JPH02193922A - 細胞保護用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式Ｉのベンゾモルフアン類、そのα形、
β形、その鏡像異性体又はその薬理学的に許容し得る酸
付加塩を含む細胞保護用（ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏ
ｎ）組成物に関する：１Ｌｌ （式中、Ｒ１はメチル又はエチル、Ｒ２はメチル又はエ
チル、Ｒ３は２−メトキシエチノペ２−メトキシプロピ
ル、２−フリルメチル（フルフリル）、２−テトラヒド
ロフリルメチル（テトラヒドロフルフリル）、 ＣＨ２−一〇−Ｒ，； ル５ Ｒ４は水素又はメチノベＲｓは水素又はメチル、Ｒ６は
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はフェニル
を表わす）。

一般式Ｉのベンゾモルフアン誘導体は、不斉の中心に少
なくとも３個の炭素原子を有し、Ｒ３の置換基の特質に
依存し、この誘導体は、不斉の他の中心も有することが
でき、したがって、種々の立体化学的形態を作ることが
できる。次のような具体例を挙げることができる： （−）−（１Ｒ，５Ｒ，９Ｒ）−Ｎ−（２−フリルメチ
ル）−５，９−ジメチル−２′−ヒドロキシ−６，７−
ベンゾモルフアン（α形）、（＋）−（ＩＳ、５３，９
Ｓ）−Ｎ−（２−フリルメチル）−５，９−ジメチル−
２′−ヒドロキシ−６，７−ベンゾモルフアン（α形）
、（−）−（１Ｒ，５Ｒ，９３）−Ｎ−（２−フリルメ
チル）−５，９−ジメチル−２′−ヒドロキシ−６，７
−ベンゾモルフアン（β形）、（＋）−（Ｉｓ、５Ｓ、
９Ｒ）−Ｎ−（２−フリルメチル）−５，９−ジメチル
−２′−ヒドロキシ−６，７−ベンゾモルフアン（β形
）。

本発明は、一般式Ｉのベンゾモルフアンを個々の立体異
性体又はその混合物、及び対応する生理学的に無害な酸
付加塩として、細胞保護用に使用することに関する。

グルタメートの系統的な投与後、鼠の脳においてニュー
ロンが破壊されることが知られている［Ｓ、Ｍ、ロート
マン（Ｒｏｔｈｍａｎ）及びＴ、　Ｗ、オルネイ（Ｇｌ
ｎｅｙ）　、）レンド　イン　ニューロサイエンス（Ｔ
ｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）　１
０　２９９頁（１９８７）］。この発見は、グルタメー
トがニューロンの変性にかかる病気において原因の一部
になることを明らかにした［Ｒ，シコワルッ（Ｓｃｈｗ
ａ−ｒｃｚ）及びＢ、メルドラム（Ｍｅｌｄｒｕｍ）　
、ザ　ランセラ）　（Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ）　１１　
　１４０頁（１９８５）　コ。

さらに、キスカル酸、カイニン酸、イボテニン酸（ｉｂ
ｏｔｅｎｉｃ　ａｃｉｄ　）　、グルタミン酸及びＮ−
メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）のような物質
が、外因性又は内因性神経毒として知られている。これ
らの神経毒に関して、これらの物質は、異なる細胞タイ
プに選択的な効果を有し、このことは特定の脳障害によ
り動物に機能の喪失を誘導することを意味する。これら
は、ｆＢ澗、及びハンチング）　ン（Ｈｕｎｔｉｎｇｔ
ｏｎ）病及びアルジー？　−（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ）病
のような他のニューロン変性にかかる病気に関して生じ
る病変と類似点がある。

さらに、インビボ及びインビトロで行われた実験は、低
血糖症、低酸素症、無酸素症、及び虚血症の結果として
脳に生じる細胞の損傷や機能の喪失が、増加したシナプ
ス活性に部分的に帰因し、グルタメート化されたシナプ
ス（ｇｌｕｔ癲癇ａｔｅｒｇｉｃｓｙｎａｐｓｅ）が特
に重要であることを示している。興奮性アミノ酸とマグ
ネシウムイオン（Ｍｇ’“）の競合的な及び非競合的な
拮抗剤のような、グルタメートレセプターの活性及びこ
のレセプターと結合するイオンチャンネルを阻害する物
質及びイオンが、低酸素症及び虚血症の損傷から脳細胞
を守っている。これらの発見は、グルタメートレセプタ
ーが虚血症による損傷について重要な役割を果たしてい
ることを示している。

生化学的及び電気生理学的研究は、レセプターイオンチ
ャンネルが、マグネシウム濃度の変化に対して高度に感
受性であることを示している。マグネシウム濃度が低下
すると、海馬（Ｈｉｐｐｏｃ癲癇ｐｕｓ）において、興
奮性アミノ酸の拮抗剤によって阻害することができる自
発性のｔ［後放電がおこることがある。

驚くべきことに、一般式Ｉのベンゾモルフアン類が、細
胞保護活性を有することが発見された。

これらのベンゾモルフアン誘導体の製造は、西ドイツ特
許公報第２１０５７４３号、西ドイツ公開公報第２８２
８０３９号、及び文献［Ｈ，マルッ（Ｍｅｒｚ）及びに
、ストックハウス（Ｓｔｏｃｋｈａｕｓ）、ｊ、メト（
Ｍｅｄ）ケム（Ｃｈｅｍ）２２　１４７５頁（１９７９
）に開示されている。同様に、この種類の化合物は、鎮
痛性の活性を有すること、及び非習慣性の鎮痛剤及び鎮
咳剤として治療に使用できることが既に知られている（
西ドイツ特許公報第２、．１０５７４３号）。

該海馬中心を、ベンゾモルフアン誘導体の細胞保護特性
の証明のための試験システムとして使用する。潅流チャ
ンバーに入れた海馬部位のシエファー（Ｓｃｈ：ｉｆ　
ｆｅｒ）側枝をマイクロ電極を用いて刺激して、生じた
総合ポテンシャルをＣＡＩ部位の錐体細　胞で、細胞外
において誘導する［Ｈ，Ｌ。

ハース　（ｌ（ａａｓ）、Ｂ、シャーシー（Ｓｃｈａｅ
ｒｅｒ）、Ｍ。

ボスマ　ンスキー（Ｖｏｓｍａｎｓｋｙ）　　ニューロ
ンサイｘ　ンスメス（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ｍｅ
ｔｈ）、１　３２３頁（１９７９）］。

マグネシウムを含む培地における通常の刺激を、第１図
に示した。第２図は、マグネシウム無添加培地における
複合的な啜潤性放電を示す。第３図において示されるよ
うに、これらの放電は、例えば、（−）−（１Ｒ，５Ｒ
，９Ｒ）−Ｎ−（２−フリルメチル）−５，９−ジメチ
ル−２′−ヒドロキシ−６，７−ベンゾモルフアン１０
０ｍｍｏｌを加えることによって阻害される。

一般式Ｉにかかるベンゾモルフアン誘導体の細胞保護活
性も、海馬部位におけるタンパク質合成及び神経伝達の
開放との関連において証明された。

レセプター結合試験も、記載されたベンゾモルフアン誘
導体が、非競合的グルタメートレセプター拮抗剤である
ことを示す。

一般式１のベンゾモルフアン誘導体の細胞保護活性も、
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸によって誘導される致
死性の阻害によって、インビボにおいてネズミについて
証明された［Ｊ、　Ｄ、　　レンダ−ら（Ｌｅａｎｄｅ
ｒ　ｅｔ　ａｌ、）　、プレインリサーチ（Ｂｒａｉｎ
　ｒｅｓｅａｒｃｈ）　４４８　１１５頁（１９８８）
　］。

これらの結果は、一般式Ｉのベンゾモルフアン誘導体が
、ニューロン変性にかかる病気及び種々の原因による脳
虚血症において使用することができるという証拠を示す
。これらの病気には、例えば、癲澗、低血糖症、低酸素
症、無酸素症、脳損瘍、脳浮腫、筋萎縮性側索硬化症、
ハンチングトン病、ア＋レジーマー病、低血圧症、心筋
梗塞、脳卒中及び周期性の仮死を含む。

一般式Ｉのベンゾモルフアン誘導体及びその薬学的に無
害な酸付加塩は、公知の方法で錠剤又は被覆錠剤、丸薬
、頚粒、エアゾーノベシロップ、乳濁液、懸濁液及び不
活性な薬理学的に許容しうる担体又は溶媒を使用した溶
液のような通常の薬剤にすることができる。薬理学的に
活性な化合物の量は、組成物全体の０．５〜９０重量％
の範囲、すなわち、下記に記載する投与量を達成するた
めに充分な量である。

この薬剤は、例えば、活性物質を溶媒及び／又は担体で
希釈し、任意的に乳化剤及び／又は分散剤を使用して、
一方、希釈液として水を使用した場合、例えば、可溶化
剤又は補助溶媒のような有機溶媒を使用して製造するこ
とができる。

賦形剤の例として、水、パラフィン（例えば、石油留分
）、植物油（例えば、グラウンドナツツ（ｇｒｏｕｎｄ
ｎｕｔ）又はゴマ油）、１価又は多価アルコール（例え
ば、エタノール又はグリセロール）のような製薬的に許
容し得る有機溶媒、天然無機粉末（例えば、カオリン、
クレー、タルク、チョーク）、合成無機粉末（例えば、
高分散シリカ及び／又はシリケート）、糖（例えば、蔗
糖、ラクトース、及びグルコース）のような担体、乳化
剤（例えば、リグニン、亜硫酸廃液、メチルセルロース
、澱粉、及びポリビニルピロリドン）、及び滑剤、例え
ば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸
及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。

該物質は、通常の経路、例えば、経口、又は非経口的に
、例えば、舌又は静脈に投与される。経口的投与の場合
において、クエン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム及び燐
酸カルシウムのような添加剤を、澱粉、好ましくは馬鈴
薯澱粉、ゼラチン等のような種々の物質、並びに上記担
体とともに、錠剤に明らかに含有することができる。ま
た、錠剤を作るために、ステアリン酸マグネシウム、ラ
ウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑剤も使用す
ることができる。水性懸濁液の場合、該活性物質は、上
記賦形剤に加で、種々のフレーバー増強剤又は色素を組
み合わせることができる。

非経口的な使用においては、活性物質の溶液は、適当な
液体担体材料とともに使用することができる。

経口投与量は、１〜３００ｍｇ、好ましくは５〜１５０
ｍｇである。

このように投与量を規定したが、体重又は投与方法、薬
剤に対する個別的な反応、薬剤組成、薬剤を投与する時
間及び間隔により変える必要がある。したがって、いく
つかの場合にいては、明証された最小量を下回る使用で
充分な場合があるが、他の場合において上限を越える必
要があるかもしれない。より多い量が投与される場合、
その投与量を幾くつかに分け、１日かけて投与するのが
懸命である。

一般弐■又はその酸付加塩も、他の種類の活性物質と組
合せることがきる。

製剤の例 錠剤 錠剤１錠当たり次の成分を含むコ 一般式■にかかる活性物質　　０．０２０部ステアリン
酸　　　　　　　　ｏ、ｏｔｏ部デキストラン　　　　
　　　　１．８９０部計　　　　　　　　　　　　　　
　　１．９２０部製造 該物質を公知の方法で混合し、該混合物を押し固めて、
それぞれ１．９２　ｇの重量で活性物質２０ｍｇを含む
ように錠剤を形成した。

アンプル溶液 組成 一般式Ｉにかかる活性物質　　　１．０　ｍｇ塩化ナト
リウム　　　　　　　４５．０　ｍｇ注射用の水を　　
５．０　ｄとなるように加えた。

製造 該活性物質を、そのままのｐＨ又は任意的にｐＨ５，５
〜６．５に調整した水に溶解し、等優性溶液となるよう
に塩化ナトリウムを加えた。得られた溶液を濾過して発
熱物質を除去し、濾液を無菌状態としたアンプルに移し
、次いで殺菌し加熱密封した。このアンプルには活性物
質が、１ｍｇ、５ｍｇ及び１０ｍｇ含むようにした。

座薬 各座薬の成分 一般式■にかかる活性物質　　　　１．０部ココアバタ
ー　　　　　　　１２００．０部（融点：３６〜３７℃
） カルナバワックス　　　　　　　　５．０部製造 ココアバター及びカルナバワックスを一緒に溶した。４
５℃で活性物質を加え、完全に分散するまで攪拌した。

該混合物を適当な大きさの型に流し込み、できた座薬を
適切に包装した。

【図面の簡単な説明】

第１図は、マグネシウムを含む培地において通常の刺激
を加えた場合のポテンシャルを示す。 第２図は、マグネシウム無添加の培地における複合的な
ＨＦＲＩ性放電のポテンシャルを示す。 第３図は、（−）−（１Ｒ，５Ｒ，９Ｒ）−Ｎ−（２−
フリルメチル）−５，９−ジメチル−２′−ヒドロキシ
−６，７−ベンゾモルフアン１００ｍ＋ｎｏｌを加えた
場合の放電ポテンシャルを示す。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 I のベンゾモルフアン誘導体、そのα形
   、β形、その鏡像異性体又はその薬理学的に許容し得る
   酸付加塩を含む細胞保護用組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１はメチル又はエチル、Ｒ＿２はメチル又
   はエチル、Ｒ＿３は２−メトキシエチル、２−メトキシ
   プロピル、２−フリルメチル （フルフリル）、２−テトラヒドロフリルメチル（テト
   ラヒドロフルフリル）、 ▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿４は水素又はメチル、Ｒ＿５は水素又はメチル、Ｒ
   ＿６はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はフ
   ェニルを表わす。）
2. （２）請求項（１）記載のベンゾモルフアンを含む、種
   々の原因から生じる脳虚血症、癲癇及びニューロン変性
   にかかる病気の治療用組成物。
3. （３）（−）−（１Ｒ，５Ｒ，９Ｒ）−Ｎ−（２−フリ
   ルメチル）−５，９−ジメチル−２′−ヒドロキシ−６
   ，７−ベンゾモルフアン又はその薬理学的に許容し得る
   酸付加塩を含む細胞保護用組成物。
4. （４）請求項（３）記載の（−）−（１Ｒ，５Ｒ，９Ｒ
   ）−Ｎ−（２−フリルメチル）−５，９−ジメチル−２
   ′−ヒドロキシ−６，７−ベンゾモルフアンを含む、種
   々の原因から生じる脳虚血症、癲癇、及びニューロン変
   性にかかる病気の治療用組成物。