JPH0343261B2

JPH0343261B2 -

Info

Publication number: JPH0343261B2
Application number: JP6420182A
Authority: JP
Inventors: Kikuo Ishizumi; Michihisa Muramatsu; Hiromi Sato; Norihiko Tanno; Noboru Yoshida
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1982-04-16
Filing date: 1982-04-16
Publication date: 1991-07-01
Also published as: JPS58180462A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規な光学活性アルキルオキシナフタ
セン誘導体とその製法に関するものである。さら
に詳しくは下記一般式〔〕で表わされる７−ア
ルキルオキシ−５，７，８，９，10，12−ヘキサ
ヒドロナフタセン誘導体およびその酸付加塩に関
するものである。

〔式中、Ａは炭素数２〜８の直鎖アルキレン基
を意味し、R¹、R²は同一または異なつて水素原
子または低級アルキル基を意味する。〕酸付加塩とするための酸として無機酸および有
機酸が使用できる。

無機酸としては塩酸、臭化水素酸など、有機酸
としては、酢酸、リング酸、クエン酸、酒石酸な
ど、人体に悪影響を及ぼさない範囲において、任
意の酸を選択することができる。

ここで本明細書中で用いられている置換基を表
わす用語の意味について言及しておく。

「低級アルキル基」は炭素数１から４の直鎖状
或いは分枝鎖状のアルキル基を指し、具体的には
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチ
ル基等を挙げることができる。

「アルキレン基」は炭素数２から８の直鎖状ア
ルキレンを示し、より具体的は−（CH₂）_n−（ｍ＝
２〜８）なる式で示される。

一般式〔〕で示される化合物は制癌剤として
極めて効力の強いものである。現在臨床で用いら
れているアドリアマイシン（以下ADRと略記す
る。）やダウノマイシン（以下DMCと略記する。）
は強い効力を持つ反面、致死的な心臓毒性に代表
される強い副作用も有している。またこれらアン
スラサイクリン系抗生物質はその生産に際し分
離・精製が困難とされている。これらの理由か
ら、ADRやDMCの化学修飾や或は全合成による
新規同族体の研究、特に糖部分を何らかの形で変
換した同族体の研究が盛んに行われてきた。然し
ながらこれまでに、アンスラサイクリンの糖部分
が糖以外の置換基に変換されて強い制癌効果を示
した同族体の報告はない。例えばジヤーナル・オ
ブ・メデイシナル・ケミストリー誌、22巻、８
号、922〜926ページによればダウノマレシノンの
７−Ｏ−β−アラニンエステルはマウスを用いた
動物実験においてP388白血病に対しボーダーラ
イン上の有効性を示すに過ぎない。

本発明に係る化合物〔〕はP388腫瘍細胞を
10⁶個腹腔内移植されたマウスの延命試験（移植
日を０日目とし１日目と５日目に薬剤投与）にお
いて以下の如き大きな効果を示した。即ち、
ADRは１回の投与量１mg／Kgで93％の延命率
（ILS）を示したのに対し、９−アセチル−７−
β−ジメチルアミノエチルオキシ−６，９，11−
トリヒドロキシ−５，７，８，９，10，12−ヘキ
サヒドロナフタセン−５，12−ジオンは50mg／Kg
投与量で120％の延命率（ILS）を示した。

本発明は、このように、合成の困難な糖置換基
のかわりに入手の容易なアミノアルキルオキシ基
をアンスラサイクリンアグリコンの７位に導入す
ることによつて得られる強力な作用を有する制癌
剤を提供するものである。

本発明に係る化合物〔〕は、既知物質である
９−アセチル−６，７，９，11−トリヒドロキシ
−５，７，８，９，10，12−ヘキサヒドロナフタ
セン−５，12−ジオンと次の一般式〔〕〔式中、Ａ、R¹、R²は前記と同じ意味を有す
る。〕で示されるアルコール誘導体またはその活性エス
テル誘導体を適当な縮合反応条件下反応させるこ
とにより容易に合成することができる。

本発明に係る化合物〔〕の立体異性体として
は次の式〔〕、〔〕および〔〕〔式中、Ａ、R¹、R²は前記と同じ意味を有す
る。〕で示されるものが可能であるが、本願は〔〕の
ほかにこれら全ての異性体および全ての立体異性
体の任意の割合による任意の組合せの混合物をも
包含するものである。

以下、本発明に係る化合物群の一部をより具体
的にあげれば以下のとおりである。

７（Ｓ）−（２−アミノエチル）オキシ−９（Ｓ）
−アセチル−６，９，11−トリヒドロキシ−５，
７，８，９，10，12−ヘキサヒドロナフタセン−
５，12−ジオン７（Ｓ）−（２−メチルアミノエチル）オキシ−
９（Ｓ）−アセチル−６，９，11−トリヒドロキシ
−５，７，８，９，10，12−ヘキサヒドロナフタ
セン−５，12−ジオン７（Ｓ）−（２−ジメチルアミノエチル）オキシ
−９（Ｓ）−アセチル−６，９，11−トリヒドロキ
シ−５，７，９，10，12−ヘキサヒドロナフタセ
ン−５，12−ジオン７（Ｓ）−（３−ジメチルアミノプロピル）オキ
シ−９（Ｓ）−アセチル−６，９，11−トリヒドロ
キシ−５，７，８，９，10，12−ヘキサヒドロナ
フタセン−５，12−ジオン７（Ｓ）−（２−ジエチルアミノエチル）オキシ
−９（Ｓ）−アセチル−６，９，11−トリヒドロキ
シ−５，７，８，９，10，12−ヘキサヒドロナフ
タセン−５，12−ジオン次に本発明を実施例によつてさらに詳しく説明
するが、本発明は以下の実施例のみに限定される
ものではない。

実施例１９−アセチル−６，７，９，11−テトラヒドロ
キシ−５，７，８，９，10，12−ヘキサヒドロナ
フタセン−５，12−ジオン（1.0ｇ）をトリフル
オル酢酸（45.5ml）に溶かす。窒素気流下０〜５
℃で２−ジメチルアミノエタノール（7.28ｇ）を
滴下後、50〜55℃で４時間反応させる。更に２−
ジメチルアミノエタノール（2.43ｇ）を加え同温
度で時間反応させる。過剰のトリフルオル酢酸を
減圧留去（ベンゼン−ジクロルメタン−メタノー
ル＝10／８／２ml混合溶媒での共沸を３回行な
う。）した残渣を濃塩酸（50ml）とクロロホルム
（100ml）で抽出を行なう。有機層を更に濃塩酸
（50ml）で２〜３回抽出する。塩酸水層を合わせ
５〜10℃で苛然ソーダ水でPH8.0とする。クロロ
ホルム（200ml）で有機物を抽出する。水洗（100
ml）、乾燥（芒硝）、溶媒除去後得られる粗生成物
をシリカゲルクロマトグラフイー（クロロホル
ム／メタノール＝９／１）精製すると７−β−ジ
メチルアミノエチルオキシ−９−アセチル−６，
９，11−トリヒドロキシ−５，７，８，９，10，
12−ヘキサヒドロナフタセン−５，12−ジオンの
橙色晶（mp244〜248℃、IR（Nujol）νcm^-1；
3500〜3300、1710、1630、1590、NMR（CDCl₃）
δ；1.78〜2.08（1H，ｍ）、2.33（6H，ｓ）、2.41
（3H，ｓ）、2.1〜3.4（5H，ｍ）、3.7〜4.0（3H，
ｍ）、4.88〜5.08（1H，bs）、7.63〜7.93（2H，ｍ）、
8.18〜8.48（2H，ｍ）、12.4〜14.0（1H，ｍ，D₂O
消失）、質量分析（フイールドデイソープシヨン
マススペクトロメリーによる。以下同じじ。）；
440（Ｍ＋１）⁺）が得られた。又上記操作により
７，９−ジヒドロキシが互いにトランス体である
７−β−ジメチルアミノエチルオキシ−９−アセ
チル−６，７，11−トリヒドロキシ−５，７，
８，９，10，12−ヘキサヒドロナフタセン−５，
12−ジオンの赤橙色晶（mp235〜240℃、IR
（Nujol）νcm^-1；3600〜3200、1720、1620、
1580、NMR（CDCl₃）δ；1.99（1H，ｓ，D₂O消
失）、2.33（6H，ｓ）、2.38（3H，ｓ）、2.0〜2.5
（2H，ｍ）、2.58〜2.7（2H，ｔ）、3.0（1H，ｓ）、
3.2（1H，ｓ）、3.72〜3.84（2H，ｔ）、4.97〜5.09
（1H，ｔ）、7.62〜7.92（2H，ｍ）、8.1〜8.4（2H，
ｍ）、12.2〜13.8（1H，ｍ，D₂O消失）、質量分
析；440（Ｍ＋１）⁺）をも得た。

実施例２旋光度〔α〕²⁰ _D＋81.4゜（Ｃ＝0.1、CHCl₃）の光学
活性な９（ｓ）−アセチル−６，７，９，11−テト
ラヒドロキシ−５，７，８，９，10，12−ヘキサ
ヒドロナフタセン−５，12−ジオン（0.403ｇ）
を実施例１と同モル比で反応、後処理を行い旋光
度〔α〕²⁰ _D＋208.3゜（Ｃ＝0.1、CHCl₃）の光学活性
な７−β−ジメチルアミノエチルオキシ−９（ｓ）
−アセチル−６，９，11−トリヒドロキシ−５，
７，８，９，10，12−ヘキサヒドロナフタセン−
５，12−ジオンの赤橙色晶（mp90〜93℃、IR
（Nujol）νcm^-13600〜3300、1720、1620、1585）
を得た。

実施例３９−アセチル−６，７，９，11−テトラヒドロ
キシ−５，７，８，９，10，12−ヘキサヒドロナ
フタセン−５，12−ジオン（0.5ｇ）と２−ジエ
チルアミノエタノールを実施例１と同モル比で同
様に反応させ、７−β−ジエチルアミノエチルオ
キシ−９−アセチル−６，９，11−トリヒドロキ
シ−５，７，８，９，10，12−ヘキサヒドロナフ
タセン−５，12−ジオンの橙色晶（mp252〜
253.5゜、IR（Nujol）νcm^-1；3600〜3100、1700、
1625、1590、NMR（CDCl₃）δ；1.0（6H，ｔ）、
1.8〜2.0（1H，ｄ）、2.2〜2.8（7H，ｍ）、2.4（3H，
ｓ）、2.97（1H，ｓ）、3.15（1H，ｓ）、3.8（2H，
ｔ）、4.9〜5.1（1H，bs）、7.65〜7.9（2H，ｍ）、
8.2〜8.4（2H，ｍ）、質量分析；467M⁺）および
７，９−トランス体（mp141〜143℃、IR
（Nujol）νcm^-1；1715、1620、1585、NMR
（CDCl₃）δ；1.0（6H，ｔ）、1.9〜2.1（1H，ｄ）、
2.38（3H，ｓ）、2.25〜2.7（7H，ｍ）、3.0（1H，
ｓ）、3.2（1H，ｓ）、3.7（2H，ｔ）、4.95〜5.1
（1H，ｔ）、7.7〜7.9（2H，ｍ）、8.15〜8.4（2H，
ｍ）、質量分析；467M⁺）を得た。

実施例４９−アセチル−６，７，９，11−テトラヒドロ
キシ−５，７，８，９，10，12−ヘキサヒドロナ
フタセン−５，12−ジオン（0.5ｇ）と３−ジメ
チルアミノ−１−プロパノールを実施例１と同モ
ル比で同様に反応させ、７−γ−ジメチルアミノ
プロピルオキシ−９−アセチル−６，９，11−ト
リヒドロキシ−５，７，８，９，10，12−ヘキサ
ヒドロナフタセン−５，12−ジオンの赤橙色晶
（mp249〜251℃、IR（Nujol）νcm^-1；3600〜
3050、1715、1630、1590、NMR（CDCl₃）δ；
1.65〜2.1（4H，ｍ）、2.2（6H，ｓ）、2.35（3H，
ｓ）、2.2〜2.55（6H，ｍ）、3.0（1H，ｓ）、3.13
（1H，ｓ）、3.8（2H，ｔ）、4.85〜5.02（1H，bs）、
7.7〜7.9（2H，ｍ）、8.2〜8.（2H，ｍ）、質量分
析；454（Ｍ＋１）⁺）および７，９−トランス体
（mp245〜247℃、IR（Nujol）νcm^-1；1715、
1630、1590質量分析；454（Ｍ＋１）⁺）が得られ
た。

実施例５９−アセチル−６，７，９，11−テトラヒドロ
キシ−５，７，８，９，10，12−ヘキサヒドロナ
フタセン−５，12−ジオン（0.5ｇ）とＮ−メチ
ルエタノールアミンを実施例１と同モル比で同様
に反応させ、７−β−メチルアミノエチルオキシ
−９−アセチル−６，９，11−トリヒドロキシ−
５，７，８，９，10，12−ヘキサヒドロナフタセ
ン−５，12−ジオンの赤褐色晶（mp259〜262℃、
IR（Nujol）νcm^-1；3600〜3300、1700、1620、
1590、NMR（CDCl₃）δ；1.8〜2.1（1H，ｄ）、
2.2〜2.9（7H，ｍ）、2.4（3H，ｓ）、3.0（1H，ｓ）、
3.13（1H，ｓ）、3.9（2H，ｔ）、4.9〜5.08（1H，
bs）、7.7〜7.9（2H，ｍ）、8.2〜8.4（2H，ｍ）、質
量分析；426（Ｍ＋１）⁺）および７，９トランス体
（mp156〜159℃、IR（Nujol）νcm^-1；3400〜
3000、1720、1630、1590、質量分析；426（Ｍ＋
１）⁺）を得た。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、Ａは炭素数２〜８の直鎖アルキレン基
を意味し、R¹、R²は同一または異なつて水素原
子または低級アルキル基を意味する。〕で示される新規な光学活性なアルキルオキシナフ
タセン誘導体およびその酸付加塩。