JPH0366298B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 鎮痛効果を示す多種のフエニルプロピルアミン
の中で、もつとも重要な物質はメサドンとプロポ
キシフエンの二つである。光学的に活性なプロポ
キシフエンのアルフア・デキシトロ・立体異性体
は、同じ性質をもつプロポキシフエノンだけであ
る。このものは通常塩酸塩の形態として示され、
苦い、白色粉末状を呈し、水には自由に溶け、ア
ルコールにも可溶である。その化学名は、α−ｄ
−１，２ジフエニル−２−プロピオノキシ−３−
メチル−４−ジメチルアミノ・ブタン塩酸塩であ
り、種々の商品名、たとえばダルボン
（Darvon）、ドレン（Dolene），SK−65の名で販
売されている。α−ｄ−プロポキシフエンは鎮痛
剤のコデインにも匹敵するものであり、アスピリ
ンのみでは十分でない低から中程度の痛みに対
し、アスピリンと共用して鎮痛効果を果すとされ
ている。ｄ−プロオキシフエンアスピリンとの共
用は（コデインとアスピリン共用と同様）いずれ
かの単独服用より効果が高い。

ｄ−プロポキシフエンの調製法は、J.Am.
Chem.Soc.75巻4458ページ（1953年），エー，ポ
ーランド（A.Pohland）およびエイチ・アール・
サリバン（Ｈ・Ｒ・Sullivan）により初めて紹介
された。この資料中、著者等は、以下の各段階操
作の合成法を記述している。すなわち、 (1) フエニルプロペニルケトンに対し第二アミン
を添加して、β−ジメチルアミノブチロフエノ
ンと呼ばれるアミノケトンを調製すること。

(2) アミノケトンとベンジル塩化マグネシウムと
からクリニヤール反応により、アミノ、塩酸塩
カルビノール、つまり、α75％およびβ（15
％）、４−ジメチルアミノ−1.2−ジフエニル−
３−メチル−２−ブタノール塩酸塩を得るこ
と。

(3) 等重量の無水プロピオン酸およびその５倍重
量のピリジンを添加し、さらに数時間還流加熱
することにより、α−アミノカルビノール塩酸
塩をアシル化すること。（下記反応式参照） 粗製品は、冷却回収後、メタノール−酢酸エチ
ル溶液を用い、２回の再結晶により精製された。
収率は70％である。

この研究は、プロポキシフエンのα−ジアステ
レオ異性体（βではない）が鎮痛効果を発揮する
ことが確認されているが、α−ジアステレオ異性
体のいずれの光学的形態、つまり、α−ｄ（＋）
かα−ｌ（−）のいずれが鎮痛効果を与えるかを
決める必要がある。さらに、ポーランドおよびサ
リバンはJ.Am.Chem.Soc，77巻，3400ページ
（1955年）において、そのｄ−カンホルスルホン
酸塩を分別結晶させることにより、α−dl−４−
ジメチルアミノ−１，２−ジフエニル−３−メチ
ル−２−ブタノールを分画する研究について記述
している。それぞれ、α−ｄおよびα−ｌカルビ
ノールｄ−カンホルスルホン酸塩から光学的に活
性な塩酸塩が生成する。α−ｄ塩酸塩は、無水プ
ロピオン酸およびトリエチルアミンを用い、一
方、α−ｌ塩酸塩は無水プロピオン酸およびピリ
ジンを用いてアシル化する。この場合、α−ｄ立
体異性体のみが鎮痛反応を呈する。しかし、塩酸
塩を最終的に精製するには、HClの追加と３回の
再結晶操作とを必要とし、そして収率は約70％以
下である。

1963年に、ポーランド，ピータース，およびサ
リバンはJ.Org.Chem.28巻，2483ページにおい
て、α−ｄ−プロポキシフエン塩酸塩の代替合成
法を発表している。この研究では、加水分解およ
び脱水操作により、希望するプロポキシフエンの
光学活性異性体からスチルベンに逆行反応させ、
引きつづきスチルベンをオゾン化することによ
り、（−）−β−ジメチルアミノ−α−メチルプロ
ピオフエノンを高収率で得ている。この光学的に
活性なアミノケトンは塩の形態では驚くほど安定
であり、したがつてこれをα−ｄ−プロポキシフ
エンの立体合成用出発原料として用いることがで
きる。ラセミ体β−ジメチルアミノ−α−メチル
プロピオフエノンは、アセトン溶液からジベンゾ
イル酒石酸塩を結晶化させて分画される。ジベン
ゾイル−（−）−酒石酸を用いると、（−）−β−ジ
メチルアミノ−α−メチルプロピオフエノン構成
の不溶性塩を生じ、一方、（＋）酒石酸を用いる
と、（＋）−アミノケトン異性体構成の塩を生ず
る。

この発表合成法で興味あることは、ベンジル塩
化マグネシウムとグリニアール反応により、その
（−）酒石酸塩から形成される際、α−１，２−
ジフエニル−３−メチル−４−ジメチルアミノ−
２−ブタノールの（＋）または(d)異性体（勿論こ
れはα−ｄ−プロポキシフエン用カルビノール先
駆物質でもある）を好収率で形成させるのはβ−
ジメチルアミノ−α−メチルプロピオフエノンで
ある、ということである。その報告収率は69％で
あつた。アセチル化は上述のごとく、トリエチル
アミンまたはピリジン中の無水プロピオン酸によ
つて遂行される。

最近、1978年５月のハンガリア国特許第14，
441号は、 (1) （＋）酒石酸がラセミ体β−ジメチルアミノ
−α−メチルプロピオフエノンの分画に使用さ
れること、 (2) アシル化が、無水プロピオン酸およびカルビ
ノール塩酸塩とではなく、クロロホルム，プロ
ピオニル塩酸塩およびカルビノール内でトリエ
チルアミノと反応させることによつて行われる
こと、以外は上記の方法を用いてα−ｄ−プロ
ポキシフエノンを合成することを記載してい
る。ただし生成物はエーテル中沈積しアミノ触
媒を必要とする。

しかしながら、従来技術の無水物エステル化に
よるα−ｄ−プロポキシフエンの報告された収率
は、この発明方法を用いることによつて改善され
る。

本発明による新規な方法は無水物のエステル化
ではなくて、酸塩化物反応を包含する。ジクロロ
メタン中に塩化プロピオニルおよび塩化チオニル
を加えることによりα−ｄカルビノール先駆物質
をα−ｄ−プロポキシフエンにアシル化すること
が本発明の方法を構成する。

本発明の目的とするところは、α−ｄ−プロポ
キシフエンの効率の高い製造方法を提供すること
である。本発明の他の目的は、α−ｄ−プロポキ
シフエンのさらに有効な精製方法を提供すること
である。

この発明によれば、α−ｄ−プロポキシフエン
の塩酸塩は、α−ｄ−１，２−ジフエニル−３−
メチル−４−ジメチルアミノ−２−ブタノール
（以下、ｄ−オキシフエンと呼ぶ）として知られ
るカルビノールの酸塩化物変換により製造され
る。この先駆カルビノールであるｄ−オキシフエ
ンは公知のものであり、上記記載の方法を含む数
種の先行技術のいずれかを用いて得ることができ
る。

ｄ−オキシフエンは、溶媒、好ましくはジクロ
ロメタン中で塩化プロピオニルと反応させる。す
でに見出されているごとく、比較的少量の塩化チ
オニルを添加した場合、未反応カルビノールであ
るｄ−オキシフエンをこれに相当するハロゲン化
アルキルに転化することにより、未反応ｄ−オキ
シフエンから最終のα−ｄ−プロポキシフエンを
一層完全に分離できる。つぎに、ジクロロメタン
を蒸発させ、残留物は酢酸エチルで処理し、有機
副生物を溶解させる。精製ｄ−プロポキシフエン
塩酸塩は70％以上の収率で回収される。エーテル
中での最終生成物の沈降とメタノール−酢酸エチ
ルからの数回の再結晶化を必要とする従来技術と
異なり、本発明の精製技術によれば、酢酸エチル
溶液から生成物を過するだけで純粋な生成物の
回収が可能である。カルビノールであるｄ−オキ
シフエンと選択的に反応する塩化チオニルの添加
により、最終生成物からの分離はきわめて容易と
なり、同時に、α−ｄ−プロポキシフエン塩酸塩
への転化率も向上する。

反応は、その混合物を十分溶解させる量の溶媒
中、好ましくはジクロロメタン中で行われる。一
つの好ましい実施例では、ｄ−オキシフエン１ｇ
に対し5.0mlのジクロロメタンで反応を完全に行
わせることができる。また所望により、さらに多
量の溶媒を用いてもよい。反応混合物中で使用に
適する他の溶媒の場合、反応を通じ、反応剤を完
全に溶解状態に保ち、反応の完了をさまたげぬよ
うにするべきである。この種の溶媒としては、ク
ロロホルムのごとき塩素化合物が挙げられる。

この発明の反応は、塩化プロピオニルをｄ−オ
キシフエン１モルに対し酸塩化物として約１：１
から約10：１範囲、好ましくは１：１から４：１
の範囲となるように添加して行つてもよい。とく
にｄ−オキシフエン１モルに対し、塩化プロピオ
ニル約２モルの使用が好適である。

この反応混合物に、塩化チオニルが、ｄ−オキ
シフエン１モルに対して約0.01〜0.50モル、好ま
しくは0.01〜約0.20モルの量で添加される。とく
にｄ−オキシフエン１モル当り約0.15モルの塩化
チオニルを添加することが好ましい。

この反応は自発的に進行するが、反応温度が30
〜40℃を越さないような速度で反応を行わせるの
が好ましい。20〜25℃の範囲の反応温度を維持す
るのがとくに好ましい。反応の完了後に混合物か
ら溶媒を蒸発させ、そのあと、十分量の、できれ
ば好適な溶媒である酢酸エチルを加え、実質的に
全部の有機副生物を選択的に溶解させ、α−ｄ−
プロポキシフエン塩酸塩の別を可能とする。

参考として、以下一実施例を示すが、これに限
定されないのは言うまでもない。

実施例 窒素パージ条件下で1000mlの丸底フラスコ中の
500mlジクロロメタンに対し、ｄ−オキシフエン
100.0ｇ（353mモル）を加えた。フラスコを氷水
溶中で冷却しながら、反応混合物の温度を20〜25
℃に維持するのに十分な速度で、塩化プロピオニ
ル55.4ｇ（700＋ｍモル）を添加した。氷水溶を
取り外し、混合物を１時間撹拌した。ついで撹拌
しながらこの混合物に6.1ｇ（51mモル）の塩化
チオニルを添加した。この混合物の撹拌を１時間
続けた。ついで溶剤および他の揮発物が真空蒸留
され、重質の琥珀色油状物質が残つた。このもの
に酢酸エチル287mlを加え、混合物を２時間撹拌
すると、白色の沈殿物が析出した。この白色固形
粒子をブフナー漏斗上に真空下で捕集し、酢酸エ
チルでよく洗浄した。80℃で乾燥させると、収率
76％で、試薬級純度のα−ｄ−プロポキシフエン
塩酸塩100.7ｇが得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ｄ−オキシフエンおよび塩化プロピオニルの
   溶解された混合物の酸塩化物反応からα−ｄ−プ
   ロポキシフエン塩酸塩を製造する方法において、
   有効量の塩化チオニルを添加したことを特徴とす
   る製造方法。 ２ ｄ−オキシフエンの量に対し添加される塩化
   チオニルの量がモル対モル比で0.01：1.0から
   0.5：1.0である特許請求の範囲第１項記載の方
   法。 ３ 上記モル比が0.1：1.0から0.2：1.0である特
   許請求の範囲第２項記載の方法。 ４ 上記モル比が0.15：1.0である特許請求の範
   囲第２項記載の方法。 ５ 反応剤がジクロロメタン溶液中に存在する特
   許請求の範囲第１項記載の方法。 ６ ジクロロメタンが周囲条件下の容積でｄ−オ
   キシフエン１ｇ当り5.0mlで存在する特許請求の
   範囲第５項記載の方法。 ７ 塩化プロピオニル対ｄ−オキシフエンの比率
   がグラムモルで1.0：1.0から10.0：1.0である特許
   請求の範囲第１項記載の方法。 ８ 上記比率が2.0：1.0から4.0：1.0である特許
   請求の範囲第７項記載の方法。 ９ 上記比率が2.0：1.0である特許請求の範囲第
   ７項記載の方法。 １０ １：１から10：１の相対グラムモル比で塩
   化プロピオニルおよびｄ−オキシフエンを反応剤
   を溶解するに十分な溶媒中で反応させ、未反応の
   ｄ−オキシフエンと選択的に反応するのに十分な
   量の塩化チオニルと混合し、上記溶媒を分離し、
   有機副生物を選択的に溶解させ、濾過によりα−
   ｄ−プロポキシフエンを精製する特許請求の範囲
   第１項記載の製造方法。 １１ 上記溶媒がジクロロメタンである特許請求
   の範囲第１０項記載の方法。 １２ ジクロロメタンが周囲条件下の容積でｄ−
   オキシフエン１ｇ当り５mlで存在する特許請求の
   範囲第１１項記載の方法。 １３ 塩化プロピオニル対ｄ−オキシフエンのモ
   ル比が１：１から４：１である特許請求の範囲第
   １０項記載の方法。 １４ 上記モル比が２：１である特許請求の範囲
   第１０項記載の方法。 １５ 塩化チオニル対塩化プロピオニルのモル比
   が0.01：1.0である特許請求の範囲第１０項記載
   の方法。 １６ 上記比率が0.01：１から0.20：１である特
   許請求の範囲第１５項記載の方法。 １７ 上記比率が0.15：１である特許請求の範囲
   第１６項記載の方法。 １８ 窒素パージ条件下で反応が行われる特許請
   求の範囲第１項記載の方法。 １９ 窒素パージ条件下で反応が行われる特許請
   求の範囲第１０項記載の方法。