JPH02145596A

JPH02145596A - 活性エステル基を持つシタル酸誘導体

Info

Publication number: JPH02145596A
Application number: JP63301955A
Authority: JP
Inventors: Shoji Yoshimura; 吉村　昌治; Makoto Tanaka; 誠田中
Original assignee: Mect Corp
Current assignee: Mect Corp
Priority date: 1988-11-29
Filing date: 1988-11-29
Publication date: 1990-06-05
Also published as: CA2003984A1; IL92478A0; EP0371495A3; AU4562089A; NZ231557A; US5077397A; KR900007860A; EP0371495A2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、新規なシアル酸誘導体に関し、さらに詳しく
は、分子中に活性エステル基を有するシアル酸誘導体、
このシアル酸透導体からなる生理活性物質の生物学的半
減期延長剤、このシアル酸誘導体とアミン化合物とが結
合したシアル酸誘導体、およびこのシアル酸誘導体の合
成に用いる中間体化合物に関するものである。

〔従来の技術〕

Ｎ−アセチルノイラミン酸を始めとするノイラミン酸誘
導体、すなわちシアル酸誘導体は、動物界あるいはいく
つかの細菌類などの細胞表面にシアロ複合体く糖蛋白質
、糖脂質、オリゴ糖および多糖）として広く存在するこ
とが知られている。

上記シアル酸誘導体は、近年、神経機能、癌、炎症、免
疫、ウィルス感染、分化、ホルモンレセプターなど医学
ならびに薬学分野において重要視されている化合物であ
り、細胞表面に局在する特異な活性分子として注目され
つつある。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながら、前記ンアロ複合体においてシアル酸透導
体が演する役割については、従来より種々の説が唱えら
れてはいるものの、未だ不明の点も多く、いずれも推測
の域を出るに至っていないのが現状である。

本発明者は、シアル酸誘導体について長年研究を重ね、
顕著な生理活性を示すシアル酸誘導体の合成に成功した
く特願昭６２−２９５６４１号）。

そして、今般、顕著な生理活性を示す新たなシアル酸誘
導体を見出し、本発明に到達したものである。

本発明の目的は、分子中に活性エステル基を有すること
から、各種アミン化合物に対して高い反応性を示す新規
シアル酸誘導体を提供することにある。

本発明の他の目的は、上記シアル酸誘導体における活性
エステル基の高い反応性を利用した、各種生理活性物質
の生物学的半減期延長剤を提供することにある。

本発明のさらに他の目的は、上記シアル酸誘導体と、ア
ミノ酸、アミン類を始めとする各種アミノ化合物とがア
ミド結合を介して結合された新規シアル酸誘導体を提供
することにある。

本発明のさらに他の目的は、上記シアル酸誘導体を合成
する際の中間体として有用な新規シアル酸誘導体を提供
することにある。

本発明の上記並びにその他の目的と新規な特徴とは、以
下の詳細な説明および実施例によって一層明瞭になるで
あろう。

〔問題点を解決するための手段〕

本願のシアル酸誘導体は、−数式（１）（式中、Ｒ１は
水素またはアセチル基、Ｒ２は水素または低級アルキル
基、Ｒ″はＣ，Ｈ，、Ｃ３）１．＋またはＣ２ｆｔ、、
Ｒ’は水酸基、活性エステルのアルコール部から水素を
除いた残基またはアルキルオキシカルボニルオキシ基、
ＡＣはアセチル基、Ｐｈはフェニル基、Ｘは酸素または
イオウをそれぞれ表す）で示される活性エステル基を持
つシアル酸誘導体である。

上記シアル酸誘導体において、活性エステルのアルコー
ル部から水素を除いた残基（Ｒ４）は、例えば、Ｎ−ヒ
ドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボ
ルネン−２，３−ジカルボキシイミド、Ｎ−ヒドロキシ
フタルイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ｐ
−ニトロフェノール、２．４−ジニトロフェノール、２
，４．５−トリクロロフェノールあるいはペンタクロロ
フェノールである。

また、アルキルオキシカルボニルオキシ基（Ｒ４）は、
カルボン酸とクロル炭酸アルキルとを塩基の存在下で反
応して導入したものであり、アルキル基としては、メチ
ル基、エチル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、フェニ
ル基あるいはベンジル基を例示することができる。

上記活性エステル基を持つシアル酸誘導体は、下記の式（式中、Ａｃはアセチル基を表す、以下同様）で示され
るＮ−アセチルノイラミン酸を出発物質として下記の方
法で製造される。

まず、Ｎ−アセチルノイラミン酸をイオン交換樹脂ダウ
エックス（Ｄｏｗｅｘ）　　５０　Ｗ　（Ｈ”　）　　
の存在下でメタノールと反応させると、メチルエステル
体が高収率で得られる。次に、このメチルエステル体を
過量の塩化アセチル（ＣＬＣＯＣｆ　）と反応させた後
、冷却下でエタノールと反応させると、クロル体が高収
率で得られる。次に、得られたクロル体を無水ジメチル
ホルムアミド中でｐ−ニトロフェノールの無水ナトリウ
ム塩と反応させると、ｐニトロフェニルグリコシドが得
られる。このｐ−ニトロフェニルグリコシドは、”Ｃａ
ｒｂｏｈｙｄｒａｔｅＲｅｓｅｒｃｈ、１６２（１９８
７）　２９４−２９７”に記載された既知化合物であり
、その合成法の詳細は、下記の実施例１で詳述する。

また、上記クロル体を無水ジメチルホルムアミド中でｐ
−ニトロチオフェノールの無水ナトリウム塩と反応させ
ると、ｐ−ニトロフェニルチオグリコシドが得られる（
実施例２）。

次に、上記ｐ−ニトロフェニルグリコシドをメタノール
中、５％Ｐｄ／Ｃの存在下で水素添加すると、ｐ−アミ
ノフェニルグリコシドが得られる（実施例３）。また、
上記ｐ−ニトロフェニルチオグリコシドをメタノール中
、５％Ｐｄ／Ｃの存在下で水素添加すると、還元的アル
キル化反応が進行してＮ、Ｎ’　−ジメチルアミノフェ
ニルチオグリコシドが得られる（実施例４）。一方、上
記ｐ−ニトロフェニルチオグリコシドを酢酸中、５％Ｐ
ｄ／Ｃの存在下で水素添加すると、ｐ−アミノフェニル
チオグリコシドが得られる（実施例５）。

次に、上記ｐ−アミノフェニルグリコンドを無水テトラ
ヒドロフラン中で小過量の無水コハク酸と反応させると
、アミドカルボン酸化合物が得られる（実施例６）。ま
た、上記ｐ−アミノフェニルチオグリコシドを無水テト
ラヒドロフラン中で小過量の無水コハク酸と反応させる
と、アミドカルボン酸化合物が得られる（実施例８）。

一方、上記ｐ−アミノフェニルグリコシドを無水テトラ
ヒドロフラン中で無水マレイン酸と反応させると、不飽
和アミドカルボン酸化合物が得られる（実施例７）。

次に、上記アミドカルボン酸化合物を無水メタノール中
でナトリウムメトキシドと反応させた後、ダウエックス
５０Ｗ（Ｈ＋）で酸性化または中和すると、脱アセチル
体が得られる（実施例９）。

次に、本願の他のシアル酸誘導体は、−数式〔■〕（式中、Ｒ’は水素またはアセチル基、Ｒ２は水素また
は低級アルキル基、Ｒ３はＣ２Ｈ４，Ｃ３Ｈ１＋または
Ｃ２１１□、へＣ：′１アセチル基、ｍは１〜６０、Ｐ
ｈはフェニル基、Ｘは酸素またはイオウ、Ｙはアミン化
合物からｍ個のアミノ基を除いた残基をそれぞれ表す）
で示されるシアル酸誘導体である。アミン化合物として
は、低級アミン類、アミノ酸などを例示することができ
る。

このシアル酸誘導体は、前記した活性エステル基を持つ
シアル酸誘導体とアミン化合物とから、活性エステル法
や混合酸無水物法などを用いて製造することができる。

活性エステル法では、まず、前記アミドカルボン酸化合
物を無水アセトニトリル中、無水ピリジンの存在下でＤ
ＳＣ（Ｎ、Ｎ’　−ジスクシンイミジルカーボネート）
と反応させると、Ｎ−オキシコハク酸イミドエステル体
が得られる（実施例１０）。なおこのとき、無水ピリジ
ンを等モル比以上の加えると、上記Ｎ−オキシコハク酸
イミドエステル体を経由して分子内閉環体であるｐ−ス
クシンイミドフェニルグリコシド体に移行する（実施例
１１）。

また、上記アミドカルボン酸化合物を無水テトラヒドロ
フラン中、縮合剤であるＷＳＣ［１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド〕の存在
下で反応させると、ｐ−ニトロフェニルエステル体が得
られる（実施例１２）。

そこで、上記エステル体を単離せず、その溶液中にアミ
ノ酸メチルエステルを加えて反応させると、本発明のシ
アル酸誘導体であるアミド体が得られる（実施例１３■
）。

一方、混合酸無水物法では、まず、前記アミドカルボン
酸化合物を無水テトラヒドロフラン中、インブチルクロ
ロホルメートと反応させて混合酸無水物とし、次いで、
この混合酸無水物をアミノ酸メチルエステルと反応させ
ると、本発明のアミド体が得られる（実施例１３■）。

なおこの混合酸無水物法によれば、前記アミドカルボン
酸化合物の脱アセチル体からも、同様の反応条件でアミ
ド体が得られる（実施例１５）。

その他の方法として、例えば、上記アミド体を無水ピリ
ジン中で無水酢酸と反応させると、パーアセテート体が
得られる（実施例１３■）。

また、アミノ酸エステル以外の反応種として、ヒドラジ
ンを無水アセトニトリル中、単離された、または溶液中
の前記Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルは反応さ
せると、酸ヒドラジド体が得られる（実施例１４）。

〔発明の効果〕

前記−数式（１）で示される本発明のシアル酸誘導体は
、その分子中に活性なエステル基を有することから、ア
ミノ化合物のように、エステル基と反応可能な官能基を
有する他の化合物に対して高い反応性を示す。すなわち
、本発明の活性エステル基を有するシアル酸誘導体は、
各種のシアル酸誘導体を合成する際の原材料ないしは中
間体として、極めて有用な化合物である。

また、前記−数式〔■〕で示される本発明の他のシアル
酸誘導体は、上記−数式ＣＩ）で示されるシアル酸誘導
体とアミノ化合物とからなる化合物である。例えば、ア
ミノ酸を栄養剤として動物や人体に投与する場合、ある
いは、インシュリン、成長ホルモン、インターフェロン
、免疫原などを医薬として投与する場合に、これらを上
記−数式〔■〕で示されるシアル酸誘導体として投与す
ると、シアル酸の存在によって生理活性物質本来の生物
学的反応が阻害ないし遅緩されるものと予想されること
から、生理活性物質の体内における持続性が高まる、少
量の投与で有効な薬効を呈するなどの効果が得られる。

すなわち、上記−数式〔■〕で示されるシアル酸誘導体
は、各種生理活性物質の生物学的半減期の延長剤として
極めて有用な化合物である。

以下、本発明の好ましい具体例を実施例により説明する
が、本発明は、以下の実施例に限定されるものではない
。

〔実施例１〕メチル（４−ニトロフェニル　５−アセタミド−４，７
，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−３゜５−ジデオキシ
−α−Ｄ−グリセローＤ−ガラク）−２−／コニロピラ
ノシド）オネートの合成：■Ｎ−アセチルノイラミン酸
をメタノール中、ダウ！−７クス（Ｄｏｗｅｘ）　　５
０　Ｗ　（Ｈ”　）　　の存在下、室温で６時間反応さ
せ、メチルエステル体を得た（収率＝８０％）。

■上記メチルエステル体と過量の塩化アセチルとを一日
間反応させた後、冷却下（−３０℃）でエタノールを添
加し、１０日間放置してクロル体を得た（収率＝８３％
）。

■ｐ−ニトロフェノールの無水ナトリウム塩１０１２６
ｇと、上記■で得たクロル体（メチル　５−アセタミド
−４，７，８，９−テトラ−０−アセチル−２−クロロ
−３，５−ジデオキシ−β−ＤグリセローＤ−ガラクト
ー２−）コニロピラノソネート）６．０ｇとを無水ジメ
チルホルムアミド１２０−に溶解し、防湿下、２４時間
攪拌反応した。

次いで、減圧下で溶媒を留去した後、キシレンを加え、
繰り返し溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エステル
を加えて攪拌し、酢酸エステル抽出を充分に行った。抽
出液より溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ　（ワコーゲルＣ−３０，０）に付した。最
初、エーテルで溶出してｐ−ニトロフェノールを除いた
後、酢酸エステルで溶出して目的物の分画液を得た。こ
の分画液より溶媒を留去して油状物質（粗状量＝６．８
７ｇ、粗収率＝　９５．４％、融点＝９５〜９８℃）を
得た。

ＴＬＣ：　Ｒｆ　＝０．４１　　（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ
　６０　Ｆ２５４゜メルク社製　酢酸エステル）Ｒｆ　＝　Ｑ、　４４　（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０　
Ｆ２５４１メルク社製　ＣＨＣｌ、／ＭｅＯＨ−２０／
１）には上記合成法が記載されているが、収率は５７％
（融点＝１０４〜１０８°（ｄｅｃ、）　（ｘ−チル／
ヘキサン））　とよ　く　ない。

〔生成物の物性値〕

’ＨＮＭＲｓｏｏ＋ｕ＋−（ＣＤＣ１’、、ＴＭＳ）１
、９３２　（３Ｈ，ｓ、−Ｎ）ＩＣＯＣＪｉ、）。

２．０５５；２．０６１；２．１１９；２．１９３（ａ
ｌｌ　　３Ｈ，ａｌｌ　　ｓ。

−０ＣＯＣＬ　Ｘ４）。

２、３０４　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ−１２，８Ｈｚ、　Ｈｓ
ａ、Ｉ）　。

２、７４４　（Ｅ、　ｄｄ、　Ｊ＝１３．２Ｈｚ、　４
．８Ｈｚ、　Ｈ，、、）。

３、６６３　（３Ｈ，ｓ、　２−ＣＯＯ［、ｆｉ３）。

４、９８６　（ＩＨ，ｄｄｄ、　Ｊ＝１２．１．１０．
３．４．８Ｈｚ、　Ｈ−４）　。

７．１５３　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．２Ｈｚ、７ｚＺＩ
Ｌ−Ｈ）。

８．１８９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−９，２Ｈｚ、１ｘ二＋Ｌ
−Ｈ＞。

（参考文献）１　）　Ｖｏｌｋｅｒ　Ｅｓｃｈｅｎｆｅｌｄｅｒ　ａ
ｎｄ　Ｒｅ１ｎｈａｒｄ　Ｂｒｏｓｓｍｅｒ、Ｃａｒｂ
ｏｈｙｄｒａｔｅ　　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、１６２（１９
８７）２９４−２９７〔実施例２〕メチル（４−ニトロフェニル　５−アセタミド−４，７
，８，９−テトラ−０−アセチル−２゜３．５−トリデ
オキシ−２−チオ−α−Ｄ−グリ七ローＤ−ガラクトー
２〜ノ二二ロビラノシド）オネートの合成：ｐ−ニトロチオフェノール１．６７　ｇとＱ、５ｍｏｌ
　ナトリウムメトキシドとのメタノール溶１１９．６ｍ
ｆからａｌｌ製したｐ−ニトロチオフェノールの無水ナ
トリウム塩と、前記実施例１■で得たクロル体（メチル
　５−アセタミド−４，７，８，９−テトラ０−アセチ
ル−２−クロロ−３，５−ジデオキンーβ−Ｄ−グリセ
ロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソ不一ト）１．
０ｇとを無水ジメチルホルムアミド１５ｍ１に溶解し、
防湿、窒素置換下、室温にて６時間攪拌反応した。次い
で、減圧下で溶媒を留去した後、キシレンを加え、繰り
返し溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ　（フコ−ゲルＣ−３００，酢酸エス
テル）に２回付し、分画液より溶媒を留去して白色粉末
０．５２ｇ（収率＝　４２．４％、融点＝９４〜９６℃
）を得た。

ＴＬＣ：　Ｒｆ−０，４４（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０
　Ｆ２５４゜メルク社製　酢酸エステル）〔生成物の物性値〕Ｃ［Ｎ３２０１４　Ｎ２　ＳＦ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　ｍ／ｚ：６２９（Ｍ４＋１）Ｈ
ＮＭＲｓ。。１．Ｉｌ＋＝（ＣＤＣｆ、、ＴＭＳ）１、
８９１（３Ｎ、　ｓ、−ＮＨＣＯＣＨ，）。

２．０４１；２．０６１；２．０６３；２．１６５（ａ
ｌｌ　　３Ｈ，ａｌｌ　　５−ＯＣＯＣＨ３Ｘ４）。

２．８６９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１２．８，４．８Ｈ２，
Ｎ３−−）。

３．６１１（３Ｌｓ、２−ＣＯ０ＣＨ＊）。

４、８８３　（ＩＨ，ｄｄｄ、　＋４２．１．１０．３
．４．８Ｈｚ、　Ｌ４）７．６５５　（２ｔｌ、ｄ、Ｊ
＝８，８）１ｚ、フェニル−■）。

８．１９２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、フヱニ＋Ｌ
−Ｈ）。

１３５０゜〔実施例３〕メチル（４−アミノフェニル　５−アセタミド−４，フ
、８．９−テトラ−０−アセチル−３゜５−ジデオキン
ーα−Ｄ−グリセロ−〇−ガラクト−２−ノニュロピラ
ノシド）オネートの合成：前記実施例１■で得たメチル
（４−ニトロフェエニル　５−アセタミド−４，７，８
，９−テトラ−０−アセチル−３，５−ジデオキシ〜α
−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−）コニロピラノシ
ド）オネート〕６．８７ｇをメタノール５ｏ−に溶解し
、５％パラジウム／カーボンをスパーチルで少量加えた
後、攪拌下、室温にて水素還元した。

２日間反応後、触媒を濾去し、得られた濾液より溶媒を
留去して油状物質４．９１．ｇ（収率−７１゜６３％）
を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィ　（ワコー
ゲルＣ３００、ＣＩ（ＣＩ＊／１ＪｅＯＨ＝４０／１）
でさらに精製し、下記に示すＴ　Ｌ　Ｃｏｎｅ　５ｐｏ
ｔ精製品として白色粉末状結晶（融点＝＝９５〜９９℃
）を得た。

ＴＬＣ：　Ｒｆ　＝０．２９　　（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ
　６０　Ｆ２５４゜メルク社製　酢酸エステル）Ｒｆ　＝　０．３５　　（Ｋｉｅｓｅｉｇｅｌ　６０　
Ｆ２５４メルク社’！ｉ　　Ｃ）１ｃＩｓ／ＭｅＯ）１
＝２０／１＞〔生成物の物性値〕Ｃ２６Ｎ３４０１３　Ｎ２Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　　ｍ／ｚ：５８３（Ｍ”　＋１
）’ＨＮＭＲｓｏｏｘｌＩｚ（ＣＤＣｆ３．ＴＭＳ）１
、８９６　（３Ｈ，ｓ、　−Ｎｌ（Ｃ１］Ｃ８，）２．
０２８；２．Ｑ５５；２．１１５；２．１３９（ａｌｌ
　　３Ｈ，ａｌｌ　　ｓ。

〜０ＣＯＣ）＋３　Ｘ４）。

２、６７６　（１）１．　ｄｄ、　Ｊ＝１２．８．４．
８Ｈｚ、　）Ｉ、、ｑ）。

３、６７１　（３Ｈ，ｓ、　２−ＣＤＤＣ）＋３）。

４、９３６　（１）１．　Ｊ＝１２．１．１０．３．４
．８Ｈｚ、　）ｌ−４）　。

６．５６９　（２）１．ｄ、Ｊ＝８．８）１ｚ、７ｚニ
ル−Ｈ）。

６．８８６　（２Ｎ、ｄ、、ｈ８．８Ｈｚ、７＝ニル−
Ｈ）。

Ｉ　Ｒｖ□、　　ａｍ−’　：　　３４５０，３３７０
．１？４０．１６６０，１５４０゜〔実施例４〕メチル（４−ジメチルアミノフェニル　５−アセタミド
−４，７，８，９−テトラ−０−アセチル−２，３，５
−トリデオキシ−２−チオーαＤ−グリセローＤ−ガラ
クト−２−）コニロピラノシド）オネートの合成：前記実施例２で得た〔メチル（４−ニトロフェニル　５
−アセタミド−４，７，８，９−テトラ−０−アセチル
−２，３，５−）リゾオキシ−２チオ−α−Ｄ−グリセ
ローＤ−ガラクトー２−７ニユロピラノシド）オネート
）　０．２５　ｇをメタノール１０ｒｎＩｌに溶解し、
５％パラジウム／カーボンをスパーチルで少量加えた後
、攪拌下、室温にて１日間水素還元した。触媒を濾去し
、得られた濾液より溶媒を留去した後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ　（ワコーゲルＣ−３００゜
Ｃ）ＩＣ１３／　ＭｅＤＨ＝４０／　１）に付した。目
的物を含む分画液より溶媒を留去して白色粉末状結晶１
００ｍｇ（収率＝４０％、融点＝８３〜８５℃）を得た
。

ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５０　　（にｉｅｓｅｌｇｅｔ　　
６０　　Ｆ２５４゜メ　ルク　社製　　　クロロホルム
／メタノール＝２０／１）〔生成物の物性値〕Ｃ２＋１　Ｎ３８０１２　Ｎ２　ＳＦ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　ｍ／ｚ：６２７（Ｍ”　＋ｌ）
’Ｈ−ＮＭＲ５゜。□、（ＣＤＣＬ＋　ＴＭＳ）１．８
５３（３Ｌ　ｓ、−ＮＨＣＯＣ）Ｉ＊）１、９７０　（
ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝１２．８）１ｚ、　Ｌ−Ｘ）。

２．０１１；２．０５４；２．１３３（３８；６Ｈ；３
８．ａｌｌ　　ｓ。

−０ＣＯＣＬ　Ｘ４）。

２、７４２　（ｌｆｌ、　ｄｄ、　Ｊ＝１２．８，４．
８Ｈ２，Ｎ３−Ｑ）。

３．６３６（３Ｎ、ｓ、２−ＣＯｏＣＨｌ）。

４、８２９　（ＩＨ，ｄｄｄ、　Ｊ＝１１．７．１０．
３．４．８Ｈｚ、　）Ｉ−４）　。

６゜６１４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．Ｈｚ、７ｘニル−Ｈ）
。

７．３３０　（２Ｎ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、フェニル−
Ｈ）。

〔実施例５〕メチル（４−アミノフェニル　５−アセタミド４．７，
８．９−テトラ−０−アセチル−２゜３．５−）リゾオ
キシ−２−チオーα−Ｄ−グリセローＤ−ガラクト−２
−ノコニロビラノシド）オネートの合成：前記実施例２で得た〔メチル（４−ニトロフェニル　５
−アセタミド−４，７，８，９−テトラ０−アセチル−
２，３，５−）リゾオキシ−２チオ−α−Ｄ−グリセロ
ーＤ−ガラクトー２−ノコニロピラノシド）オネート０
．１０　ｇを酢酸５艷に溶解し、５％パラジウム／カー
ボンをスパーチルで少量加えた後、攪拌下、室温にて２
日間水素還元した。次いで、触媒を濾去し、得られた濾
液より溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ　（ワコーゲルＣ−３００，ＣＨＣｌ、／
ＭｅＯＨ・４０／１）に付した。その際、残渣の溶液を
トリエチルアミンで中和した後、展開した。目的物を含
む分画液より溶媒を留去して白色粉末状結晶６７ＩＩ１
ｇ（収率＝７０％、融点＝１００〜１０２℃）を得た。

ＴＬＣ：　Ｒｆ　＝０．２９　（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　
６０　ＦＭＳ、。

メ　ルク　社ｌｕ　　　クロロホルム／メタノール−２
０／１）〔生成物の物性値〕Ｃ２１１Ｎ３４０Ｉｚ　Ｎ２５Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　　ｍ／ｚ：５９９（Ｍ″′＋１
）ＨＮＭＲｓ。。□、（ＣＤＣＬ、ＴＭＳ）１、８５８
　（３Ｌ　Ｓ、　−ＮＨＣＯＣＨ３）。

１、９７８　（１）１．　ｔ、　Ｊ＝１２．５Ｈｚ、　
、　Ｎ３−−）。

２．０１６；２．０５４；２．０６０；２．１３８（ａ
ｌｌ　　３Ｈ，ａｌｌ　　ｓ。

−０ＣＯＣＨ３Ｘ４）。

４、１４４　（１８，ｄｄ、　Ｊ＝１２．８．４．８Ｈ
ｚ、　ｔ’１３ａｑ）。

３．６１８（３Ｎ、ｓ、２−ＣＯｏＣＬ）。

４、８３３　（ＩＨ，ｄｄｄ、　Ｊ＝１１．７．１０．
３．４．８Ｈｚ、　１（−４）。

６．６０３　（１８，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、フヱニルー
Ｈ）。

７．２６６　（１）１．ｄ、Ｊ＝８．８）１ｚ、７エ：
ＬＩＩ）。

〔実施例６〕４’−（（メチル　５−アセタミド−４，７゜８．９−
テトラ−０−アセチル−３，５−ジデオキンーα−Ｄ−
グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−〕二コニピラノシルオネ
ート）オキシ〕スクシンアニリド酸の合成：前記実施例３で得た〔メチル（４−アミノフェニル　５
−アセタミド−４，７，８，９−テトラ−０−アセチル
−３，５−ジデオキシ−α−り一グリセローＤ−ガラク
トー２−〕二二ロビラノシド）オネート１４．９１ｇと
無水コハク酸１．２６　ｇとを無水テトラヒドロフラン
１００ｒｎ１に溶解し、室温にて１日間攪拌反応した。

ＴＬＣにて原料の消失を確認後、反応溶媒を減圧下で留
去し、得られた残渣をゲル濾過クロマトグラフィ　（Ｌ
Ｈ−２０、Ｍｅｎ）ｌ）に付し、無水コハク酸を含まな
い分画液を得た。分画液より溶媒を留去して得た残渣を
酢酸エステルより再結晶し、目的物４．８１ｇ（３番晶
までの合計、収率＝　８３．７％、融点＝１３０〜１３
１ｔ）を得た。

Ｔ　ＬＣ：　Ｒｆ　＝０．１３　（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ
　６０　Ｆ２５４゜メルク社製　ＣＨＣｌ５／１ＪｅＯ
Ｈ＝２０／１）Ｒｆ＝０．４２（にｉｅｓｅｌｇｅｌ　
６０　Ｆ２ｇ４＋メルク社製　ＣＨＣｌ５／ＭｅＯＨ＝
１０／３）〔生成物の物性値〕Ｃｚｏ　Ｈｓａ　Ｏ＋ｓ　Ｎ２Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　ｍ／ｚ：６８３（Ｍ＋＋１）’
　ＨＮ　ＭＲ５００）ＩＩ！−（ＣＤＣｉｓ、　ＴＭ　
Ｓ　）１、８９０　（３Ｈ，ｓ、　−ＮＨＣＯ［Ｕａ）
。

２．０４１；２，０５１；２．１２１；２．１２６（ａ
ｌｌ　　３８．　　ａｌｌ　　ｓ。

−〇Ｃ口Ｃ）Ｉ３　Ｘ４）。

２、１８６　（１）１．　ｔ、　Ｊ＝１２．５Ｈｚ、　
Ｈｏａｘ）。

２．６５５〜２．７１０（３Ｎ、ｍ、−１：１１．［：
Ｌ−＋８３．、）。

２、７７７　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ、　−ＣＩ
４２１，８２−）３、６４３　（３Ｈ，ｓ、　２　　Ｃ
００ＣＪｈ）。

４、９６４　（ＩＨ，ｄｄｄ、　Ｊ＝１２．１．１０．
３．４．８Ｈｚ、　Ｌ４）　。

７．０１１　（２Ｎ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、７ｚＺＩＬ
−Ｈ）。

７．４１８　（２Ｈ，ｄ、、Ｉ＝９．２Ｈｚ、１ｘニル
−Ｈ）。

Ｉ　　Ｒｖ、１．　　ａｍ−’　　：　　３３５０，１
？４０．１６６０，１５４０゜〔実施例７〕４°　−〔（メチル　５−アセタミド−４，７゜８．９
−テトラ−０−アセチル−３，５−ジデオキシ−α−Ｄ
−グリセローＤ−ガラクトー２−〕ニュロピラノシルオ
ネート）オキシ〕マレアニリド酸の合成：前記実施例−３で得た〔メチル（４−アミノフェニル　
５−アセタミド−４，フ、８．９−テトラ−０−アセチ
ル−３，５−ジデオキシ−α−り一グリセローＤ−ガラ
クトー２−〕二二口ピラノンド）オネート）ＬＯＯｍｇ
と、無水マレイン酸２４　ｍｇとを無水テトラヒドロフ
ラン３ｍｌ！に溶解し、室温にて攪拌すると直ちに反応
した。ＴＬＣにて原料の消失を確認後、反応溶媒を減圧
下で留去した。得られた残渣をゲル濾過クロマトグラフ
ィ　（Ｌ　Ｈ−２０，ＭｅＯＨ）に付し、目的物の分画
液を得た。

この分画液より溶媒を留去して淡黄色粉末状結晶７４．
８ｇ（収率＝　６７．４％、融点＝１２１〜１２３℃）
を得た。

ＴＬＣ：　Ｒｆ　＝０．３３　（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　
６０　Ｆｚｓ４゜メルり社製　ＣＨＣｌ５／ＭｅＯｔｌ
＝１０／３）＝坦〔生成物の物性値〕Ｃ１゜Ｈ２Ｓ　０１６Ｎ２Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　　ｍ／ｚ：６’！１（！、！”
　＋１）’Ｈ−ＮＭＲ５゜。□、（ＣＤＣｆ、、ＴＭＳ
）１、９２９　（３Ｈ，ｓ、　−ＮＨＣＯＣｊＪａ）。

２、Ｑ４７；２．Ｑ９５；２．１４Ｑ；２．１４５（ａ
ｌｌ　　３１（、ａｌｌ　　ｓ。

−Ｏｆ：ＯＣＨ，ｘ４）。

２．２４３（ＩＨ，ｔ、Ｊ１２．８８２．Ｈ３−−）。

２．７１５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１２．８．４．４Ｈｚ、
Ｈ，□）。

３．６５４（３８，ｓ、２−ＣＯｏＣＨｓ）。

４、９５５　（ＩＨ，ｄｄｄ、　、Ｊ＝１２．１．１０
．６．４．４Ｈｚ、　Ｈ−４）　。

６．４５５　（１）１．ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、才ｂフ
ィン−Ｈ）。

６．４９９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、オしフィ
ン−Ｈ）。

７．０４８　（２Ｎ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、７ｚｍＩ＆
−Ｈ）。

７．５４３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８）１ｚ、１ｘニル
−Ｈ）。

Ｉ　Ｒｖ、、Ｘ　ｃ＋ｎ−’　　：　　３３５０，１７
５０，１７７０，１５５０゜〔実施例８〕４’−（（メチル　５−アセタミド−４，７゜８．９−
テトラ−０−アセチル−３，５−ジデオキシ−α−Ｄ−
グリセローＤ−ガラクトー２−ノニ、ロピラノシルオネ
ート）チオ〕スクシンアニリド酸の合成：前記実施例５で得た〔メチル（４−アミノフェニル　５
−アセタミド−４，７，８，９−テトラ−０−アセチル
−２，３，５−トリデオキシ−２−チオーα−Ｄ−グリ
セロー〇−ガラクト−２−ノ二ユロビラノシド）オネー
ト３０．１ｇと、無水コハク酸２０ｍｇとを無水テトラ
ヒドロフラン３−に溶解し、室温にて１日間攪拌反応し
た。ＴＬＣにて原料の消失を確認後、反応溶媒を減圧下
で留去した。得られた残渣をゲル濾過クロマトグラフ４
　　（Ｌ　Ｈ−２０，Ｍｅｎ）ｌ）に付し、目的物の分
画液を得た。この分画液より溶媒を留去して白色粉末状
結晶９．４　ｍｇ　（収率＝８２％、融点＝１１９〜１
２１℃）を得た。

Ｔ　ＬＣ：　Ｒｆ　＝０．４０　　（Ｋｉｅｓｅｌｇｅ
ｌ　６０　Ｆ２５４゜メルク社製　ＣＨＣ！ｓ／ＭｅＯ
Ｈ＝１０／３）セラミド−４，フ、８．９−テトラ−Ｏ
−アセチル−３，５−ジデオキシ−α−Ｄ−グリセロー
Ｄ−ガラクトー２−ノニュロビラノシルオネート）オキ
シフスクシンアニリド酸２２２　ｍｇを無水メタノール
２０ｄに溶解した後、室温にてナトリウムメトキシドの
２８％メタノール溶液３８６　ｍｇを加え、２時間攪拌
反応した。次いで、冷却下、ダウエックス５０Ｗ　（Ｈ
”　）　０．８　ｇを加えて攪拌し、ｐＨ４の弱酸性と
した後、イオン交換樹脂を濾去し、得られた濾液より溶
媒を留去して泡状物質を得た。得られた残渣をＣ１１ｌ
−カラムクロマトグラフィ（ＭＭＣ−ＧＥＬ　　ＯＤ３
　６０人　６０／２００メツシユ）に付した。最初に水
で、次にメタノールで溶出し、目的物を含むメタノール
分画液に水を加え、凍乾して遊離酸型カルボン酸の白色
粉末状結晶１００ｍｇ（収率＝６０％、融点＝１３２〜
１３５℃）を得た。また、ナトリウム塩は、上記ダウエ
ックス５０Ｗ（Ｈ“）の量が半量以下であった場合、同
様の操作で単離された。

ＴＬＣ：　Ｒｆ　＝０．４０　（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　
６０　Ｐ２ｓ４゜〔生成物の物性値〕Ｃ３ｏ　Ｈ３！　０１５　Ｎ−ＳＦ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　　ｍ／ｚ：６９９（Ｍ”　＋１
）Ｈ−ＮＭＲ５゜。）ＩＩ＋−（ＣＤ　Ｃβ、、ＴＭＳ
）１、８４４　（３）１．　Ｓ、−ＮＨＣＯ（、Ｈ３）
。

２．０１９；２．０３８；２．０５９；２．１２７（ａ
ｌｌ　　３Ｎ、ａｌｌ　　ｓ。

０ＣＯＣＨ３Ｘ４）。

２．６５〜２．８０（５１１，ｍ、−ｃＪＩ２ＣＪｂ−
＋Ｈ５，ｑ）。

３．５８５（３Ｈ，ｓ、２−ＣＯｏＣＨｓ）。

４、８３７　（ＬＨ，ｄｄｄ、　Ｊ＝１１．４．１０．
３．４．８Ｈｚ、　Ｈ−４）　。

７．４１４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１エニルー
Ｈ）。

？、５３４　（２）１．ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、フエニ＋
Ｌ　−Ｈ）　。

〔実施例９〕４°　−〔（メチル　５−アセタミド−３，５ジデオキ
シ−α−Ｄ−グリセローＤ−ガラクトー２−〕二コニビ
ラノシル才ネート）オキシフスクシンアニリド酸および
そのナトリウム塩の合成二前記実施例６で得た４’−［
：（メチル　５−アメルク社製３１０．５）ＣＨＣＩ、／！ＪｅＯＨ／Ａｃ０Ｈ６／前記実施例６で得た４°−〔（メチル　５−／セラミド
−４，フ、８．９−テトラ−０−アセグルー３．５−ジ
デオキシ−α−Ｄ−グリセロ−しガラクト−２−ノニュ
ロビラノンルオネート）オキシフスクシンアニリド酸１
００ａ＋ｇと、Ｎ、Ｎリスクシンイミジルカーボネート
３８ｍｇとを加水アセトニトリル１０−に溶解した後、
無水ピリジン１１．７μｌを加え、室温にて攪拌反応し
た。

ＴＬＣにて原料の消失を確認後、反応溶媒を減圧下で留
去した。得られた残渣をンリカゲルカラムクロマトグラ
フィ　（ワコーゲル　Ｃ＝３００゜トルエン／アセトン
＝１／１）に付した後、得られた分画液の残渣をさらに
ゲル濾過クロマトグラフィ　（ＬＨ−２０、トルエン／
アセトン−１／１）に付し、分画液より白色粉末状結晶
９１ｍｇ（収率＝８０％、融点＝１１５〜１１７℃〉を
得た。

ＴＬＣ：　Ｒｆ　〜０．２７　（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　
５Ｑ　Ｆ、Ｓ４゜メ　ルク　社製、トルエン／アセトン
＝１／１）〔生成物（００１体）の物性値〕元素分析　Ｃ２２Ｈ３゜０１２　Ｎ　２ＦΔＢ　−Ｍ　
Ｓ　ｍ／ｚ：５１５（Ｍ”　＋１）’ＨＮＭＲ８ＯＯ）
ｌｌＩ−（Ｄ２０．　　ＴＳＰ）２、０３０　（ＩＨ，
ｔ、　Ｊ＝１２．５Ｈ２，［３ＡＸ）。

２、０３９　（３）１．　Ｓ、−ＮＨＣＯＣＪ１３＞。

２、６７〜２．６９　（４Ｈ，ｍ、　−ＣＨ２−ＣＨ２
−）　。

２、８８０　（ＬＨ，ｄｄ、　、ｂ１２．８．４．８Ｈ
２，Ｈ３−−）。

３．７４８　（３ｔｌ、ｓ、２−ＣＯｏＣＬ）。

７．１５０　＜１８．ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、　フェニル
−Ｈ）。

７．３８６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１ｘ＝ルー
Ｈ）。

Ｉ　　Ｒｖ、、、ｌ　ｃ＋ｒ’　　：　　３４００，１
？３０，１６６０，１５５０゜〔実施例１０〕メチル［４−（３−（Ｎ−スクシンイミジルオキシカル
ボニル）プロピオンアミド）フェニル５−アセタミド−
４，７，８，９−テトラ−０アセチル−３，５−ジデオ
キシ−α−Ｄ−グリセローＤ−ガラクトー２−ノコニロ
ピラノシド〕オネートの合或：〔生成物の物性値〕ｃ、、　Ｈ４１Ｏ□Ｎ。

Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　ｍ／ｚニア８０（Ｍ”　＋ｌ）
’Ｈ−ＮＭＲｓ。。）ＩＮ−（ＣＤ　Ｃｌｓ、Ｔ　Ｍ　
Ｓ　）１．９０２（３Ｂ、ｓ、−ＮＨＣＯＣＩ（＊）。

２．０３６；２．０５１；２．ｉ１８；２．１３３（ａ
ｌｌ　　３Ｈ，ａｌｌ　　ｓ。

−０ＣＯＣＨ３Ｘ４）。

２、１８３　（Ｉｌｌ、　ｔ、　Ｊ＝１２．８ｆ（ｚ、
　Ｌ−−）。

２．６９９（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１２．８，４．８Ｈ２
，８３−Ｑ）。

２、７５９　（２８，ｔ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ、　−Ｃ）
ｌ、−ＣＩ（２−）　。

３．０５６（２Ｌ　ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、−ＣＨｔ−Ｃ
Ｈ２−）　。

２．８４４　（４８，ｓ、スクシンイミジル基のＨ）。

３．６５８　（３Ｌ　ｔ、２−ｃｃ＋ｏｃｕ、）。

４．９４４　（１８，ｄｄｄ、Ｊ＝１２．５，１（１，
３，４，８１（ｚ、Ｈ−４）。

７．０２２　（２ｔ（、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、７ｘニル−Ｈ
）。

７．４１３　（Ｉｆ（、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、７ｚニル−Ｉ
ｆ）。

Ｉ　　Ｒｖ、、、ａｍ−’　　：　　３３６０．１？４
０，１６７０．１５４０゜〔実施例１１〕メチル（４−スクシンイミドフェニル　５−アセタミド
−４，７，８，９−テトラ−０−アセチル−３，５−ジ
デオキシ−α−Ｄ−グリセローＤ−ガラクトー２−）コ
ニロピラノシド〕オネートの合成：前記実施例６で得た４°−〔（メチル　５−アセタミド
−４，７，８，９−テトラ−０−アセチル−３，５−ジ
デオキシ−α−Ｄ−グリセローＤガラクトー２−ノニュ
ロピラノシルオネート）オキシ〕スクシンアニリド酸１
２０　ｍｇと、Ｎ、Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネ
ー）　２４７　ｍｇと、無水ピリジン３４０　ｍｇとを
無水アセトニトリル２０−に溶解し、室温にて一日間反
応した。反応溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカ
ゲルカラム　り　ロ　マ　ト　グラ　フ　ィ　　（Ｃ＝
　　３　０　０．）ルエン／アセトン＝１／１）に付し
、目的物を含む分画液より溶媒を留去して白色粉末状晶
を得た。次いでさらに、ゲル濾過クロマトグラフィ　（
ＬＨ−２０，酢酸エステル）に付し、得られた分画液よ
り溶媒を留去して白色粉末状結晶２４ｍｇ（収率＝２０
％、融点＝１１０〜１１４℃）を得た。

ＴＬＣ：　Ｒｆ　＝０．３　５　　（Ｋｉｅｓｅｌｇｅ
ｌ　　６０　　Ｆ２５４゜メ　ルク　社製トルエン／ア
セトン・１／１）Ｒｆ　　＝　　０．２　６　　（Ｋｉ
ｅｓｅｌｇｅｌ　　６０　　Ｆ２５４゜メルク社製　酢
酸エステル）ｌｒ〔生成物の物性値〕Ｃｚｏ　Ｈ３ｓ　ＯＳｓ　ＮａＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：６６５（Ｍ”＋１＞’ＨＮＭＲ
ｓｏｏ＋ｓ＋＋−（ＣＤＣｉｓ、ＴＭＳ）１、９１３　
（３Ｈ，ｓ、　−ＮＨＣＯＣＪｌ、）。

２．０４７；２．０４９；２．１２１；２．１５３（ａ
ｌｌ　　３）１．　　ａｌｌ　　ｓ。

−ＤＣＯＣＩｌ、　Ｘ４）。

２、２５０　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝１２．８Ｈｚ、　Ｈｓ
−−）。

２．７１１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１２，８，４，８Ｈｚ、
Ｈｓ−ｑ’）。

２．８７５　（４Ｈ，Ｓ、　スクシンイミド基のＨ）。

３．６８７　（３Ｈ，ｓ、２−ＣＯｏＣＬ）。

４．９７１　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝１２、ｌ、１０．６
，４．８Ｈｚ、Ｈ−４）。

７．１４０　（２Ｌ　ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、フヱニＩＬ
−）１）。

７．２０３　（１）１．ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、　フェニ
ル−Ｈ）。

〔実施例１２〕メチルＣ４−（３−ｐ−ニトロフェニルオキシカルボニ
ルプロピオンアミド）フェニル　５−アセタミド−４，
７，８，９−テトラ−０−ア七チルー３．５〜ジデオキ
シ−α−Ｄ−１’リセローＤ−ガラクト−２−ノコニロ
ビラノシド〕オネートの合成：前記実施例６で得た４’−（（メチル　５−アセタミド
−４，７，８，９−テトラ−０−アセチル−３，５−ジ
デオキシ−α−Ｄ−グリセローＤ−ガラクト〜２−〕二
コニピラノシルオネート）オキシフスクシンアニリド酸
５２ｍｇと、ｐ−二トロフェノール２４．１　ｍｇと、
ＷＳＣ（１−！チルー３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−カルボジイミド塩酸塩）１４．５ｍｇとをテトラ
ヒドロフラン１ｍｌ！に溶解し、０℃にて攪拌反応した
。ＴＬＣにて原料の消失を確認後、反応溶媒を留去し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ　（
ワ　コ　−ゲル　　Ｃ＝３００．）ルエン／アセトン＝
１／１）　　にイ寸し、目的物を含む分画液を得た。こ
の分画液より溶媒を留去して白色粉末状結晶２０■（収
率＝　３２．７％、融点＝１０６〜１０８℃）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３８　（にｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０
　Ｐ２Ｓ４゜メルク社製　酢酸エステル）Ｒｆ＝０．４２（にｉｅｓｅｌｇｅｌ　　６０　ｈｓ４
＋メ　ルク　社製トルエン／アセトン＝１／１）〔生成
物の物性値〕Ｃ３＠　Ｈ４１０１＠　ＮｓＦ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　ｍ／ｚ：８０４（Ｍ”　＋１）
’ＨＮＭＲｓｏｏｉ＋ｏｔ（ＣＤＣｊ！３．ＴＭＳ）１
．９０８（３Ｈ，ｓ、−ＮＨＣＯＣＨ，）。

２．０３８；２．０４７；２．１２６；２．１３２（ａ
ｌｌ　　３）１．　　ａｌｌ　　ｓ。

−０ＣＯＣｔｌ＊　Ｘ４）。

２．１９１（１）１．ｔ、　Ｊ＝１２．８Ｈｚ、Ｈａｏ
）。

２、７０８　（１Ｂ、　ｄｄ、　Ｊ＝１２．８．４．４
Ｈ２，Ｈ３−ｑ）。

２、７７９　（２８，ｔ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ、　−Ｃｆ
Ｌ＊−ＣＨ＊−）　。

３．０１９（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、−ＣＬ−Ｃ４
ｈ−）。

３．６５６（３Ｌｓ、２−ＣＯ０ＣＨ３）。

４、９４７　（１）１．　ｄｄｄ、　Ｊ＝１２．１．１
０．３．４．４Ｈｚ、　Ｈ−４）　。

７．０３１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８１１ｚ、ｐ−ニド
Ｑ）ｘニル基のＨ）。

７．３１３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、アニリド酸
の芳香環Ｈ）。

７．４０９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８）１ｚ、アニリド
酸の芳香１ｌｌ（）。

８．２６５　（２Ｌ　ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ｐ−ニドＯ
）ｚニル基のＨ）。

１　Ｒｖ、、、　　ａｍ−’　　：　　３３５０．１７
４０．１６６０．１５２０．１３４０、〔実施例１３〕Ｎ−（４’　−Ｃ（メチル　５−アセタミド−４７，８
，９−テトラ−０−アセチル−３，５ジデオキシ−α−
Ｄ−グリセローＤ−ガラクト２−〕二コニピラノシルオ
ネート）オキシ〕スクシンアニロイル）グリシン　メチ
ルエステルの合成； ■第１法（活性エステル法）前記実施例６で得た４’−〔（メチル　５−アセタミド
−４，７，８，９−テトラ−０−アセチル−３，５−ジ
デオキシ−α−Ｄ−グリセロー〇ガラクトー２−〕二コ
ニピラノシルオネート）オキシ〕スクシンアニリド酸１
００ｍｇと、Ｎ、Ｎ″ジスクシンイミジルカーボネー　
３８　ｍｇと、無水ピリジン１１．７μｌとを無水アセ
トニトリル１０ｍｆに溶解し、室温にて２時間反応した
。ＴＬＣにて原料の消失を確認後、グリシンメチルエス
テル塩酸塩１８．４　ｍｇとトリエチルアミン２０．４
μｌとのアセトニトリル溶液を上記の活性エステルの混
液に加え、１日間攪拌反応した。ＴＬＣにて活性エステ
ルの消失を確認後、反応溶媒を留去し、得られた残渣を
７リカゲルカラムクロマトグラフイ　（ワコーゲル　Ｃ
−３００，Ｃ）ＩＣ１、／ＭｅＯ）１＝２０／１）に付
した後、さらにゲル濾過クロマトグラフィ　（Ｌ　Ｈ−
２０，Ｍｅｏｌ（）に付し、目的物を含む分画液を得た
。分画液より溶媒を留去し、白色粉末状結晶５０ｍｇ（
収率＝　４５．５％、融点＝１０２〜１０５℃）を得た
。

ＴＬＣ：　Ｒｆ　＝０．２２　（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　
６０　Ｆ２５４゜メ　ルク　社製　　トｌはン／アセト
ン＝１／１）〔生成物の物性値〕Ｃ，ｓ　Ｈ４ｘ　０１７　Ｎ３Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　ｍ／ｚニア５４（Ｍ”　＋１）
’Ｈ−ＮＭＲ３゜。ＸＨ−（ＣＤＣ１＊、ＴＭＳ）１．
８９８（３Ｈ，ｓ、−ＮＨＣＯＣＨ，）。

２゜０３４；２．０５４；２．１１８；２．１３３（ａ
ｌｌ　　３Ｌ　　ａｌｌ　　ｓ。

−０ＣＯＣＨ３Ｘ４）。

２、１７５　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝１２．５８２．　）＋
３−）。

２、６５　”−２，７１（５）１．　ｍ、　−（Ｊｂ−
ｊＪＡ２−　＋１Ｉ３−ｑ）。

３．６４８（３８，ｓ、２−ＣＯＯ口ｂ）。

３．７４９（３Ｈ，ｓ、−Ｎ）ｌｃＨ，ｃＯＯ口ｈ〉。

４、９４６　（１）１．　ｄｄｄ、　Ｊ＝１２．５．１
０．３．４．８Ｈｚ、　Ｈ−４）　。

７．０１２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．２）１ｚ、１ｘニル
−Ｈ）。

７．４１７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．２Ｈｚ、７２ニル
−■）。

■第２法（混合酸無水物法）前記実施例６で得た４°−〔（メチル　５−アセタミド
−４，７，８，９−テトラ−０−アセチル−３，５−ジ
デオキシ−α−Ｄ−グリセローＤ−ガラクトー２−ノニ
ュロピラノシルオネート）オキシュスクシンアニリド酸
１０７．４　ｍｇと、トリエチルアミン２０．４μｌと
を無水テトラヒドロフラン２−に溶解し、冷却（−１２
℃）、攪拌しながらインブチルクロロホルメート１８．
９μｌを加え、１０分間反応した。次いで、グリシンメ
チルエステル塩酸塩１８．３　ｍｇとトリエチルアミン
２０゜４μｉとを溶解した無水クロロホルム溶液１−を
上記の混合酸無水物の溶液に加えた。そのまましばらく
攪拌後、０℃にて１時間、次いで、室温にて１日間攪拌
反応した。反応溶媒を留去した後、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ　（ワコーゲル　Ｃ３０
０，ＩＪＩＣｊ’　ｓ／ＭｅＯＨ＝２０／１）に付し、
目的物を含む分画液を得た。分画液より溶媒を留去し、
白色粉末状結晶３６．３　ｍｇ　（収率＝３０．６％）
を得た。

Ｔ　ＬＣ：　Ｒｆ　＝０．２２　（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ
　６０　Ｆ１ａ＜。

メ　ルク　社製トルエン／アセトン＝１／１）Ｒｆ　　
＝　　０．３　４　　（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　　６０　
　Ｆ２５４゜メ　ルク　社製　　クロロホルム／メタノ
ール＝２０／２）’Ｈ−ＮＭＲ，ＩＲデータは、前記第
１法（活性エステル法）で得たものと一致した。また、
上記の反応に用いた溶媒（テトラヒドロフラン、クロロ
ホルム）をジメチルホルムアミドに変更しても同様の目
的物質を得ることができた。

■第３法Ｎ４°−〔（メチル　５−アセタミド−３゜５−ジデオ
キシ−α−Ｄ−グリセローＤ−ガラクトー２−ノニュロ
ピラノシルオネート）オキシフスクシンアニロイル）ク
リシン　メチルエステル３７、４　ｍｇと、無水酢酸０
．８　ｒｎｌとを無水ピリジン０゜８１ｎｌに溶解し、
室温にて１日間攪拌反応した。反応溶媒を留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ　（ワコ
ーゲル　Ｃ−３００，ＣＨＣＲｓ／ＭｅＯＨ＝２０／１
）に付し、目的物を含む分画液を得た。分画液より溶媒
を留去し、白色粉末状結晶２８．８ｍｇ（収率＝　５９
．８％）を得た。

ＴＬＣ：　Ｒｆ　＝０．２２　（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　
６０　Ｆｚｓ４゜メ　ルク　社製トルエン／アセトン＝
１／１）Ｒｆ　　＝　　０．３　４　　（Ｋｉｅｓｅｌ
ｇｅｔ　　６０　　Ｆ２５４゜メ　ルク　社製　　クロ
ロホルム／メタノール＝２０７１）’Ｈ−ＮＭＲデータ
は、前記第１法（活性エステル法）で得たものと全（一
致した。

〔実施例１４〕４”−〔（メチル　５−アセタミド−４，７゜８．９−
テトラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−α−Ｄ−
グリセローＤ−ガラクトー２−ノニュロピラノシルオネ
ート）オキシ〕スクシンアニリド酸ヒドラジドの合成：前記実施例６で得た４’−（（メチル　５−アセタミド
−４，７，８，９−テトラ−０−アセチル−３，５−ジ
デオキシ−α−Ｄ−グリセローＤ−ガラクトー２−〕二
コニビラノンルオネート）オキシュスクシンアニリド酸
１００ｍｇと、Ｎ、Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネ
ート３８ｍｇと、無水ピリジン１１．７μｌとを無水ア
セトニトリル１０−に溶解し、室温にて８時間反応した
。ＴＬＣにて原料の消失を確認後、冷却下、無水ヒドラ
ジン１０μｌを加えて１日間反応した。反応溶媒を留去
し、得られた残渣をゲル濾過クロマトグラフ４　　（Ｌ
　Ｈ−２０，ＭｅＯＨ）に付した後、さらにシリカゲル
カラムクロマトグラフィ　（ワコーゲル　Ｃ−３００、
ＣＨＣｊ！ｓ／ＭｅＯＨ４０／ｌ）に付し、目的物を含
む分画液を得た。分画液より溶媒を留去し、白色粉末状
結晶４０．５ｍｇ（収率−４０％、融点＝１１０〜１１
３℃）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５２　（にｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０
　Ｆ２５４゜メルク社製　酢Ｉス／メタノール＝５／３
）Ｒｆ＝０．２０（にｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０　Ｆ２５
４゜メ　ルク　社製　　クロロホルム／メタノール＝１
０／１）ジ〔生成物の物性値〕元素分析　Ｃ３゜Ｈｌ。ＯＩ、Ｎ４Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　ｍ／ｚ：６９７（Ｍ”　＋１）
’Ｈ−ＮＭＲ，。。、エ　（ＣＤＣｊ！、、ＴＭＳ）１
．８１１（３１（、ｓ、−ＮＨＣＯＣＲ，）。

１．９７２；２．０３１；２．０５５（６Ｈ；３Ｈ；３
Ｈ，ａｌｌ　　ｓ。

−０ＣＯＣＨ３Ｘ４）。

２．１０８（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、ＪａＪ　。

２、４９２　（２Ｈ，ｍ、−１１，ｔＬ−ＣＬ−）。

２、６２２　（３Ｈ，ｍ、　−ＣＨ２−ＣＪｔｉ−＋　
１１３−ｑ）。

３、５４４　（３Ｈ，ｓ、　２−ＣＯｏＣ）ｌｓ）。

４、８７６（ＩＨ，ｔｎ、　）ｌ−４）。

６．９２１　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．８Ｈｚ、ｙｘニル
−Ｈ）。

７．３５５　（２８，ｄ、Ｊ＝８．Ｈｚ、フヱニルーＨ
）。

〔実施例１５〕Ｎ−４°　−〔（メチル　５−アセタミド−３゜５−ジ
デオキシ−α−Ｄ−グリセローＤ−ガラクトー２−ノニ
ニロピラノシルオネート）オキシフスクシンアニロイル
）クリシン　メチルエステルの合成：前記実施例９で得た４°−〔（メチル　５−アセタミド
−３，５−ジデオキシ−α−Ｄ−グリセローＤ−ガラク
トー２−〕二コニピラノシルオネート）オキシ〕スクシ
ンアニリド酸９３ｍｇと、トリエチルアミン２７．１μ
ｍとを無水ジメチルホルムアミド１ｍｌ’に溶解し、冷
却（−１５℃）、攪拌下でインブチルクロロホルメート
２５μｌを加えて１０分間反応した。次いで、グリシン
メチルエステル塩酸塩２４．４　ｆｆ１ｇとトリエチル
アミン２７．１μｌとを溶解した無水ジメチルホルムア
ミド溶液１ｒｎ１を上記の混合酸無水物の溶液に加えた
。そのまましばらく攪拌後、０℃にて１時間、次いで室
温にて１日間攪拌反応した。反応溶媒を減圧にて留去し
、得られた残渣をＣｌ８−カラムクロマトグラフィ　（
ＭＭＣ−ＧＥＬ　　ＯＤ５　６０人　６０／２００メツ
シ５）に付した。最初に水で、次に水／メタノール−１
／ｌ溶液で溶出し、目的物を含む分画液を凍乾して白色
粉末状結晶５０ａ＋ｇ（収率＝４５％、融点＝１１１〜
１１３℃）を得た。

ＴＬＣ：　　Ｒｆ　〜０．４　６　　（Ｋｉｅｓｅｌｇ
ｅｌ　　６０　　Ｆ２５４゜メルク社製　ＣＨＣｌ５／
Ｍｅ［ｌＨ／八ＣへＨ＝６／３１０．５）〔生成物の物性値〕Ｃ２ｓ　Ｈ３Ｓ　０１３　Ｎ３Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　ｍ／ｚ：５８６（Ｍ”　＋１）
２、０４０　（ＬＨ，ｔ、　ＪＪ２．５Ｈｚ、　８３−
）　。

２．０５１（３Ｈ，ｓ、−ＮＨＣＯＣＬ）。

２、６８〜２．７４　（４）１．　ｍ、　−ＣＪ−ＣＬ
　）　。

２　８９０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１２．８．４．４Ｈｚ
、Ｈり、Ｑ）。

３、７２６　（３Ｌ　ｓ、　２−ＣＯ０ＣＲ３）。

３、７６３　（３Ｈ，ｓ、　４ＨＣＨ２ＣＯＯＣＪｉ３
）。

７．１６４　（２Ｈ，ｄ、ＪＪ、８Ｈｚ、７ｚニル−■
）。

７．３９７　（２Ｈ，ｄ、、ｂ８．８Ｈｚ、７ｚニル−
Ｈ）。

〔実施例１６〕Ｎ−４’　−（（メチル　５−アセタミド−４゜７．８
．９−テトラ−０−アセチル−３，５−ジデオキシ−α
−Ｄ−グリセロー〇−ガラクトー２−〕二コニピラノシ
ルオネート）オキシ〕スクシンアニロイル）グリシンの
合成：前記実施例６で得た４°−〔（メチル　５−アセタミド
−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジ
デオキシ−α−Ｄ−グリセローＤ−ガラクトー２−〕二
コニピラノシルオネート）オキシ〕スクシンアニリド酸
１００　ｍｇと、トリエチルアミン２０，４μｌとを無
水テトラヒドロフラン２艷に溶解し、冷却（−１５℃）
、攪拌下でインブチルクロロホルメート１８．９μｌを
加えて１０分間反応した。次いで、グリシン１１＋ｇと
トリエチルアミン２０．４μｌとを溶解したテトラヒド
ロフラン−水（１：　１）混合溶液１−に、冷却（０℃
）、撹拌下で上記の混合酸無水物の溶液を加え、０℃に
て１時間、次いで室温にて１日間攪拌反応した。反応溶
媒を減圧にて留去し、残った水溶液は凍結乾燥した。得
られた残渣のメタノール溶液をダウエックス５０Ｗ（Ｈ
”）にて酸性とした後、溶媒を留去して得た残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ　（ワコーゲルＣ−３０
０，酢酸エステル／メタノール＝５／３）に付し、目的
物を含む分画液を得た。この分画液より溶媒を留去して
白色粉末状結晶５４　ｍｇ　（収率＝５０％、融点−〇
５〜１０８℃）を得た。

Ｔ　ＬＣ：　Ｒｆ　＝０．１５　（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ
　６０　Ｆ２５４゜メルク社製　酢酸エステル／メタノール＝５／３）〔生成物の物性値〕Ｃ３２Ｈ４１０ニー　Ｎ３Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　　ｍ／ｚニア４０（Ｍ”　＋ｌ
）１．８８０　（３）１．ｓ、−ＮＩＩＣ口Ｃ）Ｉ、）
。

２．０２４；２．０１１１５；２．１１７（ａｌ１３Ｊ
Ｏ５（３Ｈ，ｓ、２　　Ｃ００ＣＨ３）。

３．６１（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　　ｓ、−ＮＨ−ｊ、ｆｔ
２−ＣＯｏｔｌ）。

４、９３　（ＬＨ，ｍ、　Ｈ−４）　。

６．９６２　（２）１．ｄ、Ｊ＝８．ＩＨｚ、フェニル
−■）。

７．４１２　（２Ｈ，ｄ、、ｂ８．ＩＨｚ、　）ｘニル
−Ｈ）。

ｓ、　−０ＣＯＣ）Ｉ−Ｘ　４）　。

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕（式中、Ｒ＾１は水素またはアセチル基、Ｒ＾２は水素
または低級アルキル基、Ｒ＾３はＣ＿２Ｈ＿４、Ｃ＿３
Ｈ＿６またはＣ＿２Ｈ＿２、Ｒ＾４は水酸基、活性エス
テルのアルコール部から水素を除いた残基またはアルキ
ルオキシカルボニルオキシ基、Ａｃはアセチル基、Ｐｈ
はフェニル基、Ｘは酸素またはイオウをそれぞれ表す）
で示される活性エステル基を持つシアル酸誘導体。２、前記活性エステルのアルコール部は、Ｎ−ヒドロキ
シスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン
−２，３−ジカルボキシイミド、Ｎ−ヒドロキシフタル
イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ｐ−ニト
ロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、２，４，
５−トリクロロフェノールおよびペンタクロロフェノー
ルからなる群より選択されたいずれか一種である請求項
１記載の活性エステル基を持つシアル酸誘導体。３、前記アルキルオキシカルボニルオキシ基のアルキル
基は、メチル基、エチル基、ｎ−ブチル基、イソブチル
基、フェニル基およびベンジル基からなる群より選択さ
れたいずれか一種である請求項１記載の活性エステル基
を持つシアル酸誘導体。４、請求項１、２または３記載の活性エステル基を持つ
シアル酸誘導体からなる生理活性物質の生物学的半減期
延長剤。５、一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕（式中、Ｒ＾１は水素またはアセチル基、Ｒ＾２は水素
または低級アルキル基、Ｒ＾３はＣ＿２Ｈ＿４、Ｃ＿３
Ｈ＿６またはＣ＿２Ｈ＿２、Ａｃはアセチル基、ｍは１
〜６０、Ｐｈはフェニル基、Ｘは酸素またはイオウ、Ｙ
はアミノ化合物からｍ個のアミノ基を除いた残基をそれ
ぞれ表す）で示されるシアル酸誘導体。６、前記アノミ化合物は、アミノ酸またはその誘導体で
ある請求項５記載のシアル酸誘導体。７、一般式〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕（式中、Ｒ＾２は水素または低級アルキル基、Ａｃはア
セチル基、Ｐｈはフェニル基、Ｘは酸素またはイオウ、
Ｚはニトロ基、アミノ基、Ｎ，Ｎ′−ジアルキル置換ア
ミノ基およびＮ−スクシンイミド基からなる群より選択
されたいずれか一種を表す。ただし、Ｘが酸素であると
きにＺがニトロ基である場合を除く）で示されるシアル
酸誘導体。