JPH02215750A - ２，６−ジクロロフェニルアミノベンゼン酢酸誘導体及びジフェニルアミン誘導体の製造方法。 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （イ）産業上の利用分野 この発明は、２３６−ジクロロフエニルアミノベンゼン
酢酸誘導体の新規な製造法に関する。

（ロ）従来の技術 ２．６−ジク００−フェニルアミノベンゼン酢酸誘導体
は、リューマチ疾患の治療に重要な役割を果たしている
が、なかでら、式（Ｉ）：（式中、Ｒはナトリウム原子
）で表されるジクロフェナックナトリウムは、前記疾患
に対して特に有効であることが証明されている。この化
合物とその医薬としての用途はすでに、西ドイツ特許願
公開第１５４３６３９号に開示されている。またこの化
合物は、一般に、式（■）： で表される中間生成物を経て製造される。

前記活性化合物の母核である上記の中間体の製造法につ
いては種々の方法がすでに知られている。

これらの製造法は、長い反応時間と高い温度を採用する
必要かあり、しかも中等度ないし低い収率しか得られな
い欠点がある。

式（Ｖ）で表されるジフェニルアミン誘導体の１つの公
知の製造法は、２，６−ジクロロアセトアニリドとブロ
モベンゼンで行われ、例えば９６時間らの長い反応時間
を要する［デイ・シイ・アトキンズら（Ｄ、Ｃ，Ａｔｋ
ｉｒｕ　ｅｔ　ａｌ、）、ジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ、ＣｈｅＩｌｌ、）、
２６巻、１３６１頁、１９８３年；スイス特許第４７３
，７７０号および米国特許第３，５３６．７５８号参照
〕。他の製造法ではヨードベンゼンを出発物質として使
用するが、この方法については収率が発表されていない
（特開昭５７−１６７９４７号およびケミカル・アブス
トラクト　９８巻、５３３７９に、　１９８３年参照）
。

さらに最近の方法［ジェイ・ニス・カルテンプロン（Ｊ
、Ｓ、Ｋａｌｔｅｎｂｒｏｎｎ）とアール・エイ・シェ
ラ−（Ｒ，Ａ、５ｃｈｅｒｅｒ）、アルツナイミッテル
・フオルシュンク（Ａｒｚｎｅｉｍ、Ｆｏｒｓｃｈ、）
　　３３巻、６２頁、１９８３年参照コでは、目的物質
がやはり、低い収率でしか得られない。西ドイツ特許願
公開第１５４３６３９号の方法では、得られる収率は、
その出願に示されているように理論収量の４３％に過ぎ
ない。上記の文献、類に提示された情報によれば、式（
Ｖ）で表されろ中間体は黄色油状物として得られる。し
かしこの物質は無色の固体である（融点４７．５〜４８
°Ｃ）。

特開昭５８−１４４３５０号には、式（Ｖ）の化合物の
別の製造法として、Ｎ−フェニル−ｏ−（２，６−ジク
ロロフェニル）ベンゾイミドエステルの２７５℃におけ
るチャツプマン（Ｃｈａｐｍａｎ）転位法が記載されて
いる。

ジクロフェナックナトリウムの直接製造法も発表されて
いるが、再現性がない。この種の公知の方法では、２−
クロロフェニル酢酸を２．６−ジクロロアニリンと反応
さけている（特開昭５６−１５８７４４号、ケミカル・
アブストラクト９７巻、２３４＆７　ｚ　、　１９８０
年参照）。しかし、所望の生成物は、ＤＭＦ中１５０℃
で１２時間反応させて３７％の収率で得られるにすぎな
い。また２−ブロモフェニル酢酸と２．６−ジクロロフ
エニルナトリウムアミドとを出発物質として用いろ製造
法ら、所望の物質を低収率でしか得られない（ＨＭ　Ｐ
　Ｔ中２２％：特開昭５２−００２４０号、ケミカル・
アブストラクト８７巻、３９０７８　ｃ　、　１．９７
７年参照）。他の方法ではモル量のヨウ素化合物を用い
ている（特開昭５５−６６５５０号、ケミカル・アブス
トラクト９３巻、１６７９４６　ｖ　、　１９８０年お
よび西ドイツ特許願公開第２９３２１９８号参照）。

式（Ｉ）の所望の化合物を式（Ｖ）の化合物から直接得
られる製造法が、スイス特許第４３７，７７０号と西ド
イツ特許願公開第１５４３６３９号に開示されている。

この方法は、公知のストーレ（Ｓｔｏｌｌｅ）反応［ベ
リヒテ・デア・ドイッチェン・ケミッシエン・ゲゼルシ
ャフト（Ｂｅｒ、Ｄｔｓｃｈ、Ｃｈｅｍ、Ｇｅｓ、）　
４７巻、２１２０頁、１９１４年コによるもので、溶融
塩化アルミニウム中で行われる。

この発明の目的は、式（Ｉ）の化合物の技術的に簡単な
製造法、すなわち、立体的にめんどうな分子の式（Ｖ）
の化合物を製造するのに必要な公知の方法における極端
な反応条件を用いることなく容易に入手できる出発物質
から所望の式（Ｉ）の化合物を高収率、高純度で得られ
る製造法を提供するにある。

（ハ）課題を解決するための手段 上記の問題点はこの発明によって解決される。

この発明は、 式（■）： （式中、・Ｒｔ　ｈ　Ｒｓは前記定義と同一）の化合物
を生成させ、次いで得られた式（ＩＩＩ）の化合物をそ
の場で転位さ仕て式（■）： ＣＲ＊Ｒａ−０Ｈ （式中、Ｒ１とＲ５は前記定義と同一）の化合物を生成
させ、次いで得られた式（ＩＶ）の化合物をアミノリン
ス反応に付して式（■）： （式中、Ｒ，は水素原子またはＣＩ−Ｃ＊アルキル基お
よびＲ１とＲｏは各々水素原子またはＣ，−Ｃ。

アルキル基）の化合物をアニリンとワンショット法で反
応させて式（■）： の化合物を生成させ、得られた式（Ｖ）の化合物を単離
し、次いでクロロアセチルクロリドと反応させることに
よって式（■）： はアルカリ金＠）で表される２、６−シクロロフエの化
合物に変換し、得られた式（Ｖｆ）の化合物を環化して
式（■）： ニルアミノベンゼン酢酸誘導体の製造方法を提供するも
のである。

この発明の製造方法の第１工程では、 式（■）： の化合物を生成させ、得られた式（■）の化合物をアル
カリ加水分解に付し、必要に応じて下記式（Ｉ）のＲか
アルカリ金属である化合物をそれ自体公知の手段でＲが
水素原子またはＣ，−Ｃ，アルキル基の化合物に変換す
ることからなる一般式（Ｉ）：（式中、Ｒは水素原子、
Ｃ，〜Ｃ４アルキル基また（式中、Ｒ３は水素原子また
はＣＩ−Ｃ，ｌアルキル基およびＲ３とＲ１は水素原子
または０１〜Ｃ４アルキル基）で表されろ化合物をアニ
リンと、メタノール、エタノール、ｎ−プロパツール、
ｉ−プロパツール、ｎ−ブタノールまたはｉ−ブタノー
ルのようなアルコール中、ナトリウムメタノラードのご
ときアカリ金属アルコラードの触媒量の存在下、１２０
℃より低い温度、例えば９０℃好ましくは１００℃で反
応させる。

この発明の好ましい実施Ｑ様では、式（ＩＩ）で表され
る出発化合物は、まず式（■）： の３．５−ジクロロ−４−ヒドロキシ安息香酸を、たと
えはジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド
のような溶媒中、触媒量（例えば１７１０モル％）の有
機塩基（たとえばコリジン）の存在下、１６０℃より低
い温度例えば１５６℃でワンショット反応で脱カルボキ
シル化させ、次いで直ちに式（ＩＸ）：ｃ＋−ｃ−ｃｏ
ｏａ＋　　　　　　　　　（ＩＫ）（式中Ｒ，，Ｒ，お
よびＲ１は前記定義と同一）で表されるクロロ酢酸誘導
体と反応させることによって製造される。炭酸カリウム
は、該エステルかけん化されることなく、塩基として有
利に使用することができる。

式（ＩＩ［）の中間体化合物ら、２．６−ジクロロフェ
ノールとクロロアセトアニリドとから、塩基触媒反応に
よって直接に製造できるが、この方法は、クロロアセト
アニリドの有毒な副作用のため、式（ＩｆＩ）の化合物
を大量に製造するのには適切でない。

この発明の製造方法の第２工程において、この発明の方
法で得た式（Ｉ［［）の中間体は、単離仕ずにそのまま
、９０℃〜１００℃例えば９５℃〜１００℃の反応温度
で、前記式（■）： ＣＲｔＲ３−ＯＨ の化合物に直接、転位させる。この転位反応は、反応媒
体中に存在するアルカリ金属アルコラードによって起こ
る。上記のように、その反応媒体はメタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパツール、ｉ−プロパツール、ｎ−ブタ
ノールまたはｉ−ブタノールのようなアルコールからな
る この発明の製造方法の第３工程で・は、前記の分子転位
反応で得られた式（ＩＶ）の化合物を、やはり単離する
ことなくアミノリンスに付して式（■）： の化合物が得られるが、このアミノリンスは、反応混合
物中に存在するアルカリ金属アルコ−ラードによって起
こる。その反応温度はこの発明の製造方法の第２段階の
温度と同じである。得られた式（）の２．６−ジクａａ
フエニルアミンは通常の方法で単離され、任意にＭ製さ
れる。この化合物は固体の形態で得られる。

この発明の製造方法の第４段階では、式（Ｖ）の化合物
を、クロロアセチルクロリドと反応させて、式（■）； の誘導体に変換させる。この発明のこの段階でのクロロ
アセチル化反応は、不活性溶媒中、好ましくはキシレン
らしくはクロロベンゼン中で、９０〜１２０℃好ましく
は１１０−１２０℃の温度でのアミノリンスを行うのが
好ましい。この発明の好ましいＢ様によれば、この段階
の反応は、例えば１／２０〜１／ｌＯモル％の触・煤量
の４−ジメチルアミノピリジンの存在下で行われる。式
（Ｖｌ）で表される所望の化合物は、はとんど定量的な
収量で得られろ。

この発明の製造方法の第５段階では、式（ＶＩ）の化合
物に分子内環化を行わせて、式（■）：のインドリノン
誘導体を生成させる。この発明のこの段階の反応は、不
活性溶媒好ましくは０−ジクロロベンゼン中、高められ
た温度の好ましくは１４０〜１６０℃で行われる。９０
％以上の収率が得られる。

この発明の製造法の最終段階では、式（■）の化合物が
、例えば水酸化ナトリウムような水酸化アルカリの、上
記のようなアルコール、特にｎ−ブタノールの溶液を用
いるアルカリ加水分解で、所望の式（Ｉ）の化合物のア
ルカリ金属塩に変換される。この段階の反応温度は９０
〜１１０℃、好ましくは１００〜１１０℃である。

上記のアルカリ金属塩は、必要に応じて鉱酸で処理する
ことによって前記（［）のＲが水素原子である遊離酸に
変換され、または常法によるエステル化反応に付して式
（Ｉ）のＲｈ＜　Ｃｌ〜Ｃ６アルキル基の化合物に変換
される。

得られた式（Ｉ）の化合物は、慣用の方法例えば抽出法
で反応混合物から単離され、次いで慣用の方法例えば結
晶化法によって精製される。

この発明の製造法の第１、第２および第３段階は、中間
体化合物■と■を単離することなく、ワンショット法で
実施するということがこの発明の本質的な特徴である。

このため製造法が簡単になるだけでなく、全収率がかな
り高くなり、例えば理論収量の８０〜９０％となる。

（ニ）実施例 この発明を以下の実施例によって説明するが、この発明
を限定するものではない。

６７５ｇの・３．５−ジクロロ−４−ヒドロキシ空密、
香酸を約９０℃のＤＭＦｏ、５ｆ２中に入れる。７５ｘ
σのコリジンを添加し、反応混合物を１２０℃に加熱し
て脱カルボキシル反応を行わせる。残渣の温度を徐々に
１５５℃まで上げ、この温度を、ＣＯｓが発生しなくな
るまで維持する。２４０９のパタッシュ（ｐｏｔａｓｈ
）、０．６Ｑの酢酸エチルおよび０．３５Ｑ、のクロロ
酢酸エチルを上記残渣に５０６Ｃで加える。この反応で
は、７０℃でＣＯｔの遊離を続けさせ、次いで反応混合
物を２時間還流下で沸騰させる。１．７Ｑの水を加えた
後、２０℃で相分離を行わせ、得られた有機相を分画す
、る。

沸点０．１　：　１００〜１３０°Ｃ 収量：理論値の８３％、　６１７９ 実施例２２．６−シクロロフエニルアミンの製造９９６
ｇの２．６−ジクロロフェノキシ酢酸エチルエステル、
５００＊１２のアニリンおよび４００ｚＱのｎ−ブタノ
ールの混合物を、蒸留装置内で１００℃に予熱する。

４００ｚＱの５．５Ｎのナトリウムメチラートを、３０
分間かけて添加する。その間反応熱によって留出物がで
る。ナトリウムメチラートを添加した後、留出物の取出
しを続けながら、１００℃で１５分間撹拌を続けた。

次にＩＱの水を添加し、溶媒を留去し、残渣の温度を９
０℃に下げる。６０℃で相分離が起こる。溶媒を減圧下
で除去し、９０％ｉ−プロパツールＩＱで結晶化させろ
。生成物を０°Ｃで吸引濾過して分離し、希ｉ−プロパ
ツールで洗浄する。

収量：　７２７Ｌｉ（母液を理論値の８２％まで利用し
た場合の理論収量の７６．５％） Ｄ　Ｓ　Ｃｍａｘ＝　１分間当り２℃の加熱速度で５４
℃＜　ＯＳＣ：示差走査熱量測定法） ４７６ｇの２，６−ジクロロフエニルアミンを、９００
１１２の０−ジクロロベンゼンに添加する。２７■９の
クロロアセチルクロリドを１５０℃で、１．５時間かけ
て添加する。気体が生成しなくなるまで、さらに２時間
１５０℃で、混合物の撹拌を続ける。

５３３９の塩化アルミニウムを６０℃で添加し、得られ
た混合物を１６０℃まで徐々に加熱する。塩化水素が１
００℃で発生し始める。１１０℃で１時間後に、反応混
合物を６０℃に冷却し、８０℃までの温度で、■、５Ｑ
の氷水を用いて加水分解する。

相分離後、反応生成物を再び水で洗浄し、溶媒を減圧下
で除去する。生成物をＩＱのｉ−プロパツールから結晶
化させる。

収１ｉ　：　５１２９　（理論収量の９２％）ＤＳＣｍ
ａｘ：１分間当り２℃の加熱速度で１２１℃Ｘ敷匹土　
ジクロロフェナックナトリウムの製造実施例３で得たイ
ンドリノンの１部を、２部のｎ−ブタノールと当量の水
酸化ナトリウム溶液と共に沸騰させ、０．２部のトルエ
ンを加えて水を共沸除去する。

水が分離しなくなり塩が沈澱した時に、２部のｉ−プロ
パツールを添加し、生成物を【０℃で吸引濾過する。

生成物を水から再結晶させ、１００℃で乾燥する。

収量：理論収量の８８．６％ Ｄ　Ｓ　Ｃｍａｘ＝１０６℃（水和物）Ｄ　Ｓ　Ｃｍ１
ｎ＝　１分間当り２℃の加熱速度で２６８〜２７０℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１は水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキ
   ル基およびＲ＿２とＲ＿３は各々水素原子またはＣ＿１
   〜Ｃ＿４アルキル基）の化合物をアニリンとワンショッ
   ト法で反応させて式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿２とＲ＿３は前記定義と同一）の化合物を
   生成させ、次いで得られた式（III）の化合物をその場
   で転位させて式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＿２とＲ＿３は前記定義と同一）の化合物を
   生成させ、次いで得られた式（IV）の化合物をアミノリ
   ンス反応に付して式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） の化合物を生成させ、得られた式（Ｖ）の化合物を単離
   し、次いでクロロアセチルクロリドと反応させることに
   よって式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） の化合物に変換し、得られた式（VI）の化合物を環化し
   て式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） の化合物を生成させ、得られた式（VII）の化合物をア
   ルカリ加水分解に付し、必要に応じて下記式（ I ）の
   Ｒがアルカリ金属である化合物をそれ自体公知の手段で
   Ｒが水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基の化合物
   に変換することからなる一般式（ I ）：▲数式、化学
   式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル基また
   はアルカリ金属）で表される２，６−ジクロロフェニル
   アミノベンゼン酢酸誘導体の製造方法。 ２、式（II）の化合物が、 式（VII）▲数式、化学式、表等があります▼（VII） の３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ安息香酸を、ジメ
   チルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド中、触媒
   量のコリジンの存在下、ワンショット反応で脱カルボキ
   シル化させ、次いで式（IX）：▲数式、化学式、表等が
   あります▼（IX） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は前記定義と同一）
   のクロロ酢酸誘導体と反応させることによって製造され
   たものである請求項１記載の方法。 ３、式（III）の化合物から式（IV）の化合物への転位
   が、アルコール中、１００℃より低い温度で、触媒量な
   いし等モル量のアルカリ金属アルコ−ラードの存在下で
   行われる請求項１記載の方法。 ４、式（Ｖ）の化合物とクロロアセチルクロリドとの反
   応が、アミノリンスとして行われ、得られた式（VI）の
   化合物が、ｏ−ジクロロベンゼン中で式（VII）の化合
   物に環化され、この式（VII）の化合物が、プロトン溶
   媒中、アルカリ液によって式（ I ）の化合物に変換さ
   れる請求項１記載の方法。