JPH0351694B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
＜技術分野＞
本発明は３，６，７−三置換ビシクロ〔3.3.0〕
−２−オクテン類の製造法に関する。更に詳細に
は９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロスタグランジン
I1類である３，６，７−三置換ビシクロ〔3.3.0〕
−２−オクテン類を６，７−二置換−２−ヒドロ
キシ−３−メチレンビシクロ〔3.3.0〕オクタン
類から製造する新規方法に関する。 ＜従来技術＞ カルバサイクリンは生体内生理活性物質である
プロスタグランジン（PGと略記することがある）
I2（PGI2）の6.9−位の酸素原子がメチレン基で置
換されたプロスタグランジンI2類縁体であり、分
子内にエノールエーテルの部分構造を有する天然
のプロスタグランジンI2に比較して化学的に安定
であるために抗血栓剤等の医薬品として有用な化
合物である。近年、カルバサイクリンの二重結合
異性体の一種であるイソカルバサイクリン、すな
わち、９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロスタグラン
ジンI1類がこの同族体の中でも最も強い血小板凝
集抑制作用を示すことが発見され、医薬品として
の応用が期待されるようになつた〔池上ら、テト
ラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters），
33，3493および3497（1983）ならびに特開昭59−
137445および59−210044参照〕。 従来、かかる９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロス
タグランジンI1（イソカルバサイクリン）の製法
に関しては数例知られており、その方法の概要と
用いられた鍵合成中間体、および報告書をまとめ
て例記すると (1) 池上ら、テトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Letters），24，3493（1983）お
よびケミストリー・レターズ（Chemistry
Letters），1984，1069： (2) 池上ら、テトラヘドロン・レタース
（Tetrahedron Letters），24，3497（1983）： (3) 池上ら、ジヤーナル・オブ・ザ・ケミカル・
ソサイエテイー，ケミカル・コミユニケーシヨ
ン（J.Chem.Soc.，Chemical
Communications），1984，1602： (4) 柴崎ら、テトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Letters），25，5087（1984）： (5) 柴崎ら、テトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Letters），25，1067（1984）： (6) 小島ら、ケミカル・アンド・フアーマシユー
テイル・ブレテイン（Chem.Pharm.Buil.），
32，2866（1984）： (7) 小島ら、特開昭60−28943： の７方法である。 これら７種類の方法のうち、方法(1)と方法(5)は
PGE2を出発原料とし、数工程を経て鍵中間体に
導びき、さらに数工程を経て目的物のイソカバサ
イクリンを得るもので工業的な製法とはいいがた
い。また、方法(2)と方法(3)は、いずれも、対応す
る出発原料、および鍵中間体を得るために高価な
コーリーラクトンから多段階の工程を要し、通算
収率も高くなく、必ずしも工業的に有利な方法と
はいえないという難点がある。なお方法(6)および
方法(7)は最終生成物がdl体でしか得られず医薬品
化を意図する製法としては論外の方法である。 最後に、方法(4)はその出発原料が本発明者らの
方法により光学活性な（Ｒ）−４−ヒドロキシ−
２−シクロペンテノンから容易に得られるばかり
でなく（特開昭57−155116号）、その出発原料か
ら鍵中間体への誘導も工業的に何ら問題なく製造
できる方法である。しかし、鍵中間体から最終の
イソカルバサイクリン類へ到る工程において、有
機水銀化合物の使用や、位置特異性の喪失、さら
には分離不可能の副生成物の混入等の数々の難点
のために全収率が低くなり実用的、工業的製造法
とはなりえないという大きな難点がある。 ＜発明の目的＞ 本発明の目的は、９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プ
ロスタグランジンI1類（イソカルバサイクリン
類）である３，６，７−三置換ビシクロ〔3.3.0〕
−２−オクテン類の工業的な製造を達成すること
ができる新規な製造法を提供することにある。 ＜発明の構成および効果＞ 本発明者らは上述した諸点に着目し、上記目的
にあつた９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロスタグラ
ンジンI1類（イソカルバサイクリン類）の実用的
な新規製造法を見出すべく鋭意研究した結果、本
発明に到達したものである。すなわち本発明では
下記式〔〕 〔式中、R21，R31は同一もしくは異なり、ト
リ（C1〜C7）炭化水素シリル基、または水酸基
の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基
を表わし、R4は水素原子，メチル基，またはビ
ニル基を表わし、R5は酸素原子を含んでいても
よい直鎖もしくは分枝鎖C3〜C9アルキル基，ア
ルケニル基もしくはアルキニル基；置換もしくは
非置換のフエニル基；置換もしくは非置換のフエ
ノキシ基；置換もしくは非置換のC3〜C10シクロ
アルキル基；またはC1〜C6アルコキシ基、置換
されていてもよいフエニル基，置換されていても
よいフエニル基，置換されていてもよいフエノキ
シ基もしくは置換されていてもよいC3〜C10シク
ロアルキル基で置換されている直鎖もしくは分枝
鎖C1〜C5アルキル基を表わし、ｎは０または１
を表わす。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそ
れらの任意の割合の混合物である６，７−二置換
−２−ヒドロキシ−３−メチレンビシクロ
〔3.3.0〕オクタン類を有機媒体中で有機リチウム
類、次いで、ヨウ化第一銅と反応せしめ、その
後、さらに下記式〔〕 Li−（CH2）ｍ−R11 …〔〕 〔式中、R11は水素原子、C2〜C6の飽和または
不飽和炭化水素基、もしくは４−メチル−２，
６，７−トリオキサビシクロ〔2.2.2〕オクト−
１−イル基を表わし、ｍは０〜６の整数を表わ
す。〕 で表わされる有機リチウム化合物とＮ，Ｎ−メチ
ルフエニルアミノトリブチルホスホニウム＝ヨー
ジドの存在下に反応せしめ、必要により脱保護反
応，加水分解反応，エステル化反応および／また
は塩生成反応に付すことにより下記式〔〕 〔式中R1は水素原子、C2〜C6の飽和または不
飽和炭化水素基、４−メチル−２，６，７−トリ
オキサビシクロ〔2.2.2〕オクト−１−イル基，
２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロプ−１−
イルオキシカルボニル基，もしくはカルボキシ基
またはカルボン酸のエステルもしくは塩を表わ
し、R2，R3は同一もしくは異なり、水素原子、
トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基，または水酸
基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する
基を表わし、R4，R5，ｎ，およびｍは前記定義
に同じである。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそ
れらの任意の割合の混合物である３，６，７−三
置換ビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン類が提供さ
れる。 本発明において原料として用いられる上記式
〔〕で代表される（上記式〔〕の立体化学構
造式で表わされる化合物およびその鏡像体あるい
はそれらの任意の割合の混合物を示し、以下の
「代表される」の表現も同義である）６，７−二
置換−２−ヒドロキシ−３−メチレンビシクロ
〔3.3.0〕オクタン類は既知化合物であり、本発明
者らが別途提案した方法により製造される。すな
わち上述の引用文献〔柴崎ら、テトラヘドロン・
レターズ（Tetrahedron Letters），25，5087
（1984）〕の方法およびそれに準じた方法により製
造される６，７−二置換−３−ヒドロキシメチル
ビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン類を出発原質と
して次に示す合成経路により本発明方法の原料で
ある上記式〔〕で代表される化合物に到るもの
である。 上記式〔〕においてR21およびR31は同一も
しくは異なり、水素原子、トリ（C1〜C7）炭化
水素シリル基または水酸基の酸素原子とともにア
セタール結合を形成する基を表わす。 トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基としては、
例えば、トリメチルシリル基，トリエチルシリル
基，トリイソプロピルシリル基，ｔ−ブチルジメ
チルシリル基のようなトリ（C1〜C4）アルキル
シリル基，ｔ−ブチルジフエニルシリル基のよう
なジフエニル（C1〜4）アルキルシリル基，ジメ
チルフエニル基のようなジ（C1〜4）アルキルフ
エニル基，またはトリベンジルシリル基などを好
ましいものとして挙げることができる。トリ
（C1〜C4）アルキルシリル，ジフエニル（C1〜
C4）アルキルシリル，フエニルジ（C1〜C4）ア
ルキルシリル基が好ましく、なかでもｔ−ブチル
ジメチルシリル基，トリメチルシリル基が特に好
ましい。 水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基としては、例えば、メトキシメチル基，１
−エトキシエチル基，２−メトキシ−２−プロピ
ル基，２−エトキシ−２−プロピル基，（２−メ
トキシエトキシ）メチル基，ベンジルオキシメチ
ル基，２−テトラヒドロピラニル基，２−テトラ
ヒドロフラニル基，または６，６−ジメチル−３
−オキサ−２−オキソビシクロ〔3.1.0〕ヘキス
−４−イル基を挙げることができる。２−テトラ
ヒドロピラニル基，２−テトラヒドロフラニル，
１−エトキシエチル，２−エトキシ−２−プロピ
ル，（２−メトキシエトキシ）メチル，６，６−
ジメチル−３−オキサ−２−オキソビシクロ
〔3.1.0〕ヘキス−４−イル基が特に好ましい。な
かでも２−テトラヒドロピラニル基が特に好まし
い。 これらのシリル基およびアセタール結合を形成
する基は水酸基の保護基であると理解されるべき
である。これらの保護基は最終生成物の段階で弱
酸性から中性の条件で容易に除去されて薬剤とし
て有用な遊離の水酸基とすることができる。した
がつてこのような性状を有している水酸基の保護
基はシリル基やアセタール結合を形成する基の代
わりとして使用することができる。 上記式〔〕においてR4は水素原子，メチル
基，またはビニル基を表わす。 上記式〔〕においてR5は酸素原子を含んで
いてもよい直鎖もしくは分枝鎖C3〜C9アルキル
基，アルケニル基もしくはアルキニル基；置換も
しくは非置換のフエニル基；置換もしくは非置換
のフエノキシ基；置換もしくは非置換のC3〜C10
シクロアルキル基；またはC1〜C6アルコキシ基，
置換されていてもよいフエニル基，置換されいて
もよいフエノキシ基もしくは置換されていてもよ
いC3〜C10シクロアルキル基で置換されている直
鎖もしくは分枝鎖C1〜C5アルキル基を表わす。 酸素を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖
C3〜C9アルキル基としては２−メトキシエチル
基，２−エトキシエチル基，プロピル基，ブチル
基，ペンチル基，ヘキシル基，ヘプチル基，２−
ヘキシル基，２−メチル−２−ヘキシル基，２−
メチルブチル基，２−メチルペンチル基，２−メ
チルヘキシル基，２，２−ジメチルヘキシル基な
どを挙げることができる。ブチル基，ペンチル
基，ヘキシル基，ヘプチル基，２−ヘキシル基，
２−メチル−２−ヘキシル基，２−メチルブチル
基，２−メチルペンチル基が好ましい。 酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝
鎖C3〜C9アルケニル基としては、例えば１−ブ
チルビニル，２−プロピルアリル，２−ペンテニ
ル，４−ペンテニル，２−メチル−３−ペンテニ
ル，４−ヘキセニル，１，４−ジメチル−３−ペ
ンテニル，５−ヘプテニル，１−メチル−５−ヘ
キセニル，６−メチル−５−ヘプテニル，２，６
−ジメチル−５−ヘプテニルなどが好ましい。 酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝
鎖C3〜C9アルキル基としては、例えば、２−ブ
チニル，２−ペンチニル，３−ペンチニル，１−
メチル−２−ペンチニル，１−メチル−３−ペン
チニルが好ましい。 置換フエニル基，置換フエノキシ基，もしくは
C3〜C10の置換シクロアルキル基の置換基として
は、例えばハロゲン原子、保護された水酸基（例
えばシリルオキシ基，C1〜C6アルコキシ基な
ど），C1〜C4アルキル基などが挙げられる。C3〜
C10のシクロアルキル基としては、例えば、シク
ロプロピル基，シクロペンチル基，シクロヘキシ
ル基，シクロヘキセニル基，シクロヘプチル基，
シクロオクチル基，シクロデシル基などを挙げる
ことができる。シクロペンチル基，シクロヘキシ
ル基が好ましい。 C1〜C6アルコキシ基，置換されていてもよい
フエニル基，置換されていてもよいフエノキシ
基，もしくは置換されていてもよいC3〜C10シク
ロアルキル基で置換されている直鎖もしくは分枝
鎖C1〜C5アルキル基において、C1〜C6アルコキ
シ基としては、例えばメトキシ基，エトキシ基，
プロピルオキシ基，イソプロピルオキシ基，ブト
キシ基，ｔ−ブトキシ基，ヘキシルオキシ基など
が挙げられる。置換されていてもよいフエニル
基，置換されていてもよいフエノキシ基，もしく
は置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル
基の置換基およびC3〜C10シクロアルキル基とし
ては前述の例示と同じものを挙げることができ
る。直鎖もしくは分枝鎖C1〜C5アルキル基とし
ては、例えば、メチル基，エチル基，プロピル
基，イソプロピル基，ブチル基，イソブチル基，
sec−ブチル基，ｔ−ブチル基，ペンチル基など
を挙げることができる。かかるR5としてはブチ
ル，ペンチル，ヘキシル，ヘプチル，２−ヘキシ
ル，２−メチル−２−ヘキシル，２−メチルブチ
ル，２−メチルペンチル，シクロペンチル，シク
ロヘキシル，フエニル，フエノキシ，シクロペン
チルメチル，２，６−ジメチル−５−ヘプテニ
ル，シクロヘキシルメチル基などを好ましいもの
として挙げることができる。なお、置換基はその
任意の位置に結合していてもよい。 上記式〔〕においてｎは０または１を表わ
す。 また上記式〔〕で表わされる化合物において
ビシクロ〔3.3.0〕オクタン環自身およびそのビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン環上に結合している置
換基の結合している炭素は不斉な環境のために立
体異性体が存在するが本発明ではいずれの立体異
性体をも含むものであり、またこれらの任意の割
合の立体異性混合物でもさしつかえない。また、
式で代表される化合物とはこれらの立体異性体す
べて、およびそれらの異性体の任意の割合の混合
物をあらわすが、式であらわされた立体構造を有
する化合物が最も好ましいものとしてあげられ
る。 本発明により提供される上記式〔〕で代表さ
れる６，７−二置換−２−ヒドロキシ−３−メチ
レンビシクロ〔3.3.0〕オクタン類の好ましい具
体例をR21およびR31が水素原子である化合物の
形で列挙すると下記のようになる。 （） ｎが０である化合物の具体例 (101) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ヒドロキ
シ−１−オクテニル〕−７−ヒドロキシビシク
ロ〔3.3.0〕オクタン (102) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ヒドロキ
シ−２−エトキシ−１−ペンテニル〕−７−ヒ
ドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (103) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ヒドロキ
シ−５−フエノキシ−１−ペンテニル〕−７−
ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (104) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ヒドロキ
シ−４−（ｍ−クロロフエノキシ−１−ブテニ
ル〕−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン (105) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ヒドロキ
シ−１−ノネニル〕−７−ヒドロキシビシクロ
〔3.3.0〕オクタン (106) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ヒドロキ
シ−１−テセニル〕−７−ヒドロキシビシクロ
〔3.3.0〕オクタン (107) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ヒドロキ
シ−５−メチル−１−ノネニル〕−７−ヒドロ
キシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (108) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S，5R）−３−ヒド
ロキシ−５−メチル−１−ノネニル〕−７−ヒ
ドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (109) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S，5S）−３−ヒド
ロキシ−５−メチル−１−ノネニル〕−７−ヒ
ドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (110) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ヒドロキ
シ−５，５−ジメチル−１−オクテニル〕−７
−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (111) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ヒドロキ
シ−３−シクロペンチル−１−プロペニル〕−
７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (112) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ヒドロキ
シ−３−シクロヘキシル−１−プロペニル〕−
７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (113) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ヒドロキ
シ−４−シクロペンチル−１−ブテニル〕−７
−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (114) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ヒドロキ
シ−４−シクロヘキシル−１−ブテニル〕−７
−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (115) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−３−ヒドロキシ−３
−メチル−２−オクテニル〕−７−ヒドロキシ
ビシクロ〔3.3.0〕オクタン (116) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−３−ヒドロキシ−３
−メチル−５−エトキシ−１−ペンテニル〕−
７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (117) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−３−ヒドロキシ−３
−メチル−１−ノネニル〕−７−ヒドロキシビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン (118) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−３−ヒドロキシ−３，
５−ジメチル−１−ノネニル〕−７−ヒドロキ
シビシクロ〔3.3.0〕オクタン (119) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ヒドロキ
シ−４−メチル−１−オクテニル〕−７−ヒド
ロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (120) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ヒドロキ
シ−４，４−ジメチル−１−オクテニル〕−７
−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (121) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−３−ヒドロキシ−３
−ビニル−１−オクテニル〕−７−ヒドロキシ
ビシクロ〔3.3.0〕オクタン (122) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−３−ヒドロキシ−３
−ビニル−１−ノネニル〕−７−ヒドロキシビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン (123) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−３−ヒドロキシ−３
−ビニル−５−メチル−１−ノネニル〕−７−
ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (124) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（1E，3S）−３−ヒドロキ
シ−７−メチル−１，６−オクタジエニル〕−
７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (125) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（1E，3S）−３−ヒドロキ
シ−８−メチル−１，７−ノナジエニル〕−７
−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (126) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（1E，3S）−３−ヒドロキ
シ−９−メチル−１，８−デカンジエニル〕−
７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (127) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−（３−ヒドロキシ−５，９
−ジメチル−１，８−デカンジエニル）−７−
ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン （） ｎが１である化合物の具体例 (201) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−１
−オクテニル〕−７−ヒドロキシビシクロ
〔3.3.0〕オクタン (202) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−５
−エトキシ−１−ペンテニル〕−７−ヒドロキ
シビシクロ〔3.3.0〕オクタン (203) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−５
−フエノキシ−１−ペンテニル〕−７−ヒドロ
キシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (204) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−１
−ノネニル〕−７−ヒドロキシビシクロ
〔3.3.0〕オクタン (205) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−１
−デセニル〕−７−ヒドロキシビシクロ
〔3.3.0〕オクタン (206) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−５
−メチル−１−ノネニル〕−７−ヒドロキシビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン (207) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−５，
５−ジメチル−１−オクテニル〕−７−ヒドロ
キシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (208) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−４
−シクロペンチル−１−ブテニル〕−７−ヒド
ロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (209) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−４
−シクロヘキシル−１−ブテニル〕−７−ヒド
ロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (210) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−４
−メチル−１−オクテニル〕−７−ヒドロキシ
ビシクロ〔3.3.0〕オクタン (211) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ，4S）−４−ヒドロキ
シ−４−メチル−１−オクテニル〕−７−ヒド
ロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (212) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ，4R）−４−ヒドロキ
シ−４−メチル−１−オクテニル〕−７−ヒド
ロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (213) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−４
−メチル−５−エトキシ−１−ペンテニル〕−
７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (214) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−４
−メチル−５−フエノキシ−１−ペンテニル〕
−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (215) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−４
−メチル−１−ノネニル〕−７−ヒドロキシビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン (216) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−４，
５−ジメチル−１−ノネニル〕−７−ヒドロキ
シビシクロ〔3.3.0〕オクタン (217) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−５
−メチル−１−オクテニル〕−７−ヒドロキシ
ビシクロ〔3.3.0〕オクタン (218) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−４
−メチル−４−シクロペンチル−１−ブテニ
ル〕−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン (219) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−４
−メチル−４−シクロヘキシル−１−ブテニ
ル〕−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン (220) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−４
−ビニル−１−オクテニル〕−７−ヒドロキシ
ビシクロ〔3.3.0〕オクタン (221) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−４
−ビニル−５−エトキシ−１−ペンテニル〕−
７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (222) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−４
−ビニル−５−フエノキシ−１−ペンテニル〕
−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (223) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−４
−ビニル−１−ノネニル〕−７−ヒドロキシビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン (224) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−４
−ビニル−５−メチル−１−ノネニル〕−７−
ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (225) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−４
−ビニル−４−シクロペンチル−１−ブテニ
ル〕−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン (226) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−４
−ビニル−４−シクロヘキシル−１−ブテニ
ル〕−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン (227) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（1E）−４−ヒドロキシ−
７−メチル−１，６−オクタジエニル〕−７−
ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (228) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（1E）−４−ヒドロキシ−
８−メチル−１，７−ノナジエニル〕−７−ヒ
ドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (229) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（1E）−４−３−ヒドロキ
シ−９−メチル−１，８−デカンジエニル〕−
７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン 従つて上記式〔〕で代表される６，７−二置
換−２−ヒドロキシ−３−メチレンビシクロ
〔3.3.0〕オクタン類の具体例としては上述のR21
およびR31が水素原子の形の具体例としてあげた
化合物のR21およびR31が前述のR21およびR31の
基として具体的に例示した保護基で保護された化
合物があげられるが、これらに限定されるもので
はない。 本発明方法においてはまず上述した上記式
〔〕で代表される６，７−二置換−２−ヒドロ
キシ−３−メチレンビシクロ〔3.3.0〕オクタン
類は有機媒体中で有機リチウム類、次いで、ヨウ
化第一銅と反応せしめ、その後さらに式〔〕で
表わされる有機リチウム化合物とＮ，Ｎ−メチル
フエニルアミノトリブチルホスホニウム＝ヨージ
ドの存在下に反応せしめ、必要により脱保護反
応、加水分解反応、エステル化反応および／また
は塩生成反応に付すことにより目的とする式
〔〕で代表される３，６，７−三置換ビシクロ
〔３，３，０〕−２−オクテン類と誘導される。上
述の反応は基本的にはY.Tanigawaら、ジヤーナ
ル．オブ．ザ．アメリカン．ケミカル．ソサイエ
テイー（J. Am.Chem.Soc.），100，4610（1978）
の方法に準じて実施される。 すなわち上記製造方法において用いられる有機
リチウムとしてはｎ−ブチルリチウムやメチルリ
チウムが好適に用いられる。その使用量は式
〔〕で代表される６，７−二置換−２−ヒドロ
キシ−３−メチレンビシクロ〔3.3.0〕オクタン
類１モルに対して0.8〜1.5モル倍、好ましくは1.0
〜1.2モル倍用いて行なわれ、反応温度は−78℃
〜50℃、好ましくは−40℃〜25℃で実施され、反
応時間は反応温度により異なるが、例えば20℃で
は30分程度反応せしめれば十分である。本発明方
法ではこの反応工程により式〔〕で代表される
６，７−二置換−２−ヒドロキシ−３−メチレン
ビシクロ〔3.3.0〕オクタン類はそのリチウムア
ルコキシドとなつている。 次いで、この溶液をヨウ化第一銅と反応させて
有機銅リチウム化合物溶液とする。用いるヨウ化
第一銅はこれまた式〔〕の化合物に対して0.8
〜1.5モル倍、好ましくは1.0〜1.2モル倍用いて行
なわれ、反応温度は−100℃〜50℃、好ましくは
−78℃〜25℃で実施され、反応時間は反応温度に
より異なるが、20℃では30分程度反応させれば十
分である。 本発明方法ではこうして得られた上記有機銅リ
チウム化合物溶液にさらに下記式〔〕 Li−（CH2）ｍ−R11 ……〔〕 〔式中、R11は水素原子、C2〜C6の飽和または
不飽和炭化水素基、保護された水酸基、もしくは
４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ
〔2.2.2〕オクト−１−イル基を表わし、ｍは０〜
６の整数を表わす。〕 で表わされる有機リチウム化合物を加えて反応が
実施される。 上記式〔〕中R11は水素原子，C2〜C6の飽和
または不飽和炭化水素基，保護された水酸基，も
しくは４−メチル−２，６，７−トリオキサビシ
クロ〔2.2.2〕オクト−１−イル基を表わし、ｍ
は０〜６の整数を表わす。C2〜C6の飽和または
不飽和炭化水素基としてはエチル基，ビニル基，
エチニル基，シクロペンチル基，シクロヘキシル
基，フエニル基などがあげられるが、得られた生
成物を９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロスタグラン
ジンI1類（イソカルバサイクリン類）に導びくた
めにはビニル基が最適としてあげられ、この時の
ｍは２が好ましい。また保護された水酸基として
は前述のR21およびR31であげた基で保護された
水酸基が好ましくあげられ、これも９（Ｏ）−メタ
ノ−△6(9〓)−プロスタグランジンI1類（イソカル
バサイクリン類）に容易に導びけることから好ま
しい。４−メチル−２，６，７−トリオキサビシ
クロ〔2.2.2〕オクト−１−イル基は保護された
エステル基であり、目的物と酸化条件が同じであ
るためR11の中では最適な基としてあげられ、こ
の時のｍは３が好ましい。 かかる有機リチウム化合物は対応するブロミ
ド，ヨージドから、例えば、ｔ−ブチルリチウム
やリチウムのアニオンラジカル溶液（例えばナフ
タリン，１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ナフタ
リン，４，4′−ジ−ｔ−ブチルビフエニル，アン
モニアなど）との反応により容易に入手すること
ができる。 使用される有機リチウム化合物の量は式〔〕
の化合物に対して0.8〜20.0モル倍、好ましくは
1.0〜10.0モル倍、特に好ましくは1.2〜5.0モル倍
量用いて実施され、反応温度は−100℃〜０℃、
好ましくは−78℃〜−40℃で行なわれ、反応時間
は10分〜30分程度で十分である。 反応は最終的にＮ，Ｎ−メチルフエニルアミノ
トリブチルホスホニウム＝ヨージドの添加により
実施される。本反応剤の合成法は前述のY.
Tanigawaらの文献に報告されており、特にこの
反応剤の添加に際してはＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドの溶液とすることが好ましい。 本反応剤の使用量は式〔〕の化合物に対して
0.8〜5.0モル倍、好ましくは1.0〜3.0モル倍、特
に好ましくは1.1〜2.0モル倍量使用され、反応温
度は−100℃〜50℃、好ましくは−78℃〜25℃の
範囲で行なわれ、反応時間は25℃で数時間反応さ
せれば十分である。 かかる反応は最初の段階から有機媒体中で行な
われる。かかる有機媒体としてはヘキサン，ベン
ゼン，エーテル，テトラヒドロフラン，ジメトキ
シエタン，ジオキサン，塩化メチレン，Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドなどの一種または２種以上
の媒体系で行なわれるが、ヘキサン，テトラヒド
ロフラン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムミドが特に好
まし用いられる。その使用量は反応が円滑に進行
する量であれば良いが、通常、反応物質の容量に
対して1.0〜100.0容量、好ましくは5.0〜50.0容量
用いて実施される。 かくして得られた反応液の処理は、通常行なわ
れる方法に準じて後処理すればよい。例えばヘキ
サン，ペンタン，石油エーテル，エチルエーテ
ル，酢酸エチルなどの水に難溶の有機溶媒を加え
て得た有機混合物を必要に応じて食塩水などで洗
浄し、無水硫酸マグネシウム，無水硫酸ナトリウ
ム，無水塩化カルシウムなどの乾燥剤にて乾燥
後、有機媒体を減圧除去して粗生成物が得られ
る。粗生成物は、所望により、カラムクロマトグ
ラフイー，薄層クロマトグラフイー，液体クロマ
トグラフイーなどの精製手段により、精製するこ
とが出来る。 かくして上記式〔〕で代表される３，６，７
−三置換ビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン類のう
ちR2およびR3が保護され、しかもR1が式〔〕
の原料化合物のR11そのままの形の化合物が得ら
れる。本発明方法ではさらにここで得られた生成
物を、必要により脱保護反応，加水分解反応，エ
ステル化反応および／または塩生成反応に付すこ
とにより最終的に下記式〔〕 〔式中R1は水素原子、C2〜C6の飽和または不
飽和炭化水素基、４−メチル−２，６，７−トリ
オキサビシクロ〔2.2.2〕オクト−１−イル基，
２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロプ−１−
イルオキシカルボニル基，もしくはカルボキシ基
またはカルボキシレート基を表わし、R2，R3は
同一もしくは異なり、水素原子，トリ（C1〜C7）
炭化水素シリル基，または水酸基の酸素原子とと
もにアセタール結合を形成する基を表わし、R4，
R5，ｎ，およびｍは前記定義に同じである。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそ
れらの任意の割合の混合物である３，６，７−三
置換ビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン類、すなわ
ち９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロスタグランジン
I1類（イソカルバサイクリン類）が製造される。 水酸基の保護基の除去は、保護基が水酸基の酸
素原子と共にアセタール結合を形成する基の場合
には、例えば酢酸，Ｐ−トルエンスルホン酸のピ
リジニウム塩または陽イオン交換樹脂等を触媒と
し、例えば水，テトラヒドロフラン，エチルエー
テル，ジオキサン，アセトン，アセトニトリル等
を反応溶媒とすることにより好適に実施される。
反応は通常−78℃〜＋30℃の温度範囲で10分〜３
日間程度行なわれる。また、保護基がトリ（C1
〜C7）炭化水素シリル基の場合には、例えば酢
酸，テトラブチルアンモニウムフルオライド，セ
シウムフルオライド，フツ化水素水，ピリジン−
フツ化水素の存在下に、上記したような反応溶媒
中で同様の温度で同様の時間実施される。 なお、R11が４−メチル−２，６，７−トリオ
キサビシクロ〔2.2.2〕オクト−１−イル基であ
る式〔〕の化合物の場合、上記の保護された水
酸基の脱保護条件下（例えば、酢酸，ｐ−トルエ
ンスルホン酸のピリジニウム塩または陽イオン交
換樹脂等の触媒下の反応）で、そのR11は２，２
−ビス（ヒドロキシメチル）プロプ−１−イルオ
キシカルボニル基に変換される。 この２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロプ
−１−イルオキシカルボニル基は通常のエステル
基の加水分解条件、すなわち、水または水を含む
溶媒中で水酸化リチウム，水酸化ナトリウム，水
酸化カリウムと−40℃〜100℃、好ましくは０℃
〜50℃の温度範囲で10分〜24時間反応させること
によりR11がカルボキシ基の化合物へと変換され
る。 本発明によれば、上記のごとき加水分解反応に
より生成せしめたカルボキシ基を有する化合物
は、次いで必要により、更に塩生成反応に付され
相当するカルボン酸塩を与える。塩生成反応はそ
れ自体公知であり、カルボン酸とほぼ等量の水酸
化カリウム，水酸化ナトリウム，炭酸ナトリウム
などの塩基性化合物あるいはアンモニア，トリメ
チルアミン，モノエタノールアミン，モルホリン
とを通常の方法で中和反応せしめることによりカ
ルボン酸の塩に誘導される。 またR11がビニル基である式〔〕の化合物は
それ自身公知の方法によりハイドロボレーシヨン
反応，酸化反応を経て対応するカルボキシ誘導体
およびそのエステル誘導体，カルボン酸の塩誘導
体に導くことができる。 かくして得られる式〔〕で代表される３，
６，７−三置換ビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン
類の具体例としては、本発明方法の出発原料とし
て式〔〕で代表される６，７−二置換−２−ヒ
ドロキシ−３−メチレンビシクロ〔3.3.0〕オク
タン類で具体的に例示した化合物に対応する生成
物（脱保護，加水分解，エステル化，塩生成反応
を経由した生成物をも含む）をそのまま例示する
ことができる。 以上説明したように上記式〔〕で代表される
６，７−二置換−２−ヒドロキシ−３−メチレン
ビシクロ〔3.3.0〕オクタン類を出発原料とし本
発明方法により上記式〔〕で代表される３，
６，７−三置換ビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン
類を得る本製造法は (1) 工業的に入手容易な出発原料が用いられる。 (2) 本発明方法の骨格合成が立体および位置特異
的に進行し、しかも収率もよい。 (3) 生成物の分離が容易である。 などの実用的な製造法に必要な条件を具備してお
り、工業的意義は大きい。 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。 実施例 １ （1S，2RS，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−１−オクテニル〕−７−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシビシクロ
〔3.3.0〕オクタン（2.42ｇ，4.75mmol）のテトラ
ヒドロフラン（15ml）溶液にｎ−ブチルリチウム
のヘキサン溶液（1.56M，3.65ml，5.7mmol）を
０℃で加えて室温で30分間撹拌した。この溶液を
−78℃に冷却したヨウ化第一銅（1.36ｇ，
7.13mmol）の懸濁液に加え、室温に昇温して30
分間撹拌した。 一方、これに先だちナフタリン（7.0ｇ，
54.6mmol）のテトラヒドロフラン（30ml）溶液
に金属リチウム（380mg，54.6mmol）を室温で加
え、着色後０℃に冷却して５時間撹拌を継続し
た。この溶液中に78℃で１−（３−ブロモプロピ
ル）−４−メチル−２，６，７−トリオキサビシ
クロ〔2.2.2〕オクタン（４−ブロモブタン酸の
１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）エタン
オルトエステル；6.85ｇ，27.3mmol）のテトラ
ヒドロフラン（15ml）溶液を滴下し、−78℃で５
分間撹拌した。この溶液を先に調製した溶液に−
78℃で滴下し、10分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−メチ
ルフエニルアミノトリブチルホスホニウム＝ヨー
ジド（6.22ｇ，14.3mmol）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（20ml）溶液を加え、冷却浴をとり
はずして昇温し、室温で３時間撹拌した。 反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え
た後、ヘキサンで抽出し、得られた有機層を食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮して粗生成物を得た。このものをカラムクロマ
トグラフイー（トリエチルアミン処理したシリカ
ゲル，ヘキサン：エーテル＝９：１）に付して
（1S，5S，6S，7R）−３−〔４−（４−メチル−
２，６，７−トリオキサビシクロ〔2.2.2〕オク
ト−１−イル）ブチル〕−６−〔（Ｅ，3S）−３−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−オクテニ
ル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシビシ
クロ〔3.3.0〕−２−オクテン（2.52ｇ，
3.80mmol，80％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 0.03（12H，ｓ），0.73（3H，ｓ），0.8〜1.0
（21H，ｍ），1.0〜2.3（23H，ｍ），3.74（6H，
ｓ），3.7〜4.2（2H，ｍ），5.06（1H，ｍ），5.2
〜5.4（2H，ｍ）。 実施例 ２ 実施例１で得られた（1S，5S，6S，7R）−３
−〔４−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビ
シクロ〔2.2.2〕オクト−１−イル）ブチル〕−６
−〔（Ｅ，3S）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−１−オクテニル〕−７−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン
（2.00ｇ，3.02mmol）をメタノール（200ml）に
溶かしピリジニウムパラトルエンスルホネート
（100mg）を加えて室温で18時間撹拌した。減圧で
メタノールを留去後、酢酸エチルを加え、食塩水
で洗浄して得られた有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。このもの
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１）に付して９（Ｏ）−メタ
ノ−△6(9〓)−プロスタグランジンI1 ２，２−ビス
（ヒドロキシメチル）プロピルエステル11，15−
ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）エーテル
（1.87ｇ，2.75mmol，91％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 0.03（12H，ｓ），0.7〜0.9（24H，ｍ），1.0〜
2.5（23H，ｍ），3.07（2H，bs），3.40（4H，
bs），3.98（2H，ｓ），3.3〜4.1（2H，ｍ），
5.06（1H，ｍ），5.2〜5.4（2H，ｍ）。 IR（液膜）： 3420，3040，1735，172，０，1255，1115，
1050，970，835，770cm-1。 実施例 ３ 実施例２で得られた９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−
プロスタグランジンI1 ２，２−ビス（ヒドロキ
シメチル）プロピルエステル 11，15−ビス（ｔ
−ブチルジメチルシリル）エーテル（1.87ｇ，
2.7mmol）をアセトニトリル（100ml）に溶かし、
ピリジン（２ml）、次いでフツ化水素−ピリジン
錯体（４ml）を加えて室温で５時間撹拌した。反
応後に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和
し、この溶液を酢酸エチル抽出、食塩水洗浄、無
水硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮して粗生成物
を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（ヘキサン：酢酸エチル〕１：４）に付
して９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロスタグランジ
ンI1 ２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピ
ルエステル（0.877ｇ，1.94mmol，7.2％）を得
た。 NMR（CDCl3）δ： 0.84（6H，ｍ），1.0〜3.1（27H，ｍ），3.40
（4H，bs），4.00（2H，ｓ），3.3〜4.1（2H，
ｍ），5.06（1H，ｍ），5.2〜5.4（2H，ｍ）。 実施例 ４ 実施例３で得られた９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−
プロスタグランジンI1 ２，２−ビス（ヒドロキ
シメチル）プロピルエステル（0.877ｇ，
1.94mmol）をテトラヒドロフラン（30ml），メタ
ノール（15ml），水（15ml）の混合溶媒に溶かし、
その中に水酸化リチウム・水和物（0.84ｇ，
20mmol）を加えて室温で18時間撹拌した。反応
液に塩化アンモニウム水溶液を加えた後に溶媒を
減圧留去し、得られた水溶液に希塩酸を加えて酸
性とし、酢酸エチルで抽出、食塩水で洗浄、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して粗生成物を
得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）に付して
９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロスタグランジンI1
（0.655ｇ，1.80mmol，93％）を得た。このもの
は別途合成された標品と完全に一致した。 NMR（CDCl3）δ： 0.83（3H，ｍ），1.0〜3.3（23H，ｍ），3.3〜
4.3（2H，ｍ），5.20（1H，bs），5.25〜5.5
（2H，ｍ），5.97（3H，bs）。 IR（液膜）： 3350，3050，1710，1090，970cm-1。 実施例 ５ 実施例２で得られた９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−
プロスタグランジンI1 ２，２−ビス（ヒドロキ
シメチル）プロピルエステル 11，15−ビス（ｔ
−ブチルジメチルシリル）エーテル（1.31ｇ，
1.93mmol）をテトラヒドロフラン（60ml），メタ
ノール（30ml），水（20ml）の混合溶媒に溶かし、
その中に水酸化リチウム水和物（1.55ｇ）を加え
て室温で20時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶
液を加えた後、溶媒を減圧留去し、希塩酸で酸性
（PH３〜４）とした後、酢酸エチルで抽出した。
得られた有機層を食塩水で洗浄後、乾燥
（MgSO4）、濃縮して粗生成物を得た。このもの
をカラムクロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸＝
１：２）に付して精製し９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)
−プロスタグランジンI1 11，15−ビス（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）エーテル（1.05ｇ，
1.82mmol，98％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 0.03（12H，ｓ），0.8〜1.0（21H），1.0〜1.6
（12H，ｍ），1.7〜3.1（11H，ｍ），3.3〜4.4
（2H，ｍ），5.07（1H，ｍ），5.2〜5.4（2H，
ｍ），9.73（1H，bs）。 IR（液膜）： 3040，3000，1710，1255，1115，970，850，
835，775cm-1。 実施例 ６ 実施例５で得られた９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−
プロスタグランジンI1 11，15.ビス（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）エーテル（1.05ｇ，1.82mmol）
を実施例３と同様の反応条件でフツ化水素−ピリ
ジン錯体を用いて脱保護反応し、同様に後処理，
分離して９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロスタグラ
ンジンI1（0.50ｇ，1.44mmol，79％）を得た。こ
のものは実施例４で得られた生成物と全く一致し
た。 実施例 ７ 実施例４または実施例６で得られた９（Ｏ）−メ
タノ−△6(9〓)−プロスタグランジンI1（0.50ｇ，
1.44mmol）をエーテル（50ml）に溶かし、室温
にてジアゾメタンのエーテル溶液を加えた。反応
終了後エーテルを減圧留去するとほぼ純品の９
（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロスタグランジンI1メ
チルエステル基（0.52ｇ，1.43mmol，99％）が
得られた。このものは別途合成した標品と完全に
一致した。 NMR（CDCl3）δ： 0.83（3H，ｍ），1.1〜3.1（25H，ｍ），3.65
（3H，ｓ），3.9〜4.3（2H，ｍ），5.13（1H，
bs），5.35〜5.55（2H，ｍ）。 IR（液膜）： 3350，1740cm-1。 実施例 ８ 実施例４または実施例６で得られた９（Ｏ）−メ
タノ−△6(9〓)−プロスタグランジンI1（0.35ｇ，
1.0mmol）をエタノール（30ml）に溶かし、０℃
で0.1Nのカセイソーダ水溶液（10.0ml，
1.0mmol）を加え、30分間撹拌の後、減圧濃縮，
凍結乾燥をして９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロス
タグランジンI1 ナトリウム塩（0.37ｇ，
1.0mmol）を得た。 実施例 ９ 実施例１の手順と同様にして（1S，2RS，5S，
6S，7R）−２−ヒドロキシ−３−メチレン−６−
〔（Ｅ，3S）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−１−オクテニル〕−７−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン（1.80
ｇ，3.54mmol）のテトラヒドロフラン（50ml）
溶液にｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液
（1.56M，2.72ml，4.24mmol）を０℃で加えて室
温で30分間撹拌した。この溶液を−78℃に冷却し
たヨウ化第一銅（1.01ｇ，5.31mmol）の懸濁液
に加え、室温に昇温して30分間撹拌した。 一方、これに先だちナフタリン（6.41ｇ，
50.0mmol）のテトラヒドロフラン（50ml）溶液
に金属リチウム（350mg，50.0mmol）を室温で加
え、着色後０℃に冷却して５時間撹拌を継続し
た。この溶液中に−78℃で４−ブロモ−１−ブラ
ン（3.38ｇ，25.0mmol）のテトラヒドロフラン
（50ml）溶液を滴下し、−78℃で５分間撹拌した。
この溶液を先に調製した溶液に−78℃で滴下し、
10分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−メチルフエニルアミ
ノトリブチルホスホニウム＝ヨージド（4.61ｇ，
10.6mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（30ml）溶液を加え、冷却浴をとりはずして昇温
し、室温で３時間撹拌した。 反応後実施例１と同様に後処理，カラム分離し
て（1S，5S，6S，7R）−３−（４−ペンテニル）
−６−〔（Ｅ，3S）−３−ｔ−ブチルジメチルジリ
ルオキシ−１−オクテニル〕−７−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕−２−オク
テン（1.16ｇ，2.12mmol，60％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 0.03（12H，ｓ），0.83（21H，ｍ），1.0〜3.1
（21H，ｍ），3.1〜4.2（2H，ｍ），4.6〜6.0
（6H，ｍ）。 実施例 10 実施例１，９と同様の手順で（1S，2RS，5S，
6S，7R）−２−ヒドロキシ−３−メチレン−６−
〔（Ｅ，3S）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−１−オクテニル〕−７−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン（1.19
ｇ，2.34mmol）のテトラヒドロフラン（10ml）
溶液にｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液
（1.56M，1.65ml，2.57mmol）を０℃で加えて室
温で30分間撹拌した。この溶液を−78℃に冷却し
たヨウ化第一銅（0.49ｇ，2.57mmol）の懸濁液
に加え、室温に昇温して30分間撹拌した。この溶
液にさらにｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液
（1.56M，1.65ml，2.57mmol）を−78℃で加えて
10分間撹拌した。最後にＮ，Ｎ−メチルフエニル
アミノトリブチルホスホニウム＝ヨージド（1.12
ｇ，2.57mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（10ml）溶液を加え、冷却浴をとりはずして昇
温し、室温で３時間撹拌した。 反応後、実施例１，９と同様に後処理，カラム
分離して（1S，5S，6S，7R）−３−ペンチル−
６−〔（Ｅ，3S）−３−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−１−オクテニル〕−７−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテ
ン（0.82ｇ，1.50mmol，64％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 0.03（12H，ｓ），0.85（24H，ｍ），1.0〜1.6
（14H，ｍ），1.7〜3.2（9H，ｍ），3.55（1H，
dt，Ｊ＝２と７Hz），3.7〜4.1（1H，ｍ），
5.06（1H，ｍ），5.2〜5.4（2H，ｍ）。 IR（液膜）： 3040，1255，1115，1000，970，855，835，
775cm-1。 実施例 11〜18 実施例１と同様にして次の化合物を合成した。 実施例 11： （1S，5S，6S，7R）−３−〔４−（４−メチル
−２，６，７−トリオキサビシクロ〔2.2.2〕オ
クト−１−イル）ブチル〕−６−〔（Ｅ，3S，5R）
−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５−メ
チル−１−ノネニル〕−７−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン
（73％）。 実施例 12： （1S，5S，6S，7R）−３−〔４−（４−メチル
−２，６，７−トリオキサビシクロ〔2.2.2〕オ
クト−１−イル）ブチル〕−６−〔（Ｅ，3S，5S）
−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５−メ
チル−１−ノネニル〕−７−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン
（75％）。 実施例 13： （1S，5S，6S，7R）−３−〔４−（４−メチル
−２，６，７−トリオキサビシクロ〔2.2.2〕オ
クト−１−イル）ブチル〕−６−〔（Ｅ，3S）−３
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−シクロ
ペンチル−１−プロペニル〕−７−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕−２−オク
テン（69％）。 実施例 14： （1S，5S，6S，7R）−３−〔４−（４−メチル
−２，６，７−トリオキサビシクロ〔2.2.2〕オ
クト−１−イル）ブチル〕−６−〔（Ｅ，3S）−３
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−シクロ
ヘキシル−１−プロペニル〕−７−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕−２−オク
テン（77％）。 実施例 15： （1S，5S，6S，7R）−３−〔４−（４−メチル
−２，６，７−トリオキサビシクロ〔2.2.2〕オ
クト−１−イル）ブチル〕−６−〔(E)−４−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−４−メチル−１−オ
クテニル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン（64％）。 実施例 16： （1S，5S，6S，7R）−３−〔４−（４−メチル
−２，６，７−トリオキサビシクロ〔2.2.2〕オ
クト−１−イル）ブチル〕−６−〔(E)−４−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−４−ビニル−１−オ
クテニル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン（67％）。 実施例 17： （1S，5S，6S，7R）−３−〔４−（４−メチル
−２，６，７−トリオキサビシクロ〔2.2.2〕オ
クト−１−イル）ブチル〕−６−〔(E)−３−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−３−メチル−１−オ
クテニル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン（78％）。 実施例 18： （1S，5S，6S，7R）−３−〔４−（４−メチル
−２，６，７−トリオキサビシクロ〔2.2.2〕オ
クト−１−イル）ブチル〕−６−〔(E)−３−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−４，４−ジメチル−
１−オクテニル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン（65
％）。 これらの化合物の特徴的なスペクトルデーター
を表１に列挙する。 実施例 19〜26 実施例２と同様にして次の化合物を合成した。 実施例 19 17（Ｒ），20−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−△6(9
〓）−プロスタグランジンI1 ２，２−ビス（ヒドロ
キシメチル）プロピルエステル11，15−ビス（ｔ
−ブチルジメチルシリル）エーテル（93％）。 実施例 20： 17（Ｓ），20−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−△6(9
〓）−プロスタグランジンI1 ２，２−ビス（ヒドロ
キシメチル）プロピルエステル 11，15−ビス
（ｔ−ブチルジメチルシリル）エーテル（96％）。 実施例 21： 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ペンチル−９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロスタグ
ランジンI1 ２，２−ビス（ヒドロキシメチル）
プロピルエステル11，15−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）エーテル（89％）。 実施例 22： 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロスタグ
ランジンI1 ２，２−ビス（ヒドロキシメチル）
プロピルエステル 11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル（92％）。 実施例 23： 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−メチル−
９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロスタグランジンI1
２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピルエス
テル 11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）エーテル（90％）。 実施例 24： 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−ビニル−
９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロスタグランジンI1
２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピルエス
テル 11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）エーテル（86％）。 実施例 25： 15−メチル−９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロス
タグランジンI1 ２，２−ビス（ヒドロキシメチ
ル）プロピルエステル 11，15−ビス（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）エーテル（94％）。 実施例 26： 16，16−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−
プロスタグランジンI1 ２，２−ビス（ヒドロキ
シメチル）プロピルエステル 11，15−ビス（ｔ
−ブチルジメチルシリル）エーテル（81％）。 これらの化合物の特徴的なスペクトルデーター
を表２に列挙する。実施例19〜26で得られた化合
物は、それぞれ、実施例５と同様の加水分解反応
により対応するビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）エーテルのカルボン酸誘導体に導びかれ、次
いで実施例５と同様の脱保護反応により対応する
９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロスタグランジンI1
類に導びかれた。 実施例 27〜34 実施例３と同様にして次の化合物を合成した。 実施例 27： 17（Ｒ），20−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−△6(9
〓）−プロスタグランジンI1 ２，２−ビス（ヒドロ
キシメチル）プロピルエステル（75％）。 実施例 28： 17（Ｓ），20−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−△6(9
〓）−プロスタグランジンI1 ２，２−ビス（ヒドロ
キシメチル）プロピルエステル（74％）。 実施例 29： 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ペンチル−９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロスタグ
ランジンI1 ２，２−ビス（ヒドロキシメチル）
プロピルエステル（69％）。 実施例 30： 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロスタグ
ランジンI1 ２，２−ビス（ヒドロキシメチル）
プロピルエステル（76％）。 実施例 31： 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−メチル−
９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロスタグランジンI1
２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピルエス
テル（81％）。 実施例 32： 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−メチル−
９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロスタグランジンI1
２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピルエス
テル（73％）。 実施例 33： 15−メチル−９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロス
タグランジンI1 ２，２−ビス（ヒドロキシメチ
ル）プロピルエステル（76％）。 実施例 34： 16，16−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−
プロスタグランジンI1 ２，２−ビス（ヒドロキ
シメチル）プロピルエステル（67％）。 これらの化合物の特徴的なスペクトルデータを
表３に列挙する。実施例27〜34で得られた化合物
は、それぞれ、実施例４と同様の加水分解反応に
より対応する９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロスタ
グランジンI1類に導びかれた。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】
−２−オクテン類の製造法に関する。更に詳細に
は９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロスタグランジン
I1類である３，６，７−三置換ビシクロ〔3.3.0〕
−２−オクテン類を６，７−二置換−２−ヒドロ
キシ−３−メチレンビシクロ〔3.3.0〕オクタン
類から製造する新規方法に関する。 ＜従来技術＞ カルバサイクリンは生体内生理活性物質である
プロスタグランジン（PGと略記することがある）
I2（PGI2）の6.9−位の酸素原子がメチレン基で置
換されたプロスタグランジンI2類縁体であり、分
子内にエノールエーテルの部分構造を有する天然
のプロスタグランジンI2に比較して化学的に安定
であるために抗血栓剤等の医薬品として有用な化
合物である。近年、カルバサイクリンの二重結合
異性体の一種であるイソカルバサイクリン、すな
わち、９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロスタグラン
ジンI1類がこの同族体の中でも最も強い血小板凝
集抑制作用を示すことが発見され、医薬品として
の応用が期待されるようになつた〔池上ら、テト
ラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters），
33，3493および3497（1983）ならびに特開昭59−
137445および59−210044参照〕。 従来、かかる９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロス
タグランジンI1（イソカルバサイクリン）の製法
に関しては数例知られており、その方法の概要と
用いられた鍵合成中間体、および報告書をまとめ
て例記すると (1) 池上ら、テトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Letters），24，3493（1983）お
よびケミストリー・レターズ（Chemistry
Letters），1984，1069： (2) 池上ら、テトラヘドロン・レタース
（Tetrahedron Letters），24，3497（1983）： (3) 池上ら、ジヤーナル・オブ・ザ・ケミカル・
ソサイエテイー，ケミカル・コミユニケーシヨ
ン（J.Chem.Soc.，Chemical
Communications），1984，1602： (4) 柴崎ら、テトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Letters），25，5087（1984）： (5) 柴崎ら、テトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Letters），25，1067（1984）： (6) 小島ら、ケミカル・アンド・フアーマシユー
テイル・ブレテイン（Chem.Pharm.Buil.），
32，2866（1984）： (7) 小島ら、特開昭60−28943： の７方法である。 これら７種類の方法のうち、方法(1)と方法(5)は
PGE2を出発原料とし、数工程を経て鍵中間体に
導びき、さらに数工程を経て目的物のイソカバサ
イクリンを得るもので工業的な製法とはいいがた
い。また、方法(2)と方法(3)は、いずれも、対応す
る出発原料、および鍵中間体を得るために高価な
コーリーラクトンから多段階の工程を要し、通算
収率も高くなく、必ずしも工業的に有利な方法と
はいえないという難点がある。なお方法(6)および
方法(7)は最終生成物がdl体でしか得られず医薬品
化を意図する製法としては論外の方法である。 最後に、方法(4)はその出発原料が本発明者らの
方法により光学活性な（Ｒ）−４−ヒドロキシ−
２−シクロペンテノンから容易に得られるばかり
でなく（特開昭57−155116号）、その出発原料か
ら鍵中間体への誘導も工業的に何ら問題なく製造
できる方法である。しかし、鍵中間体から最終の
イソカルバサイクリン類へ到る工程において、有
機水銀化合物の使用や、位置特異性の喪失、さら
には分離不可能の副生成物の混入等の数々の難点
のために全収率が低くなり実用的、工業的製造法
とはなりえないという大きな難点がある。 ＜発明の目的＞ 本発明の目的は、９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プ
ロスタグランジンI1類（イソカルバサイクリン
類）である３，６，７−三置換ビシクロ〔3.3.0〕
−２−オクテン類の工業的な製造を達成すること
ができる新規な製造法を提供することにある。 ＜発明の構成および効果＞ 本発明者らは上述した諸点に着目し、上記目的
にあつた９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロスタグラ
ンジンI1類（イソカルバサイクリン類）の実用的
な新規製造法を見出すべく鋭意研究した結果、本
発明に到達したものである。すなわち本発明では
下記式〔〕 〔式中、R21，R31は同一もしくは異なり、ト
リ（C1〜C7）炭化水素シリル基、または水酸基
の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基
を表わし、R4は水素原子，メチル基，またはビ
ニル基を表わし、R5は酸素原子を含んでいても
よい直鎖もしくは分枝鎖C3〜C9アルキル基，ア
ルケニル基もしくはアルキニル基；置換もしくは
非置換のフエニル基；置換もしくは非置換のフエ
ノキシ基；置換もしくは非置換のC3〜C10シクロ
アルキル基；またはC1〜C6アルコキシ基、置換
されていてもよいフエニル基，置換されていても
よいフエニル基，置換されていてもよいフエノキ
シ基もしくは置換されていてもよいC3〜C10シク
ロアルキル基で置換されている直鎖もしくは分枝
鎖C1〜C5アルキル基を表わし、ｎは０または１
を表わす。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそ
れらの任意の割合の混合物である６，７−二置換
−２−ヒドロキシ−３−メチレンビシクロ
〔3.3.0〕オクタン類を有機媒体中で有機リチウム
類、次いで、ヨウ化第一銅と反応せしめ、その
後、さらに下記式〔〕 Li−（CH2）ｍ−R11 …〔〕 〔式中、R11は水素原子、C2〜C6の飽和または
不飽和炭化水素基、もしくは４−メチル−２，
６，７−トリオキサビシクロ〔2.2.2〕オクト−
１−イル基を表わし、ｍは０〜６の整数を表わ
す。〕 で表わされる有機リチウム化合物とＮ，Ｎ−メチ
ルフエニルアミノトリブチルホスホニウム＝ヨー
ジドの存在下に反応せしめ、必要により脱保護反
応，加水分解反応，エステル化反応および／また
は塩生成反応に付すことにより下記式〔〕 〔式中R1は水素原子、C2〜C6の飽和または不
飽和炭化水素基、４−メチル−２，６，７−トリ
オキサビシクロ〔2.2.2〕オクト−１−イル基，
２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロプ−１−
イルオキシカルボニル基，もしくはカルボキシ基
またはカルボン酸のエステルもしくは塩を表わ
し、R2，R3は同一もしくは異なり、水素原子、
トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基，または水酸
基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する
基を表わし、R4，R5，ｎ，およびｍは前記定義
に同じである。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそ
れらの任意の割合の混合物である３，６，７−三
置換ビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン類が提供さ
れる。 本発明において原料として用いられる上記式
〔〕で代表される（上記式〔〕の立体化学構
造式で表わされる化合物およびその鏡像体あるい
はそれらの任意の割合の混合物を示し、以下の
「代表される」の表現も同義である）６，７−二
置換−２−ヒドロキシ−３−メチレンビシクロ
〔3.3.0〕オクタン類は既知化合物であり、本発明
者らが別途提案した方法により製造される。すな
わち上述の引用文献〔柴崎ら、テトラヘドロン・
レターズ（Tetrahedron Letters），25，5087
（1984）〕の方法およびそれに準じた方法により製
造される６，７−二置換−３−ヒドロキシメチル
ビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン類を出発原質と
して次に示す合成経路により本発明方法の原料で
ある上記式〔〕で代表される化合物に到るもの
である。 上記式〔〕においてR21およびR31は同一も
しくは異なり、水素原子、トリ（C1〜C7）炭化
水素シリル基または水酸基の酸素原子とともにア
セタール結合を形成する基を表わす。 トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基としては、
例えば、トリメチルシリル基，トリエチルシリル
基，トリイソプロピルシリル基，ｔ−ブチルジメ
チルシリル基のようなトリ（C1〜C4）アルキル
シリル基，ｔ−ブチルジフエニルシリル基のよう
なジフエニル（C1〜4）アルキルシリル基，ジメ
チルフエニル基のようなジ（C1〜4）アルキルフ
エニル基，またはトリベンジルシリル基などを好
ましいものとして挙げることができる。トリ
（C1〜C4）アルキルシリル，ジフエニル（C1〜
C4）アルキルシリル，フエニルジ（C1〜C4）ア
ルキルシリル基が好ましく、なかでもｔ−ブチル
ジメチルシリル基，トリメチルシリル基が特に好
ましい。 水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基としては、例えば、メトキシメチル基，１
−エトキシエチル基，２−メトキシ−２−プロピ
ル基，２−エトキシ−２−プロピル基，（２−メ
トキシエトキシ）メチル基，ベンジルオキシメチ
ル基，２−テトラヒドロピラニル基，２−テトラ
ヒドロフラニル基，または６，６−ジメチル−３
−オキサ−２−オキソビシクロ〔3.1.0〕ヘキス
−４−イル基を挙げることができる。２−テトラ
ヒドロピラニル基，２−テトラヒドロフラニル，
１−エトキシエチル，２−エトキシ−２−プロピ
ル，（２−メトキシエトキシ）メチル，６，６−
ジメチル−３−オキサ−２−オキソビシクロ
〔3.1.0〕ヘキス−４−イル基が特に好ましい。な
かでも２−テトラヒドロピラニル基が特に好まし
い。 これらのシリル基およびアセタール結合を形成
する基は水酸基の保護基であると理解されるべき
である。これらの保護基は最終生成物の段階で弱
酸性から中性の条件で容易に除去されて薬剤とし
て有用な遊離の水酸基とすることができる。した
がつてこのような性状を有している水酸基の保護
基はシリル基やアセタール結合を形成する基の代
わりとして使用することができる。 上記式〔〕においてR4は水素原子，メチル
基，またはビニル基を表わす。 上記式〔〕においてR5は酸素原子を含んで
いてもよい直鎖もしくは分枝鎖C3〜C9アルキル
基，アルケニル基もしくはアルキニル基；置換も
しくは非置換のフエニル基；置換もしくは非置換
のフエノキシ基；置換もしくは非置換のC3〜C10
シクロアルキル基；またはC1〜C6アルコキシ基，
置換されていてもよいフエニル基，置換されいて
もよいフエノキシ基もしくは置換されていてもよ
いC3〜C10シクロアルキル基で置換されている直
鎖もしくは分枝鎖C1〜C5アルキル基を表わす。 酸素を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖
C3〜C9アルキル基としては２−メトキシエチル
基，２−エトキシエチル基，プロピル基，ブチル
基，ペンチル基，ヘキシル基，ヘプチル基，２−
ヘキシル基，２−メチル−２−ヘキシル基，２−
メチルブチル基，２−メチルペンチル基，２−メ
チルヘキシル基，２，２−ジメチルヘキシル基な
どを挙げることができる。ブチル基，ペンチル
基，ヘキシル基，ヘプチル基，２−ヘキシル基，
２−メチル−２−ヘキシル基，２−メチルブチル
基，２−メチルペンチル基が好ましい。 酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝
鎖C3〜C9アルケニル基としては、例えば１−ブ
チルビニル，２−プロピルアリル，２−ペンテニ
ル，４−ペンテニル，２−メチル−３−ペンテニ
ル，４−ヘキセニル，１，４−ジメチル−３−ペ
ンテニル，５−ヘプテニル，１−メチル−５−ヘ
キセニル，６−メチル−５−ヘプテニル，２，６
−ジメチル−５−ヘプテニルなどが好ましい。 酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝
鎖C3〜C9アルキル基としては、例えば、２−ブ
チニル，２−ペンチニル，３−ペンチニル，１−
メチル−２−ペンチニル，１−メチル−３−ペン
チニルが好ましい。 置換フエニル基，置換フエノキシ基，もしくは
C3〜C10の置換シクロアルキル基の置換基として
は、例えばハロゲン原子、保護された水酸基（例
えばシリルオキシ基，C1〜C6アルコキシ基な
ど），C1〜C4アルキル基などが挙げられる。C3〜
C10のシクロアルキル基としては、例えば、シク
ロプロピル基，シクロペンチル基，シクロヘキシ
ル基，シクロヘキセニル基，シクロヘプチル基，
シクロオクチル基，シクロデシル基などを挙げる
ことができる。シクロペンチル基，シクロヘキシ
ル基が好ましい。 C1〜C6アルコキシ基，置換されていてもよい
フエニル基，置換されていてもよいフエノキシ
基，もしくは置換されていてもよいC3〜C10シク
ロアルキル基で置換されている直鎖もしくは分枝
鎖C1〜C5アルキル基において、C1〜C6アルコキ
シ基としては、例えばメトキシ基，エトキシ基，
プロピルオキシ基，イソプロピルオキシ基，ブト
キシ基，ｔ−ブトキシ基，ヘキシルオキシ基など
が挙げられる。置換されていてもよいフエニル
基，置換されていてもよいフエノキシ基，もしく
は置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル
基の置換基およびC3〜C10シクロアルキル基とし
ては前述の例示と同じものを挙げることができ
る。直鎖もしくは分枝鎖C1〜C5アルキル基とし
ては、例えば、メチル基，エチル基，プロピル
基，イソプロピル基，ブチル基，イソブチル基，
sec−ブチル基，ｔ−ブチル基，ペンチル基など
を挙げることができる。かかるR5としてはブチ
ル，ペンチル，ヘキシル，ヘプチル，２−ヘキシ
ル，２−メチル−２−ヘキシル，２−メチルブチ
ル，２−メチルペンチル，シクロペンチル，シク
ロヘキシル，フエニル，フエノキシ，シクロペン
チルメチル，２，６−ジメチル−５−ヘプテニ
ル，シクロヘキシルメチル基などを好ましいもの
として挙げることができる。なお、置換基はその
任意の位置に結合していてもよい。 上記式〔〕においてｎは０または１を表わ
す。 また上記式〔〕で表わされる化合物において
ビシクロ〔3.3.0〕オクタン環自身およびそのビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン環上に結合している置
換基の結合している炭素は不斉な環境のために立
体異性体が存在するが本発明ではいずれの立体異
性体をも含むものであり、またこれらの任意の割
合の立体異性混合物でもさしつかえない。また、
式で代表される化合物とはこれらの立体異性体す
べて、およびそれらの異性体の任意の割合の混合
物をあらわすが、式であらわされた立体構造を有
する化合物が最も好ましいものとしてあげられ
る。 本発明により提供される上記式〔〕で代表さ
れる６，７−二置換−２−ヒドロキシ−３−メチ
レンビシクロ〔3.3.0〕オクタン類の好ましい具
体例をR21およびR31が水素原子である化合物の
形で列挙すると下記のようになる。 （） ｎが０である化合物の具体例 (101) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ヒドロキ
シ−１−オクテニル〕−７−ヒドロキシビシク
ロ〔3.3.0〕オクタン (102) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ヒドロキ
シ−２−エトキシ−１−ペンテニル〕−７−ヒ
ドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (103) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ヒドロキ
シ−５−フエノキシ−１−ペンテニル〕−７−
ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (104) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ヒドロキ
シ−４−（ｍ−クロロフエノキシ−１−ブテニ
ル〕−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン (105) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ヒドロキ
シ−１−ノネニル〕−７−ヒドロキシビシクロ
〔3.3.0〕オクタン (106) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ヒドロキ
シ−１−テセニル〕−７−ヒドロキシビシクロ
〔3.3.0〕オクタン (107) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ヒドロキ
シ−５−メチル−１−ノネニル〕−７−ヒドロ
キシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (108) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S，5R）−３−ヒド
ロキシ−５−メチル−１−ノネニル〕−７−ヒ
ドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (109) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S，5S）−３−ヒド
ロキシ−５−メチル−１−ノネニル〕−７−ヒ
ドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (110) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ヒドロキ
シ−５，５−ジメチル−１−オクテニル〕−７
−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (111) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ヒドロキ
シ−３−シクロペンチル−１−プロペニル〕−
７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (112) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ヒドロキ
シ−３−シクロヘキシル−１−プロペニル〕−
７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (113) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ヒドロキ
シ−４−シクロペンチル−１−ブテニル〕−７
−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (114) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ヒドロキ
シ−４−シクロヘキシル−１−ブテニル〕−７
−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (115) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−３−ヒドロキシ−３
−メチル−２−オクテニル〕−７−ヒドロキシ
ビシクロ〔3.3.0〕オクタン (116) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−３−ヒドロキシ−３
−メチル−５−エトキシ−１−ペンテニル〕−
７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (117) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−３−ヒドロキシ−３
−メチル−１−ノネニル〕−７−ヒドロキシビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン (118) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−３−ヒドロキシ−３，
５−ジメチル−１−ノネニル〕−７−ヒドロキ
シビシクロ〔3.3.0〕オクタン (119) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ヒドロキ
シ−４−メチル−１−オクテニル〕−７−ヒド
ロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (120) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ヒドロキ
シ−４，４−ジメチル−１−オクテニル〕−７
−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (121) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−３−ヒドロキシ−３
−ビニル−１−オクテニル〕−７−ヒドロキシ
ビシクロ〔3.3.0〕オクタン (122) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−３−ヒドロキシ−３
−ビニル−１−ノネニル〕−７−ヒドロキシビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン (123) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−３−ヒドロキシ−３
−ビニル−５−メチル−１−ノネニル〕−７−
ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (124) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（1E，3S）−３−ヒドロキ
シ−７−メチル−１，６−オクタジエニル〕−
７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (125) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（1E，3S）−３−ヒドロキ
シ−８−メチル−１，７−ノナジエニル〕−７
−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (126) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（1E，3S）−３−ヒドロキ
シ−９−メチル−１，８−デカンジエニル〕−
７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (127) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−（３−ヒドロキシ−５，９
−ジメチル−１，８−デカンジエニル）−７−
ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン （） ｎが１である化合物の具体例 (201) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−１
−オクテニル〕−７−ヒドロキシビシクロ
〔3.3.0〕オクタン (202) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−５
−エトキシ−１−ペンテニル〕−７−ヒドロキ
シビシクロ〔3.3.0〕オクタン (203) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−５
−フエノキシ−１−ペンテニル〕−７−ヒドロ
キシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (204) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−１
−ノネニル〕−７−ヒドロキシビシクロ
〔3.3.0〕オクタン (205) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−１
−デセニル〕−７−ヒドロキシビシクロ
〔3.3.0〕オクタン (206) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−５
−メチル−１−ノネニル〕−７−ヒドロキシビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン (207) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−５，
５−ジメチル−１−オクテニル〕−７−ヒドロ
キシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (208) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−４
−シクロペンチル−１−ブテニル〕−７−ヒド
ロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (209) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−４
−シクロヘキシル−１−ブテニル〕−７−ヒド
ロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (210) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−４
−メチル−１−オクテニル〕−７−ヒドロキシ
ビシクロ〔3.3.0〕オクタン (211) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ，4S）−４−ヒドロキ
シ−４−メチル−１−オクテニル〕−７−ヒド
ロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (212) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ，4R）−４−ヒドロキ
シ−４−メチル−１−オクテニル〕−７−ヒド
ロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (213) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−４
−メチル−５−エトキシ−１−ペンテニル〕−
７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (214) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−４
−メチル−５−フエノキシ−１−ペンテニル〕
−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (215) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−４
−メチル−１−ノネニル〕−７−ヒドロキシビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン (216) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−４，
５−ジメチル−１−ノネニル〕−７−ヒドロキ
シビシクロ〔3.3.0〕オクタン (217) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−５
−メチル−１−オクテニル〕−７−ヒドロキシ
ビシクロ〔3.3.0〕オクタン (218) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−４
−メチル−４−シクロペンチル−１−ブテニ
ル〕−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン (219) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−４
−メチル−４−シクロヘキシル−１−ブテニ
ル〕−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン (220) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−４
−ビニル−１−オクテニル〕−７−ヒドロキシ
ビシクロ〔3.3.0〕オクタン (221) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−４
−ビニル−５−エトキシ−１−ペンテニル〕−
７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (222) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−４
−ビニル−５−フエノキシ−１−ペンテニル〕
−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (223) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−４
−ビニル−１−ノネニル〕−７−ヒドロキシビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン (224) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−４
−ビニル−５−メチル−１−ノネニル〕−７−
ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (225) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−４
−ビニル−４−シクロペンチル−１−ブテニ
ル〕−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン (226) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔(E)−４−ヒドロキシ−４
−ビニル−４−シクロヘキシル−１−ブテニ
ル〕−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン (227) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（1E）−４−ヒドロキシ−
７−メチル−１，６−オクタジエニル〕−７−
ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (228) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（1E）−４−ヒドロキシ−
８−メチル−１，７−ノナジエニル〕−７−ヒ
ドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (229) （1S，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（1E）−４−３−ヒドロキ
シ−９−メチル−１，８−デカンジエニル〕−
７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン 従つて上記式〔〕で代表される６，７−二置
換−２−ヒドロキシ−３−メチレンビシクロ
〔3.3.0〕オクタン類の具体例としては上述のR21
およびR31が水素原子の形の具体例としてあげた
化合物のR21およびR31が前述のR21およびR31の
基として具体的に例示した保護基で保護された化
合物があげられるが、これらに限定されるもので
はない。 本発明方法においてはまず上述した上記式
〔〕で代表される６，７−二置換−２−ヒドロ
キシ−３−メチレンビシクロ〔3.3.0〕オクタン
類は有機媒体中で有機リチウム類、次いで、ヨウ
化第一銅と反応せしめ、その後さらに式〔〕で
表わされる有機リチウム化合物とＮ，Ｎ−メチル
フエニルアミノトリブチルホスホニウム＝ヨージ
ドの存在下に反応せしめ、必要により脱保護反
応、加水分解反応、エステル化反応および／また
は塩生成反応に付すことにより目的とする式
〔〕で代表される３，６，７−三置換ビシクロ
〔３，３，０〕−２−オクテン類と誘導される。上
述の反応は基本的にはY.Tanigawaら、ジヤーナ
ル．オブ．ザ．アメリカン．ケミカル．ソサイエ
テイー（J. Am.Chem.Soc.），100，4610（1978）
の方法に準じて実施される。 すなわち上記製造方法において用いられる有機
リチウムとしてはｎ−ブチルリチウムやメチルリ
チウムが好適に用いられる。その使用量は式
〔〕で代表される６，７−二置換−２−ヒドロ
キシ−３−メチレンビシクロ〔3.3.0〕オクタン
類１モルに対して0.8〜1.5モル倍、好ましくは1.0
〜1.2モル倍用いて行なわれ、反応温度は−78℃
〜50℃、好ましくは−40℃〜25℃で実施され、反
応時間は反応温度により異なるが、例えば20℃で
は30分程度反応せしめれば十分である。本発明方
法ではこの反応工程により式〔〕で代表される
６，７−二置換−２−ヒドロキシ−３−メチレン
ビシクロ〔3.3.0〕オクタン類はそのリチウムア
ルコキシドとなつている。 次いで、この溶液をヨウ化第一銅と反応させて
有機銅リチウム化合物溶液とする。用いるヨウ化
第一銅はこれまた式〔〕の化合物に対して0.8
〜1.5モル倍、好ましくは1.0〜1.2モル倍用いて行
なわれ、反応温度は−100℃〜50℃、好ましくは
−78℃〜25℃で実施され、反応時間は反応温度に
より異なるが、20℃では30分程度反応させれば十
分である。 本発明方法ではこうして得られた上記有機銅リ
チウム化合物溶液にさらに下記式〔〕 Li−（CH2）ｍ−R11 ……〔〕 〔式中、R11は水素原子、C2〜C6の飽和または
不飽和炭化水素基、保護された水酸基、もしくは
４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ
〔2.2.2〕オクト−１−イル基を表わし、ｍは０〜
６の整数を表わす。〕 で表わされる有機リチウム化合物を加えて反応が
実施される。 上記式〔〕中R11は水素原子，C2〜C6の飽和
または不飽和炭化水素基，保護された水酸基，も
しくは４−メチル−２，６，７−トリオキサビシ
クロ〔2.2.2〕オクト−１−イル基を表わし、ｍ
は０〜６の整数を表わす。C2〜C6の飽和または
不飽和炭化水素基としてはエチル基，ビニル基，
エチニル基，シクロペンチル基，シクロヘキシル
基，フエニル基などがあげられるが、得られた生
成物を９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロスタグラン
ジンI1類（イソカルバサイクリン類）に導びくた
めにはビニル基が最適としてあげられ、この時の
ｍは２が好ましい。また保護された水酸基として
は前述のR21およびR31であげた基で保護された
水酸基が好ましくあげられ、これも９（Ｏ）−メタ
ノ−△6(9〓)−プロスタグランジンI1類（イソカル
バサイクリン類）に容易に導びけることから好ま
しい。４−メチル−２，６，７−トリオキサビシ
クロ〔2.2.2〕オクト−１−イル基は保護された
エステル基であり、目的物と酸化条件が同じであ
るためR11の中では最適な基としてあげられ、こ
の時のｍは３が好ましい。 かかる有機リチウム化合物は対応するブロミ
ド，ヨージドから、例えば、ｔ−ブチルリチウム
やリチウムのアニオンラジカル溶液（例えばナフ
タリン，１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ナフタ
リン，４，4′−ジ−ｔ−ブチルビフエニル，アン
モニアなど）との反応により容易に入手すること
ができる。 使用される有機リチウム化合物の量は式〔〕
の化合物に対して0.8〜20.0モル倍、好ましくは
1.0〜10.0モル倍、特に好ましくは1.2〜5.0モル倍
量用いて実施され、反応温度は−100℃〜０℃、
好ましくは−78℃〜−40℃で行なわれ、反応時間
は10分〜30分程度で十分である。 反応は最終的にＮ，Ｎ−メチルフエニルアミノ
トリブチルホスホニウム＝ヨージドの添加により
実施される。本反応剤の合成法は前述のY.
Tanigawaらの文献に報告されており、特にこの
反応剤の添加に際してはＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドの溶液とすることが好ましい。 本反応剤の使用量は式〔〕の化合物に対して
0.8〜5.0モル倍、好ましくは1.0〜3.0モル倍、特
に好ましくは1.1〜2.0モル倍量使用され、反応温
度は−100℃〜50℃、好ましくは−78℃〜25℃の
範囲で行なわれ、反応時間は25℃で数時間反応さ
せれば十分である。 かかる反応は最初の段階から有機媒体中で行な
われる。かかる有機媒体としてはヘキサン，ベン
ゼン，エーテル，テトラヒドロフラン，ジメトキ
シエタン，ジオキサン，塩化メチレン，Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドなどの一種または２種以上
の媒体系で行なわれるが、ヘキサン，テトラヒド
ロフラン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムミドが特に好
まし用いられる。その使用量は反応が円滑に進行
する量であれば良いが、通常、反応物質の容量に
対して1.0〜100.0容量、好ましくは5.0〜50.0容量
用いて実施される。 かくして得られた反応液の処理は、通常行なわ
れる方法に準じて後処理すればよい。例えばヘキ
サン，ペンタン，石油エーテル，エチルエーテ
ル，酢酸エチルなどの水に難溶の有機溶媒を加え
て得た有機混合物を必要に応じて食塩水などで洗
浄し、無水硫酸マグネシウム，無水硫酸ナトリウ
ム，無水塩化カルシウムなどの乾燥剤にて乾燥
後、有機媒体を減圧除去して粗生成物が得られ
る。粗生成物は、所望により、カラムクロマトグ
ラフイー，薄層クロマトグラフイー，液体クロマ
トグラフイーなどの精製手段により、精製するこ
とが出来る。 かくして上記式〔〕で代表される３，６，７
−三置換ビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン類のう
ちR2およびR3が保護され、しかもR1が式〔〕
の原料化合物のR11そのままの形の化合物が得ら
れる。本発明方法ではさらにここで得られた生成
物を、必要により脱保護反応，加水分解反応，エ
ステル化反応および／または塩生成反応に付すこ
とにより最終的に下記式〔〕 〔式中R1は水素原子、C2〜C6の飽和または不
飽和炭化水素基、４−メチル−２，６，７−トリ
オキサビシクロ〔2.2.2〕オクト−１−イル基，
２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロプ−１−
イルオキシカルボニル基，もしくはカルボキシ基
またはカルボキシレート基を表わし、R2，R3は
同一もしくは異なり、水素原子，トリ（C1〜C7）
炭化水素シリル基，または水酸基の酸素原子とと
もにアセタール結合を形成する基を表わし、R4，
R5，ｎ，およびｍは前記定義に同じである。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそ
れらの任意の割合の混合物である３，６，７−三
置換ビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン類、すなわ
ち９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロスタグランジン
I1類（イソカルバサイクリン類）が製造される。 水酸基の保護基の除去は、保護基が水酸基の酸
素原子と共にアセタール結合を形成する基の場合
には、例えば酢酸，Ｐ−トルエンスルホン酸のピ
リジニウム塩または陽イオン交換樹脂等を触媒と
し、例えば水，テトラヒドロフラン，エチルエー
テル，ジオキサン，アセトン，アセトニトリル等
を反応溶媒とすることにより好適に実施される。
反応は通常−78℃〜＋30℃の温度範囲で10分〜３
日間程度行なわれる。また、保護基がトリ（C1
〜C7）炭化水素シリル基の場合には、例えば酢
酸，テトラブチルアンモニウムフルオライド，セ
シウムフルオライド，フツ化水素水，ピリジン−
フツ化水素の存在下に、上記したような反応溶媒
中で同様の温度で同様の時間実施される。 なお、R11が４−メチル−２，６，７−トリオ
キサビシクロ〔2.2.2〕オクト−１−イル基であ
る式〔〕の化合物の場合、上記の保護された水
酸基の脱保護条件下（例えば、酢酸，ｐ−トルエ
ンスルホン酸のピリジニウム塩または陽イオン交
換樹脂等の触媒下の反応）で、そのR11は２，２
−ビス（ヒドロキシメチル）プロプ−１−イルオ
キシカルボニル基に変換される。 この２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロプ
−１−イルオキシカルボニル基は通常のエステル
基の加水分解条件、すなわち、水または水を含む
溶媒中で水酸化リチウム，水酸化ナトリウム，水
酸化カリウムと−40℃〜100℃、好ましくは０℃
〜50℃の温度範囲で10分〜24時間反応させること
によりR11がカルボキシ基の化合物へと変換され
る。 本発明によれば、上記のごとき加水分解反応に
より生成せしめたカルボキシ基を有する化合物
は、次いで必要により、更に塩生成反応に付され
相当するカルボン酸塩を与える。塩生成反応はそ
れ自体公知であり、カルボン酸とほぼ等量の水酸
化カリウム，水酸化ナトリウム，炭酸ナトリウム
などの塩基性化合物あるいはアンモニア，トリメ
チルアミン，モノエタノールアミン，モルホリン
とを通常の方法で中和反応せしめることによりカ
ルボン酸の塩に誘導される。 またR11がビニル基である式〔〕の化合物は
それ自身公知の方法によりハイドロボレーシヨン
反応，酸化反応を経て対応するカルボキシ誘導体
およびそのエステル誘導体，カルボン酸の塩誘導
体に導くことができる。 かくして得られる式〔〕で代表される３，
６，７−三置換ビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン
類の具体例としては、本発明方法の出発原料とし
て式〔〕で代表される６，７−二置換−２−ヒ
ドロキシ−３−メチレンビシクロ〔3.3.0〕オク
タン類で具体的に例示した化合物に対応する生成
物（脱保護，加水分解，エステル化，塩生成反応
を経由した生成物をも含む）をそのまま例示する
ことができる。 以上説明したように上記式〔〕で代表される
６，７−二置換−２−ヒドロキシ−３−メチレン
ビシクロ〔3.3.0〕オクタン類を出発原料とし本
発明方法により上記式〔〕で代表される３，
６，７−三置換ビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン
類を得る本製造法は (1) 工業的に入手容易な出発原料が用いられる。 (2) 本発明方法の骨格合成が立体および位置特異
的に進行し、しかも収率もよい。 (3) 生成物の分離が容易である。 などの実用的な製造法に必要な条件を具備してお
り、工業的意義は大きい。 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。 実施例 １ （1S，2RS，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−１−オクテニル〕−７−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシビシクロ
〔3.3.0〕オクタン（2.42ｇ，4.75mmol）のテトラ
ヒドロフラン（15ml）溶液にｎ−ブチルリチウム
のヘキサン溶液（1.56M，3.65ml，5.7mmol）を
０℃で加えて室温で30分間撹拌した。この溶液を
−78℃に冷却したヨウ化第一銅（1.36ｇ，
7.13mmol）の懸濁液に加え、室温に昇温して30
分間撹拌した。 一方、これに先だちナフタリン（7.0ｇ，
54.6mmol）のテトラヒドロフラン（30ml）溶液
に金属リチウム（380mg，54.6mmol）を室温で加
え、着色後０℃に冷却して５時間撹拌を継続し
た。この溶液中に78℃で１−（３−ブロモプロピ
ル）−４−メチル−２，６，７−トリオキサビシ
クロ〔2.2.2〕オクタン（４−ブロモブタン酸の
１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）エタン
オルトエステル；6.85ｇ，27.3mmol）のテトラ
ヒドロフラン（15ml）溶液を滴下し、−78℃で５
分間撹拌した。この溶液を先に調製した溶液に−
78℃で滴下し、10分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−メチ
ルフエニルアミノトリブチルホスホニウム＝ヨー
ジド（6.22ｇ，14.3mmol）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（20ml）溶液を加え、冷却浴をとり
はずして昇温し、室温で３時間撹拌した。 反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え
た後、ヘキサンで抽出し、得られた有機層を食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮して粗生成物を得た。このものをカラムクロマ
トグラフイー（トリエチルアミン処理したシリカ
ゲル，ヘキサン：エーテル＝９：１）に付して
（1S，5S，6S，7R）−３−〔４−（４−メチル−
２，６，７−トリオキサビシクロ〔2.2.2〕オク
ト−１−イル）ブチル〕−６−〔（Ｅ，3S）−３−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−オクテニ
ル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシビシ
クロ〔3.3.0〕−２−オクテン（2.52ｇ，
3.80mmol，80％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 0.03（12H，ｓ），0.73（3H，ｓ），0.8〜1.0
（21H，ｍ），1.0〜2.3（23H，ｍ），3.74（6H，
ｓ），3.7〜4.2（2H，ｍ），5.06（1H，ｍ），5.2
〜5.4（2H，ｍ）。 実施例 ２ 実施例１で得られた（1S，5S，6S，7R）−３
−〔４−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビ
シクロ〔2.2.2〕オクト−１−イル）ブチル〕−６
−〔（Ｅ，3S）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−１−オクテニル〕−７−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン
（2.00ｇ，3.02mmol）をメタノール（200ml）に
溶かしピリジニウムパラトルエンスルホネート
（100mg）を加えて室温で18時間撹拌した。減圧で
メタノールを留去後、酢酸エチルを加え、食塩水
で洗浄して得られた有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。このもの
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１）に付して９（Ｏ）−メタ
ノ−△6(9〓)−プロスタグランジンI1 ２，２−ビス
（ヒドロキシメチル）プロピルエステル11，15−
ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）エーテル
（1.87ｇ，2.75mmol，91％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 0.03（12H，ｓ），0.7〜0.9（24H，ｍ），1.0〜
2.5（23H，ｍ），3.07（2H，bs），3.40（4H，
bs），3.98（2H，ｓ），3.3〜4.1（2H，ｍ），
5.06（1H，ｍ），5.2〜5.4（2H，ｍ）。 IR（液膜）： 3420，3040，1735，172，０，1255，1115，
1050，970，835，770cm-1。 実施例 ３ 実施例２で得られた９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−
プロスタグランジンI1 ２，２−ビス（ヒドロキ
シメチル）プロピルエステル 11，15−ビス（ｔ
−ブチルジメチルシリル）エーテル（1.87ｇ，
2.7mmol）をアセトニトリル（100ml）に溶かし、
ピリジン（２ml）、次いでフツ化水素−ピリジン
錯体（４ml）を加えて室温で５時間撹拌した。反
応後に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和
し、この溶液を酢酸エチル抽出、食塩水洗浄、無
水硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮して粗生成物
を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（ヘキサン：酢酸エチル〕１：４）に付
して９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロスタグランジ
ンI1 ２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピ
ルエステル（0.877ｇ，1.94mmol，7.2％）を得
た。 NMR（CDCl3）δ： 0.84（6H，ｍ），1.0〜3.1（27H，ｍ），3.40
（4H，bs），4.00（2H，ｓ），3.3〜4.1（2H，
ｍ），5.06（1H，ｍ），5.2〜5.4（2H，ｍ）。 実施例 ４ 実施例３で得られた９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−
プロスタグランジンI1 ２，２−ビス（ヒドロキ
シメチル）プロピルエステル（0.877ｇ，
1.94mmol）をテトラヒドロフラン（30ml），メタ
ノール（15ml），水（15ml）の混合溶媒に溶かし、
その中に水酸化リチウム・水和物（0.84ｇ，
20mmol）を加えて室温で18時間撹拌した。反応
液に塩化アンモニウム水溶液を加えた後に溶媒を
減圧留去し、得られた水溶液に希塩酸を加えて酸
性とし、酢酸エチルで抽出、食塩水で洗浄、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して粗生成物を
得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）に付して
９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロスタグランジンI1
（0.655ｇ，1.80mmol，93％）を得た。このもの
は別途合成された標品と完全に一致した。 NMR（CDCl3）δ： 0.83（3H，ｍ），1.0〜3.3（23H，ｍ），3.3〜
4.3（2H，ｍ），5.20（1H，bs），5.25〜5.5
（2H，ｍ），5.97（3H，bs）。 IR（液膜）： 3350，3050，1710，1090，970cm-1。 実施例 ５ 実施例２で得られた９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−
プロスタグランジンI1 ２，２−ビス（ヒドロキ
シメチル）プロピルエステル 11，15−ビス（ｔ
−ブチルジメチルシリル）エーテル（1.31ｇ，
1.93mmol）をテトラヒドロフラン（60ml），メタ
ノール（30ml），水（20ml）の混合溶媒に溶かし、
その中に水酸化リチウム水和物（1.55ｇ）を加え
て室温で20時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶
液を加えた後、溶媒を減圧留去し、希塩酸で酸性
（PH３〜４）とした後、酢酸エチルで抽出した。
得られた有機層を食塩水で洗浄後、乾燥
（MgSO4）、濃縮して粗生成物を得た。このもの
をカラムクロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸＝
１：２）に付して精製し９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)
−プロスタグランジンI1 11，15−ビス（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）エーテル（1.05ｇ，
1.82mmol，98％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 0.03（12H，ｓ），0.8〜1.0（21H），1.0〜1.6
（12H，ｍ），1.7〜3.1（11H，ｍ），3.3〜4.4
（2H，ｍ），5.07（1H，ｍ），5.2〜5.4（2H，
ｍ），9.73（1H，bs）。 IR（液膜）： 3040，3000，1710，1255，1115，970，850，
835，775cm-1。 実施例 ６ 実施例５で得られた９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−
プロスタグランジンI1 11，15.ビス（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）エーテル（1.05ｇ，1.82mmol）
を実施例３と同様の反応条件でフツ化水素−ピリ
ジン錯体を用いて脱保護反応し、同様に後処理，
分離して９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロスタグラ
ンジンI1（0.50ｇ，1.44mmol，79％）を得た。こ
のものは実施例４で得られた生成物と全く一致し
た。 実施例 ７ 実施例４または実施例６で得られた９（Ｏ）−メ
タノ−△6(9〓)−プロスタグランジンI1（0.50ｇ，
1.44mmol）をエーテル（50ml）に溶かし、室温
にてジアゾメタンのエーテル溶液を加えた。反応
終了後エーテルを減圧留去するとほぼ純品の９
（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロスタグランジンI1メ
チルエステル基（0.52ｇ，1.43mmol，99％）が
得られた。このものは別途合成した標品と完全に
一致した。 NMR（CDCl3）δ： 0.83（3H，ｍ），1.1〜3.1（25H，ｍ），3.65
（3H，ｓ），3.9〜4.3（2H，ｍ），5.13（1H，
bs），5.35〜5.55（2H，ｍ）。 IR（液膜）： 3350，1740cm-1。 実施例 ８ 実施例４または実施例６で得られた９（Ｏ）−メ
タノ−△6(9〓)−プロスタグランジンI1（0.35ｇ，
1.0mmol）をエタノール（30ml）に溶かし、０℃
で0.1Nのカセイソーダ水溶液（10.0ml，
1.0mmol）を加え、30分間撹拌の後、減圧濃縮，
凍結乾燥をして９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロス
タグランジンI1 ナトリウム塩（0.37ｇ，
1.0mmol）を得た。 実施例 ９ 実施例１の手順と同様にして（1S，2RS，5S，
6S，7R）−２−ヒドロキシ−３−メチレン−６−
〔（Ｅ，3S）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−１−オクテニル〕−７−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン（1.80
ｇ，3.54mmol）のテトラヒドロフラン（50ml）
溶液にｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液
（1.56M，2.72ml，4.24mmol）を０℃で加えて室
温で30分間撹拌した。この溶液を−78℃に冷却し
たヨウ化第一銅（1.01ｇ，5.31mmol）の懸濁液
に加え、室温に昇温して30分間撹拌した。 一方、これに先だちナフタリン（6.41ｇ，
50.0mmol）のテトラヒドロフラン（50ml）溶液
に金属リチウム（350mg，50.0mmol）を室温で加
え、着色後０℃に冷却して５時間撹拌を継続し
た。この溶液中に−78℃で４−ブロモ−１−ブラ
ン（3.38ｇ，25.0mmol）のテトラヒドロフラン
（50ml）溶液を滴下し、−78℃で５分間撹拌した。
この溶液を先に調製した溶液に−78℃で滴下し、
10分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−メチルフエニルアミ
ノトリブチルホスホニウム＝ヨージド（4.61ｇ，
10.6mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（30ml）溶液を加え、冷却浴をとりはずして昇温
し、室温で３時間撹拌した。 反応後実施例１と同様に後処理，カラム分離し
て（1S，5S，6S，7R）−３−（４−ペンテニル）
−６−〔（Ｅ，3S）−３−ｔ−ブチルジメチルジリ
ルオキシ−１−オクテニル〕−７−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕−２−オク
テン（1.16ｇ，2.12mmol，60％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 0.03（12H，ｓ），0.83（21H，ｍ），1.0〜3.1
（21H，ｍ），3.1〜4.2（2H，ｍ），4.6〜6.0
（6H，ｍ）。 実施例 10 実施例１，９と同様の手順で（1S，2RS，5S，
6S，7R）−２−ヒドロキシ−３−メチレン−６−
〔（Ｅ，3S）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−１−オクテニル〕−７−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン（1.19
ｇ，2.34mmol）のテトラヒドロフラン（10ml）
溶液にｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液
（1.56M，1.65ml，2.57mmol）を０℃で加えて室
温で30分間撹拌した。この溶液を−78℃に冷却し
たヨウ化第一銅（0.49ｇ，2.57mmol）の懸濁液
に加え、室温に昇温して30分間撹拌した。この溶
液にさらにｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液
（1.56M，1.65ml，2.57mmol）を−78℃で加えて
10分間撹拌した。最後にＮ，Ｎ−メチルフエニル
アミノトリブチルホスホニウム＝ヨージド（1.12
ｇ，2.57mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（10ml）溶液を加え、冷却浴をとりはずして昇
温し、室温で３時間撹拌した。 反応後、実施例１，９と同様に後処理，カラム
分離して（1S，5S，6S，7R）−３−ペンチル−
６−〔（Ｅ，3S）−３−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−１−オクテニル〕−７−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテ
ン（0.82ｇ，1.50mmol，64％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 0.03（12H，ｓ），0.85（24H，ｍ），1.0〜1.6
（14H，ｍ），1.7〜3.2（9H，ｍ），3.55（1H，
dt，Ｊ＝２と７Hz），3.7〜4.1（1H，ｍ），
5.06（1H，ｍ），5.2〜5.4（2H，ｍ）。 IR（液膜）： 3040，1255，1115，1000，970，855，835，
775cm-1。 実施例 11〜18 実施例１と同様にして次の化合物を合成した。 実施例 11： （1S，5S，6S，7R）−３−〔４−（４−メチル
−２，６，７−トリオキサビシクロ〔2.2.2〕オ
クト−１−イル）ブチル〕−６−〔（Ｅ，3S，5R）
−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５−メ
チル−１−ノネニル〕−７−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン
（73％）。 実施例 12： （1S，5S，6S，7R）−３−〔４−（４−メチル
−２，６，７−トリオキサビシクロ〔2.2.2〕オ
クト−１−イル）ブチル〕−６−〔（Ｅ，3S，5S）
−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５−メ
チル−１−ノネニル〕−７−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン
（75％）。 実施例 13： （1S，5S，6S，7R）−３−〔４−（４−メチル
−２，６，７−トリオキサビシクロ〔2.2.2〕オ
クト−１−イル）ブチル〕−６−〔（Ｅ，3S）−３
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−シクロ
ペンチル−１−プロペニル〕−７−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕−２−オク
テン（69％）。 実施例 14： （1S，5S，6S，7R）−３−〔４−（４−メチル
−２，６，７−トリオキサビシクロ〔2.2.2〕オ
クト−１−イル）ブチル〕−６−〔（Ｅ，3S）−３
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−シクロ
ヘキシル−１−プロペニル〕−７−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕−２−オク
テン（77％）。 実施例 15： （1S，5S，6S，7R）−３−〔４−（４−メチル
−２，６，７−トリオキサビシクロ〔2.2.2〕オ
クト−１−イル）ブチル〕−６−〔(E)−４−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−４−メチル−１−オ
クテニル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン（64％）。 実施例 16： （1S，5S，6S，7R）−３−〔４−（４−メチル
−２，６，７−トリオキサビシクロ〔2.2.2〕オ
クト−１−イル）ブチル〕−６−〔(E)−４−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−４−ビニル−１−オ
クテニル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン（67％）。 実施例 17： （1S，5S，6S，7R）−３−〔４−（４−メチル
−２，６，７−トリオキサビシクロ〔2.2.2〕オ
クト−１−イル）ブチル〕−６−〔(E)−３−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−３−メチル−１−オ
クテニル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン（78％）。 実施例 18： （1S，5S，6S，7R）−３−〔４−（４−メチル
−２，６，７−トリオキサビシクロ〔2.2.2〕オ
クト−１−イル）ブチル〕−６−〔(E)−３−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−４，４−ジメチル−
１−オクテニル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン（65
％）。 これらの化合物の特徴的なスペクトルデーター
を表１に列挙する。 実施例 19〜26 実施例２と同様にして次の化合物を合成した。 実施例 19 17（Ｒ），20−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−△6(9
〓）−プロスタグランジンI1 ２，２−ビス（ヒドロ
キシメチル）プロピルエステル11，15−ビス（ｔ
−ブチルジメチルシリル）エーテル（93％）。 実施例 20： 17（Ｓ），20−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−△6(9
〓）−プロスタグランジンI1 ２，２−ビス（ヒドロ
キシメチル）プロピルエステル 11，15−ビス
（ｔ−ブチルジメチルシリル）エーテル（96％）。 実施例 21： 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ペンチル−９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロスタグ
ランジンI1 ２，２−ビス（ヒドロキシメチル）
プロピルエステル11，15−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）エーテル（89％）。 実施例 22： 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロスタグ
ランジンI1 ２，２−ビス（ヒドロキシメチル）
プロピルエステル 11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル（92％）。 実施例 23： 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−メチル−
９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロスタグランジンI1
２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピルエス
テル 11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）エーテル（90％）。 実施例 24： 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−ビニル−
９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロスタグランジンI1
２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピルエス
テル 11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）エーテル（86％）。 実施例 25： 15−メチル−９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロス
タグランジンI1 ２，２−ビス（ヒドロキシメチ
ル）プロピルエステル 11，15−ビス（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）エーテル（94％）。 実施例 26： 16，16−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−
プロスタグランジンI1 ２，２−ビス（ヒドロキ
シメチル）プロピルエステル 11，15−ビス（ｔ
−ブチルジメチルシリル）エーテル（81％）。 これらの化合物の特徴的なスペクトルデーター
を表２に列挙する。実施例19〜26で得られた化合
物は、それぞれ、実施例５と同様の加水分解反応
により対応するビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）エーテルのカルボン酸誘導体に導びかれ、次
いで実施例５と同様の脱保護反応により対応する
９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロスタグランジンI1
類に導びかれた。 実施例 27〜34 実施例３と同様にして次の化合物を合成した。 実施例 27： 17（Ｒ），20−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−△6(9
〓）−プロスタグランジンI1 ２，２−ビス（ヒドロ
キシメチル）プロピルエステル（75％）。 実施例 28： 17（Ｓ），20−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−△6(9
〓）−プロスタグランジンI1 ２，２−ビス（ヒドロ
キシメチル）プロピルエステル（74％）。 実施例 29： 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ペンチル−９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロスタグ
ランジンI1 ２，２−ビス（ヒドロキシメチル）
プロピルエステル（69％）。 実施例 30： 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロスタグ
ランジンI1 ２，２−ビス（ヒドロキシメチル）
プロピルエステル（76％）。 実施例 31： 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−メチル−
９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロスタグランジンI1
２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピルエス
テル（81％）。 実施例 32： 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−メチル−
９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロスタグランジンI1
２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピルエス
テル（73％）。 実施例 33： 15−メチル−９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロス
タグランジンI1 ２，２−ビス（ヒドロキシメチ
ル）プロピルエステル（76％）。 実施例 34： 16，16−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−
プロスタグランジンI1 ２，２−ビス（ヒドロキ
シメチル）プロピルエステル（67％）。 これらの化合物の特徴的なスペクトルデータを
表３に列挙する。実施例27〜34で得られた化合物
は、それぞれ、実施例４と同様の加水分解反応に
より対応する９（Ｏ）−メタノ−△6(9〓)−プロスタ
グランジンI1類に導びかれた。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔〕 〔式中、R21，R31は同一もしくは異なり、ト
リ（C1〜C7）炭化水素シリル基、または水酸基
の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基
を表わし、R4は水素原子，メチル基，またはビ
ニル基を表わし、R5は酸素原子を含んでいても
よい直鎖もしくは分枝鎖C3〜C9アルキル基，ア
ルケニル基もしくはアルキニル基；置換もしくは
非置換のフエニル基；置換もしくは非置換のフエ
ノキシ基；置換もしくは非置換のC3〜C10シクロ
アルキル基；またはC1〜C6アルコキシ基、置換
されていてもよいフエニル基，置換されていても
よいフエノキシ基もしくは置換されていてもよい
C3〜C10シクロアルキル基で置換されている直鎖
もしくは分枝鎖C1〜C5アルキル基を表わし、ｎ
は０または１を表わす。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそ
れらの任意の割合の混合物である６，７−二置換
−２−ヒドロキシ−３−メチレンビシクロ
〔3.3.0〕オクタン類を有機媒体中で有機リチウム
類、次いで、ヨウ化第一銅と反応せしめ、その
後、さらに下記式〔〕 Li−（CH2）n−R11 …〔〕 〔式中、R11は水素原子、C2〜C6の飽和または
不飽和炭化水素基、保護された水酸基、もしくは
４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ
〔2.2.2〕オクト−１−イル基を表わし、ｍは０〜
６の整数を表わす。〕 で表わされる有機リチウム化合物とＮ，Ｎ−メチ
ルフエニルアミノトリブチルホスホニウム＝ヨー
ジドの存在下に反応せしめ、必要により脱保護反
応，加水分解反応，エステル化反応および／また
は塩生成反応に付すことを特徴とする下記式
〔〕 〔式中、R1は水素原子、C2〜C6の飽和または
不飽和炭化水素基、４−メチル−２，６，７−ト
リオキサビシクロ〔2.2.2〕オクト−１−イル基，
２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロプ−１−
イルオキシカルボニル基，もしくはカルボキシ基
またはカルボン酸のエステルもしくは塩を表わ
し、R2，R3は同一もしくは異なり、水素原子、
トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基，または水酸
基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する
基を表わし、R4，R5，ｎ，およびｍは前記定義
に同じである。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそ
れらの任意の割合の混合物である３，６，７−三
置換ビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン類の製造
法。 ２ 有機媒体がテトラヒドロフランである特許請
求の範囲第１項記載の３，６，７−三置換ビシク
ロ〔3.3.0〕−２−オクテン類の製造法。 ３ 有機リチウム類がｎ−ブチルリチウムまたは
メチルリチウムである特許請求の範囲第１項また
は第２項記載の３，６，７−三置換ビシクロ
〔3.3.0〕−２−オクテン類の製造法。 ４ R11がビニル基、ｍが２である特許請求の範
囲第１項〜第３項のいずれか１項記載の３，６，
７−三置換ビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン類の
製造法。 ５ R11が４−メチル−２，６，７−トリオキサ
ビシクロ〔2.2.2〕オクト−１−イル基、ｍが３
である特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか
１項記載の３，６，７−三置換ビシクロ〔3.3.0〕
−２−オクテン類の製造法。 ６ R21とR31は同一もしくは異なり、トリ（C1
〜C4）アルキルシリル基，ジフエニル（C1〜C4）
アルキルシリル基，フエニルジ（C1〜C4）アル
キルシリル基，２−テトラヒドロピラニル基，２
−テトラヒドロフラニル基，１−エトキシエチル
基，２−エトキシ−２−プロピル基，（２−メト
キシエトキシ）メチル基，または６，６−ジメチ
ル−３−オキサ−２−オキソビシクロ〔3.1.0〕
ヘキス−４−イル基である特許請求の範囲第１項
〜第５項のいずれか１項記載の３，６，７−三置
換ビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン類の製造法。 ７ R4が水素原子である特許請求の範囲第１項
〜第６項のいずれか１項記載の３，６，７−三置
換ビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン類の製造法。 ８ R4がメチル基である特許請求の範囲第１項
〜第６項のいずれか１項記載の３，６，７−三置
換ビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン類の製造法。 ９ R4がビニル基である特許請求の範囲第１項
〜第６項のいずれか１項記載の３，６，７−三置
換ビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン類の製造法。 １０ R5がブチル基，ペンチル基，ヘキシル基，
ヘプチル基，２−ヘキシル基，２−メチル−２−
ヘキシル基，２−メチルブチル基，２−メチルペ
ンチル基，シクロペンチル基，シクロヘキシル
基，フエニル基，フエノキシ基，シクロペンチル
メチル基，２，６−ジメチル−５−ヘプテニルま
たはシクロヘキシルメチル基である特許請求の範
囲第１項〜第９項のいずれか１項記載の３，６，
７−三置換ビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン類の
製造法。 １１ ｎが０である特許請求の範囲第１項〜第１
０項のいずれか１項記載の３，６，７−三置換ビ
シクロ〔3.3.0〕−２−オクテン類の製造法。 １２ ｎが１である特許請求の範囲第１項〜第１
０項のいずれか１項記載の３，６，７−三置換ビ
シクロ〔3.3.0〕−２−オクテン類の製造法。 １３ ６，７−二置換−２−ヒドロキシ−３−メ
チレンビシクロ〔3.3.0〕オクタン類が式〔〕
で表わされる化合物であり、３，６，７−三置換
ビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン類が式〔〕で
表わされる化合物である特許請求の範囲第１項〜
第１２項のいずれか１項記載の３，６，７−三置
換ビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン類の製造法。 １４ 反応温度が−100℃〜50℃である特許請求
の範囲第１項〜第１３項のいずれか１項記載の
３，６，７−三置換ビシクロ〔3.3.0〕−２−オク
テン類の製造法。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60226973A JPS6287539A (ja) | 1985-10-14 | 1985-10-14 | ３，６，７−三置換ビシクロ〔３，３，０〕−２−オクテン類の製造法 |
| US06/905,976 US5283349A (en) | 1985-09-13 | 1986-09-11 | 2,6,7-trisubstituted-3-methylenebicyclo(3.3.0)-octanes, and process for production thereof |
| EP86307060A EP0216585B1 (en) | 1985-09-13 | 1986-09-12 | 2,6,7-Trisubstituted-3-methylenebicyclo [3.3.0]octanes and process for production thereof |
| EP91100972A EP0427708B1 (en) | 1985-09-13 | 1986-09-12 | Isocarbacyclin derivatives |
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| DE8686307060T DE3682735D1 (de) | 1985-09-13 | 1986-09-12 | 2,6,7-trisubstituierte-3-methylenbicyclo(3.3.0)octane und verfahren zu ihrer herstellung. |
| US07/764,068 US5206416A (en) | 1985-09-13 | 1991-09-24 | Isocarbacyclin derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60226973A JPS6287539A (ja) | 1985-10-14 | 1985-10-14 | ３，６，７−三置換ビシクロ〔３，３，０〕−２−オクテン類の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6287539A JPS6287539A (ja) | 1987-04-22 |
| JPH0351694B2 true JPH0351694B2 (ja) | 1991-08-07 |
Family
ID=16853516
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60226973A Granted JPS6287539A (ja) | 1985-09-13 | 1985-10-14 | ３，６，７−三置換ビシクロ〔３，３，０〕−２−オクテン類の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6287539A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6287540A (ja) * | 1985-10-14 | 1987-04-22 | Teijin Ltd | ３，６，７−三置換ビシクロ〔３，３，０〕−２−オクテン類の製造法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6287540A (ja) * | 1985-10-14 | 1987-04-22 | Teijin Ltd | ３，６，７−三置換ビシクロ〔３，３，０〕−２−オクテン類の製造法 |
-
1985
- 1985-10-14 JP JP60226973A patent/JPS6287539A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6287540A (ja) * | 1985-10-14 | 1987-04-22 | Teijin Ltd | ３，６，７−三置換ビシクロ〔３，３，０〕−２−オクテン類の製造法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6287539A (ja) | 1987-04-22 |
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