JPH0368578A - ビスベンジルイソキノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なビスベンジルイソキノリン誘導体及びそ
れを有効成分とする抗がん剤に関す（式中ＲはＣ５〜Ｃ
８゜−アシル基又はｐ−ニトロベンゾイル基を示す）で
表わされるビスベンジルイソキノリン誘導体又はその酸
付加塩である。

弐Ｉの化合物は文献未載の新規化合物であって、例えば
下記のものがあげられる。１２’−０−プロピオニルセ
ファラノリン（化合物１）、１２’−０−ｎ−ブチリル
セファラノリン（化合物２）、１τ−〇−ｎ−ハＬ／　
リルセファラノリン（化合物３）、１２’−〇−ｎ−カ
プロイルセファラノリン（化合物４）、１２’−〇−ｎ
−カグリルセファラノリン（化合物５）、１２’　−０
−ｐ−ニトロベンゾイルセファラノリン（化合物６）な
ど。

式Ｉの化合物は、一般式 で表わされる化合物を一般式 ％式％［） （式中Ｒは前記の意味を有し、又はハロゲン原子又は水
酸基を示す）で表わされる化合物又は一般式 ％式％） （式中Ｒは前記の意味を有する）で表わされる化合物と
反応させることによって得られる。

式■の化合物としてはセファラノリンがあげられる。式
■の化合物にはＳＳ体、ＳＲ体、Ｒ８体及びＲＲ体の４
種の立体異性体が存在するが、これらの異性体を用いて
もよい。

式■の化合物の置換基Ｘのためのハロゲン原子としては
例えば塩素原子、沃素原子、臭素原子があげられる。式
■及び式■の置換基ＲのためのＣ３〜Ｃ１ｏ−アシル基
としては例えばプロビオニル基、ブチリル基、バレリル
基、カプロイル基、カプリル基があげられる。直鎖状の
アシル基が好ましい。

式■の化合物とＸがハロゲン原子である式■の化合物又
は式■の化合物との反応は塩基性溶媒中で行うことが好
ましい。塩基性溶媒としてはピリジン、トリエチルアミ
ンなどが用いられルカ、エーテル、ペンセン、ジクロル
メタンなどの溶媒を混合してもよい。

式■の化合物とＸが水酸基である式■の化合物の反応は
縮合剤の存在下、溶媒中で行うことが好ましい。縮合剤
としては例えばジシクロへキシルカルボジイミドが用い
られる。溶媒としては例えばジクロルメタン、テトラヒ
ドロンラン、ジオキサン等が用いられる。

式Ｉの化合物は常法により酸付加塩に導くことができる
。酸としては生理的に無害な酸、例えば塩酸、硫酸、硝
酸、燐酸等の無機酸、酢酸、フマル酸、りんご酸、くえ
ん酸、こはく酸等が好ましい。

式Ｉの化合物は優れたかん細胞増殖抑制作用を示す。し
たがって本発明はさらに式Ｉの化合物を有効成分とする
抗がん剤である。

式■の化合物は抗がん剤としてそのまま用いてもよいが
、通常は賦形剤、結合剤、滑沢剤、溶剤、安定化剤等を
添加し、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤等に
製剤化して用いられる。賦形剤としては例えば殿粉、乳
糖、メチルセルロース、合成珪酸アルミニウム等、結合
剤としては例えばヒドロキシプロピルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン等、滑沢剤としては例えばタルク、ス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等が
あげられる。

本発明の薬剤の投与量は、経口投与の場合は１日当り有
効成分として１０〜１０００１ｎ９好ましくは３０〜３
０Ｑ叩である。

製造例１ セファラノリン２ｇをピリジン５−に溶解した溶液に水
冷下プロピオニルクロライド０．４．９を加える。室温
で３０分反応後水５０１ｎｌを加えエーテルで抽出する
。抽出物を分取し、カラムクロマト〔シリカゲル；クロ
ロホルム−メタノール（５：１））で精製すると、化合
物１が融点１３８〜１４０℃の無晶状粉末として得られ
る。

同様にして化合物２〜４及び６が得られた。

化合物２：融点１２０〜１２２°Ｃ無晶状粉末〃　３：
　〃　１１２〜１１５°Ｃ〃 ’／　　４：　　／／　　１０４〜１０７°Ｃ〃／／　
　６：７７１２５〜１３０°Ｃ〃製造例２ セファラノリン１ｇ、カプリル酸０．２５　ｇをジクロ
ルメタン１０ｒｎｌに溶解した溶液に、水冷下Ｎ、ｌｒ
−ジシクロへキシルカルボジイミド０．３４ｇを加える
。室温で１時間反応後不溶物を済去する。原液を減圧濃
縮後、残留物をカラムクロマト〔シリカゲル；クロロホ
ルム−メタノール（５：１））で精製すると、化合物５
が融点９２〜９５℃の無晶状粉末として得られる。

実験例 ヒト大腸がん由来培養細胞株ＲＰＭＩ４７８８細胞を用
い、山崎らのｄｙｅ−ｕｐｔａｋｅ法（Ｊｐｎ＋Ｊ、　
Ｍｅｄ。

Ｓｃｉ、　Ｂｉｏｌ、第３９巻１０５〜１１８頁１９８
６年参照）によって被験物質のかん細胞増殖抑制の程度
を測定した。

がん細胞の増殖を５０％抑制する被験物質の濃度（工Ｃ
５Ｏ）を下記の表に示す。

製剤例１ 化合物１０５００ｍ９、乳糖６．０ｇ、とうもろこ１．
殿粉１．２８．９．ヒドロキシプロピルセルロース２０
０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム２０ヤをよく混合
し、造粒したのち打錠して１錠当り１００ｒｎ９の錠剤
とする。

製剤例２ 化合物２０５００■、乳糖２．５　／ｉ　、ばれいしょ
殿粉ｔ　７５．９、結晶セルロース２４０ｒｎ９及びス
テアリン酸カルシウム１０ｍ９をよく混合し、この混合
物をカプセルに充填して１力プセル中有効成分１０１ｎ
９を含有するカプセル剤とする。

製剤例３ 化合物３の塩酸塩５００ｒｎ９及びＤ−マンニトール１
．０ｇを注射用蒸留水に溶解して全量１００ｍと−ｊる
。この溶液を０．２μのメンブレンフィルターで濾過し
、’ｌ　ｍｌのアンプルに分注し、溶封したのち加熱滅
菌して注射剤とする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＲはＣ＿３〜Ｃ＿１＿０−アシル基又はｐ−ニト
   ロベンゾイル基を示す）で表わされるビスベンジルイソ
   キノリン誘導体又はその酸付加塩。 ２、第１請求項に記載のビスベンジルイソキノリン誘導
   体またはその酸付加塩を有効成分とする抗がん剤。