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JPH0374328A - 薬学的活性を有する中枢コレシストキニン拮抗剤 - Google Patents

薬学的活性を有する中枢コレシストキニン拮抗剤

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Publication number
JPH0374328A
JPH0374328A JP2205335A JP20533590A JPH0374328A JP H0374328 A JPH0374328 A JP H0374328A JP 2205335 A JP2205335 A JP 2205335A JP 20533590 A JP20533590 A JP 20533590A JP H0374328 A JPH0374328 A JP H0374328A
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JP
Japan
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chemical formulas
lower alkyl
mathematical formulas
Prior art date
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Pending
Application number
JP2205335A
Other languages
English (en)
Inventor
David C Horwell
デイビツド・クリストフアー・ホーウエル
John Hughes
ジヨン・ヒユーズ
Geoff N Woodruff
ジエフ・ニール・ウツドラフ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Warner Lambert Co LLC
Original Assignee
Warner Lambert Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27012795&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JPH0374328(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co LLC filed Critical Warner Lambert Co LLC
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Pending legal-status Critical Current

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 中枢コレシストキニン（ＣＣＫ）受容体で作用する薬剤
は満腹感を誘発する（Ｓｃｈｉｃｋ、　Ｙａｋｓｂおよ
びＧｏ、　Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”
　１４°２７７−２９Ｌ１９８６）。これらはまた、鎮
痛剤（Ｈｉｌｌ、　ＨｕｇｈｅｓおよびＰｉｔｔａｗａ
ｙ、　”Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ”２６：
２８９−３００、１９８７）および抗痙重列（ＭａｃＶ
ｉｃａｒ　　ＫｅｒｒｉｎおよびＤａｖｉｓｏｎ、“Ｂ
ｒａｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ”４０６　：　１３０−１
３５、１９８７）として作用することも予想されている
。
対照群と比較して分裂症患者の脳のＣＣＫペフチドは低
濃度であることが知られている（Ｒｏｂｅ１５ ｒｔｓ、　　Ｆａｒｒｉｅｒ、　　Ｌｅｅ、　　Ｃｒｏ
ｗ、　　Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ、　　ＯｗｅｎｓＢａｃａ
ｒｅｓｅ−Ｈａｍｉｌｔｏｎ、ＭｃＧｒｅｇｏｒ、Ｏ’
Ｓｈａｕｇｈｎｅｓｓｅｙ。
Ｐｏ１ａｋおよびＢｌｏｏｍ、　”Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ５
ｅａｒｃｈ”２８８．１９９〜２１１．１９８３）。側
坐核に突出したＣＣＫニューロンの活性の変化は、ドー
パミン作用性機能に影響して、分裂症過程においである
作用を果たしていることが推論されている（　Ｔｏｔｔ
ｅｒｄｅｌ　ＩおよびＳｍ１ｔｈ、　”Ｎｅｕｒｏｓｃ
ｉｅｎｃｅ”１９．１８１−１９２．１９８６）。
これはＣＣＫペプチドが脳幹神経節および特に側坐核に
おいてドーパミン作用性機能を調節するという多くの報
告と合致している（Ｗｅｉｓｓ。
ＴａｎｚｅｒおよびＥｔＬｅｎｂｅｒｇ、“Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ、　Ｂｉｏ−ｃｈｅｍｉｓＬｒｙ　　ａ
ｎｄ　　Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ”　３０．　３０９−３１
７．。
１９８８；　５ｃｈｎｅｉｄｅｒ、　Ａ１１ｐｅｒｔお
よびＩｖｅｒｓｅｎ。
”Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”４．７４９−７５３．１９８３）
　、従って、ＣＣＫ受容体活性を調節する薬剤が分裂症
やパーキンソン病のような中枢ドーパミン作用性機能の
機能障害に関わる症状に対して治療上の価値を有６ することが期待される。
ＣＣＫペプチドおよびガストリンペプチドは共通のカル
ボキシ末端ペンタペプチド配列を有しており、Ｃ，ＣＫ
ペプチドは胃粘膜のガストリン受容体に結合でき、ヒト
を含む多くの種において酸分泌を誘発する（Ｋｏｎｔｕ
ｒｅｋ、　”Ｇａ５ｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　Ｈｏ
ｒｍｏｎｅｓ”　２３章、　ｐｐ５２９−５６４．　１
９８０．　Ｇ、Ｂ。
Ｌ、　Ｇｌａｓｓ編、　Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ刊、　
ＮＹ）　。ＣＣＫ−８受容体の拮抗物質は胃ガストリン
受容体においても拮抗物質であるため、酸過剰分泌に関
わる症状に対しても価値あることが予想されている。
ＣＣＫペプチドおよびガストリンペプチドは膵臓および
胃腸管の種々の器官に対し、促進作用（Ｊｏｈｎｓｏｎ
　、同書、　ｐｐ５０７−５２７）、即ち増強されたＤ
ＮＡおよびＲＮＡ合戒に関わる作用を有する。更にガス
トリン分泌細胞はＺｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ
症候群にみられるような特定の胃腸腫瘍に関与しており
（Ｓｔａｄｉｌ、同書、　ｐｐ２７９−７３９）、ある
結腸直腸腫瘍はやはりガストリン／ＣＣＫ依存性テする
（Ｓｉｎｇｈ、　Ｗａｌｋｅｒ、　Ｔｏｗｎｓｅｎｄお
よびＴｈｏｍｐｓｏｎ　。
”Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ”　４６．　１６１
２　（１９８６）およびＳｍ１ｔｈ、　Ｊ、Ｐ、、　”
Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ”　９５：１５４１
（１９８８））。従ってＣＣＫ／ガストリン受容体の拮
抗物質は抗腫瘍剤として治療効果を有する。
コレシストキニンペプチドは胃腸管、内分泌腺、および
末梢神経系および中枢神経系の神経を包含する生体の種
々の臓器に広範囲に分布している。３３−アミノ酸ホル
モンおよびこのペプチドの種々のカルボキシ末端断片を
含む種々の生物学的活性形態が同定されている（例えば
オクタペプチドのＣＣＫ２６−３３およびテトラペプチ
ドのＣＣＫ３０−３３）（Ｇ、Ｊ、　Ｄｏｃｋｒａｙ、
　”Ｂｒ、Ｍｅｄ、Ｂｕｌｌ、”。
３８（Ｎｏ、３）　：　２５３−２５８．１９８２）。
種々のＣＣＫペプチドが、平滑筋の収縮、外分泌腺およ
び内分泌腺の分泌、知覚神経伝達、および多くの脳機能
の制御に関与していると考えられている。天然のペプチ
ドの投与は胆のうの収縮、アミラーゼ分泌、中枢神経の
興奮、食餌抑制、抗痙縁作用および他の挙動作用を誘発
する（“Ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ：　ｌ５ｏｌ
ａｔｉｏｎ、　５Ｌｒｕｔｕｒｅａｎｄ　Ｆｕｎｃｔｉ
ｏｎｓ　、　Ｇ、Ｂ、Ｊ、Ｇｌａｓｓ編、　Ｒａｖｅｎ
　Ｒｒｅｓｓ刊、　ＮＹ、　１９８０．　ｐｐ１６９〜
２２１　；Ｊ、Ｅ、　Ｍｏｒｌｅｙ。
“ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ”　２７　：　３５５−３
６８．１９８０　；“Ｃｈｏｌｅ−ｃｙｓｔｏｋｉｎｉ
ｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｎｅｒｖｏｕｓ　Ｓｙｓｔｅｍ”　
Ｊ、　ｄｅＢｅ　ｌ　ＩｅｒｏｃｈｅおよびＧ、Ｊ、　
Ｄｏｃｋｒａｙ編、　Ｅｌｌｉｓ　Ｈｏｒｗｏｏｄ発行
Ｃｈ　１ｃｈｅｓ　Ｌｅｒ　、　　英国、　１９８４．
　　ｐｐＨＯ−１２７）。
多くの脳の領域においてＣＣＫペプチドが高濃度である
こともまた、これらのペプチドに関する主要な脳機能を
示している（Ｇ、Ｊ、　　Ｄｏｃｋｒａｙ。
”Ｂｒ、　Ｍｅｄ、　Ｂｕｌｌ、”　３８（Ｎｏ、３）
　＋　２５３−２５８．１９８２）。
少量のＣＣＫ３０−３３も存在するが、脳Ｃ（、にで最
も多く見られる形態はＣＣＫ２６−３３である（Ｒｅｈ
ｆｅｌｄおよびｃｏｔｔｅｒｍａｎ、“Ｊ、Ｎｅｕｒｏ
ｃｈｅｍ、”　３２　：　１３３９−１３４９ １、１９７９）。中枢神経系ＣＣＫの作用は明確には判
明していないが、食餌摂取の調節であると考えられてい
る（Ｄｅｌｌａ−ＦｅｒａおよびＢａ　ｉ　Ｉｓ　、　
Ｓｃ　ｉ　ｅｎｃｅ２０６　＋　４７１〜４７３．１９
７９）。
ＣＣＫはγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を含有する幾つか
の皮質性介在ニューロン内に存在することが知られてい
る（Ｈ，Ｄｅｍｅｕｌａｍｅｅｓｔｅｒ等、”Ｊ、　Ｎ
ｅｕｒｏｓｃｏｅｎｃｅ”　８　：　９８８−１０００
．１９８８）。ＧＡＢＡ作用を調節する薬剤は不安緩解
剤または催眠剤としての用途を有すると考えられる（Ｓ
、Ｃ，Ｈａｒｖｅｙ。
“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａ５ｉｓ　ｏｆ
　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”（第７版）　１９８５．
　ｐｐ３３９−３７１．　Ｍａｃｍｉ、ｌ１ａｎ）　。
即ち、ＣＣＫ作用を調節する薬剤は不安緩解活性または
催眠活性を同時に有すると考えられる。
ＣＣＫ−ＢＩＪガントが抗精神病剤および抗不安剤とし
て有用であることが今回判明した。これは全てのＣＣＫ
−Ｅリガンドを包含する。今や、ＣＣＫ＝Ｂ拮抗物質が
薬物およびアルコールの禁断症状の０ 治療に有用な薬剤であることが分った。幾つかのリガン
ドはＣＣＫ−Ａ選択性であるが、これらもまたいくらか
のＣＣＫ−Ｂ活性を有するため、やはり包含される。混
合ＣＣＫ　Ａ／Ｂリガンドもまた含まれる。
本発明は、薬学的組成物、および、ＣＣＫ−リガンドお
よび薬学的に許容されるその塩を用いた、精神病および
／または不安症、および、薬物またはアルコールの長期
投与または乱用の後の使用停止により誘発される禁断応
答の治療方法に関する。化合物およびその調製方法は米
国特許４，７９１，２１５号および４，８２０，８３４
号および欧州特許出願１６７．９１９号に記載されてい
る。これらの文献は参考のため本明細書に組み込まれる
。
開示されている使用の例は胃酸分泌障害、胃腸自動運動
性、膵臓の分泌、ドーパミン作用性機能、鎮痛、精神障
害、食欲不振、畜産動物の肥育、および腫瘍のような病
理学的細胞成育に関するものである。
本発明は精神病および／または不安症の治療に有用な薬
学的組成物に関する。更に本発明は、薬物またはアルコ
ールの使用中止による禁断症状の治療に有用な薬学的組
成物に関する。ｉ酸物は後記するＣＣＫ−拮抗物質また
は薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容される担体
と組合せたもの、即ち： 下記式： ％式％） 〔式中ｎは１または２であり： Ｒ１は同じかまたは異なっていてよい直鎖または分枝鎖
のＣ，−Ｃ，アルキル基によるか　／％ロゲンによるか
、またはシアン基によるか、またはｉ−リフルオロメヂ
ル基によりモノ−ジまたは］・り置換されたフェニル基
であり：そして、 Ｒ２は、同じかまたは異なっていてもよい炭素原子１〜
８個を含む直鎖、分枝鎖または環状のアルキル置換基１
つまたは２つを有するモルホリノ、ピペリジノおよびア
ミノよりなる群から選択される〕 のＤＬ−グルタミン酸およびり、Ｌ−アスパラギン酸の
薬学的に活性のある誘導体、または、下記式： 〔式中、Ｒ１はＨ，Ｃ，〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキ
ル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ｘ１２ＣＯＯＲ
’　　−Ｘ”シクロ低級アルキル、Ｘ１２ＮＲ４Ｒ６、
Ｘ１２ＣＯＮＲ’Ｒ５−ＸＩ２ＣＮ：）ｆｌ；ｔ−ｘ”
ｃｘ３”であり； Ｒ２はＨ１低級アルキル、置換または未置換のフェニル
（ただし置換基はハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
キシ、低級アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシ低級
アルキル、二１・口、−ＣＦ３またはヒドロキシのｌ゛
つまたは２つであっでもよい）、２−　３−　４−ピリ
ジχ”　５Ｏ２ＣＨ３または−Ｘ１２ＧＯＯＲ’であり
：ＯＨＯＮ Ｒ３は−ｘｉ　ｌＲ７、−Ｘ”ＣＨＲ’、−ｘｌ　１−
Ｃ−Ｒ７、Ｒａ′ ７ （ＣＨ２）Ｑ Ｘ”ＮＲ１８（Ｃ１１２）ｑＲ’、　−Ｘ”ＮＲ１８Ｃ
ＨＣＯＯＲ’、鼎 ＸｌＩＣＲ７、 Ｏ０ ＮＨ（ＣＨ２）、＋−３ＮＨＲ’、−ＮＨ（ＣＨ２）２
−３ＮＨＣＯＲ’、Ｘ”Ｘ９ＣＣＨＣＨ２Ｒ’、−Ｘ”
Ｘ’ＣＸａ９（Ｘ”）Ｒ’、ＮＨＣＯＯＲ” ＯＮＨ２ 自 Ｘ”Ｘ９Ｃ−ＣＩ−ＣＨ２Ｒ７、 Ｘ”　ＮＲ”　５ｏ２（ＣＨ２）９Ｒ’　マタハ＝Ｃ−
Ｒ’テアルカ、式中、 Ｒ４およびＲ５は独立してＲ６であるか、またはＮＲ”
Ｒ’基のＮと一緒になって、未置換、モノ置換またはジ
置換の、飽和または不飽和の４〜７員のヘテロ環または
ベンゼン融合４〜７員のへテロ環であるかまた（ＪＯお
よびＮＣＨ３より選択される第２のへテロ原子をさらに
有する上記ヘテロ環または上記ベンゼン融合へテロ環で
あり、置換基は独立してＣ１〜４アルキルがら選択され
； Ｒ６はＨ１低級アルキル、シクロ低級アルキル、置換ま
たは未置換のフェニルまたは置換または未置換のフェニ
ル低級アルキル、ただしフェニルまたはフェニル低級ア
ルキルの置換基がハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ニトロまたはＣＦ３の１つまたは２つであってよ
いものであり： Ｒ７およびＲａ７は独立してａ−またはβ−ナフチル、
置換または未置換のフェニル（ただし置換基ハハロゲン
、−ＮＯ２、−０Ｈ１−Ｘ”　ＮＲ４Ｒ５、低級アルキ
ル、ＣＦ３、ＣＮ５ＳＣＦ１、Ｃ＝ＣＨ，ＣＮ５ＳＣＦ
１、璽 ０ＣＣＨ、，０ＣＨＦ２、ＳＨ，ＳＰｈ、　ＰＯ３Ｈ−
低級アルコキシ、または低級アルキルチオ、Ｃ０ＯＨの
１つまたは２つであってよい）、２−　３−　４Ｒ８は
Ｈ１低級アルキル、シクロ低級アルキル、７ ８ −Ｃ，０ＣＨＮＨＣＯＯＲ”またはＣ０ＣＨＮＨであり
；ＣＨ２Ｒ’　２　　　　　　　　　ＣＨ２Ｒ’　２Ｒ
９およびＲｅａは独立し−ｒＨ，−ＯＨまたは＝ＣＨ，
テあり： Ｒ１＋およびＲ１２は独立して低級アルキルまたはシク
ロ低級アルキルであり； Ｒ１３はＨ１低級アルキル、アシル、０またはシクロ低
級アルキルであり； ＲＩ４は低級アルキルまたはフェニル低級アルキルであ
り； −ＮＨ，であり； ＲＩＭはＨ１低級アルキルまたはアシルであり；ｐは隣
接する＝−が不飽和の場合は０であり、隣接する＝＝が
飽和の場合はｌであるが、ただし例外としてＲ１３がＯ
である場合はｐ＝１であり＝＝は不飽和であり； ｑは０〜４であり； ｒは１または２であり； ＸＩはＨ，−Ｎｏ２、ＣＦ５、ＣＮ１０Ｈ，低級アルキ
ル、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、−
Ｘ”　ＧＯＯＲ’または−ＸｌｌＮＲ４Ｒ５−テあり；
ｘ２およびＸ３は独立しテＨ，−ＯＨ，−ＮＯ２、ハロ
ゲン、低級アルキルチオ、低級アルキルまたは低級アル
コキシであり； ｘ４はＳｌ　０ＳＣＨ２、またはＨＲｌａまたはＮＲ’
−？’あり：ｘ５はＨＳＣＦ３、ＣＮ、　−ＧＯＯＲ’
、　ＮＯｘ、またはハＣｌゲンであり； Ｘ６は○またはＨＨであり： Ｘ’はＯｌ　５１ＨＨまタハＮＲ”テｔ’）　？）　；
ｘ８はＨ１低級アルキルであり： Ｘ９およびＸａ９は独立してＮＲ”またはＯであり：Ｘ
１°はＦ、ＣＱまたはＢｒであり； ｘｌ＋は存在しないか、または０１〜４の直鎖または分
枝鎖のアルキリデンであり： Ｘ１２はＣ１〜４の直鎖または分枝鎖アルキリデンであ
り；そして、 は飽和または不飽和の結合〕 の化合物、または、 下記式： 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ
ｌｏ、Ｒ１１ＲＩ２、Ｒ１３、Ｒ１１、””’　　　ｐ
ｓ　　ｑＸ　ｒ、Ｘ’、ｘ２、χ３、Ｘ５、ｘ６、Ｘ７
、χＢ、　ｘ９、ｘｌｏ、Ｘ１１およびＸ１２は前記し
たものであり： 留 Ｒ３ハＸ”ＮＲ”（Ｃｔ（２）ｑＲ”、ｘ１１ＮＲ１８
ｃｘｌｌＩ？７、１ ＮＨ（ＣＨ２）２−３ＮＨＲ’、−ＮＨ（ＣＨ２）２−
３ＮＨＣＯＲ’、−ＸＩ　１ｃＸ９ＸｌｌＲ７、−Ｘ”
Ｘ９ＣＣＨＣＨ２Ｒ’、ＮＨＣＯＯＲ” 口 Ｘ”　ＮＲ”　５Ｑ２（ＣＨ２）９Ｒ’またはｘ１１Ｃ
Ｒ７テあり・Ｒ７はαまたはβ−ナフチル、置換または
未置換のフェニル（ただし置換基はハロゲン、−Ｎｏ２
、−ＯＨ，−Ｘ”　ＮＲ’Ｒ５、低級アルキル、ＣＦ３
、ＣＮ。
５ＣＦ３、Ｃ＝ＣＨＸ　ＣＨ２５ＣＦ３．０ＣＣＨ３，
０ＣＨＦ２、ＳＨ。
Ｓ　Ｐ　ｈ　、Ｐ　Ｏ３Ｈ、低級アルコキシ、低級アル
キルチオまたはＣ０ＯＨの１つないし２つであってよい
）、２−１３−４−ピリジル、 ２− であり； Ｒ１６はα−またはβ−ナフチルまたは２−インドリル
であり： ＲＩＭはＨまたは低級アルキルであり：そして、−は飽
和または不飽和の結合である〕 の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を薬学
的に許容される担体と組み合わせたもの、 の少なくとも１つの治療上有効量を含有する。
本発明の薬学的組成物中に用いる好ましい化合物は、ロ
ルグルミド即ちＤＬ−４−（３，４−ジクロロベンゾイ
ルアミノ）−５−（ジフェニルアミノ）−５−オキソベ
ンクン酸、ロキシグルミド即ち、（±）−４−ＣＣ３，
４−ジクロロベンゾイル）−アミノ）−５−［：（３−
メトキシプロキシル）ペンチルアミノコ−５−オキソ−
ペンクン酸、Ｌ−３６４７１８即ち３（Ｓ）−（−）−
Ｎ　−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−
５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−
イル）＝ＩＨ−インドールー２−カルポキザミドおよび
■。
３６５２６０即ち（Ｒ）−Ｎ　−（２，３−ジヒドロ−
１−メチル−２−オキソ−５−７エニルー１Ｈ−１，４
ベンゾジアゼピン−３−イル）　−Ｎ’−（３−メチル
フェニル）尿素である。
本発明はまた、前記した化合物が組成物中に少なくとも
０．０５ｒｎｇ／　ｈｇ〜約５ｏｒＡｇ／ｋｇ存在する
ことも包含する。
本発明はまた、経口投与形態の組成物に関する。
本発明はまた、哺乳類に単位投与形態の本発明の薬学的
組成物を投与することを包含する、精神病、特に分裂症
の治療の必要な哺乳類における精神病、特に分裂症を治
療する方法に関する。
本発明はまた、哺乳類に単位投与形態の本発明の薬学的
組成物を投与することを包含する、不安症の治療の必要
な哺乳類における不安症を治療するための方法に関する
。
本発明はまた、ジアゼパム、ニコチン、アルコールまた
はコカインの長期投与後の投与中止により生じた禁断応
答を治療するための方法に関する。
本発明で使用する化合物は不斉炭素を含む場合がある。
本発明はジアステレオマー　ジアステレオマーの混合物
の使用、または混合された、または単独の光学エナンチ
オマーの使用を包含する。本発明は化合物のこのような
形態の全てを包含する。
本発明で使用する化合物は、溶媒和物、水和物および薬
学的に許容されるこれらの塩を包含する。
本発明で使用する化合物の薬学的に許容される塩は、従
来の非毒性の塩または第４アンモニウム塩を包含する。
本発明の化合物の精神病および／または不安症または禁
断症状の治療薬としての有用性を、以下の薬理試験方法
により示す。
本発明の化合物は上記したように不安緩解剤として有用
であり、これについて以下に述べ５ る。
第１図は経口投与された化合物Ｌ−３６５２６０の有効
性を示すものである。不安緩解活性はマウスにおける明
／暗探査試験において評価したＣＢ。
Ｊ、　Ｊｏｎｅｓ等、　”Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ、”　９３　：　９８５−９９３、１９８８）。
一般的に使用したマウスは５匹であり、予備投与期間は
約４０分とした。化合物は１ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ
／ｋｇの投与量で経口投与した。
装置は、長さ４５ｃｍ、幅２７ｃｍ、高さ２７ｃｍの上
部を開放した箱であり、これを壁の２０ｃｍ上まで達す
る隔壁により小部屋（２１５）および大部屋（３１５）
に分けた。隔壁の床の高さに７．５Ｘ　７．５ｃｍの開
口部を設けた。小部屋は黒色に塗装し、大部屋は白色に
塗装した。各部屋の床には９ｃｍ平方の表示を設けた。
白色部屋は組上１７ｃｍの１００ワツトタングステン電
球により照明し、黒色部屋は、６０ワツトの赤色電球を
同様に配置した。実験室６− は赤色光で照明した。
全試験は、１３００時間Ｏ時間上び１８００時間０分の
間に行った。各マウスを白色領域の中心に置き、５分間
新しい環境を探査させることにより試験を行った。その
挙動はビデオテープに録画し、挙動分析は後で録画から
行った。
暗室へ入るまでの潜伏時間、各部屋での経過時間、部屋
間の移動回数、各部屋における境界線の横断回数、各部
屋における立上り回数の５項目を測定した。
この試験では、白色領域に滞在した時間の増加が、幾つ
かの標準不安緩解剤の不安緩解作用の感度の良い尺度で
ある。薬品は水または生理食塩水に溶解し、皮下、腹腔
内または胃用管状針を介した経口投与（ＰＯ）の何れか
により投与しｌこ。
アルコール、コカイン、ジアゼパムおよびニコチンのよ
うな薬物もまた、マウス明／暗探査試験で使用できる。
例えば、１４日間、８％Ｗ／Ｖ溶液として飲料水中アル
コールを与える。２４時間の停止期間の後、本発明の組
成物を１日２回１０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与することによ
り禁断症状をブロックできる。
Ｌ−３６５２６０を用いて得られた結果を第１図に示す
。Ｌ　−３６５２６０を投与せずに嫌忌刺激を与えた対
照群マウスは、白色部屋に比較して黒色部屋において高
水準の立上り活動および境界線横断活動を示した。Ｌ−
３６５２６０をｌｏｍｇ／ｋｇ経口投与することにより
、この応答は逆転し、マウス１寸黒色部屋よりも白色部
屋においてより高水準の立上り活動および境界線横断活
動を示した。第１図はまた、Ｌ−３６５２６０がマウス
の黒色部屋における総滞在時間を減少させ、白色側から
黒色側へマウスが移動するだめの潜伏時間を増大させた
ことを示している。これらの結果はＬ−３６５２６０か
本試験において不安緩解活性を有することを示している
。
本発明の組成物は抗精神病剤としても有用である。本発
明の組成物の化合物のラットにおける側坐内アンフェタ
ミン作用低下能を後述のとおり試験した。
Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ（ＣＤ）Ｂｒａｄｆｏｒ
ｄ系統の雄うットを使用した。０７時間ＯＯ分および２
０時間ＯＯ分の間、１２時間の明暗周期で、２１±２°
Ｃの温度で５つのグループに分けて飼育した。ラットに
はＣＲＭ食餌Ｑ、ａｂｓｕｒｅ）を与え水を自由に摂取
させた。
ラットを抱水クロラールで麻酔しく４００ｍｇ／ｋｇ−
’ＳＣ）　Ｌ、Ｋｏｐｆの定位枠内に入れた。長期挿入
用カイトカニユーレ（Ｐａｒｓｐｅｘホルダー内に左右
対称に保持した直径ｏ、６５ｍｍのステンレス鋼製デユ
ープより溝底される）を標準定位法を用いて移植し、側
坐核の中心より上３．５＋＋＋ｍ（Ａｎｉ　９．４Ｖｅ
ｒし、　０．ＯＬａｔ、　１．６）、または、小脳扁桃
中核上５．０ｍｍ（Ａｎｔ、　５．８．　Ｖｅｒｔ、−
１，８，Ｌａｔ±４．５）３９ で止めた（ａｔｌａｓ　ｏｆ　Ｄｅ　Ｇｒｏｏｔ、　１
９５９）。ガイド端部の０，５ｍｍ先まで伸びる直径０
．３ｍｍのステンレス鋼製探針を用いて、１４日間の回
復期間の間、ガイドを開放したままにした。
ラットを手で押さえて、探針を取り外した。
直径０　、３ｍＴＡの大脳内注射カニユーレを挿入し、
注射用ユニットにポリエチレンチューブを介して連結し
たハミルトン注射器から５秒間かけて０．５μａの容量
で薬物を投入した（更に５５秒間か（って定着させた）
。供試動物は１回のみ使用としｌこ。
挙動試験は２２土２°Ｃに維持された閑静な部屋で０７
時間３０分〜２１時間３０分行った。ラット・を維持室
より取出し、１時間、新しい環境に適合させた。移動活
動の評価には、個別網付きＰｅｒｓｐｅｘケージ（２５
Ｘ　１５ｘ　１５ｃｍ（高さ）Ｘ３０のグループに配列
）の各々に１つの光電セル装置を側部か６３．５ｃｍの
長軸に沿って取りつ（づたものを０ 用いた。この位置は、例えは供試動物が静止している場
合の毛づくろいおよび頭部運動に由来する見かけの活動
性計算値を小さくすることが解っている。５分おきに光
線の遮断を記録した。
同時に、動物が、移動活動の記録の障害どなり得るよう
な移動活動における非特異的変化、例えば、鎮静化、平
伏、雷同性運動を示していないかどうかも観察した。
ラットの側坐核へのアンフェタミン注射により誘発され
た活動亢進を抑制する化合物の能力を測定した。
側坐核にアンフェタミン（２０μｇ）を両側から注射し
た後の移動活動の増大：最大活動亢進（５０〜６０回１
５分−１）は注射後２０〜４０分にみとめられｌこ。
化合物（２０Ａ）（２０＋＋＋ｇ／　ｈｇまたは３０ｍ
ｇ／に９）または化合物（２０）　（１０７１１９／　
Ｉ＞９）をクツ１−に腹腔内注則することにより、アン
フェタミンの側坐内注射により生じた活動亢進が低減さ
れた。この試験は抗精神病活性を示唆するものとして知
られている（Ｃｏｓｔａｌｌ、　Ｄｏｍｅｎｅｙ　＆　
Ｎａｙｌｏｒ　＆　Ｔｙｅｒｓ。
”Ｂｒ１Ｌ　５　Ｐｈａｒｍａｃ、”　９２　：　８８
１−８９４）。
化合物から薬学的組成物を調製する際の不活性の薬学的
に許容される担体は固体または液体の何れかであってよ
い。固体形態製剤は、粉末、錠剤、分散可能な顆粒、カ
プセル、カシェ剤および単剤を包含する。
固体担体は、希釈剤、フレーバー剤、可溶化剤、潤滑剤
、懸濁剤、バインダー　または錠剤崩壊剤としても作用
してよい１つ以上の物質であることができ、これはまた
、カプセル化剤であってもよい。
粉末においては、担体は細密に分割された活性成分との
混合物中の細密に分割された固体である。錠剤において
は、活性成分は適当な比率で必要な結着特性を有する担
体と混合し、所望の形状および寸法に圧縮成型する。
単剤を調製するには、脂肪酸グリセリドおよびココアバ
ターの混合物のような低融点ワックスを先ず溶融し、活
性成分を、例えば撹拌するなどしてそこに分散させる。
次に溶融した均質な混合物を好都合な寸法の型に流し込
み、冷却固化させる。
粉末および錠剤は好ましくは活性成分５〜約７０％を含
有する。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、乳糖、砂糖、ペクチン、デキ
ストリン、澱粉、トラガカント、メチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス
、ココアバター等である。
「製剤」という用語は、活性成分を（その他の担体は場
合により用いる）担体で包囲することによりカプセルと
なる、担体としてのカプセル材料を伴った活性成分の処
方も包含する。同４３− 様にカシェ剤も包含する。
錠剤、粉末、カシェ剤、およびカプセルは経口投与に適
する固体剤型として使用できる。
液体形態製剤は、溶液、懸濁液および乳液を包含する。
活性化合物の滅曹水または水−プロピレングリコール溶
液が非経口投与に適する液体製剤の例として挙げること
ができる。液体製剤はまた、水性ポリエチレングリコー
ル溶液中の溶液として処方することもできる。
経口投与用の水性溶液は、活性成分を水に溶解し適当な
着色料、フレーバー剤、安定剤および濃厚化剤を適宜添
加することにより調製できる。経口使用のための水性懸
濁液は、天然および合皮のガム、樹脂、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび薬学
的製剤分野でよく知られたその他の懸濁剤のような粘稠
な物質とともに水中に細密の分割された活性成分を分散
することにより調製できる。
４４− 好ましくは、薬学的製剤は単位投与形態である。このよ
うな形態においては、製剤は活性成分の適当な量を含有
する単位用量に分割される。
単位投与形態は包装された製剤であってよく、その包材
には個々の量の製剤が入っており、例えばパック入り錠
剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプル中の粉末で
あってもよい。単位投与形態はまた、カプセル、カシェ
剤、または錠剤そのものであるか、またはこれらの小分
けした形態の任意のものを適切な個数−緒に包装したも
のであってもよい。
式ＩＳ　ＩＡ、ＩＩまたは■の化合物をヒトを対象とし
て本発明で用いる場合には、１日当たり用量は、通常、
個々の患者の年齢、体重、および応答ならびに患者の症
状の重篤に従って変化する投与量で、担当医により決定
される。しかしながら、多くの例においては、有効な１
日当たり投与量は約０．０５１１１９／　ｋｙ〜約５０
ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０　、５　ｍ　Ｓｔ　／　
ｋ　ａ−約２０　ｍ　ｇ／　ｋ　ｇ体重の範囲であり、
１回投与量または分割投与量で投与する。しかしながら
場合によりこれらの範囲外の投与量を用いる必要がある
。
本発明の化合物またはその塩を用いた製剤の実施例を以
下に示す。
実施例　ｌ 注射可能物質 ロルグルミド＋米国薬局法注射用水所定量化合物の塩酸
塩を水に溶解し０．２ミクロンのフィルターで濾過した
。濾過した溶液をアンプルまたはバイアルに分注し、密
封して滅菌しｌこ　。
実施例　２ シロツプ ２００ｍｇ／　５　ｍＱシロッフ 化合物　　　　　　　　　　　　１２．５ｇ米国薬局法
精製水　　　　　　　２００ＴｎＱチエリーシロツプ　
　　　　１０００ｍ＋２とする量化合物を水に溶解し、
得られた溶液に、シロツプを穏やかに撹拌しながら添加
した。
実施例　３ カプセル ５（３ｍ９．１００ｍｇまたは２００ｍｇ化合物１　　
　　　　　　　　　２５ｈ米国薬局法乳糖、無水物　　
所定量または２５０ｇ５ｔｅｒｏｔｅｘ粉末ＨＭ　　　
　　　　　　　５９化合物および乳糖を合わせて２分間
回転混合し、強化棒を用いて１分間混合し、次にさらに
１分間回転混合した。次に混合物の一部をＳ　Ｌ　ｅ　
ｒｏｔｅｘ粉末と混合し、＃３０スクリーンを通過させ
、混合物の残りに戻した。次に混合された成分を１分間
混合し、３０秒間強化棒を用いて混合し、さらに１分間
回転混合した。適当な大きさのカプセルに混合物１４０
ｍｇ、３５２．５ｍｇまたは７０５ｍｇを充填し、それ
ぞれ、５０ｍｇ、１２５ｍｇまたは２５０ｍｇ含有カプ
セルとした。
７ 実施例　４ 錠　　剤 ５０ｍｇ、１００ｍｇまたは２００ｍ９ＮＦコーンスタ
ーチ　　　　　　　２０ｈ微結晶セルロース　　　　　
　　４ｈ ＳｔｅｒｏＬｅｘ粉末ＨＭ　　　　　　　　　　　４ｇ
精製水　　　　　　　　　所定量または３００＋＋＋ｆ
ｆコーンスターチ、セルロースおよび化合物１を遊星形
混合機内で合わせ、２分間混合した。
この複合物に水を加え、１分間混合した。得られた混合
物をトレー上に広げ、水分量が１〜２％になるまで５０
°Ｃの熱風炉内で乾燥した。次に乾燥した混合物をＦｉ
ｔｚｍｉｌｌを用いて、＃　ＲＨ２Ｂスクリーンを通し
て粉砕し、全体をドラム回転により５分間混合した。総
混合物１５０ｍｇ、３７５ｍｇおよび７５０＋＋＋９の
圧縮錠剤を適当な大きさの／くンチを用いて成型し、そ
れぞれ、５０ｍｇ、１２５＋＋＋ｇおよび！５００ｍｙ
含有錠剤とした。
８−
【図面の簡単な説明】
第１図（Ａ）〜（Ｄ）は経口投与された化合物Ｌ３６５
２６０９有効性を示すものである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）哺乳類において、精神病および／または不安症の治
    療、または、ジアゼパム、ニコチン、アルコールまたは
    コカインの長期投与の後の投与停止により生じる禁断応
    答の治療に用いるための薬学的組成物であって、その組
    成物が、下記に示すＣＣＫ−リガンド、即ち： 下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I または ▲数式、化学式、表等があります▼ I Ａ 〔式中ｎは１または２であり； Ｒ＾１は同じかまたは異なっていてよい直鎖または分枝
    鎖のＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基によるか、ハロゲンによ
    るか、またはシアノ基によるか、またはトリフルオロメ
    チル基によりモノ−、ジ−またはトリ置換されたフェニ
    ル基であり；そして、 Ｒ＾２は、同じかまたは異なっていてもよい炭素原子１
    〜８個を含む直鎖、分枝鎖または環状のアルキル置換基
    １つまたは２つを有するモルホリノ、ピペリジノおよび
    アミノよりなる群から選択される〕 のＤ，Ｌ−グルタミン酸およびＤ，Ｌ−アスパラギン酸
    の薬学的に活性のある誘導体、または、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中、Ｒ＾１はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６直鎖または分枝鎖
    アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−Ｘ＾１
    ＾２ＣＯＯＲ＾６、−Ｘ＾１＾１シクロ低級アルキル、
    −Ｘ＾１＾２ＮＲ＾４Ｒ＾５、Ｘ＾１＾１ＣＯＮＲ＾４
    Ｒ＾５、−Ｘ＾１＾２ＣＮまたは−Ｘ＾１＾１ＣＸ＿３
    ＾１＾０であり； Ｒ＾２はＨ、低級アルキル、置換または未置換のフェニ
    ル（ただし置換基はハロゲン、低級アルキル、低級アル
    コキシ、低級アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシ低
    級アルキル、ニトロ、−ＣＦ＿３またはヒドロキシの１
    つまたは２つであってよい）、２−、３−、４−ピリジ
    ル、▲数式、化学式、表等があります▼、Ｘ＾１＾２Ｓ
    ＣＨ＿３、−Ｘ＾１＾２ＳＯＣＨ＿３、−Ｘ＾１＾２Ｓ
    Ｏ＿２ＣＨ＿３または−Ｘ＾１＾２ＣＯＯＲ＾６であり
    ； Ｒ＾３は−Ｘ＾１＾１Ｒ＾７、▲数式、化学式、表等が
    あります▼ −Ｘ＾１＾１ＮＲ＾１＾８（ＣＨ＿２）＿ｑＲ＾７、▲
    数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表
    等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 −ＮＨ（ＣＨ＿２）＿２＿−＿３ＮＨＲ＾７、−ＮＨ（
    ＣＨ＿２）＿２＿−＿３ＮＨＣＯＲ＾７、▲数式、化学
    式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｘ＾１＾１ＮＲ＾１＾８ＳＯ＿２（ＣＨ＿２）＿ｑＲ＾
    ７または▲数式、化学式、表等があります▼であるが、
    式中、 Ｒ＾４およびＲ＾５は独立してＲ＾６であるか、または
    ＮＲ＾４Ｒ＾５基のＮと一緒になって、未置換、モノ置
    換またはジ置換の、飽和または不飽和の４〜７員のヘテ
    ロ環またはベンゼン融合４〜７員のヘテロ環であるか、
    またはＯおよびＮＣＨ＿３より選択される第２のヘテロ
    原子をさらに有する上記ヘテロ環または上記ベンゼン融
    合ヘテロ環であり、置換基は独立してＣ＿１〜Ｃ＿４ア
    ルキルから選択され；Ｒ＾６はＨ、低級アルキル、シク
    ロ低級アルキル、置換または未置換のフェニルまたは置
    換または未置換のフェニル低級アルキル、ただしフェニ
    ルまたはフェニル低級アルキルの置換基がハロゲン、低
    級アルキル、低級アルコキシ、ニトロまたはＣＦ＿３の
    １つまたは２つであってよいものであり； Ｒ＾７およびＲａ＾７は独立してα−またはβ−ナフチ
    ル、置換または未置換のフェニル（ただし置換基はハロ
    ゲン、−ＮＯ＿２、−ＯＨ、−Ｘ＾１＾１ＮＲ＾４Ｒ＾
    ５、低級アルキル、ＣＦ＿３、ＣＮ、ＳＣＦ＿３、Ｃ＝
    ＣＨ、ＣＨ＿２ＳＣＦ＿３、▲数式、化学式、表等があ
    ります▼、ＯＣＨＦ＿２、ＳＨ、ＳＰｈ、ＰＯ＿３Ｈ−
    低級アルコキシ、または低級アルキルチオ、ＣＯＯＨの
    １つまたは２つであってよい）、２−、３−、４−ピリ
    ジル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ であり； Ｒ＾８はＨ、低級アルキル、シクロ低級アルキル、−Ｘ
    ＾１＾２ＣＯＮＨ＿２、−Ｘ＾１＾２ＣＯＯＲ＾６、−
    Ｘ＾１＾２−シクロ低級アルキル、−Ｘ＾１＾２ＮＲ＾
    ４Ｒ＾５、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
    、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼であり； Ｒ＾９およびＲ＾１＾０は独立してＨ、−ＯＨまたは−
    ＣＨ＿３であり； Ｒ＾１＾１およびＲ＾１＾２は独立して低級アルキルま
    たはシクロ低級アルキルであり；Ｒ＾１＾３はＨ、低級
    アルキル、アシル、Ｏまたはシクロ低級アルキルであり
    ； Ｒ＾１＾４は低級アルキルまたはフェニル低級アルキル
    であり； Ｒ＾１＾５はＨ、低級アルキル、▲数式、化学式、表等
    があります▼、または−ＮＨ＿２であり； Ｒ＾１＾８はＨ、低級アルキルまたはアシルであり；ｐ
    は隣接する＝＝が不飽和の場合は０であり、隣接する＝
    ＝が飽和の場合は１であるが、 ただし例外としてＲ＾１＾３がＯである場合はｐ＝１で
    あり＝＝は不飽和であり； ｑは０〜４であり； ｒは１または２であり； Ｘ＾１はＨ、−ＮＯ＿２、ＣＦ＿３、ＣＮ、ＯＨ、低級
    アルキル、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルコキ
    シ、−Ｘ＾１＾１ＣＯＯＲ＾５または−Ｘ＾１＾１ＮＲ
    ＾４Ｒ＾５−であり； Ｘ＾２およびＸ＾３は独立してＨ、−ＯＨ、−ＮＯ＿２
    、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルキルまたは低
    級アルコキシであり； Ｘ＾４はＳ、Ｏ、ＣＨ＿２、またはＮＲ＾１＾８または
    ＮＲ＾８であり； Ｘ＾５はＨ、ＣＦ＿３、ＣＮ、−ＣＯＯＲ＾６、ＮＯ＿
    ２、またはハロゲンであり； Ｘ＾６はＯまたはＨＨであり； Ｘ＾７はＯ、Ｓ、ＨＨまたはＮＲ＾１＾５であり；Ｘ＾
    ８はＨ、低級アルキルであり； Ｘ＾９およびＸａ＾９は独立してＮＲ＾１＾８またはＯ
    であり； Ｘ＾１＾０はＦ、ＣｌまたはＢｒであり； Ｘ＾１＾１は存在しないか、またはＣ＿１＿〜＿４の直
    鎖または分枝鎖のアルキリデンであり； Ｘ＾１＾２はＣ＿１＿〜＿４の直鎖または分枝鎖アルキ
    リデンであり；そして、 −−は飽和または不飽和の結合〕 の化合物、または、 下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼III 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾
    ８、Ｒ＾９、Ｒ＾１＾０、Ｒ＾１＾１、Ｒ＾１＾２、Ｒ
    ＾１＾３、Ｒ＾１＾４、Ｒ＾１＾５、ｐ、ｑ、ｒ、Ｘ＾
    １、Ｘ＾２、Ｘ＾３、Ｘ＾５、Ｘ＾６、Ｘ＾７、Ｘ＾８
    、Ｘ＾９、Ｘ＾１＾０、Ｘ＾１＾１およびＸ＾１＾２は
    前記したものであり； Ｒ＾３は−Ｘ＾１＾１ＮＲ＾１＾８（ＣＨ＿２）＿ｑＲ
    ＾１＾６、▲数式、化学式、表等があります▼、−ＮＨ
    （ＣＨ＿２）＿２＿−＿３ＮＨＲ＾７、−ＮＨ（ＣＨ＿
    ２）＿２＿−＿３ＮＨＣＯＲ＾７、▲数式、化学式、表
    等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｘ＾１＾１ＮＲ＾１＾８ＣＸａ＾９Ｘ＾１＾１Ｒ＾７、
    ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 Ｘ＾１＾１ＮＲ＾１＾ＳＯ＿２（ＣＨ＿２）＿ｑＲ＾７
    またはＸ＾１＾１ＣＲ＾７であり；Ｒ＾７はαまたはβ
    −ナフチル、置換または未置換のフェニル（ただし置換
    基はハロゲン、 −ＮＯ＿２、−ＯＨ、−Ｘ＾１＾１ＮＲ＾４Ｒ＾５、低
    級アルキル、ＣＦ＿３、ＣＮ、ＳＣＦ＿３、Ｃ＝ＣＨ、
    ＣＨ＿２ＳＣＦ＿３、ＯＣＣＨ＿３、ＯＣＨＦ＿２、Ｓ
    Ｈ、ＳＰｈ、ＰＯ＿３Ｈ、低級アルコキシ、低級アルキ
    ルチオまたはＣＯＯＨの１つないしは２つであってよい
    ）、２−、３−、４− ピリジル、▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ であり； Ｒ＾１＾６はα−またはβ−ナフチルまたは２−インド
    リルであり； Ｒ＾１＾８はＨまたは低級アルキルであり；そして、＝
    は飽和または不飽和の結合である〕 の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を薬学
    的に許容される担体と組み合わせたもの、 の少なくとも１つの抗精神病有効量または不安緩解有効
    量を含有する上記組成物。 ２）ロルグルミド、ロキシグルミド、Ｌ−３６４７１８
    、Ｌ−３６５２６０または薬学的に許容されるその塩を
    含有する請求項１記載の薬学的組成物。 ３）活性成分として、化合物を約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜
    約５０ｍｇ／ｋｇの量で含有する請求項１記載の薬学的
    組成物。 ４）経口投与形態の請求項１記載の薬学的組成物。 ５）単位投与形態で請求項１記載の薬学的組成物を投与
    することからなる精神病治療の必要な哺乳類の精神病を
    治療する方法。 ６）哺乳類に、薬学的に許容される担体と組合せたロル
    グルミドまたは薬学的に許容されるその塩を投与するこ
    とからなる精神病治療の必要な哺乳類の精神病を治療す
    る方法。 ７）哺乳類に、薬学的に許容される担体と組合せたロキ
    シグルミドまたは薬学的に許容されるその塩を投与する
    ことからなる精神病治療の必要な哺乳類の精神病を治療
    する方法。８）哺乳類に、薬学的に許容される担体と組
    合せたＬ−３６４７１８または薬学的に許容されるその
    塩を投与することからなる精神病治療の必要な哺乳類の
    精神病を治療する方法。 ９）哺乳類に、薬学的に許容される担体と組合せたＬ−
    ３６５２６０または薬学的に許容されるその塩を投与す
    ることからなる精神病治療の必要な哺乳類の精神病を治
    療する方法。 １０）単位投与形態で請求項１記載の薬学的組成物を投
    与することからなる不安症治療の必要な哺乳類の不安症
    を治療する方法。 １１）哺乳類に、薬学的に許容される担体と組合せたロ
    ルグルミドまたは薬学的に許容されるその塩を投与する
    ことからなる不安症治療の必要な哺乳類の不安症を治療
    する方法。１２）哺乳類に、薬学的に許容される担体と
    組合せたＬ−３６４７１８または薬学的に許容されるそ
    の塩を投与することからなる不安症治療の必要な哺乳類
    の不安症を治療する方法。 １３）哺乳類に、薬学的に許容される担体と組合せたＬ
    −３６５２６０または薬学的に許容されるその塩を投与
    することからなる不安症治療の必要な哺乳類の不安症を
    治療する方法。 １４）哺乳類に、薬学的に許容される担体と組合せたロ
    キシグルミドまたは薬学的に許容されるその塩を投与す
    ることからなる不安症治療の必要な哺乳類の不安症を治
    療する方法。 １５）単位投与形態で請求項１記載の薬学的組成物を投
    与することからなる禁断応答治療の必要な哺乳類におけ
    るジアゼパムの長期投与の停止により生じる禁断応答を
    治療または防止する方法。 １６）単位投与形態で請求項１記載の薬学的組成物を投
    与することからなる禁断応答治療の必要な哺乳類におけ
    るコカインの長期使用の停止により生じる禁断応答を治
    療または防止する方法。 １７）単位投与形態で請求項１記載の薬学的組成物を投
    与することからなる禁断応答治療の必要な哺乳類におけ
    るアルコールの長期使用の停止により生じる禁断応答を
    治療または防止する方法。 １８）単位投与形態で請求項１記載の薬学的組成物を投
    与することからなる禁断応答治療の必要な哺乳類におけ
    るニコチンの長期使用の停止により生じる禁断応答を治
    療または防止する方法。
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