JPH0259522A - 悩代謝及び／又は精神症状改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は脳代謝及び／又は精神症状改善剤に関する。さ
らに詳しくは、脳梗塞後遺症、脳出血後遺症、脳動脈硬
化症などの疾患に伴う虚血性脳障害、意欲低下、情緒障
害、言語障害の改善に宵月な脳代謝及び／又は精神症状
改善剤に関する。

で表わされるエプタゾシン及びその薬学的に許容し得る
塩類は、）憂れた中枢性鎮痛作用を示し、アヘン類（麻
薬）拮抗性の鎮痛剤として、すでに臨床上利用されてい
る公知化合物である。その製造方法、利用方法に関して
は本願出願人の出願に係る特許第１２４５９２９号明細
書、同＠１２４５９３０号明細書及び特公昭６３−２０
８１７号公報に開示されている。

従来、アヘン類拮抗薬の脳・神経系領域に関して新たな
治療応用分野を展開しようとする研究か巾広く行われて
いる。その背景としては、１９７３年に神経組織にアヘ
ン類結合部位（レセプター）が発見されたのが契機とな
り、その後脳、神経組織より多数のアヘン類ペプチド（
エンケ７アリン群、エンドルフィン群、ダイノルフィン
群）が発見され、これらのペプチド類のモルヒネ様作用
が、代表的なアヘン類拮抗薬であるナロキソンによって
拮抗されることが見出されたことによる。

脳細胞が正常に活動するために必要なエネルギー源であ
る酸素とブドウ糖は、脳内にはほとんど貯蔵されておら
ず、もっばら血液によって供給されている。もし脳に障
害が起こり酸素とブドウ糖の供給が杜絶すると、エネル
ギー代謝障害が進行し脳細胞は機能を失い、脳内の器質
性障害及び精神機能障害にもとづく症状を惹起する。こ
こで脳内の器質性障害とは、脳梗塞後遺症、脳出血後遺
症、脳動脈硬化後遺症などの脳虚血性障害に由来する諸
症状及び老年痴呆、初老期痴呆、アルツハイマー型痴呆
、健忘症、頭部外傷後遺症、脳手術後遺症などに由来す
る各種器質的障害を意味し、又精神機能障害とは繰病、
うつ病、神経症、パーキンソン病、分裂病及び分裂病様
障害、舞踏病及び薬物やアルコールに由来する精神機能
疾患を意味する。

近年上述した脳内の器質性障害及び精神機能障害を有す
る患者の増大にともない、これら疾患を内科的に治療す
るための薬物が強く要望され、数多くの薬物が開発され
てきた。このような目的で開発された従来化合物として
は、例えばイデベノン、ホバテン酸カルシウム、ニジフ
ェノンなどが挙げられる。

〈発明が解決すべき問題点〉 本発明者は前述した脳内の各種障害に起因する症状の改
善・治療に効果のある化合物を見出すべく鋭意研究を行
った結果、アヘン類拮抗性鎮痛薬たる前記式（１）のエ
プタゾシン及びその塩類が例えば脳機能障害改善作用、
虚血性脳障害保護作用、脳内神経伝達物質の代謝改善作
用などの薬理学特性に密接に関与していると考えられて
いる各種神経細胞の酸素欠乏状態（脳アノキシア）に対
し、きわめて有効であることを見出し、本発明に到達し
たものである。

従って、本発明の目的は前記式（１）のエプタゾシン及
びその塩類を有効成分とする脳代謝及び／又は精神症状
改善剤を提供することにある。

本発明の上記目的及び更に多くの他の目的ならびに利点
は以下の記載から一層明らかとなるであろう。

〈問題点を解決するための手段及び作用〉かかる本発明
の目的および利点は、本発明によれば、 下記式（１） で表わされるエプタゾシン及びその薬学的に許容し得る
塩類よりえらばれた化合物の少なくとも一種を有効成分
として含有することを特徴とする脳代謝及び／又は精神
症状改善剤によって達成される。

本発明の脳代謝及び／又は精神症状改善剤の有効成分で
ある前記式（りのエプタゾシンは（１５）−１，４−ジ
メチル−ＩＯ−ハイドロキシ−２，３，４，５，６，７
−ヘキサヒドロ−１゜６−メタノ−ＩＨ−４−ベンズア
ゾニンと命名され、この化合物及びその塩類の製造方法
は前述した同一出願人の出願に係る特許第１２４５９２
９号明細書、同第１２４５９３０号明細書及び特公昭６
３−２０８１７号公報の先願発明の明細書に詳しく記載
されており、本発明における有効成分の製造に利用でき
る。

例えば７−メドキシー３．４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−
ナフタレノンから８工程を経て得られる（±）−１，４
−ジメチル−１Ｏ−ハイドロキシ−２，３，４，５，６
，７−へキサヒドロ−１，６−メタノ−１）（−４−ベ
ンズアゾニンをｄ−マンデル酸を用いて光学分割するこ
とによりエプタゾシンを製造することができる。

エプタゾシンの薬学的に許容される塩は、無機酸塩、有
機酸塩のいずれでもよく、無機酸塩としては例えば塩酸
、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの塩を、有機酸塩とし
ては例えばマレイン酸、クエン酸、乳酸、メタンスルホ
ン酸などの塩を例示することができる。

エプタゾシン及びその塩類は、後に実施例において詳述
するとおり、例えばＫＣＮ負荷、減圧負荷、頭部打撲な
どの各種実験的脳低酸素動物モデルにおいて有意に生存
時間を延長し、脳保護効果を示した。この効果は、エプ
タゾシンと類似の化学構造をもつ鎮痛薬、モルヒネ、ペ
ンタゾシン、ブトルファノール、ブプレノルフィンには
認められス、モルヒネ、ペンタゾシンは一部モデルにお
いて逆に生存時間を短縮し、脳低酸素障害を増悪する結
果を得た。エプタゾシン及びその塩類の上記脳保護効果
はムスカリン性アセチルコリン（ｍ−Ａｃ　ｈ）レセプ
ター拮抗薬であるアトロピン及びオピエートレセプター
拮抗薬であるナロキソンで完全に抑制されたことから、
脳内アセチルコリン神経系及びオピエート神経系がエプ
タゾシン及びその塩類の脳保護効果と密接に関連してい
ると考えられ、これらの点からも前記式（１）のエプタ
ゾシン及びその塩類が前に例示した従来の脳保護作用を
示す化合物とは全く異なる作用機作を有する新分野の脳
保護物質として意義のある化合物であることか確かめら
れた。

更に、前記式（１）のエプタゾシン及びその塩類は、ラ
ットを用いたＫＣＮ負荷モデルにおいて脳ＡＴＰ含量の
低下を防御し、また両側総頚動脈結紮モデルにおいて虚
血性発作の発現、死亡率、脳浮腫などを有意に改善し、
脳エネルギー代謝の賦活化を示す結果が得られた。

更に又、エプタゾシン及びその塩類はラットのＡｃｈ含
量を増加させる作用も認められたことから、Ａｃｈ神経
系を介して学習や記憶促進なとに関連する効果も期待で
きることをも見出した。

かくして、前記式（１）のエプタゾシン及びその塩類は
脳代謝及び／又は精神症状改善剤として、例えば脳梗塞
後遺症、脳出血後遺症、脳動脈硬化症なとの疾患にとも
なう虚血性脳障害、意欲低下、情緒障害、言語障害など
の改善、治療に有用な医療上きわめて重要な価値を有す
る化合物であることが明らかとなった。

本発明の有効成分である前記式（１）で表わされるエプ
タゾシン及びその塩類は、例えは脳梗塞後遺症、脳出血
後遺症、脳動脈硬化症に伴う虚血性脳障害、意欲低下、
情緒障害、言語障害などの改善、治療に適当であると認
められた方法であればいかなる方法によっても投与する
ことができる。

このような投与方法としては、例えば経口投与及び静注
、点滴、筋注、直腸内投与等の非経口投与さらには外用
が例示できる。投与される式（１）のエプタゾシン及び
その塩類の量は、患者の年令、症状、体調等によって異
なり適宜に選択できるが、一般に有効投与量は１日１〜
１０ｍｇ／ｋｇであり、必要に応して１日１〜３回に分
けて投与することができる。

前記式（１）のエプタゾシン及びその塩類は単独でもし
くは他の医薬と適宜組み合わせて、製剤用担体ないし希
釈剤、その他の製剤助剤類と混合した任意の剤形にして
医薬として利用できる。そのような剤形としては、例え
ば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、経口用液体製剤、注射剤
、半割、経皮吸収剤などを例示することができる。

経口用の固形製剤を製するには、本発明の有効成分をそ
のままあるいは適宜の賦形剤、例えは乳糖、マンニット
、トウモロコシデンプン、バレイ／ヨデンプン等の如き
慣用の基剤とともに、結晶セルロース、セルロース誘導
体、アラヒアゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチン等
の如き結合剤、バレイショデンプン、トウモロコシデン
プン、カルボキンメチルセルロースナトリウムのような
崩壊剤、及びタルク、ステアリン酸マグ不ンウムのよう
な滑沢剤を組み合わせて、錠剤、顆粒剤、又はカプセル
剤等とすることができる。

また、懸濁剤、シロップ剤等の液体製剤として利用する
場合には、担体として例えば水、生理食塩水、単シロッ
プ、デキストロース水溶液、グリセリン、エタノール等
を使用することができる。

注射剤としては、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖
水溶液等の水性溶剤、又は植物油、合成脂肪酸グリセリ
ド、高級脂肪酸エステル、プロピレングリコール等の非
水性溶剤の溶液もしくは懸濁液とすることができる。

さらに量刑として利用する場合には例えばポリアルキレ
ングリコールや脂肪酸トリグリセリドのような通常の可
塑剤や担体を使用することができる。

またこれらの剤形には必要に応じて、着色剤、矯味剤、
保存剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、溶解補助剤、等張化剤等
を添加することもできる。

〈実施例〉 以下実施例を挙げ本発明を詳述するが、その前に、本発
明で使用する有効成分のエプタゾシンの製造法およびそ
の急性毒性値をそれぞれ参考例１及び参考例２として示
す。

参考例１ ｄ−マンデル酸（１５，２ｇ）のメタノール（５０ｍＣ
）溶液に（±）−１，４−ジメチル−１０−ハイドロキ
シ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１，６−
メタノ−ＩＨ−４−ベンズアゾニン（２３，１９）を加
え、混合物を加熱して溶解した。次いで４０ｍＱのメタ
ノールを常圧で留去したのちアセトン（４０ｍＱ）で希
釈して０℃で２日間放置した。固体を戸数しメタノール
−アセトン（１：９）より再結晶し１１．５９のエプタ
ゾシンマンデル酸塩を得た。ｍｐ１７７−１８０００゜ この塩を水に溶解し、アンモニア水でアルカリ性として
析出した結晶を戸数、水で洗浄後乾燥してエプタゾシン
６．７ｇを得た。　ｍｐ２４９−２５２°Ｃ ［＃］　　−２１，８°（ｃ　　２．０、ＩＮ−ＨＣＩ
）参考例２ 急性毒性試験例　−マウス及びラットを１群雄雌各ｌＯ
匹用い経口、および静脈内投与経路について検討した。

Ｌ　Ｄ　ｓ　ｏ値は、投与後７２時間の死亡数よりＬｉ
　ｔｃｂｆ　１ｅｌｄ−Ｗｉ　１ｃｏｘｏｎ法により算
出した。得られた結果を下表に示した。

実施例１（脳低酸素障害保護作用） 減圧負荷による致死　−ｄｄＹ系マウス（雄、２５〜３
０ｇ）をデシケータ−に入れ、真空ポンプを用いて３０
秒以内に１９０　ｍｍＨｇまで減圧した。減圧開始から
呼吸停止までの時間を測定し薬物による延命効果の指標
とした。被検薬物は減圧開始の３０分前に腹腔内投与し
た。得られた結果を表−１に示した。

実施例２（抗脳浮腫作用） 両側総領動脈結紮による脳虚血モデル　−　ウィスター
系ラット（雄、８０〜ｌｏＯｇ）を無麻酔で背位に固定
し、両側総頚動脈を縫合糸で２段結紮した後被検薬物を
腹腔内投与した。その後直ちにケージにもどし、虚血性
発作（ジャンピング、回転行動、ケイレン）の発症と死
亡の有無を３時間まで観察した。生存例は断頭層殺して
脳を摘出し湿重量を測定した後、１１０°Ｃのオーブン
中で２４時間放置し乾燥重量を測定後下記式で脳水分含
量を算出した。

さらに、脳をＩＮ−硝酸５ＩＩＩＱでホモジネートし、
濾過した上澄のＮａ、に′ａ度を炎光光度計（日立、７
５０型）で測定しＮ　ａ　／　Ｋ比を求めた。得られた
結果を表−２に示した。

実施例３（脳内アセチルコリン（Ａｃｈ）神経系賦活作
用） スコポラミン（抗Ａｃｈ剤）による運動過多に対する拮
抗　−富山らの方法（Ｅｌ薬理誌、８９巻、１０３−１
１０頁、１９８７年）に準じて検討した。すなわち被検
薬物を前投与（腹腔内）したマウスに、スコポラミン（
１ｍ９／　ｋｇ）を皮下投与し、直ちにアニメツクス（
室町機械、ＳＥ型）を用いてその後の運動量を３０分間
にわたり５分間隔で測定した。運動量をスコポラミン単
独投与群と比較して拮抗作用を評価した。得られた結果
を表−３に示した。

実施例４（脳内Ａｃｈ神経系賦活作用）スコポラミンに
よる脳内Ａｃｈ個渇に対する拮抗　−マウスに被検薬物
を腹腔内投与して、１０分後にスコポラミン（２ｍｇ量
　ｋｇ）を皮下投与した。その２０分後にマイクロウェ
ーブ（５ｋｗ。

１．３秒）を照射してマウスを層殺し、大脳皮質、線条
体を分離した。それぞれを０．ＩＮ過塩素酸で抽出し、
抽出液のＡｃｈ濃度を電気化学検出器（エイコム、ＥＣ
Ｄ−１００）を接続した高速液体クロマトグラフによっ
て測定し脳内Ａｃｈ含量を算出し、スコポラミンによる
Ａｃｈ個渇に対する拮抗作用を評価した。得られた結果
を表−４に示した。

実施例５（錠剤） １錠中のｍｇ量 エプタゾシン　　　　　　　　　　１５０乳糖　　　　
　　１１３ トウモロコンデンプン　　　　　　　２０結晶セルロー
ス　　　　　　　　　　１５ステアリン酸マグネシウム
　　　　　２上記成分を混合しプレスして一錠剤とする
。

実施例６（カプセル剤） ｌカプセル中のｍｇ量 エプタゾシン　　　　　　　　　ｌＯＯ乳糖　　　　　
　１１０ トウモロコシデンプン　　　　　　４８ステアリン酸マ
グネシウム　　　　２ 上記成分を混合し２号カプセルにつめる。

実施例７（注射剤） 次の組成をもつｐＨ７に調整した注射剤をつくつｔ二　
。

エプタゾシン　　　　　　　　　　１５ｍｇ塩化ナトリ
ウム　　　　　　　　適量 ＩＮ塩酸　　　　　　　　　　　適量 ｌＮ水酸化カリウム　　　　　　適量 リン酸二水素カリウム　　　　　適量 注射ｍ蒸留水　　　　　　　全量　１ｍＱ実施例８（串
刺） エプタゾシン　　　　　　　　　　１ｇ脂肪酸グリセリ
ンエステル　　　　９ｈ上記成分を加温均一とし、金属
製モールドに流し込み冷却固化させた後、モールドから
串刺を取り出す。

特許出願人　日本医薬品工業株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼−−−−−（ I ） で表わされるエプタゾシン及びその薬学的に許容し得る
   塩類よりえらばれた化合物の少なくとも一種を有効成分
   として含有することを特徴とする脳代謝及び／又は精神
   症状改善剤。