施例をもっ
てさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に
限定されるものではない。

【００４１】（実施例１）塩酸フェニルプロパノールアミン８０ｇフマル酸ケトチフェン２ｇベラドンナ（総）アルカロイド０．４ｇ塩酸フェニルプロパノールアミン８０ｇ乳糖１００ｇ微結晶セルロース６０ｇステアリン酸マグネシウム４８ｇ硬化ヒマシ油９．６ｇ上記処方で各成分を各分量ずつ秤量し均一に混合した
後、得られた混合粉末を直打法により１錠重量１００ｍ
ｇになるように打錠し、錠剤を得た。

【００４２】（実施例２）塩酸フェニルプロパノールアミン１００ｇ塩酸エピナスチン２０ｇベラドンナ（総）アルカロイド０．４ｇ塩化リゾチーム９０ｇ（力価）無水カフェイン３００ｇ乳糖１００ｇ微結晶セルロース８０ｇステアリン酸マグネシウム５２ｇ硬化ヒマシ油７．６ｇ上記処方で各成分を各分量ずつ秤量し均一に混合した
後、実施例１に準拠し１００ｍｇの錠剤を得た。

【００４３】（実施例３）塩酸フェニレフリン３０ｇ塩酸エピナスチン２０ｇヨウ化イソプロパミド７．５ｇグリチルリチン酸ジカリウム２００ｇ塩酸リドカイン５００ｇ無水カフェイン３００ｇ乳糖２００ｇ微結晶セルロース１３０ｇステアリン酸マグネシウム９０ｇ硬化ヒマシ油２２．５ｇ上記処方で各成分を各分量ずつ秤量し均一に混合した
後、実施例１に準拠し２００ｍｇの錠剤を得た。

【００４４】（実施例４）ｌ−塩酸メチルエフェドリン１１０ｇフマル酸ケトチフェン２ｇヨウ化イソプロパミド７．５ｇ塩化リゾチーム９０ｇ（力価）無水カフェイン３００ｇ細辛３ｇ（原生薬換算量）辛夷３ｇ（原生薬換算量）乳糖１００ｇ微結晶セルロース７０ｇステアリン酸マグネシウム６０ｇ硬化ヒマシ油８．５ｇ上記処方で各成分を各分量ずつ秤量し均一に混合した
後、実施例１に準拠し１００ｍｇの錠剤を得た。

【００４５】（実施例５）塩酸ナファゾリン５０ｍｇフマル酸ケトチフェン２５ｍｇ臭化イプラトロピウム１００ｍｇ塩酸リドカイン２５０ｍｇ上記処方で各成分を各分量ずつ秤量し均一に混合した
後、精製水１００ｍｌに溶解し、液剤を得た。

【００４６】（実施例６）塩酸テトラヒドロゾリン１００ｍｇフマル酸ケトチフェン５０ｍｇ臭化フルトロピウム１５０ｍｇ塩化リゾチーム２５０ｍｇ塩酸リドカイン３００ｍｇ上記処方で各成分を各分量ずつ秤量し均一に混合した
後、精製水１００ｍｌに溶解し、液剤を得た。

【００４７】（実施例７）塩酸テトラヒドロゾリン１００ｍｇフマル酸ケトチフェン３５ｍｇ臭化オキシトロピウム４５０ｍｇ塩化リゾチーム２５０ｍｇ塩酸リドカイン２５０ｍｇ塩化ベンゼトニウム２０ｍｇ上記処方で各成分を各分量ずつ秤量し均一に混合した
後、精製水１００ｍｌに溶解し、液剤を得た。

【００４８】（実施例８）塩酸オキシメタゾリン２５ｍｇフマル酸ケトチフェン５０ｍｇベラドンナ総アルカロイド５０ｍｇプロピオン酸フルチカゾン５０ｍｇ塩化リゾチーム２５０ｍｇ塩酸リドカイン２５０ｍｇ１−メントール１０ｍｇ塩化ベンゼトニウム２０ｍｇ上記処方で各成分を各分量ずつ秤量し均一に混合した
後、精製水１００ｍｌに溶解し、液剤を得た。

【００４９】（全身投与による気道分泌亢進抑制試験）
本発明の医薬組成物の全身投与（経口）による気道分泌
腺の機能亢進抑制作用を、正常ラットを用いて検討し
た。

【００５０】表１に示した処方により調整した本発明の
医薬組成物を各群とも１００ｍｌの精製水に希釈し、各
群５匹のｄｄＹ系雄性ラットに２ｍｌずつ経口投与し
た。投与２時間後に胸部を切開して気道を摘出し、気道
液の量を測定して平均値を算出し、精製水２ｍｌを経口
投与した無投与群（コントロール群）の平均値と比較し
た。結果を表２に示す。

【００５１】

【表１】

【００５２】

【表２】

【００５３】気道液分泌量の抑制の程度はＡ〜Ｄ群が他
の群より著しく増強しており、本発明の医薬組成物は、
経口による全身投与において、それぞれの有効成分の単
独投与では得られない強力な気道分泌の機能亢進抑制効
果を示すことがわかった。

【００５４】（局所投与による気道分泌亢進抑制試験）
本発明の医薬組成物の局所投与（点鼻）による鼻腔内分
泌腺の機能亢進抑制作用を、正常ラットを用いて検討し
た。

【００５５】表３に示した処方により調整した本発明の
医薬組成物を各群とも１００ｍｌの精製水に希釈し、各
群５匹のｄｄＹ系雄性ラットに０．２ｍｌずつ鼻腔内投
与した。投与２時間後に鼻腔部を切開し、鼻腔膜上の分
泌液量を測定して平均値を算出し、精製水０．２ｍｌを
鼻腔内投与した無投与群（コントロール群）の平均値と
比較した。結果を表４に示す。

【００５６】

【表３】

【００５７】

【表４】

【００５８】鼻腔内分泌量の抑制の程度はＩ〜Ｌ群が他
の群より著しく増強しており、本発明の医薬組成物は、
点鼻による局所投与でも、それぞれの有効成分の単独投
与では得られない強力な鼻腔内分泌の機能亢進進抑制効
果を示すことがわかった。

【００５９】

【発明の効果】このように、本発明の医薬組成物は、
（ａ）抗コリン作用薬と、（ｂ）ケトチフェンおよびエ
ピナスチンならびにこれらの塩類からなる群から選ばれ
る少なくとも１種の薬剤を配合してなるので、全身投与
及び局所投与のいずれにおいても気道分泌腺の機能亢進
に対し極めて優れた抑制効果を示す。したがって、本発
明の医薬組成物は、経口投与用剤および点鼻剤等の局所
投与剤として風邪症候群、アレルギー性鼻炎等のアレル
ギー性疾患、細菌等の感染症等における鼻水、水性鼻
汁、水性鼻漏等の気道分泌腺の機能亢進に用いた場合極
めて有用である。

【００６０】また、本発明の医薬組成物は、必要に応じ
て抗ヒスタミン薬、他の抗アレルギー薬、アドレナリン
作用薬、他の抗コリン作用薬、鎮咳去痰薬、消炎酵素薬
・抗炎症薬、カフェイン類、ビタミン類、生薬等を配合
することにより、風邪の諸症状のうちとくに鼻水等の気
道分泌亢進の抑制に優れ、かつ風邪のその他の諸症状に
合わせた処方や感冒薬とすることができ、各種の風邪症
候群治療剤等として有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（ａ）抗コリン作用薬と、（ｂ）ケトチ
フェンおよびエピナスチンならびにこれらの塩類からな
る群から選ばれる少なくとも１種の薬剤を配合してなる
医薬組成物。
【請求項２】前記抗コリン作用薬はベラドンナ（総）
アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、臭化イプラトロ
ピウム、臭化フルトロピウムおよび臭化オキシトロピウ
ムからなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項
１記載の医薬組成物。
【請求項３】配合比が、前記抗コリン作用薬（ａ）１
重量部に対し前記薬剤（ｂ）０．０２〜２５０重量部で
ある請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】気道分泌亢進抑制剤である請求項１〜３
記載の医薬組成物。
【請求項５】風邪症候群治療剤である請求項１〜４記
載の医薬組成物。
【請求項６】経口投与用剤である請求項１〜５記載の
医薬組成物。
【請求項７】点鼻剤である請求項１〜５記載の医薬組
成物。