JPH02790A

JPH02790A - ７―［２―（２―アミノチアゾール―４―イル）―２―ヒドロキシイミノアセトアミド］―３―セフェム化合物の製造法

Info

Publication number: JPH02790A
Application number: JP63330966A
Authority: JP
Inventors: Kazuo Sakane; 坂根　和夫; Jiro Goto; 後藤　二郎
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-01-07
Filing date: 1988-12-28
Publication date: 1990-01-05
Anticipated expiration: 2012-04-16
Also published as: KR890011893A; JP2600878B2; GB8800295D0; CA1340604C; ES2013828A6; KR0140887B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】この発明は７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフ
ェム化合物またはその塩の新規製造法に関する。

きらに詳しくはこの発明は、下記一般式で示される？−
Ｃ２−Ｃ２−アミノデアゾール−４−イル）−２−ヒド
ロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム化合物また
はその塩の、対応する７−アミノ−３−セフェム化合物
またはその塩および２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−アシルオキシイミノアセチルハロゲン化物
またはその塩からの高収率での新規製造法に関する。

従来、７−（：２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェ
ム化合物（Ｉ）は、例えば下記の方法により製造されて
いた。

方法１（式中、Ｒ１は有機基、Ｒ２はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基を意
味する）。

すなわち、この発明の目的は７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトア
ミド］−３−セフェム化合物（Ｉ＞またはその塩の新規
工業的製造法を提供することである。

Ｙ−Ｃ１２ＣＯＣＨ２ＣＯＸＮ（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前と同じ意味であり
、Ｒａはエチル基のようなカルボキシ保護基、Ｒｂはクロ
ロアセチル基のようなアミン保護基、Ｒ４はヒドロキシ
保護基、ＸおよびＹはそれぞれハロゲンを意味する）。

しかしながら、方法１に関しては、二つの余分な工程、
すなわち、アミン保護基の導入およびアミン保護基の脱
離が必要であり、従って目的セフェム化合物の総酸率が
それ程高くない。

方法２に関しては、高価なセフェム化合物を初期工程で
使用しなければならず、従って最終化合物を得るのに非
常な高コストとなり、さらにこの方法ではオキシム部分
におけるアンチ異性体も生成するので、さらに追加して
アンチ異性体の分離工程も必要となる。

この発明の発明者等は７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］
−３−セフェム化合物の工業的製造のための種々の方法
を鋭意研究し、その結果として２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−アシルオキシイミノアセチルハ
ロゲン化合物またはその酸付加塩を安定な形で分離し、
この発明の新規製造法を完成することに成功した。

この発明の製造法は、式：Ｃ式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前と同じ意味）で示
される７−アミノ−３−セフェム化合物またはアミ７基
におけるその反応性誘導体またはその塩を、式：（式中、Ｒ３はアシル基であり、又は前と同じ意味）で示される２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−アシルオキシイミノアセチルハロゲン化物またはそ
の塩と反応させ、次いで生成する化合物をＲ３のアシル
基の脱離反応に付して、式：（式中、ＲおよびＲ２はそ
れぞれ前と同じ意味）で示される？−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセ
トアミド）−３−セフェム化合物を得ることを特徴とす
る。

原料化合物（Ｉ）および目的化合物（Ｉ）の好適な塩と
してはセファロスポリンおよびペニシリンの分野で使用
される常用の塩が挙げられ、無機塩基との塩、その例と
して、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカ
リ土類金属塩、アンモニウム塩；有機塩基との塩、その
例として、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピ
コリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’　−ジベンジ
ルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等；例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸付加塩；
例えばギ酸塩、酢酸塩、トＪフルオロ酢酸塩、マレイン
酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機カルボン酸
付加塩または有機スルホン酸付加塩等のような塩基との
塩または酸付加塩が挙げられ、原料化合物（Ｉ［［）の
好適な塩としては上記で例示したような酸付加塩が挙げ
られる。

この発明の製造法は下記反応式によって示されまたはア
ミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前と同し意味
）。

原料化合物２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−アシルオキシイミノアセチルハロゲン化物（ＩＩＩ
）には新規化合物が含まれており、これらは下記反応式
で示す方法によって製造することができる。

（Ｉｌｌａ）またはその塩（ｍ）またはその塩（式中、Ｒ３およびＸはそれぞれ前と同じ意味）。

この発明の製造法によって得られる７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノア
セトアミド］−３−セフェム化合物（１）は強い抗菌作
用を発揮して、ダラム陽性菌およびダラム陰性菌を含む
広汎な病原菌の生育を阻止し、抗菌薬として有用である
。

この明細書の上記記載におけるＲ１、Ｒ２およびＲ３の
定義の好適な例および説明を以下詳細に述べる。

この明細書で使用する′低級」とは、特に指示がなけれ
ば、炭素原子１個ないし６個、好ましくは１個ないし４
個を膚する基を意味するものとする。

好適なｒアシル基」としては、脂肪族アシル基、ならび
に芳香族環または複素環を含むアシル基が挙げられる。

それらのアシル基の好適な例としては、例えばホルミル
、アセチル、プロピオニル、ブチリル、インブチリル、
バレリル、イソバレリル、オキサリル、スクシニル、ピ
バロイル等の低級アルカノイル基；例えばメトキシカルボニルエトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニル、第三級プトキシ力ルボニル、ペンチル
オキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の低級
アルコキシカルボニル基；例えばメシル、エタンスルホ
ニル、プロパンスルホニル、１−メチルエタンスルホニ
ル、ブタンスルホニル等の低級アルカンスルホニル基；
例えばベンゼンスルホニル、トシル等のアレーンスルホ
ニル基；例えばベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイ
ル、フタロイル、インダンカルボニル等のアロイル基；イ列えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル等の
アル（低級）アルカノイル基；例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカ
ルボニル等のアル（低級）アルコキシカルボニル基等が
挙げられる。

上記アシル部分は塩素、臭素、フッ素および沃素のよう
なハロゲン等のような適当な置換基少なくとも１個を有
していてもよい。

好適なｒ保護されたカルボキシ基」としては、ペニシリ
ンまたはセファロスポリン化合物においてそれらの３位
または４位に常用されるエステル化きれたカルボキシ基
が挙げられる。

「エステル化されたカルボキシ基」の好適な「エステル
部分」としては、例えばメチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル呟　イソプロピルエステル、メチ
ルエステル、イソブチルエステル、第三級メチルエステ
ル、ペンチルエステル、第三級ペンチルエステル、ヘキ
シルエステル等の低級アルキルエステル、例えばビニル
エステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル
、イ列えばニブニルエステル、プロピニルエステル等の
低級アリールエステノ呟例えばメトキシメチルエステル
、エトキシメチルエステル、イソプロポキシメチルエス
テル、１−メトキシエチルエステル、１−エトキシメチ
ルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステ
ル、例えばメチルチオメチルエステル、エチルチオメチ
ルエステル、エチルチオエチルエステル、イソプロピル
チオメチルエステル等の低級アルキルチオ（低級）アル
キルエステル、例えば２−ヨウドエチルエステル、２．
２．２−トリクロロエチルエステル等のモノ（またはジ
またはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル、例えばア
セトキシメチルエステル、プロとオニルオキシメチルエ
ステル、ブチリルオキシメチルエステル、イソブチリル
オキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエステル
、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキ
シメチルエステル、２−アセトキシエチルエステル、２
−プロとオニルオキシエチルエステル、１−アセトキシ
プロピルエステル等の低級アルカノイルオキシ（低級）
アルキルエステル、例えばメチルメシルエステル、２−
メシルエチルエステル等の低級アルカンスルホニル（低
級）アルキルエステル、例えばベンジルエステル、４−
メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステ
ル、フェネチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ト
リチルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエス
テル、３．４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒド
ロキシ−３，５−ジ第三級ブチルベンジルエステル等の
適当な置換基１個以上を有していてもよいモノ（または
ジまたはトリ）フェニル（低級）アルキルエステルのよ
うな置換基１個以上を有していてもよいアル（低級）ア
ルキルエステル、例えばフェニルエステル、トリルエス
テル、第三級ブチルフェニルエステル、キシリルエステ
ル、メシチルエステル、クメニルエステル、サリチルエ
ステル等の適当な置換基１個以上を有していてもよいア
リールエステル、例えばフタリジルエステル等の複素環
エステル、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル
、イソプロピルジメチルシリル、第三級ブチルジメチル
シリル、ジイソプロピルメチルシリル等のトリ（低級）
アルキルシリルのようなトリ置換シリル、例えばトリフ
ェニル等のトリアリールシリル、例えばトリベンジルシ
リル等のトリアル（低級）アルキルシリル等が挙げられ
る。

好適な「有機基」としてはセファロスポリン化合物の三
位に常用される基が挙げられ、脂肪族基、芳香族基およ
び複素環基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソプチル、第三級ブチル、ペンチル
、ネオペンチル、第三級ペンチル、ヘキシル等の低級ア
ルキル基；例えばビニル、１−プロペニル、アリル、１
−メチルアリル、１または２または３−ブテニル、１ま
たは２または３または４−ペンテニル、１または２また
は３または４または５−へキセニル等の低級アルケニル
基；イ列えばフェニル、トリル、キシリル、クメニル、ナフ
チル等のアリール基；例えばフリルチオメチル、チアゾリルチオメチル、チア
ジアゾリルチオメチル、テトラゾリルチオメチル等の複
素環チオメチル基；例えば１−メチルピロリジニオメチル、１−エチルピロ
リジニオメチル、１−メチル−２−ヒドロキシメチルピ
ロリジニオメチル、１−メチル−２−カルバモイルオキ
シメチルピロリジニオメチル停のような１−低級アルキ
ルピロリジニオメチル等の第四級窒素原子を有する複素
環メチル基がその例として挙げられる。

好適な１ハロゲン」としては塩素、臭素、沃素等が挙げ
られる。

Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の好ましい実施態様は下記のとお
りである。

Ｒ１は例えばビニル等の低級アルケニル基；または複素
環チオメチル基、好ましくは例えば１．２．４−チアジ
アゾリル等のイ才つ原子１個および窒素原子１個ないし
２個を含む５員芳香族複素環基；Ｒ２はカルボキシ基またはエステル化されたカルボキシ
基、好ましくはトリ（低級）アルキルシリルオキシカル
ボニル基、好ましくは例えばトリメチルシリルオキシカ
ルボニル等のトリ（ＣＩＣ４）アルキルシリルオキシカ
ルボニル基；Ｒ３は低級アルカノイル基、好ましくは例
えばアセチル等のＣ１−Ｃ４アルカノイル基である。

この発明の目的化合物（Ｉ）の製造法を以下詳細に説明
する。

ｊｔＬＬ化合物（ＩＶ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）または
アミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、２
−（２−アミノデアゾール−４−イル）アシルオキシイ
ミノアセチルハロゲン化物（ＩＩＩ）またはその塩と反
応きせることにより製造することができる。

化合物（ＩＩ）のアミン基における好適な反応性誘導体
としては、化合物（Ｉ［）とビス（トリメチルシリル）
アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド
等のようなシリル化合物との反応によって生成するシリ
ル誘導体が挙げられる。

化合物（ＩＶ＞の好適な塩としては、化合物（１）につ
いて例示したような塩が挙げられる。

反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テト
ラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメデルホルム
アミド、ピリジンのような常用の溶媒中で行われるが、
反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかな
る有機溶媒中でも反応を行うことができる。これらの常
用の溶媒は水との混合物として使用してもよい。

反応はアルカリ金属炭酸水素塩、トリ（低級）アルキル
アミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、
Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等のような
無機塩基または有機塩基を存在させて行ってもよいし、
存在させずに行ってもよい。

反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下または常
温で反応が行われる。

この反応において　Ｒ２のカルボキシ保護基が反応中ま
たはこの製造法の後処理中に脱離きれる場合も、その範
囲内に包含される。

この反応に使用される化合物＜Ｉ［）またはその塩はこ
の発明の発明者等によって初めて安定な形で単離され、
それによって反応は高収率で進行し、副生成物の回収工
程が不必要となるので非常に便利になり、反応物の量を
最良の条件で容易に管理することができる。

！ｊ１組主化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）またはそ
の塩をＲ３のアシル基の脱離反応に付すことにより製造
することができる。

この脱離反応は化合物（ＩＶ）を脱離することなく、製
造法１と同じ反応媒質中で行うのが好ましい。

この脱離反応は加水分解；還元等のような常法に従って
行われる。

加水分解としては酸または塩基等を使用する方法が挙げ
られる。これらの方法は脱離すべきアシル基の種類によ
って選択すればよい。

好適な酸としては例えばギ酸、トリフルオロ酢酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸等の有
機酸または無機酸が挙げられる。

きらに上記酸の代わりに三フッ化ホウ素エチルエーテル
等のルイス酸もこの反応に使われる６反応に適した酸は
脱離すべきアシル基の種類によって選択することができ
る。脱離反応を酸によって行う場合には、反応を溶媒の
存在下または存在させずに行うことができる。好適な溶
媒としては例えばメタノール等のアルコールのような有
機溶媒が挙げられる。

好適な塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化マグ
ネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸
化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカ
リ金属炭酸塩、例えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウ
ム等のアルカリ土類金属次酸塩、例えば炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、
例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属
酢酸塩、例えば燐酸マグネシウム、燐酸カルシウム等の
アルカリ土類金属燐酸塩、例えば燐酸水素二ナトリウム
、燐酸水素二カリウム等のアルカリ金属燐酸水素塩等の
ような無機塩基がその例として挙げられる。塩基を使用
する力ａ水分解はしばしば水または親水性有機溶媒また
はそれらの混合物中で行われる。

還元法としては例えば水素化ホウ素ナトリウム等の水素
化ホウ素アルカリ金属による還元、常用の触媒を使用す
る接触還元等がその例として挙げられる。

反応温度は特に限定きれないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。

この脱離反応においては、Ｒ２のカルボキシ保護基が反
応中またはこの製造法の後処理工程中に脱離する場合も
その範囲内に包含される。

この発明の製造法は抗菌性７−（２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル６）−２−ヒドロキシイミノアセトア
ミド］−３−セフェム化合物（Ｉ）特に３−ビニル−３
−セフェム化合物の高収率による工業的製造法として非
常に有用である。

出発物質の２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−アシルオキシイミノアセデルハロゲン化物（ＩＩＩ
）またはその塩の製造法を以下に説明する。

出発化合物（Ｉ［［）またはその塩は化合物（Ｉａ）を
ハロゲン化剤と反応させて製造することができる。

化合物（Ｉ［［）の好適な塩は塩基との塩であり、化合
物（Ｉｌｒａ）の好適な塩は化合物（Ｉ＞について例示
したような塩基との塩または酸付加塩が挙げられる。

化合物（Ｉ［［ａ：＋は後述の製造法で記された方法ま
たは常用の方法によって製造することができる。

この反応で使用される好適なハロゲン化剤は五塩化溝、
オキシ塩化燐、塩化チオニル、ホスゲン等のカルボン酸
を酸ハロゲン化物に変換できる常用のものが挙げられる
。

反応は通常、塩化メチレン、クロロホルム等のような常
用の溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶
媒であればその他のいかなる溶媒中でも反応を行うこと
ができる。

化合物（Ｉ［）の塩酸塩のような酸付加塩は安定な結晶
形で単離されることができ、特に本発明の反応には好ま
しい。

以下この発明を製造例および実施例に従って説明する。

製造例１２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロ
キシイミノ酢酸エチル（シン異性体）（１７２ｇ　）の
エタノール（１，６ｊ２）中懸瀾液に、ＩＮ水酸化ナト
リウム水溶液（８４０１１１Ｑ　）を攪拌下４８°Ｃで
３０分間かけて滴下する１滴下終了後、さらに同温で１
．５時間攪拌を続ける。反応混合物を５℃に冷却し、５
℃で１時間攪拌後、沈殿を濾取してエタノールで洗浄し
、五酸化溝で真空乾燥して、２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸ナトリウム
・二本化物（シン異性体）　（１５６，７ｇ　＞を得る
。

ｍｐ　：　１３０−１３１”Ｃ（分解）ＩＲ（スジター
ル）　　：　　３５２０．　３３００．　１６００．　
１５３０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、Ｓ　）
　’　６．９７　（２）１．ｂｒ　ｓ）、　７．３３（
ＩＨ，ｓ）この化合物（２０ｇ）を水（３０１１１１１）から再結
晶して純物質（１２，６ｇ）を得る。

ｍｐ　ｉ　１３３−１３４℃（分解）元素分析　Ｃ３Ｈ４Ｎ３０３ＳＮａ・２Ｈ２０として、
計算値：　Ｃ２４，４９，Ｈ３，２７，Ｎ　１７．１４
゜Ｓ　１３．０６．Ｎａ　９．３９．Ｈ２Ｏ１４，６９
実測値、　Ｃ２４，６５，Ｈ３，３１，Ｎ　１７．３８
゜Ｓ　１３．３１．Ｎａ　９−６７、Ｈ２Ｏ１４−７５
製１！」。

２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロ
キシイミノ酢酸ナトリウム・二本化物（シン異性体）　
（２０，９ｇ　）の水（１５０＋１１１１　”）溶液に
、無水酢酸（２３，５ｇ）を２３−２５℃で５０分間か
けて加える。添加中、１０％炭酸カリウムを加えて反応
混合をｐＨ６，０−６，３に保つ、攪拌を２０分間続け
た後、６Ｎ塩酸を加えて反応混合物を酸性にして吐３と
する。生成する沈殿を濾取してエタノールおよびジイソ
プロピルエーテルで順次洗浄し、次いで五酸化溝で真空
乾燥して、水１．１分子を含む２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−アセトキシイミノ酢酸（シン異
性体）　（１７，６ｇ　）を得る。

ｍｐ　：　１３８−１４０℃（分解）ＩＲ（スジ１−ル）　　’　　３４００．　３１００．
　１７６０．　１６３０　　ｃｍ−”ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄｓ、ｌ；　）　’　２．２０　（３Ｈ−ｓ）、７．
２５（ＩＨ，ｓ）製ｍ（１互五酸化溝（２５，０ｇ）の塩化メチレン（２５０１１１
Ｑ　）溶液に、２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−アセトキシイミノ酢酸（シン異性体）（１２，
５ｇ　）を−２０℃で攪拌下少量ずつ加える。−１０〜
−１５°Ｃで７５分間攪拌を続ける。反応混合物にジイ
ソプロピルエーテル（２５０ｍＱ　）を０℃未満の温度
で１５分間かけて滴下する。生成する沈殿を濾取してジ
イソプロピルエーテルで洗浄し、次いで五酸化溝で真空
乾燥して、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−アセトキシイミノアセチルクロリド・塩酸塩（シン
異性体）　−（１３，３ｇ　）を得る。

ｍｐ　：　１２８−１３０℃（分解）ＩＲ（スジシール）　　：　　３３００．　１８００．
　１７８０．　１６４０゜１５９０　ａｍ−１果】１１土２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロ
キシイミノ酢酸ナトリウム・二本化物（シン異性体）　
（４９，０ｇ　）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２
４０ｍ１ｌ　）溶液に、無水酢酸（４０，８ｇ　＞を攪
拌下２５℃で３０分間かけて滴下する。さらに３０分間
攪拌を続け、次いで酢酸壬チル（２４０ｍ１１　）を反
応混合物に加える。５℃で１時間攪拌後、結晶を濾取し
て、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ア
セトキシイミノ酢酸ナトリウム・Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（シン異性体）（５８，８４ｇ　）を得る。

ＩＲ（スジシール）　　：　　３３００．　３１００．
　１７６５．　１６６０．　１６２０゜１５５０　ａｍ
−１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、Ｓ　）　’　２．２５　（３
Ｈ１ｓ）、２−８７　（３Ｂ。

ｓ）、　３．０２　（３Ｈ，ｓ）、　７．１８　（ＩＨ
，ｓ）、　７．９３（ＩＨ，ｒ）１盗１１２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−アセト
キシイミノ酢酸ナトリウム・Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（シン異性体）　（５８，８ｇ　）の水（１０５０
１１１１１）溶液に活性炭（５，９ｇ）を攪拌下室温で
加える。１０分間攪拌後、混合物を濾過する。

濾液を６Ｎ塩酸でｐＨ２，５に調整して５−１０℃で３
時間攪拌□する。沈殿を濾取して、２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−アセトキシイミノ酢酸・二
本化物（シン異性体）　（４４，５ｇ　）を得る。

ＩＲ（スジ發−ル）　　’　　３４５０．　３１００．
　１７５０．　１６００　　ａｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄｓ、Ｓ　）　’　２−１７　（３Ｈ１ｓ）、７−２
０（ＩＨ，ｓ）元素分析　Ｃ７Ｈ，Ｎ３０４Ｓ・２Ｈ２０として、計算
値：　Ｃ３１，７０，Ｈ４，１５，Ｎ　１５．８５゜Ｓ
　１２．０８．　Ｈ２Ｏ１３，５８実測値：　Ｃ３１，８６，Ｈ３，８２，Ｎ　１６．０６
゜Ｓ　Ｌ２．２６．　Ｈ２Ｏ１３，３９Ｘ轟ｊニチーアミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン
酸（４，５２ｇ）およびビス（トリメデルシリル）アセ
トアミド（８−）のテトラヒドロフラン（５０＋１１１
１　）溶液に、２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−アセトキシイミノアセチルクロリド・塩酸塩（
シン異性体）（６，８ｇ）を攪拌下Ｏ″Ｃで少量ずつ加
える。０−５°Ｃで１時間攪拌を続ける０反応混合物を
冷水（２５０１１ＩＩＩ）中に注ぎ、次いで生成する沈
殿を濾取して冷水で洗浄し、五酸化溝で真空乾燥して、
７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
アセトキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸（シン異性体）（７，４４ｇ）
（収率、８５．１％）を得る。

ＩＲ（スジタール）　　？　　３２５０．　１７７０．
　１７５０．　１７０５．　１６５Ｇ。

１５９０、１５４０　ｃｍ−１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−九、ｊ；　）　：　２．３３　（３
Ｈ，ｓ）、　３．６０．３．８７（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝
１８Ｈｚ）、　５．２３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。

５．３２　（１）１．ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、　５．６０
　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）。

５．８２　（ＩＨ，ｄｄＪ＝８Ｈｚ、　Ｊ＝５ｔｌｚ）
、　６．９２　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１０Ｈｚ、　Ｊ：１７Ｈｚ）、　７．１７　（１）
１．ｓ）、　９．９７　（１８゜ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）亥Ｊ１１主７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
アセトキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸（シン異性体）　（１，３ｇ　
）および塩化アンモニウム（４８１，５ｍｇ）の水（２
１ｆｆｌｌｌ）とメタノールＣ１５１１１）との混合物
中懸濁液に、１０％炭酸カリウム水溶液を攪拌下室温で
、反応混合物がｐＨ８，０になるまで滴下する。１０％
炭酸カリウム水溶液を加えてｐＨ８，０に保ちながら、
同温で１．５時間攪拌を続ける。ＩＮ塩酸を加えて反応
混合物をｐＨ５，０に調整した後、メタノールを減圧下
に留去する。残る水溶液をＩＮ塩厳でｐＨ２，５に調整
し、次いで５−１０℃で３０分間攪拌する。生成する沈
殿を濾取して冷水で洗浄し、次いで五酸化溝で真空乾燥
して、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−
３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）（８３０
鴫）（収率ニア０．０％）を得る。

ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　３３００．　１７８０．
　１６６０．　１６０５゜１５４０　ａｍ−１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、ｌ；　）　’　３．５３．３
．８０　（２Ｈ１ＡＢｑ。

Ｊ＝１８Ｈｚ）、　　５．１７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、　　５．２８　（ＩＬｄＪ−１０Ｈｚ）、　　５
．５７　（ＩＨ，ｄ、ＪＪ７Ｈｚ＞、　　５．７５（Ｌ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、　Ｊ：５Ｈｚ）、　　６．６５
　（ＩＨ，ｓ）、　６．９０（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１７１
（ｚ、　Ｊ＝１０Ｈｚ）、　　７．０７　（２Ｈ，ｂｒ
　ｓ）。

９．４２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　　１１．２５
　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）寒轟諮ニアーアミノ−５−（１，２，４−チアジアゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（９
９０ｍｇ　）およびモノトリメチルシリルアセトアミド
（３，０ｇ）のテトラヒドロフラン（１５鶴）溶液に、
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−アセト
キシイミノアセチルクロリド・塩酸塩（シン異性体）　
（９３７，２ｍｇ）を攪拌下５°Ｃで少量ずつ加える。

０−５℃で１時間攪拌を続ける６反応混合物を酢酸エチ
ル（３０１１１１１）と冷水（３０ｍ１１　）との混合
物中に注ぐ、有機層を分取して塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下
に留去する。残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕して
、７−［２−（２−アミノデアゾール−４−イル）−２
−アセトキシイミノアセトアミド］−５−（１，２，４
−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン＃（シン異性体）（１，４５ｇ）（収
率：８９．３％）を得る。

ＬＲ（スジｌ−ル）　　：　　３３００．　１７７０．
　１６６０．　１６１Ｇ。

１５３０　ａｍ−１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．　ｌ；　）　：　３．５７．
３．７７　（２Ｈ，ＡＢＱ。

Ｊ＝１８Ｈｚ）、　４．３０．４．６０　（２Ｈ，ＡＢ
ｑ、Ｊ：１４Ｈｚ）。

５．１７　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．８２　（
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　７．０４　（ＩＨ，ｓ）、　７．３０
　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）。

８．７０　（ＬＨ，ｓ）、　９．９０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
−８Ｈｚ）１轟■１７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
アセトキシイミノアセトアミド］−３−（１，２，４−
−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸（シン異性体）　（１，０８ｇ　）
および塩化アンモニウム（３２１ｍｇ）の水（１５１１
１１１）とメタノール（１０１１１）との混合物中懸濁
液に、１０％炭酸カリウム水溶液を攪拌下室温で、反応
混合物がｐＨ８，０になるまで滴下する。１０％炭酸カ
リウム水溶液を加えてｐＨ８，０に保ちながら、同温で
１．５時間攪拌を続ける。ＩＮ塩酸を加えて反応混合物
をｐＨ６，０に調整した後、混合物からメタノールを留
去する。残る水溶液をＩＮ塩酸を加えてｐ）１２．５に
１ｉＩＩ整し、５−１０℃で３０分間攪拌する。生成す
る沈殿を濾取して冷水で洗浄し、次いで五酸化溝で真空
乾燥して、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミドコ−５−（１
，２，４−デジアゾール−５−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）　（８０５ｍ
ｇ）（収率：８０．６％）を得る。

ＩＲ（スジ１−ル）　　；　　３２００．　３０ｇ０．
　１７６０．　１６９０．　１６５０゜１６０５、１５
５０　ａｍ’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　３．７３．３．５
７　（２Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ＝１８Ｈｚ）、　４．３０．４．６０　（２Ｈ，ＡＢ
ｑ、Ｊ＝１４Ｈｚ＞。

５．１５　＜ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．７８　（
ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　６．６５　（ＩＨ，ｓ）、　７．０７
　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）。

８．７０　（ＩＨ，ｓ）、　　９．４０　（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝５Ｈｚ）、　　１１．２５（ＬＨ，ｓ）宜ｍ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
アセトキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸（シン異性体）（１，Ｏｇ）の
メタノール（２０戚）中懸濁液に１塩＠（００ｇｍＱ）
を加える。混合物を室温で１．５時間攪拌する０反応溶
液に水（２０ｆｆｉｌｌ　”）を加える。水溶液を炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液でｐＨ３，０に調整し、濾過
して少量の不溶物を除去し、減圧下にメタノールを留去
する。残渣に塩化ナトリウム飽和水溶液（３０ｆｆｌｌ
ｌ　）を加え、次いで室温で３０分間攪拌する。生成す
る結晶を濾取し、水洗して、７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトア
ミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（
シン異性体）　（６９２ｍｇ）　（収率ニア６．５％）
を得る。

１１　　（スジ望−ル）　　：　　３３００．　１７８
０．　１６６０．　１６０５゜１５４０　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　３．５３．３．８
０　（２Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ＝１８Ｈｚ＞、　　５．１７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈ
ｚ）、　５．２８　（１８゜ｄＪ＝１０Ｈｚ＞、　　５
．５７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、　　５．７５（
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ：８Ｈｚ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、　　６．６
５　（ＩＨ，ｓ）、　　６．９０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１
７Ｈｚ、　Ｊ＝ｌＯＨｚ）、　　７．０７　（２Ｈ，ｂ
ｒ　ｓ）。

９．４２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　　１１．２５
　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）夾轟■１７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリル・塩酸塩（２，１４ｇ）オよびビス（
トリメチルシリル）床素（２，０４ｇ）のテトラヒドロ
フラン（２５ｍ１１　）溶液に、２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−アセトキシイミノアセチルク
ロリド・塩酸塩（シン異性体）（１，７ｇ）を攪拌下０
−５°Ｃで加える。Ｏ−５℃で３０分間攪拌を続ける０
反応混合物に酢酸エチル（５０ｆｆｌｌｌ　）および水
（２５＋１１１１　）を加える。生成する沈殿を濾取し
て、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−アセトキシイミノアセトアミＦｌ−３−ビニル−３
−セフェム−４−カルポン酸ベンズヒドリル・塩酸塩・
酢酸エチル（シン異性体）　（３，２６ｇ　）　（収率
：８９．６％）を得る。

ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　１７８０．　１７６０．
　１７０５．　１６９０．　１６８０゜１６３０、１５
８０．１５３０　ｃｍ’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、８　
）　’　２．２０　（３Ｈ１ｓ）、３−６７−３゜８７
（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、　５．２７　（ＬＨ
，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。

５．３０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝ｌＯＨｚ）、　５．６５　
（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈ２）。

５．８８　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、　Ｊ＝５Ｈｚ＞、
　６．７５　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１７Ｈｚ、　Ｊ＝１０Ｈｚ）、　６．９２　（ＬＨ
，ｓ）、　７．１７　（ＬＨ。

ｓ＞、　７．３３　＜１０Ｈ，ｓ）、　９．９７　（Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞Ｘ星）１７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリル・塩酸塩（純ｇ　：　９４．５％）（
２，２７ｇ）および酢酸エチル（６５１１１１１）のテ
トラヒドロフラン（２５ｆｆｌＱ　）中部濁液に炭酸水
素ナトリウム（１，６８ｇ）含有水（２５１１１１）を
攪拌下５℃で加える。混合物を５°Ｃで５分間攪拌する
。この混合物に２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−アセトキシイミノアセチルクロリドφ塩酸塩（
シン異性体）（２，１３ｇ）を攪拌下１０分間かけて滴
下して加える。残渣に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（
２ｍＱ）を加えた後、５°Ｃで１５分間攪拌する。沈殿
物を濾過し、有機層を分散してＩＮ塩酸（２５ｍＱ）を
５℃で１５分間攪拌しながら加える。

生成する沈殿を濾取して酢酸エチルで洗浄して、７−［
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−アセト
キシイミノアセトアミドコ−３−ビニル−３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒトノル・塩酸塩・酢酸エチル
（シン異性体）（３，ｓｓｇ）（収率、９８．４％）を
得る。

ＩＲ（スジシール）　　：　　１７８０．　１７６０．
　１７０５．　１６９０．　１６８０゜１６３０、１５
８０．１５３０　ａｍ−”宜ｍ互７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
アセトキシイミノアセトアミド］−３＝ビニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル・塩酸塩・酢酸
エチル（シン異性体）（３００ｍｇ　）のメタノール（
３−）懸濁液に三フッ化ホウ素エチルエーテル（３５０
ｍｇ）を室温で加える。混合物を同温で１時間攪拌する
。混合物にイソプロピルエーテルを加え、沈殿物を濾取
し、イソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して、７−［
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロ
キシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリル・塩酸塩（シン異性体
）　（２２０ｍｇ）　（収率：　８９．４％）を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　３．６１．３．９
２　（２Ｈ，ＡＢＱ。

Ｊ＝１３Ｈｚ）、　５．２８　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ
）、　５．２９　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１０Ｈｚ＞、　５．６４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ：１７Ｈ
ｚ）、　５．８７　（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ：５Ｈｚ、　８Ｈｚ）、　６．７５　（ＬＨ，
ｄｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ。

１７Ｈｚ＞、　６゜８７　（ＬＨ，ｓ）、　６．９３　
（ＩＨ，ｓ）、　７．３５（１３Ｈ，ｍ）、　９．７０
　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　１２．３０（ＩＨ１ｆ
ロード）下記化合物は上記化合物から常法により製造される。

７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸（シン異性体）。

叉１」］− ７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリル・塩酸塩（２，２７ｇ）の塩化メチレ
ン（１２，５賊）およびギ酸（２３０ｍｇ　）混合物中
溶液に三フッ化ホウ素エチルエーテル（１，４２ｇ　）
を２０°Ｃで攪拌しながら加える。２０〜３０℃で１時
間攪拌後、反応混合物にテトラヒドロフラン（１２，５
１１１）を滴下して加え、さらにビス（トノメチルシリ
ル）ウレア（３，５８ｇ）を１０分間攪拌しながら加え
る。混合物に２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−アセトキシイミノアセチルクロリド・塩酸塩（シ
ン異性体’）　（１，５６ｇ　）を５℃で１時間攪拌し
ながら加える０反応混合物に塩化ナトリウム飽和水溶液
（２５＋１１１１　）を加えた後、５℃で１０分間攪拌
する。生成する沈殿を濾取して塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗浄し、乾燥して、７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−アセトキシイミノアセトアミド
コ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸・塩酸
塩（シン異性体）　（３，５３ｇ　）　（収率：９１．
９％）を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、Ｓ）　’　２．２２　（３Ｈ
１ｓ）、３．５９．３．９０（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１３
Ｈｚ）、　５．２４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。

５．３２　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ＞、　５．５９　
（ＩＨ，ｄ、ＪＪ７Ｈｚ）。

５．８０　（１１（、ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　８Ｈｚ）、
　６．９２　（１）１．ｄｄ。

Ｊ＝１１Ｈｚ、　１７）１ｚ）、　７．１４　（ＬＨ，
ｓ）、　９．９４　（１８゜ｄ、Ｃ３Ｈｚ）実施例１０７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
アセトキシイミノアセトアミドコー３−ビニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸−塩酸塩（シン異性体）　（５
，３０ｇ　）のメタノール（１０誰）中部濁液に濃硫酸
（９８０ｍｇ　）およびメタノール（５ｍ１ｌ）混合物
を滴下して加える。混合物を四〜２４℃で３０分間攪拌
した後、５℃にまで冷却する０反応混合物を冷炭酸水素
ナトリウム（２，５２ｇ）の水（５０ｍ１ｌ　）および
酢酸エチル（３０ｆｆＬＱ　）混合物中に注ぐ、水溶液
を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３，５ｆｆｌＱ）で
ｐＨ５，０に調整し、濾過して少量の不溶物を除去し、
減圧下にメタノールおよび酢酸エチルを留去する。生成
する沈殿物を濾取し、冷水で洗浄して、？−（２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミドコ−３−ビニル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）　（３，４ｏｇ　）　（収率：
９３．１％）を得る。

ＩＲ（スジ１−ル”）　　：　　３３００．　１７８０
．　１６６０．　１６０５゜１５４０　ｃｍ−１

Claims

【特許請求の範囲】１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は有機基、Ｒ＾２はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基を
意味する）で示される７−アミノ−３−セフェム化合物またはアミ
ノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３はアシル基、Ｘはハロゲンを意味する）で示される化合物またはその塩と反応させ、次いで生成
する化合物をＲ＾３のアシル基の脱離反応に付すことを
特徴とする式：（式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前と同じ意味）で示され
る７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム化合
物またはその塩の製造法。２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２はカルボキシ基または保護されたカルボ
キシ基、Ｒ＾３はアシル基を意味する）で示される３−セフェム化合物またはその塩を、Ｒ＾３
のアシル基の脱離反応に付すことを特徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２は前と同じ意味）で示される７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフ
ェム化合物またはその塩の製造法。３）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２はカルボキシ基または保護されたカルボ
キシ基、Ｒ＾３はアシル基を意味する）で示される化合物またはその塩。４）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３はアシル基、Ｘはハロゲンを意味する）で示される化合物またはその塩。５）２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ア
セトキシイミノアセチルクロリド・塩酸塩（シン異性体
）である特許請求の範囲第４項に記載の化合物。６）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３はアシル基を意味する）で示される化合物またはその塩を、ハロゲン化剤と反応
させることを特徴とする、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は前と同じ意味であり、Ｘはハロゲンを意味する）で示される化合物またはその塩の製造法。