JPH0225425A

JPH0225425A - 降圧剤

Info

Publication number: JPH0225425A
Application number: JP63175922A
Authority: JP
Inventors: Shinichiro Katsuta; 新一郎勝田; Shirou Ooji; 太治　司郎
Original assignee: Nippon Meat Packers Inc
Current assignee: NH Foods Ltd
Priority date: 1988-07-13
Filing date: 1988-07-13
Publication date: 1990-01-26

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野］この発明は降圧剤に関するものである。

〔従来の技術〕

現在、特に先進諸国において、循環器疾患の罹患率は非
常に高い。循環器障害には心疾患を始め、脳血管障害、
高血圧などの数多（の疾患が含まれるが、このうち最も
高頻度にみられる疾患が高血圧である。血圧に関与する
因子として、血管の弾性、血管の内径、循環血液量、心
拍出量、血液の粘性、血管作動物質および血管運動に係
わる神経性要素などがあり、これらが相互に関連しなが
ら血圧の値が決定される。高血圧の成因については上記
因子をともに研究が展開されており、大別して本態性高
血圧と二次性高血圧に分けられている。

二次性高血圧はさらに、その発生原因により腎性高血圧
、内分泌性高血圧、神経性高血圧などに細分されている
。

■、本態性高血圧：本態性高血圧は明らかな発生原因が認められず、その多
くは遺伝的要素と環境因子によると考えられている。本
態性高血圧は３０−４０才から徐々に進行し、経過が進
むにつれて脳、心臓、腎臓などの重要な臓器に血管性病
変が現われる。本態性間１（１［圧の発生頻度は二次性
高血圧のそれよりはるかに高い。

■、二次性高血圧：二次性高血圧は、発生数の上では腎性高血圧が最も多く
、それはさらに腎動脈の病変の認められる腎血管性高血
圧、腎炎、腎結核、Ｉ１１瘍などによる腎血管性高血圧
、結石などによる尿路閉塞性高血圧に細分される。内分
泌性高血圧は副腎腫瘍などによる原発性アルドステロン
症、クンンング症候群、褐色細胞腫が代表的である。神
経性高血圧は、正反射系の応答性の低下や血圧上界作用
のあるカテコルアミンの合成、貯蔵、放出などに異常が
ある場合に発生ずると考えられている。

般に、二次性高血圧はその原因となる灰化を治療するこ
とにより完治するが、本態性高血圧はその成因が完全に
は解明されていないために決定的な治療法はない。きわ
めて軽症の場合は、食事療法や生活習惜の改善などで治
癒することもあるが、その多くは降圧剤などを長期間服
用して人為的に血圧をコントロールする必要がある。現
在、血圧下降剤はその作用機序により、交感神経遮断剤
、血管拡張剤、利尿降圧剤などに分類されており、塩酸
ラヘクロール、塩酸グアネジジン、レゼルピン、塩酸ヒ
ｌ−ララジン、ジアヅキヅイト、サイアザイド、フロセ
ミドなどが広く使用されている。しかし、これらの降圧
剤には多くの副作用（発疹、めまい、頭痛、悪心・嘔吐
、倦怠感など）が認められており、厳重な血圧管理が必
要なとき以外は出来るだけ食事療法、生活指導など他の
治療法と併用することが望ましいとされている。

〔発明が解決しようとする課題〕

このように、従来の技術においては、主として本態性高
血圧の治療には血圧をコントロールする必要性から、多
くの副作用があるにもかかわらず上記降圧剤を長期間連
続的に服用しなＩＪればならないという問題点があり、
これを解決することが課題となっていた。

［課題を解決するための手段〕上記の課題を解決するために、この発明は豚胆汁、ケノ
デオキシコール酸または豚胆汁より低分子化合物の一部
を分離除去した成分の少なくともいずれかをを効成分と
する降圧剤とする手段を採用したものである。以下その
詳細を述べる。

この発明における資源の供給源である豚は、主に食用に
供せられるために、安全性、衛生」二の見地からも好都
合である。豚は屠殺後、肉および内蔵の一部は食用に、
また、骨は肥料用などに供せられているが、使用されな
いまま廃棄処理される部分も多い。しかし、血液、内蔵
、分泌腺などには数多くの生理活性物質が含まれている
ことが知られており、古くから医薬品等の原料として用
いられて来た。とりわけ肝臓および胆嚢（胆汁）は利用
価値が高いと言われている。

この発明に使用される胆汁は、周知のように肝細胞より
分泌される褐色で苦みのある液体で、体内では脂肪の乳
化などの働きをする。胆汁の成分およびその含有星は、
動物の種属、品種などによって相違がみられるが、豚胆
汁の場合、ヒオデオキシコール酸、ケノデオキシコール
酸、デソキシコール酸、６−ケドヒオデオキシコール酸
、リトコール酸などのモノヒドロキシ酸、ジヒドロギシ
酸、Ｉ・リヒトロキシ酸および尚級胆汁酸などのステロ
イド系化合物から成る胆汁酸、蛋白質、糖類、脂質（コ
レステリン、レシチンなど）、無機塩類、胆汁色素（ビ
リルビン、ビリベルジンなど）、その他の微量元素など
から構成されている。胆汁採取にあたっては、屠体解体
後に摘出された胆嚢、胆嚢管、総胆管より注射器などを
用いて適宜採取すればよい。

胆汁からステロイド化合物などの低分子化合物とそれよ
り高分子の化合物と分離するためには、透析法、限外濾
過法などを用ればよい。高分子量側の分画物質は液状の
まま、もしくは真空凍結乾燥などにより粉末状にして適
宜製剤として用るとよい。ケノデオキシコール酸につい
ては、液体クロマトグラフィーにより豚胆汁中の存在を
確認したのち低分子化合物として抽出してもよいが、粉
末として市販されているものを使用してもよい。

（作用〕胆汁中に含まれる物質のうち、明らかにされているもの
も数多くあるが、高分子化合物については未だ同定され
ていないものも多い。

上記胆汁は、そのまま投与しても降圧作用を示すが、透
析法または限外濾過法などにより、ステロイド化合物お
よびそれより低分子の化合物をある程度除去した高分子
量側の分画物質にも降圧作用が認められた。さらに、胆
汁酸の一つであるケノデオキシコール酸にも降圧効果が
のられた。したがって、胆汁中の降圧物質がケノデオキ
シフル酸であると言えるが、それが胆汁中に他の物質と
結合して降圧作用を示す可能性や、胆ン］中に他の降圧
物質が含まれている可能性も考えられる。

〔実施例］Ｉ　急１コ１実験として実施例１：ラントレース、大ヨークシャー、デコロックおよびハン
プシャー系統を三元交配した食用肉豚から摘出された新
鮮な胆嚢より、胆汁を注射器を用いて無菌的に採取した
。得られた胆汁は、真空凍結乾燥をおごなって粉末とし
て保存し、投与前に蒸留水に溶解した。

（１）実験動物体重７〜１３ｋｇの雑種犬３０匹をペンＩ−ハルビタル
で麻酔し、人工呼吸下にて実験をおこなった。

（２）測定項目大動脈血圧、平均大動脈圧、心拍出量、総末梢血管抵抗
および心電図。

（３）　　測定力法大動脈血圧は、左肩中動脈より大動脈弓にまで挿入した
大口径カテーテルより、圧トランスデユーサおよびプリ
アンプを介して測定した。平均人動脈圧は、２秒の時定
数を持つフィルターにより大動脈血圧を１心拍周期内で
積分することにより求めた。心拍出量は、大動脈起始部
に装着したプローブおよび電磁血流計を介して測定した
。総末梢血管抵抗値は、平均大動脈圧を心拍出量で除し
て算出した。心電図は■誘導により記録し、波形をペン
レコーダで描記した。

（４）投与方法静脈１’Ｊ　Ｉ＞−’ノ（投与量はイヌの体重１ｋｇ当
たりのｍｇで示した。）（５）投与時期１回投与の場合は麻酔後約２時間、２回以上の場合は１
時間以」二の間隔をあけた。

（６）判定方法供試剤の降圧効果は、投与直前３分間の平均人動脈圧の
平均値とその投与後の最小値との差により判定した。心
拍出量および総末梢血管抵Ｉｆｔ値も平均大動脈圧と同
様に、投与前３分間の平均値と投Ｕｊ後の最大値または
最小値との差により判定した。差の検定にはｔ−検定を
用いた。

以」二の条件のもとに実施した試験の結果は第１表に示
した。供試剤を５．１０．２０．５０および１００ｍｇ
／　ｋｇ投与すると、平均大動脈圧および総末梢血管抵
抗値は用量に依存して減少し、心拍出量は用量に依存し
て増加した。有意差検定の結果、１０ｍｇ／ｋｇ以上の
投ノ５量では５％水準で、２０ｍｇ／ｋｇ以上では１％
水準で有意差が認められた。心電図におといでは異常所
見はみられなかった。

第１表なお、従来から用られている降圧剤のうち副作用がさき
いと言われている塩酸ヒドララジン（０８５ｍｇ　／　
ｋｇ　）との降圧効果と比較検ｉ＝ｔ　ｌ、たとごろ、
供試剤には塩酸ヒドララジンと同様の効果がのられたの
で（第２表）、降圧剤としての機能を充分に発揮するこ
とが可能であると判定した。

第２表実施例２供試剤（胆ン」）の降圧作用に対する自律神経系の役割
り調べるために、αおよびβ−受容体遮断剤（フェント
ラミンおよびプロプラノロール）ならびに硫酸アトロピ
ンを予めイヌに投与して、交感神経、副交感神経の支配
を遮断した。つぎに、実施例１と同様に供試剤２０およ
び５０ｍｇ／ｋｇを投与し、大動脈血圧、平均大動脈圧
、心拍出量および総末梢血管抵抗値を測定した。この場
合の上記測定項目における変化を第３表にまとめた。平
均大動脈圧、心拍出量、総末梢血管抵抗値はいずれも実
施例１と同様の傾向を示したが、各々の変化分について
は、実施例１の場合より小さい値を示した。したがって
、供試剤は自律神経系以外の部位、たとえば血管平滑筋
などにも作用して血圧下降を惹起するものと考えた。

第３表ｎ、慢性実験として実施例３：実施例１において採取した胆汁を孔径２４オングストロ
ームの透析用セルロースチューブに充填し、約７２時間
透析をおこなった。透析内液については、胆汁と同様に
真空凍結乾燥をおこなって粉末を得た。投与に際しては
、この粉末を蒸留水に溶解して使用した。ケノデオキシ
コール酸は市販の粉末を用いた。投与前にこの粉末を０
．１規定の水酸化ナトリウムに溶解し、さらに０．１規
定の塩酸で中和した。

（］）実験動物大動脈弓に予め血圧測定用カテーテルを慢性的に留置し
た体重３．３〜４．１ｋｇの日本白色種ウサギ２２匹を
使用した。

（２）測定項目平均大動脈圧。

（３）測定力法飼育用ケージ内において自由行動下のウサギの平均大動
脈を、カテーテル、圧トランスデューリ′およびプリア
ンプを介して約８時間、コンピュタで連続的にサンプリ
ングするのと同時に、ペンレコーダで記録した。

（４）投与方法経口投与（投与量は体重１ｋｇ当たりの■で示した。）（５）投与時期各供試剤について１日１回、午後６時頃に１週間連続投
与。

（６）判定方法コンピュータでサンプリングした８時間の平均大動脈圧
において、８時間の平均値を求め、各供試側投与前と投
与後の値について有意差検定をおこなった。その結果は
、胆汁については第４表に、透析内液について第５表に
、ケノデオキシコール酸について第６表にそれぞれ経時
的に示した。胆汁またはその透析内液を経口投与した場
合、平均大動脈圧は投与後経時的かつ用量依存性に下降
し、１週間後ではいずれも５％水準で有意であった。

また、ケノデオキシコール酸投与の場合も存意な降圧効
果が認められた。したがって、胆汁、その透析内液およ
びケノデオキシコール酸は、経口投与によっても鋒圧剤
として有効であると判定出来第４表第５表第６表実施例４豚胆汁粉末および透析内液の粉末のマウスに対する急性
毒性試験および幼若ラットに対する亜急性毒性試験をお
こなった。急性毒性試験では、豚胆汁粉末を体重１ｋｇ
当たり最高５０００■を１同経口投与し、また、亜急性
毒性試験では、体重１ｋｇあたり最高５００ｍｇを２８
日間連続的に投与して経過を観察した。その結果、いず
れの試験においても、挙動、体重、血液、各臓器におい
て、対照群および水投与群と比較して特に異常所見は認
められなかった。青木清ほか３名は胆汁酸を含む豚胆汁
粉末の急性および慢性毒性試験をおこなった結果、経口
投与による毒性が認められないことをすでに報告してい
る（応用薬理、１９　（６）　、９０１−９１８、（１
９８０）　）。一方、ケノデオキシコール酸は胆石溶解
剤としてずでに認可されており、急性、亜急性および慢
性毒性試験の結果、毒性は認められていない。

〔効果〕

この発明における降圧剤は、従来から用いられてきた降
圧剤の塩酸ヒドララジンに匹敵する優れた血圧下降作用
を、副作用を示すことなく現わしたので、この発明は、
きわめて意義の大きいものであると言える。

特許出願人　　日本ハム株式会社同　代理人鎌田文

Claims

【特許請求の範囲】

（１）豚胆汁、ケノデオキシコール酸または豚胆汁より
低分子化合物の一部を分離除去した成分の少なくともい
ずれかを有効成分とすることを特徴とした降圧剤。