JPH10287662A - Ｆｏ−５６３７ａ物質及びｂ物質並びにそれらの製造法 - Google Patents
Ｆｏ−５６３７ａ物質及びｂ物質並びにそれらの製造法Info
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- JPH10287662A JPH10287662A JP8932697A JP8932697A JPH10287662A JP H10287662 A JPH10287662 A JP H10287662A JP 8932697 A JP8932697 A JP 8932697A JP 8932697 A JP8932697 A JP 8932697A JP H10287662 A JPH10287662 A JP H10287662A
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 コレステリルエステル転送タンパク質阻害作
用を有する新規物質、ＦＯ−５６３７Ａ物質及びＢ物質
並びにそれらの製造法を得るものである。 【解決手段】 ペニシリウム属に属し、ＦＯ−５６３７
Ａ物質及びＢ物質を生産する能力を有する微生物を培地
に培養し、その培養中にＦＯ−５６３７Ａ物質及びＢ物
質を蓄積せしめ、該培養物からＦＯ−５６３７Ａ物質及
びＢ物質をを採取する。 【効果】 ＦＯ−５６３７物質はコレステリルエステル
転送タンパク質に対して著しい阻害活性を示すことか
ら、ヒトのコレステロール蓄積に起因する疾病の予防お
よび治療に有用である。
用を有する新規物質、ＦＯ−５６３７Ａ物質及びＢ物質
並びにそれらの製造法を得るものである。 【解決手段】 ペニシリウム属に属し、ＦＯ−５６３７
Ａ物質及びＢ物質を生産する能力を有する微生物を培地
に培養し、その培養中にＦＯ−５６３７Ａ物質及びＢ物
質を蓄積せしめ、該培養物からＦＯ−５６３７Ａ物質及
びＢ物質をを採取する。 【効果】 ＦＯ−５６３７物質はコレステリルエステル
転送タンパク質に対して著しい阻害活性を示すことか
ら、ヒトのコレステロール蓄積に起因する疾病の予防お
よび治療に有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はＦＯ−５６３７Ａ物
質及びＢ物質並びにそれらの製造法に関する。更に詳し
くいえば、コレステリルエステル転送タンパク質阻害作
用を有する新規物質、ＦＯ−５６３７Ａ物質及びＢ物質
並びにそれらの製造法に関する。
質及びＢ物質並びにそれらの製造法に関する。更に詳し
くいえば、コレステリルエステル転送タンパク質阻害作
用を有する新規物質、ＦＯ−５６３７Ａ物質及びＢ物質
並びにそれらの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】成人の高脂血症に起因する動脈硬化など
血管壁にコレステロールが蓄積することに基づく心筋硬
塞や脳卒中などに対するいくつかの予防治療剤は知られ
ていたが、未だに有効な物質は得られていない。
血管壁にコレステロールが蓄積することに基づく心筋硬
塞や脳卒中などに対するいくつかの予防治療剤は知られ
ていたが、未だに有効な物質は得られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】近年、食生活の向上に
伴い成人の高脂血症に起因する動脈硬化など血管壁にコ
レステロールが蓄積し、心筋硬塞や脳卒中などの疾病に
よる死亡原因が上昇し、現代病として問題視されてい
る。血中ではコレステロールは主として長鎖脂肪酸によ
りエステル化され、コレステリルエステルとして低密度
リポタンパク質や高密度リポタンパク質中に取り込まれ
て循環している。
伴い成人の高脂血症に起因する動脈硬化など血管壁にコ
レステロールが蓄積し、心筋硬塞や脳卒中などの疾病に
よる死亡原因が上昇し、現代病として問題視されてい
る。血中ではコレステロールは主として長鎖脂肪酸によ
りエステル化され、コレステリルエステルとして低密度
リポタンパク質や高密度リポタンパク質中に取り込まれ
て循環している。
【０００４】肝臓から供給されるコレステロールを末梢
組織へ輸送していく低密度リポタンパク質は動脈硬化を
促進する危険因子であるのに対し、高密度リポタンパク
質は逆に末梢組織からコレステロールを汲み出し、動脈
硬化の進展を抑制する因子と考えられている。この両リ
ポタンパク質間でコレステリルエステルの交換反応を司
るのがコレステリルエステル転送タンパク質であり、低
密度リポタンパク質の成熟化に関与している。
組織へ輸送していく低密度リポタンパク質は動脈硬化を
促進する危険因子であるのに対し、高密度リポタンパク
質は逆に末梢組織からコレステロールを汲み出し、動脈
硬化の進展を抑制する因子と考えられている。この両リ
ポタンパク質間でコレステリルエステルの交換反応を司
るのがコレステリルエステル転送タンパク質であり、低
密度リポタンパク質の成熟化に関与している。
【０００５】従って、このコレステリルエステル転送タ
ンパク質の機能を阻害する物質は、血中において、動脈
硬化の危険因子である低密度リポタンパク質量の低下、
逆に動脈硬化を抑制する高密度リポタンパク質量の上昇
による抗動脈硬化作用を惹起せしめ、かかる疾病に有効
と推察される。かかる実情において、コレステリルエス
テル転送タンパク質阻害活性を有する物質を提供するこ
とは、動脈硬化に基づく心筋硬塞や脳卒中などの成人病
の予防治療上きわめて有用なことである。
ンパク質の機能を阻害する物質は、血中において、動脈
硬化の危険因子である低密度リポタンパク質量の低下、
逆に動脈硬化を抑制する高密度リポタンパク質量の上昇
による抗動脈硬化作用を惹起せしめ、かかる疾病に有効
と推察される。かかる実情において、コレステリルエス
テル転送タンパク質阻害活性を有する物質を提供するこ
とは、動脈硬化に基づく心筋硬塞や脳卒中などの成人病
の予防治療上きわめて有用なことである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは、
新規な生理活性物質の探索を目的として種々の土壌から
菌株を分離し、その生産する代謝産物について研究を続
けた結果、新たに土壌から分離したＦＯ−５６３７菌株
の培養物中に、コレステリルエステル転送タンパク質阻
害活性を有する物質が産生されることを見出した。次い
で、該培養物から該コレステリルエステル転送タンパク
質阻害活性物質を分離、精製した結果、このような化学
構造を有する物質は従来全く知られていないことから、
本物質をＦＯ−５６３７Ａ物質及びＢ物質と称すること
にした。本発明は、かかる知見に基づいて完成されたも
のであって、下記式、
新規な生理活性物質の探索を目的として種々の土壌から
菌株を分離し、その生産する代謝産物について研究を続
けた結果、新たに土壌から分離したＦＯ−５６３７菌株
の培養物中に、コレステリルエステル転送タンパク質阻
害活性を有する物質が産生されることを見出した。次い
で、該培養物から該コレステリルエステル転送タンパク
質阻害活性物質を分離、精製した結果、このような化学
構造を有する物質は従来全く知られていないことから、
本物質をＦＯ−５６３７Ａ物質及びＢ物質と称すること
にした。本発明は、かかる知見に基づいて完成されたも
のであって、下記式、
【０００７】
【化３】 で表される新規物質、ＦＯ−５６３７Ａ物質を提供する
ものである。また本発明は下記の式、
ものである。また本発明は下記の式、
【０００８】
【化４】 で表される新規物質、ＦＯ−５６３７Ｂ物質を提供する
ものである。
ものである。
【０００９】更に本発明は、ペニシリウム属に属し、Ｆ
Ｏ−５６３７Ａ及びＢ物質を生産する能力を有する微生
物を培地に培養し、培養物にＦＯ−５６３７Ａ物質及び
Ｂ物質を蓄積せしめ、該培養物からＦＯ−５６３７Ａ物
質及びＢ物質を採取することを特徴とする新規物質ＦＯ
−５６３７Ａ物質及びＢ物質あるいはそれらの塩の製造
法を提供するものである。
Ｏ−５６３７Ａ及びＢ物質を生産する能力を有する微生
物を培地に培養し、培養物にＦＯ−５６３７Ａ物質及び
Ｂ物質を蓄積せしめ、該培養物からＦＯ−５６３７Ａ物
質及びＢ物質を採取することを特徴とする新規物質ＦＯ
−５６３７Ａ物質及びＢ物質あるいはそれらの塩の製造
法を提供するものである。
【００１０】本発明のＦＯ−５６３７Ａ物質及びＢ物質
を生産する能力を有する微生物（以下、ＦＯ−５６３７
物質生産菌と称する）は、ペニシリウム属に属するが、
例えば本発明らが沖縄県沖永良部島の土壌から新たに分
離したペニシリウム エスピー（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕ
ｍ ｓｐ．）ＦＯ−５６３７株は、本発明に最も有効に
使用される菌株の一例であって、本菌株の菌学的性質を
示すと下記の通りである。
を生産する能力を有する微生物（以下、ＦＯ−５６３７
物質生産菌と称する）は、ペニシリウム属に属するが、
例えば本発明らが沖縄県沖永良部島の土壌から新たに分
離したペニシリウム エスピー（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕ
ｍ ｓｐ．）ＦＯ−５６３７株は、本発明に最も有効に
使用される菌株の一例であって、本菌株の菌学的性質を
示すと下記の通りである。
【００１１】Ｉ．形態的性質 本菌株はツャペック・イーストエキストラクト寒天培地
（ＣＹＡ）、麦芽汁寒天培地、バレイショ・ブドウ糖寒
天培地（ＰＤＡ）などで良好に生育し、分生子の着生も
良好である。しかし、２５％グリセリン・硝酸塩寒天培
地では、生育は抑制的であった。ＣＹＡ培地に生育した
コロニーを顕微鏡観察すると、菌糸は透明で隔壁を有し
ており、分生子柄は基底菌糸より直生している。
（ＣＹＡ）、麦芽汁寒天培地、バレイショ・ブドウ糖寒
天培地（ＰＤＡ）などで良好に生育し、分生子の着生も
良好である。しかし、２５％グリセリン・硝酸塩寒天培
地では、生育は抑制的であった。ＣＹＡ培地に生育した
コロニーを顕微鏡観察すると、菌糸は透明で隔壁を有し
ており、分生子柄は基底菌糸より直生している。
【００１２】ペニシルスは複輪生である。フィアライド
はペン先型で５〜８本が輪生体を形成し、大きさは７．
５〜１０×２〜２．５μｍである。分生子は球形〜亜球
形で大きさは２．５μｍである。表面は平滑である。
はペン先型で５〜８本が輪生体を形成し、大きさは７．
５〜１０×２〜２．５μｍである。分生子は球形〜亜球
形で大きさは２．５μｍである。表面は平滑である。
【００１３】II．各種培地上での培養性状 各種寒天培地上で２５℃、７日間培養した場合の肉眼的
観察結果を表１に示した。なお、各種寒天培地におい
て、菌核の形成は観察されなかった。また、ツャペック
・イーストエキストラクト寒天培地（ＣＹＡ）培地にお
ける３７℃および５℃、７日間培養した場合、菌の生育
は観察されなかった。
観察結果を表１に示した。なお、各種寒天培地におい
て、菌核の形成は観察されなかった。また、ツャペック
・イーストエキストラクト寒天培地（ＣＹＡ）培地にお
ける３７℃および５℃、７日間培養した場合、菌の生育
は観察されなかった。
【００１４】
【表１】
【００１５】III.生理学的性質 １）最適生育条件 本菌の最適生育条件は、バレイショ・ブドウ糖寒天培地
（ＰＤＡ）培地においてｐＨ４〜７、温度は１４〜２６
℃である。 ２）生育の範囲 本菌の生育範囲はＰＤＡ培地においてｐＨ２〜８、温度
は９〜３２℃である。 ３）好気性、嫌気性の区別 好気性
（ＰＤＡ）培地においてｐＨ４〜７、温度は１４〜２６
℃である。 ２）生育の範囲 本菌の生育範囲はＰＤＡ培地においてｐＨ２〜８、温度
は９〜３２℃である。 ３）好気性、嫌気性の区別 好気性
【００１６】以上、本菌ＦＯ−５６３７株の形態的特
徴、培養性状および生理的性状に基づき、既知菌種との
比較を試みた結果、本菌株はペニシリウム（Ｐｅｎｉｃ
ｉｌｌｉｕｍ）属に属する一菌株と判断され、本菌株を
ペニシリウム エスピー（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｓ
ｐ．）ＦＯ−５６３７と命名した。本菌株は、ペニシリ
ウム エスピー（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｓｐ．）Ｆ
Ｏ−５６３７として、平成９年２月２７日に茨城県つく
ば市東１丁目１番３号に所在する工業技術院生命工学工
業技術研究所にＦＥＲＭ Ｐ−１６１０１として寄託さ
れている。
徴、培養性状および生理的性状に基づき、既知菌種との
比較を試みた結果、本菌株はペニシリウム（Ｐｅｎｉｃ
ｉｌｌｉｕｍ）属に属する一菌株と判断され、本菌株を
ペニシリウム エスピー（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｓ
ｐ．）ＦＯ−５６３７と命名した。本菌株は、ペニシリ
ウム エスピー（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｓｐ．）Ｆ
Ｏ−５６３７として、平成９年２月２７日に茨城県つく
ば市東１丁目１番３号に所在する工業技術院生命工学工
業技術研究所にＦＥＲＭ Ｐ−１６１０１として寄託さ
れている。
【００１７】本発明の好ましい菌株として、ＦＯ−５６
３７物質生産菌について説明したが、菌の一般的性状と
して菌学上の性状はきわめて変異し易く、一定したもの
ではなく、自然的にあるいは通常行われる紫外線照射、
Ｘ線照射または変異誘導体剤、例えばＮ−メチル−Ｎ−
ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン、エチルメタンスルホ
ネートなどを用いる人工的変異手段により変異すること
は周知の事実であり、このような人工的変異株は勿論、
自然変異株も含め、ペニシリウム属に属し、ＦＯ−５６
３７物質を生産する能力を有する菌株はすべて本発明に
使用することができる。また、細胞融合、遺伝子操作な
どの細胞工学的に変異させた菌株もＦＯ−５６３７物質
生産菌として包含される。
３７物質生産菌について説明したが、菌の一般的性状と
して菌学上の性状はきわめて変異し易く、一定したもの
ではなく、自然的にあるいは通常行われる紫外線照射、
Ｘ線照射または変異誘導体剤、例えばＮ−メチル−Ｎ−
ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン、エチルメタンスルホ
ネートなどを用いる人工的変異手段により変異すること
は周知の事実であり、このような人工的変異株は勿論、
自然変異株も含め、ペニシリウム属に属し、ＦＯ−５６
３７物質を生産する能力を有する菌株はすべて本発明に
使用することができる。また、細胞融合、遺伝子操作な
どの細胞工学的に変異させた菌株もＦＯ−５６３７物質
生産菌として包含される。
【００１８】本発明においては、先ずペニシリウム属に
属するＦＯ−５６３７物質生産菌が、適当な培地に培養
される。本菌の培養においては、通常の真菌の培養方法
が一般に適用される。培地としては微生物が同化し得る
炭素源、消化し得る窒素源、さらに必要に応じて無機塩
などを含有させた栄養培地が用いられる。
属するＦＯ−５６３７物質生産菌が、適当な培地に培養
される。本菌の培養においては、通常の真菌の培養方法
が一般に適用される。培地としては微生物が同化し得る
炭素源、消化し得る窒素源、さらに必要に応じて無機塩
などを含有させた栄養培地が用いられる。
【００１９】上記の同化し得る炭素源としては、ブドウ
糖、ショ糖、糖密、澱粉、デキストリン、セルロース、
グリセリン、有機酸などが単独または組み合わせて用い
られる。消化し得る窒素源としては、ペプトン、肉エキ
ス、酵母エキス、乾燥酵母、大豆粉、コーン・スティー
プ・リカー、綿実粕、カゼイン、大豆蛋白加水分解物、
アミノ酸、尿素などの有機窒素源、硝酸塩、アンモニウ
ム塩などの無機窒素化合物が単独または組み合わせて用
いられる。
糖、ショ糖、糖密、澱粉、デキストリン、セルロース、
グリセリン、有機酸などが単独または組み合わせて用い
られる。消化し得る窒素源としては、ペプトン、肉エキ
ス、酵母エキス、乾燥酵母、大豆粉、コーン・スティー
プ・リカー、綿実粕、カゼイン、大豆蛋白加水分解物、
アミノ酸、尿素などの有機窒素源、硝酸塩、アンモニウ
ム塩などの無機窒素化合物が単独または組み合わせて用
いられる。
【００２０】また、必要に応じてナトリウム塩、カリウ
ム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、リン酸塩などの
無機塩、重金属塩類が添加される。さらに、培地には、
必要に応じて、本菌の生育やＦＯ−５６３７物質の生産
を促進する微量栄養素、発育促進物質、前駆物質を適当
に添加してもよい。
ム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、リン酸塩などの
無機塩、重金属塩類が添加される。さらに、培地には、
必要に応じて、本菌の生育やＦＯ−５６３７物質の生産
を促進する微量栄養素、発育促進物質、前駆物質を適当
に添加してもよい。
【００２１】培養は通常振とうまたは通気攪拌培養など
の好気的条件下で行うのがよい。工業的には深部通気攪
拌培養が好ましい。培地のｐＨは中性付近で培養を行う
のが好ましい。培養温度は２０〜３７℃の範囲でも行い
得るが、通常は２４〜３０℃、好ましくは２７℃付近に
保つのがよい。培養時間は、液体培養の場合、通常３〜
６日培養を行うと、本物質ＦＯ−５６３７が生成蓄積さ
れるので、好ましくは培養中の蓄積量が最大に達したと
きに培養を終了すればよい。
の好気的条件下で行うのがよい。工業的には深部通気攪
拌培養が好ましい。培地のｐＨは中性付近で培養を行う
のが好ましい。培養温度は２０〜３７℃の範囲でも行い
得るが、通常は２４〜３０℃、好ましくは２７℃付近に
保つのがよい。培養時間は、液体培養の場合、通常３〜
６日培養を行うと、本物質ＦＯ−５６３７が生成蓄積さ
れるので、好ましくは培養中の蓄積量が最大に達したと
きに培養を終了すればよい。
【００２２】これらの培養組成、培地の液性、培養温
度、攪拌速度、通気量などの培養条件は使用する菌株の
種類や外部の条件などに応じて好ましい結果が得られる
ように適宜調節、選択されることはいうまでもない。液
体培養において発泡があるときは、シリコン油、植物
油、界面活性剤などの消泡剤を適宜使用してもよい。
度、攪拌速度、通気量などの培養条件は使用する菌株の
種類や外部の条件などに応じて好ましい結果が得られる
ように適宜調節、選択されることはいうまでもない。液
体培養において発泡があるときは、シリコン油、植物
油、界面活性剤などの消泡剤を適宜使用してもよい。
【００２３】このようにして得られた培養物中に蓄積さ
れたＦＯ−５６３７物質は、培養濾液または培養菌体中
に含まれているので、培養濾液を必要に応じて濾過補助
剤、例えばセライト、ハイフロースーパーセル等を加え
て濾過するか、または遠心分離して培養濾液と菌体とに
分離し、培養濾液と菌体との有機溶媒抽出物を濃縮した
ものの中からＦＯ−５６３７物質を採取するのが有利で
ある。
れたＦＯ−５６３７物質は、培養濾液または培養菌体中
に含まれているので、培養濾液を必要に応じて濾過補助
剤、例えばセライト、ハイフロースーパーセル等を加え
て濾過するか、または遠心分離して培養濾液と菌体とに
分離し、培養濾液と菌体との有機溶媒抽出物を濃縮した
ものの中からＦＯ−５６３７物質を採取するのが有利で
ある。
【００２４】また、培養濾液からＦＯ−５６３７物質を
採取するには、先ず培養濾液を酢酸エチル、酢酸ブチ
ル、ベンゼンなどの非親水性有機溶媒で抽出し、抽出液
を減圧濃縮して粗製の物質、ＦＯ−５６３７物質が得ら
れる。該粗製物質はさらに脂溶性物質の精製に通常用い
られる公知の方法、例えばシリカゲル、アルミナなどの
担体を用いるカラムクロマトグラフイーによるＦＯ−５
６３７物質を分離精製することできる。
採取するには、先ず培養濾液を酢酸エチル、酢酸ブチ
ル、ベンゼンなどの非親水性有機溶媒で抽出し、抽出液
を減圧濃縮して粗製の物質、ＦＯ−５６３７物質が得ら
れる。該粗製物質はさらに脂溶性物質の精製に通常用い
られる公知の方法、例えばシリカゲル、アルミナなどの
担体を用いるカラムクロマトグラフイーによるＦＯ−５
６３７物質を分離精製することできる。
【００２５】菌体からＦＯ−５６３７物質を採取するに
は、菌体を含水アセトン、含水メタノールなどの含水親
水性有機溶媒で抽出し、得られた抽出液を減圧濃縮し、
その濃縮物を酢酸エチル、酢酸ブチル、ベンゼンなどの
非親水性有機溶媒で抽出し、得られた抽出液は、前記の
培養液から得た抽出液と合わせて分離精製するか、ある
いは前記と同じ方法によりＦＯ−５６３７物質を分離精
製することができる。
は、菌体を含水アセトン、含水メタノールなどの含水親
水性有機溶媒で抽出し、得られた抽出液を減圧濃縮し、
その濃縮物を酢酸エチル、酢酸ブチル、ベンゼンなどの
非親水性有機溶媒で抽出し、得られた抽出液は、前記の
培養液から得た抽出液と合わせて分離精製するか、ある
いは前記と同じ方法によりＦＯ−５６３７物質を分離精
製することができる。
【００２６】次に、本発明のＦＯ−５６３７物質の理化
学的性状について述べる。 〔１〕ＦＯ−５６３７Ａ物質 （１）分子式：Ｃ30Ｈ30Ｏ10（高分解能ＦＡＢマススペ
クトル（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）でｍ／ｚ５５１．１９５６
（Ｍ＋Ｈ）が観察された）（計算値５５１．１９７０） （２）分子量：５５０（ＦＡＢマススペクトル（ｐｏｓ
ｉｔｉｖｅ）よりｍ／ｚ５５１（Ｍ＋Ｈ）+ ，５７３
（Ｍ＋Ｎａ）+ ，（ｎｅｇａｔｉｖｅ）５４９（Ｍ−
Ｈ）- が観察された）
学的性状について述べる。 〔１〕ＦＯ−５６３７Ａ物質 （１）分子式：Ｃ30Ｈ30Ｏ10（高分解能ＦＡＢマススペ
クトル（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）でｍ／ｚ５５１．１９５６
（Ｍ＋Ｈ）が観察された）（計算値５５１．１９７０） （２）分子量：５５０（ＦＡＢマススペクトル（ｐｏｓ
ｉｔｉｖｅ）よりｍ／ｚ５５１（Ｍ＋Ｈ）+ ，５７３
（Ｍ＋Ｎａ）+ ，（ｎｅｇａｔｉｖｅ）５４９（Ｍ−
Ｈ）- が観察された）
【００２７】（３）比旋光度：〔α〕D 23 −２２３°
（Ｃ＝１、メタノール） （４）紫外線吸収スペクトル：メタノール中で測定した
紫外部吸収スペクトルは図１に示す通りであり、２１
６、２４０、２４６（肩）、２８６、３２２（肩）、４
０７ｎｍ付近に特徴的な吸収極大を示す （５）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム錠剤法で測
定した赤外部吸収スペクトルは図２に示す通りであり、
λmax KBr ｃｍ-1：３４００、１６２４、１５０４、１
４４６、１３８８、１３６９、１１８０、１０２５に特
徴的な吸収帯を有する
（Ｃ＝１、メタノール） （４）紫外線吸収スペクトル：メタノール中で測定した
紫外部吸収スペクトルは図１に示す通りであり、２１
６、２４０、２４６（肩）、２８６、３２２（肩）、４
０７ｎｍ付近に特徴的な吸収極大を示す （５）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム錠剤法で測
定した赤外部吸収スペクトルは図２に示す通りであり、
λmax KBr ｃｍ-1：３４００、１６２４、１５０４、１
４４６、１３８８、１３６９、１１８０、１０２５に特
徴的な吸収帯を有する
【００２８】（６）溶媒に対する溶解性：メタノール、
エタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、クロロホル
ム、ジメチルスルホキシドに可溶、水に不溶 （７）塩基性、酸性、中性の区別：中性 （８）物質の色、形状：橙色粉末
エタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、クロロホル
ム、ジメチルスルホキシドに可溶、水に不溶 （７）塩基性、酸性、中性の区別：中性 （８）物質の色、形状：橙色粉末
【００２９】（９）プロトン核磁気共鳴スペクトル：Ｖ
ａｒｉａｎ社製、核磁気共鳴スペクトロメータを用いて
測定したプロトン核磁気共鳴スペクトル（重クロロホル
ム中で測定、４００ＭＨｚ）は図３に示すとおり （１０）カーボン核磁気共鳴スペクトル：Ｖａｒｉａｎ
社製、核磁気共鳴スペクトロメータを用いて測定したカ
ーボン核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム中で測
定、１００ＭＨｚ）は図４に示すとおり （１１）化学構造：下記式の通り
ａｒｉａｎ社製、核磁気共鳴スペクトロメータを用いて
測定したプロトン核磁気共鳴スペクトル（重クロロホル
ム中で測定、４００ＭＨｚ）は図３に示すとおり （１０）カーボン核磁気共鳴スペクトル：Ｖａｒｉａｎ
社製、核磁気共鳴スペクトロメータを用いて測定したカ
ーボン核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム中で測
定、１００ＭＨｚ）は図４に示すとおり （１１）化学構造：下記式の通り
【００３０】
【化５】
【００３１】〔２〕ＦＯ−５６３７Ｂ物質 （１）分子式：Ｃ20Ｈ20Ｏ6 （高分解能ＦＡＢマススペ
クトル（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）でｍ／ｚ３５７．１３３８
（Ｍ＋Ｈ）が観察された）（計算値 ３５７．１３３
８） （２）分子量：３５６（ＦＡＢマススペクトル（ｐｏｓ
ｉｔｉｖｅ）よりｍ／ｚ３５７（Ｍ＋Ｈ）+ ，３７９
（Ｍ＋Ｎａ）+ が観察された）
クトル（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）でｍ／ｚ３５７．１３３８
（Ｍ＋Ｈ）が観察された）（計算値 ３５７．１３３
８） （２）分子量：３５６（ＦＡＢマススペクトル（ｐｏｓ
ｉｔｉｖｅ）よりｍ／ｚ３５７（Ｍ＋Ｈ）+ ，３７９
（Ｍ＋Ｎａ）+ が観察された）
【００３２】（３）比旋光度：〔α〕D 23 −２２０°
（Ｃ＝１、メタノール） （４）紫外線吸収スペクトル：メタノール中で測定した
紫外部吸収スペクトルは図５に示す通りであり、２０
８、２２６（肩）、２６３、２９７（肩）、３５６、３
７２、４３５ｎｍ付近に特徴的な吸収極大を示す （５）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム錠剤法で測
定した赤外部吸収スペクトルは図６に示す通りであり、
λmax KBr ｃｍ-1：３４００、１５９５、１４５８、１
４１９、１３８３、１２９４、１２１５、１１６５、１
１２８、１０３６に特徴的な吸収帯を有する
（Ｃ＝１、メタノール） （４）紫外線吸収スペクトル：メタノール中で測定した
紫外部吸収スペクトルは図５に示す通りであり、２０
８、２２６（肩）、２６３、２９７（肩）、３５６、３
７２、４３５ｎｍ付近に特徴的な吸収極大を示す （５）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム錠剤法で測
定した赤外部吸収スペクトルは図６に示す通りであり、
λmax KBr ｃｍ-1：３４００、１５９５、１４５８、１
４１９、１３８３、１２９４、１２１５、１１６５、１
１２８、１０３６に特徴的な吸収帯を有する
【００３３】（６）溶媒に対する溶解性：メタノール、
エタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、クロロホル
ム、ジメチルスルホキシドに可溶、水に不溶 （７）塩基性、酸性、中性の区別：中性 （８）物質の色、形状：橙色粉末
エタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、クロロホル
ム、ジメチルスルホキシドに可溶、水に不溶 （７）塩基性、酸性、中性の区別：中性 （８）物質の色、形状：橙色粉末
【００３４】（９）プロトン核磁気共鳴スペクトル：Ｖ
ａｒｉａｎ社製、核磁気共鳴スペクトロメータを用いて
測定したプロトン核磁気共鳴スペクトル（重クロロホル
ム中で測定、４００ＭＨｚ）は図７に示すとおり （１０）カーボン核磁気共鳴スペクトル：Ｖａｒｉａｎ
社製、核磁気共鳴スペクトロメータを用いて測定したカ
ーボン核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム中で測
定、１００ＭＨｚ）は図８に示すとおり （１１）化学構造：下記式の通り
ａｒｉａｎ社製、核磁気共鳴スペクトロメータを用いて
測定したプロトン核磁気共鳴スペクトル（重クロロホル
ム中で測定、４００ＭＨｚ）は図７に示すとおり （１０）カーボン核磁気共鳴スペクトル：Ｖａｒｉａｎ
社製、核磁気共鳴スペクトロメータを用いて測定したカ
ーボン核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム中で測
定、１００ＭＨｚ）は図８に示すとおり （１１）化学構造：下記式の通り
【００３５】
【化６】
【００３６】次に本発明のＦＯ−５６３７物質の生物学
的性質および阻害活性について述べる。 （１）ヒト由来コレステリルエステル転送タンパク質に
対する阻害作用 コレステリルエステル転送タンパク質に対する影響はヒ
ト血漿より調整した粗タンパク質を用いＫａｔｏ等
（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４，４０８２−４０８
７，１９８９）の方法に従った。
的性質および阻害活性について述べる。 （１）ヒト由来コレステリルエステル転送タンパク質に
対する阻害作用 コレステリルエステル転送タンパク質に対する影響はヒ
ト血漿より調整した粗タンパク質を用いＫａｔｏ等
（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４，４０８２−４０８
７，１９８９）の方法に従った。
【００３７】即ち、〔１−14Ｃ〕コレステリルエステル
を含む再構成の高密度リポタンパク質（Ｈｉｇｈ ｄｅ
ｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ；以下ＨＤＬと称
す）２５μｌ、ヒト由来の低密度リポタンパク質（Ｌｏ
ｗ ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ；以下Ｌ
ＤＬと称する）１０μｌ、７ｍＭの５，５−ジチオビス
ニトロ安息香酸３０μｌ、３ｍＭ脂肪酸１０μｌ、部分
精製したヒトコレステリルエステル転送タンパク質５μ
ｌを合わせ、全部で１５０μｌの反応系で３７℃、３０
分間反応させた。
を含む再構成の高密度リポタンパク質（Ｈｉｇｈ ｄｅ
ｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ；以下ＨＤＬと称
す）２５μｌ、ヒト由来の低密度リポタンパク質（Ｌｏ
ｗ ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ；以下Ｌ
ＤＬと称する）１０μｌ、７ｍＭの５，５−ジチオビス
ニトロ安息香酸３０μｌ、３ｍＭ脂肪酸１０μｌ、部分
精製したヒトコレステリルエステル転送タンパク質５μ
ｌを合わせ、全部で１５０μｌの反応系で３７℃、３０
分間反応させた。
【００３８】反応後、０．１％デキストラン硫酸５μ
ｌ、６ｍＭ ＭｇＣｌ2 ５μｌ、イオン強度０．１６に
調整したリン酸緩衝液２０μｌを加え、氷上で２０分間
放置させた。続いて４℃、１３，０００ｒｐｍ、１５分
間遠心し、ＬＤＬを沈澱画分として集め、０．１Ｎ Ｎ
ａＯＨ１８０μｌにＬＤＬを溶解させ、液体シンチレー
ションカウンターでＬＤＬに転送されたコレステリルエ
ステルの転送量を測定した。本タンパク質によるコレス
テリルエステル転送活性を５０％阻害する薬剤濃度を算
定した結果は、ＦＯ−５６３７Ａ物質では４０μｇ／ｍ
ｌであり、ＦＯ−５６３７Ｂ物質では１７μｇ／ｍｌで
あった。
ｌ、６ｍＭ ＭｇＣｌ2 ５μｌ、イオン強度０．１６に
調整したリン酸緩衝液２０μｌを加え、氷上で２０分間
放置させた。続いて４℃、１３，０００ｒｐｍ、１５分
間遠心し、ＬＤＬを沈澱画分として集め、０．１Ｎ Ｎ
ａＯＨ１８０μｌにＬＤＬを溶解させ、液体シンチレー
ションカウンターでＬＤＬに転送されたコレステリルエ
ステルの転送量を測定した。本タンパク質によるコレス
テリルエステル転送活性を５０％阻害する薬剤濃度を算
定した結果は、ＦＯ−５６３７Ａ物質では４０μｇ／ｍ
ｌであり、ＦＯ−５６３７Ｂ物質では１７μｇ／ｍｌで
あった。
【００３９】以上のように、本発明のＦＯ−５６３７物
質はコレステリルエステル転送タンパク質に対して著し
い阻害活性を示すことから、ヒトのコレステロール蓄積
に起因する疾病の予防および治療に有用であると考えら
れる。
質はコレステリルエステル転送タンパク質に対して著し
い阻害活性を示すことから、ヒトのコレステロール蓄積
に起因する疾病の予防および治療に有用であると考えら
れる。
【００４０】
【実施例】次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれのみに限定されるものではない。
５００ｍｌ容三角フラスコにグルコース２．０％、イー
ストエキストラクト０．２％、ＭｇＳＯ4 ・７Ｈ2 Ｏ
０．０５％、ポリペプトン０．５％、ＫＨ2 ＰＯ4 ０．
１％および寒天０．１％を含む培地（ｐＨ６．０に調
製）１００ｍｌを仕込み、綿栓後、蒸気滅菌し、寒天培
地上に生育させたペニシリウム エスピー（Ｐｅｎｉｃ
ｉｌｌｉｕｍ ｓｐ．）ＦＯ−５６３７（ＦＥＲＭ Ｐ
−１６１０１）を白金耳にて無菌的に接種し、２７℃で
９６時間振とう培養して種培養液を得た。
するが、本発明はこれのみに限定されるものではない。
５００ｍｌ容三角フラスコにグルコース２．０％、イー
ストエキストラクト０．２％、ＭｇＳＯ4 ・７Ｈ2 Ｏ
０．０５％、ポリペプトン０．５％、ＫＨ2 ＰＯ4 ０．
１％および寒天０．１％を含む培地（ｐＨ６．０に調
製）１００ｍｌを仕込み、綿栓後、蒸気滅菌し、寒天培
地上に生育させたペニシリウム エスピー（Ｐｅｎｉｃ
ｉｌｌｉｕｍ ｓｐ．）ＦＯ−５６３７（ＦＥＲＭ Ｐ
−１６１０１）を白金耳にて無菌的に接種し、２７℃で
９６時間振とう培養して種培養液を得た。
【００４１】一方、３０l 容ジャーファーメンター１基
に、スクロース２．０％、グルコース１．０％、コーン
スティープ・リカー１．０％、肉エキス０．５％、ＫＨ
2 ＰＯ4 ０．１％、ＭｇＳＯ4 ・７Ｈ2 Ｏ ０．０５
％、微量金属としてＦｅＳＯ4・７Ｈ2 Ｏ １ｇ／ｌ、
ＭｎＣｌ2 ・４Ｈ2 Ｏ １ｇ／ｌ、ＺｎＳＯ4 ・７Ｈ2
Ｏ １ｇ／ｌ、ＣｕＳＯ4 ・５Ｈ2 Ｏ １ｇ／ｌ、Ｃｏ
Ｃｌ2 ・２Ｈ2 Ｏ １ｇ／ｌを合わせて２００ｍｌ、Ｃ
ａＣＯ3 ０．３％、寒天０．１％（ｐＨ６．０に調製）
に仕込み、蒸気滅菌冷却後、種培養した種培養液２００
ｍｌを無菌的に移植し、攪拌速度２５０ｒｐｍ、通気量
１０リットル／分の培養条件下で２７℃で９６時間通気
攪拌培養した。
に、スクロース２．０％、グルコース１．０％、コーン
スティープ・リカー１．０％、肉エキス０．５％、ＫＨ
2 ＰＯ4 ０．１％、ＭｇＳＯ4 ・７Ｈ2 Ｏ ０．０５
％、微量金属としてＦｅＳＯ4・７Ｈ2 Ｏ １ｇ／ｌ、
ＭｎＣｌ2 ・４Ｈ2 Ｏ １ｇ／ｌ、ＺｎＳＯ4 ・７Ｈ2
Ｏ １ｇ／ｌ、ＣｕＳＯ4 ・５Ｈ2 Ｏ １ｇ／ｌ、Ｃｏ
Ｃｌ2 ・２Ｈ2 Ｏ １ｇ／ｌを合わせて２００ｍｌ、Ｃ
ａＣＯ3 ０．３％、寒天０．１％（ｐＨ６．０に調製）
に仕込み、蒸気滅菌冷却後、種培養した種培養液２００
ｍｌを無菌的に移植し、攪拌速度２５０ｒｐｍ、通気量
１０リットル／分の培養条件下で２７℃で９６時間通気
攪拌培養した。
【００４２】培養後、培養液を酢酸エチル１８リットル
で抽出し、抽出液を減圧濃縮して粗製物５．１２ｇを得
た。この粗製物をヘキサン、メタノール、水（４０：１
９：１）で分配させ、下層に分配されたＦＯ−５６３７
物質を集め、減圧濃縮して粗製物１．４ｇを得た。この
粗製物をアセトニトリル１０ｍｌに懸濁し、ＯＤＳ（２
４０ｍｌ、センシュー社製、ＳＳＣ−ＯＤＳ−７５１５
−１２）のカラムにチャージし、０．０５％リン酸を含
むアセトニトリルで溶出するカラムクロマトグラフイー
を行った。
で抽出し、抽出液を減圧濃縮して粗製物５．１２ｇを得
た。この粗製物をヘキサン、メタノール、水（４０：１
９：１）で分配させ、下層に分配されたＦＯ−５６３７
物質を集め、減圧濃縮して粗製物１．４ｇを得た。この
粗製物をアセトニトリル１０ｍｌに懸濁し、ＯＤＳ（２
４０ｍｌ、センシュー社製、ＳＳＣ−ＯＤＳ−７５１５
−１２）のカラムにチャージし、０．０５％リン酸を含
むアセトニトリルで溶出するカラムクロマトグラフイー
を行った。
【００４３】各フラクションは１０ｍｌづつ分画し、活
性成分を含むフラクションを集め、アセトニトリルを除
いた後、水層画分を酢酸エチルで抽出し、それを減圧乾
固して粗活性物質９４ｍｇと、１０２ｍｇとをそれぞれ
得た。９４ｍｇの粗活性物質を５回に分けて高速液体ク
ロマトグラフイーにより分離精製した。装置はトリロー
タＶ（日本分光社製）を用い、カラムはＹＭＣ−Ｐａｃ
ｋ Ａ−３４３（ＯＤＳ系樹脂、山村化学研究所製）を
用い、溶媒系は４８％のアセトニトリル水（０．０５％
リン酸を含む）を用い、検出はＵＶ２２５ｎｍ、流速は
６ｍｌ／分で行った。その結果、ＦＯ−５６３７Ａ物質
の２３ｍｇを得た。
性成分を含むフラクションを集め、アセトニトリルを除
いた後、水層画分を酢酸エチルで抽出し、それを減圧乾
固して粗活性物質９４ｍｇと、１０２ｍｇとをそれぞれ
得た。９４ｍｇの粗活性物質を５回に分けて高速液体ク
ロマトグラフイーにより分離精製した。装置はトリロー
タＶ（日本分光社製）を用い、カラムはＹＭＣ−Ｐａｃ
ｋ Ａ−３４３（ＯＤＳ系樹脂、山村化学研究所製）を
用い、溶媒系は４８％のアセトニトリル水（０．０５％
リン酸を含む）を用い、検出はＵＶ２２５ｎｍ、流速は
６ｍｌ／分で行った。その結果、ＦＯ−５６３７Ａ物質
の２３ｍｇを得た。
【００４４】また、前記１０２ｍｇの粗活性物質を５回
に分けて高速液体クロマトグラフイーにより分離精製し
た。装置はトリロータＶ（日本分光社製）を用い、カラ
ムはＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ａ−３４３（ＯＤＳ系樹脂、山
村化学研究所製）を用い、溶媒系は４５％のアセトニト
リル水（０．０５％リン酸を含む）を用い、検出はＵＶ
２２５ｎｍ、流速は６ｍｌ／分で行った。その結果、Ｆ
Ｏ−５６３７Ｂ物質の９．５ｍｇを単離した。
に分けて高速液体クロマトグラフイーにより分離精製し
た。装置はトリロータＶ（日本分光社製）を用い、カラ
ムはＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ａ−３４３（ＯＤＳ系樹脂、山
村化学研究所製）を用い、溶媒系は４５％のアセトニト
リル水（０．０５％リン酸を含む）を用い、検出はＵＶ
２２５ｎｍ、流速は６ｍｌ／分で行った。その結果、Ｆ
Ｏ−５６３７Ｂ物質の９．５ｍｇを単離した。
【００４５】
【発明の効果】以上のとおり、ペニシリウム属に属する
ＦＯ−５６３７Ａ物質及びＢ物質を生産する能力を有す
る微生物を培地に培養して、その培養物中にＦＯ−５６
３７Ａ物質及びＢ物質を蓄積せしめ、該培養物からＦＯ
−５６３７Ａ物質及びＢ物質を採取することにより、コ
レステリルエステル転送タンパク質阻害活性を有する物
質が得られ、該物質は動脈硬化に基づく心筋硬塞や脳卒
中などの成人病の予防、治療効果が期待される。
ＦＯ−５６３７Ａ物質及びＢ物質を生産する能力を有す
る微生物を培地に培養して、その培養物中にＦＯ−５６
３７Ａ物質及びＢ物質を蓄積せしめ、該培養物からＦＯ
−５６３７Ａ物質及びＢ物質を採取することにより、コ
レステリルエステル転送タンパク質阻害活性を有する物
質が得られ、該物質は動脈硬化に基づく心筋硬塞や脳卒
中などの成人病の予防、治療効果が期待される。
【図１】本発明によるＦＯ−５６３７Ａ物質の紫外線吸
収スペクトルである。
収スペクトルである。
【図２】本発明によるＦＯ−５６３７Ａ物質の赤外線吸
収スペクトルである。
収スペクトルである。
【図３】本発明によるＦＯ−５６３７Ａ物質のプロトン
核磁気共鳴スペクトルである。
核磁気共鳴スペクトルである。
【図４】本発明によるＦＯ−５６３７Ａ物質のカーボン
核磁気共鳴スペクトルである。
核磁気共鳴スペクトルである。
【図５】本発明によるＦＯ−５６３７Ｂ物質の紫外線吸
収スペクトルである。
収スペクトルである。
【図６】本発明によるＦＯ−５６３７Ｂ物質の赤外線吸
収スペクトルである。
収スペクトルである。
【図７】本発明によるＦＯ−５６３７Ｂ物質のプロトン
核磁気共鳴スペクトルである。
核磁気共鳴スペクトルである。
【図８】本発明によるＦＯ−５６３７Ｂ物質のカーボン
核磁気共鳴スペクトルである。
核磁気共鳴スペクトルである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ１２Ｎ 1/14 Ｃ１２Ｎ 1/14 Ａ Ｃ１２Ｐ 17/04 Ｃ１２Ｐ 17/04 17/16 17/16 //(Ｃ１２Ｎ 1/14 Ｃ１２Ｒ 1:80） (Ｃ１２Ｐ 17/04 Ｃ１２Ｒ 1:80） (Ｃ１２Ｐ 17/16 Ｃ１２Ｒ 1:80）
Claims (6)
- 【請求項１】 下記式 【化１】 で表されるＦＯ−５６３７Ａ物質またはその塩。
- 【請求項２】 下記式 【化２】 で表されるＦＯ−５６３７Ｂ物質またはその塩。
- 【請求項３】 ペニシリウム属に属し、ＦＯ−５６３７
Ａ物質及びＢ物質を生産する能力を有する微生物を培地
に培養して、その培養物中にＦＯ−５６３７Ａ物質及び
Ｂ物質を蓄積せしめ、該培養物からＦＯ−５６３７Ａ物
質及びＢ物質を採取することを特徴とするＦＯ−５６３
７Ａ物質及びＢ物質あるいはそれらの塩の製造法。 - 【請求項４】 ペニシリウム属に属し、ＦＯ−５６３７
Ａ物質及びＢ物質を生産する能力を有する微生物が、ペ
ニシリウム エスピー（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｓ
ｐ．）ＦＯ−５６３７である請求項３に記載の製造法。 - 【請求項５】 ペニシリウム属に属し、ＦＯ−５６３７
Ａ物質及びＢ物質を生産する能力を有する微生物。 - 【請求項６】 微生物が、ペニシリウム エスピー（Ｐ
ｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｓｐ．）ＦＯ−５６３７（ＦＥ
ＲＭ Ｐ−１６１０１）である請求項５に記載の微生
物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8932697A JPH10287662A (ja) | 1997-04-08 | 1997-04-08 | Ｆｏ−５６３７ａ物質及びｂ物質並びにそれらの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8932697A JPH10287662A (ja) | 1997-04-08 | 1997-04-08 | Ｆｏ−５６３７ａ物質及びｂ物質並びにそれらの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10287662A true JPH10287662A (ja) | 1998-10-27 |
Family
ID=13967557
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8932697A Pending JPH10287662A (ja) | 1997-04-08 | 1997-04-08 | Ｆｏ−５６３７ａ物質及びｂ物質並びにそれらの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10287662A (ja) |
Cited By (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6387924B2 (en) | 1994-09-13 | 2002-05-14 | G.D. Searle & Co. | Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| US6420417B1 (en) | 1994-09-13 | 2002-07-16 | G. D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors |
| US6448295B1 (en) * | 1999-09-23 | 2002-09-10 | G.D. Searle & Co. | Use of substituted N-fused-phenyl-N-benzyl aminoalcohol compounds for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
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